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Oncologia para todas as especialidades
janeiro/fevereiro 2013
o
!NOsN
Entrevista
A bióloga Luisa Lina Villa
e a ciência voltada para as
necessidades do mundo real
Do bem
Filantropia que vai além
do simples assistencialismo
Capa
Quais são os
entraves da
pesquisa clínica
em câncer no Brasil
Oftalmologia
Metástase intraocular, do
diagnóstico à seleção terapêutica
mama | gist | fertilidade | acontece
sumário
entrevista
7
capa
12
O panorama da pesquisa clínica em câncer no país, com seus
impasses e desafios
fertilidade
20
Preservação da fertilidade em pacientes com câncer
Paulo Cesar Serafini e Marcia Riboldi
oftalmologia
26
Metástase intraocular, do diagnóstico à seleção terapêutica
Evandro Lucena Jr. e Daniel Herchenhorn
gastrointestinal
29
GIST: o exemplo de sucesso da terapia-alvo
Veridiana Pires de Camargo
mama
32
Tipos histológicos especiais de câncer de mama
Felipe Correa Geyer e Marcus Vinicius de Nigro Corpa
do bem
38
Muito além do assistencialismo, hoje a filantropia envolve pesquisa,
educação da população e formação de profissionais da saúde
curtas
42
Notícias da indústria, iniciativas, parcerias: um giro
pelo mundo da oncologia
acontece
49
Fique por dentro do que foi destaque no mundo
da oncologia
calendário
50
Programe-se: eventos e congressos
para anotar na agenda
A bióloga Luisa Lina Villa fala da dimensão do HPV na saúde pública
brasileira e de seu impacto em diferentes tipos de câncer
Estado, ciência e sociedade
A
s gigantes da indústria farmacêutica anunciam
seus novos agentes terapêuticos, agora sob a versão das terapias-alvo. Algumas ajudam a reconstruir a história natural da doença; outras não passam
ainda de promessas inalcançáveis na cura contra o câncer.
Mas o que se vê na dimensão concreta do mundo real são
os abismos no acesso, evidenciados pela judicialização da
saúde e pelos altos custos que têm sobrecarregado os sistemas de todo o mundo, amparados por modelos de
gestão que mais parecem comprometidos com o custoefetividade que com a própria vida. Questões centrais
emergem desse cenário e convidam a pensar sobre o
modo de fazer ciência, em especial a ciência médica
voltada ao tratamento do câncer.
É nessa perspectiva que a Onco& traz reportagem de
capa sobre a pesquisa clínica no Brasil, com seus avanços
e impasses, além de uma entrevista exclusiva com a
bióloga Luisa Lina Villa, uma das estrelas do cenário da
pesquisa básica e aplicada.
Os articulistas surpreendem pela importância e diversidade dos temas. Nesta edição, um artigo de revisão
sobre a heterogeneidade dos subtipos moleculares de
câncer de mama; a identificação de metástases oculares e
abordagens terapêuticas; a delicada relação entre câncer e
fertilidade, além do exemplo de sucesso do conceito de
terapia-alvo no tratamento do GIST, o tumor estromal
gastrointestinal.
Para abrir o ano com ânimo redobrado, vamos conhecer as ações de filantropia promovidas por grandes
centros de excelência em câncer, demonstrando que é
possível ir muito além do assistencialismo.
Boa leitura!
Valéria Hartt
* Jornalista especializada na
cobertura de saúde, é editora
da Onco& – Oncologia para
todas as especialidades
Contato: [email protected]
Onco& janeiro/fevereiro 2013
5
Conselho
editorial
Editor clínico:
Sergio D. Simon
I – Cancerologia clínica
Oncologia clínica:
André Moraes (SP)
Anelisa Coutinho (BA)
Auro Del Giglio (SP)
Carlos Sampaio (BA)
Claudio Petrilli (SP)
Clarissa Mathias (BA)
Daniel Herchenhorn (RJ)
Fernando Medina (SP)
Gothardo Lima (CE)
Igor Morbeck (DF)
João Nunes (SP)
José Bines (RJ)
Karla Emerenciano (RN)
Marcelo Aisen (SP)
Marcelo Collaço Paulo (SC)
Maria de Fátima Dias Gaui (RJ)
Nise Yamaguchi (SP)
Oren Smaletz (SP)
Paulo Marcelo Gehm Hoff (SP)
Roberto Gil (RJ)
Sebastião Cabral Filho (MG)
Sérgio Azevedo (RS)
Sergio Lago (RS)
Onco-hematologia:
Carlos Chiattone (SP)
Carmino de Souza (SP)
Daniel Tabak (RJ)
Jane Dobbin (RJ)
Nelson Spector (RJ)
Vânia Hungria (SP)
Transplante de medula:
Jairo Sobrinho (SP)
Luis Fernando Bouzas (RJ)
Nelson Hamerschlak (SP)
Yana Novis (SP)
II – Biologia molecular
Ada Alves (RJ)
André Vettore (SP)
Carlos Gil (RJ)
Helenice Gobbi (MG)
José Cláudio Casali (RJ)
Luísa Lina Villa (SP)
Maria Isabel Achatz (SP)
III – Cancerologia
cirúrgica
Neurologia:
Manoel Jacobsen Teixeira (SP)
Marcos Stavale (SP)
Cabeça e pescoço:
Luis Paulo Kowalski (SP)
Vergilius Araújo (SP)
Tórax:
Angelo Fernandez (SP)
Riad Naim Younes (SP)
Abdômen:
Ademar Lopes (SP)
José Jukemura (SP)
Laercio Gomes Lourenço (SP)
Marcos Moraes (RJ)
Paulo Herman (SP)
Mama:
Alfredo Barros (SP)
Antonio Frasson (SP)
Carlos Alberto Ruiz (SP)
Maira Caleffi (RS)
Urologia:
Antônio Carlos L. Pompeu (SP)
Miguel Srougi (SP)
Ginecologia:
Jorge Saad Souen (SP)
Sérgio Mancini Nicolau (SP)
Sophie Derchain (SP)
Tecido osteoconjuntivo:
Olavo Pires de Camargo (SP)
Reynaldo J. Garcia Filho (SP)
IV – Radioterapia
Ludmila Siqueira (MG)
Paulo Novaes (SP)
Robson Ferrigno (SP)
Rodrigo Hanriot (SP)
Wladimir Nadalin (SP)
V – Cuidados paliativos
e dor
Ana Claudia Arantes (SP)
Claudia Naylor Lisboa (RJ)
Fabíola Minson (SP)
João Marcos Rizzo (RS)
Ricardo Caponero (SP)
Ano 3 • número 15
janeiro/fevereiro 2013
Publisher Simone Simon
[email protected]
Impressão: Gráfica Eskenazi
Tiragem: 11 mil exemplares
ISSN: 2179-0930
Jornalista responsável: Valéria Hartt (MTb 24.849)
Editorial Valéria Hartt
[email protected]
Reportagem Sergio Azman
[email protected]
Direção de arte/Prepress Ione Franco
[email protected]
Revisão Patrícia Villas Bôas Cueva
Projeto gráfico Luciana Cury
Acompanhe a Onco&
no Twitter
6 janeiro/fevereiro 2013
Onco&
Colaboraram nesta edição: Daniel Herchenhorn,
Evandro Lucena Junior, Felipe Correa Geyer,
Marcia Riboldi, Marcus Vinicius de Nigro Corpa,
Milena Tutumi, Paulo Cesar Serafini,
Veridiana Pires de Camargo
ERRAMOS
Na reportagem de capa veiculada na edição de nº 14 (A era
da oncologia personalizada, nov/dez 2012), a declaração
atribuída à Progenética na página 18 é na verdade opinião
emitida por Marisa D’ Innocenzo, Gerente de Unidade de
Negócios da Roche Molecular Diagnostics. Acrescentamos
que a fonte de informação da Progenética é o oncologista
Carlos Gil e não Mariano Zallis, como publicamos. Os textos
já foram corrigidos na edição online. Deixamos a todos
nossas desculpas.
Equipe Onco&
A revista Onco& – Oncologia para todas as especialidades, uma publicação da Iaso Editora, especializada em comunicação médica, traz
informações sobre oncologia a profissionais de todas as especialidades
médicas. De circulação bimestral, tem distribuição nacional e gratuita
por todo o território nacional. A reprodução do conteúdo da revista é
permitida desde que citada a fonte. A opinião dos colaboradores não
reflete necessariamente a posição da revista.
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(11) 2478-6985 (redação) – (21) 3798-1437 (comercial)
entrevista
Do laboratório para a vida
Uma das maiores referências da pesquisa básica e aplicada
no Brasil mostra a importância de fazer ciência voltada para
as necessidades do mundo real
Sergio Azman
Por Valéria Hartt
A
BIÓLOGA LUISA LINA VILLA ESTÁ À FRENTE DO
INSTITUTO DO HPV COM A MISSÃO DE CONTRIBUIR COM A PESQUISA BÁSICA E CLÍNICA SOBRE
Luisa Lina Villa
* Diretora e pesquisadora da filial
de São Paulo do Instituto Ludwig
de Pesquisa sobre o Câncer (2007 a
2009). É coordenadora do
INCT-HPV e chefe do laboratório de
Biologia Molecular do Centro de
Investigação Translacional em
Oncologia do Icesp. É membro
titular da Academia Brasileira de
Ciências e Comendadora da Ordem
Nacional do Mérito Científico. Em
2010, recebeu o prêmio SCOPUS
Brasil, da Elsevier, por sua
contribuição científica.
Contato:
[email protected]
o papilomavírus humano. E não era sem tempo. O
HPV é responsável por pelo menos 15% de todos
os tipos de câncer por infecção viral no Brasil, o que
já é suficiente para considerá-lo um grave problema
de saúde pública.
Em novembro, o novo centro de pesquisa ganhou sede própria e é consenso que não poderia
cair em melhores mãos. A iniciativa serviu como
uma luva na trajetória profissional da cientista que
é nome de referência nacional e internacional quando está em pauta o papilomavírus humano (HPV).
Luisa Lina Villa comandou a filial São Paulo do Instituto Ludwig de Pesquisa sobre o Câncer, tem
quase duas centenas de artigos publicados, é membro do grupo latino-americano de pesquisa em
HPV da Organização Mundial de Saúde e em 2010
ainda recebeu da Elsevier o Prêmio SCOPUS, por
sua produção científica. No mesmo ano, chegou
com toda essa bagagem para assumir a direção do
novo Instituto do HPV, em São Paulo.
Quando agendamos a entrevista, a ideia era encontrá-la num clima asséptico de laboratório, cer-
cada daquela atmosfera que nosso imaginário constrói acerca do trabalho científico. Longe disso. Era
um conjunto comercial apertado na Vila Buarque,
abarrotado de caixas de papelão empilhadas por
todo canto. Uma mesa, um biombo e, logo atrás, a
voz forte e suave se anunciou. A cientista Luisa Lina
Villa estava às vésperas da transição para a sede
própria, e a logística mais parecia uma complexa
força-tarefa para preparar a mudança e ainda finalizar os convites para a inauguração oficial. Deu
tudo certo – a entrevista, a inauguração e, certamente, o futuro do novo Instituto, que não podia
ser mais promissor.
Onco& – A senhora está à frente de um instituto voltado exclusivamente às pesquisas do
HPV. O que é, afinal, essa iniciativa?
Luisa Lina Villa – O Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia das Doenças do HPV, um supernome que abreviamos para Instituto do HPV, é uma
iniciativa do Ministério de Ciência e Tecnologia que
teve seu edital em 2008 e atraiu grupos de pesquisa
e instituições de todo o país. Disso tudo, pouco
mais de uma centena de institutos foi criada com o
auxilio do CNPq e, em alguns casos, como o de São
Onco& janeiro/fevereiro 2013
7
“O câncer de colo do
útero é a segunda
causa de morte por
câncer no país e agora
passa a ser a primeira
nas mulheres de 15 a
40 anos de idade”
Paulo, também com recursos da Fapesp. Essa iniciativa de investir em um instituto de pesquisa
como esse é uma demonstração do reconhecimento
de que as doenças causadas por HPV são prioridade
em saúde pública, com um impacto importante
tanto em mulheres como em homens, e causam vários tipos de câncer com muita frequência. Então,
HPV é um assunto estratégico, um assunto prioritário e daí a importância de estudá-lo e de atuar em
todo o espectro – profilaxia, terapêutica, educação
e divulgação ao público sobre as doenças do HPV.
Desde o edital de 2008, funcionamos primeiro
no Instituto Ludwig, mais recentemente no Instituto de Ciências Biomédicas da USP, e agora estamos com endereço fixo, nas instalações da Santa
Casa de São Paulo.
Pesquisas que já vinham sendo conduzidas pelo
Instituto Ludwig vieram para cá e hoje vários desses
projetos estão incorporados às metas do Instituto
do HPV.
aquelas que vão morrer do câncer.
O que o Inca costumava divulgar e ainda divulga é um número espantoso de exames de papanicolaou realizados por ano. São muitos milhões de
testes. Só que, quando você vai ver, esse sistema
não consegue saber quem são essas mulheres. E a
referência que vem dos serviços e dos próprios médicos é de que algumas mulheres fazem papanicolaou duas vezes ao ano. Temos então mulheres
super-rastreadas e continuamos distantes de uma
enorme população que ainda permanece à margem
dessa cobertura. Definitivamente os testes não cobrem aquelas mulheres que mais precisam, que
estão em lugares remotos e sem acesso a serviços
de atenção à saúde. E é por tudo isso que as taxas
de câncer continuam elevadas, assim como a mortalidade. O câncer de colo do útero é a segunda
causa de morte por câncer no país e agora passa a
ser a primeira nas mulheres de 15 a 40 anos de
idade. São dados contundentes da Organização
Mundial de Saúde.
Onco& – A infecção pelo papilomavírus continua causa importante do câncer no Brasil?
Onco& – Então o Brasil está muito reativo
Luisa Lina Villa – O impacto é enorme. Na base
quando se considera a dimensão do problema
do câncer por infecção viral?
Luisa Lina Villa – Estamos agora confiantes de
que o ministro Padilha possa dedicar outro olhar a
essa problemática, porque até então o posicionamento do governo foi catastrófico. As últimas diretrizes nacionais do Inca, sob o controle do Ministério da Saúde, foram revistas e publicadas em 2011
e dizem textualmente que não há espaço para novas
tecnologias porque o HPV é muito frequente em
mulheres jovens e não se consegue usar o teste para
verificar risco. Com todo o respeito, é uma visão
profundamente equivocada. Vários países do
mundo estão aplicando testes de HPV muito mais
sensíveis que o papanicolaou. Depois, o governo
ainda levantou suspeitas contra as vacinas profiláticas do HPV e, portanto, não recomendou a sua
adoção. Enfim, tivemos aqui diferentes entraves,
mas essa nova equipe tem feito um esforço e uma
das frentes de trabalho é justamente no SISCOLO,
o sistema de informação sobre colo do útero. O sistema não é nominal e sabemos que estamos falhando na cobertura desse rastreamento. Mas ouvi
da pirâmide com os tipos de câncer causados por
HPV, o de colo do útero é o de maior impacto na
saúde porque é certamente o principal tumor causado pelo papilomavírus. Na sua totalidade, todos
os cânceres de colo do útero são causados por
HPV, que afeta no mundo 500 mil mulheres a
cada ano. Temos meio milhão de novos casos por
ano de câncer de colo do útero, dos quais 80%
ocorrem em países em desenvolvimento. Só o
Brasil tem em torno de 16 mil novos casos por
ano, conforme o Instituto Nacional de Câncer
(Inca). São estimativas, porque nossos registros de
câncer não são de base populacional no país todo
e, provavelmente, o número é ainda maior. Basta
olhar o Globocan, da Organização Mundial de
Saúde. Enfim, na América Latina, o Brasil é o país
com a maior carga da doença e isso é uma questão crítica. Costumamos usar o argumento de que
o Brasil faz rastreamento, faz prevenção do câncer
de colo do útero. Isso é verdade? O programa
atinge um grupo de mulheres, que são aquelas
que sempre fazem o seu preventivo, e não atinge
8
janeiro/fevereiro 2013 Onco&
do próprio ministro que está em desenvolvimento
um sistema nominal, o SISCAM, que deve ser integrado com o sistema de rastreamento de câncer de
mama, e isso já está em teste. Se funcionar, é bárbaro, porque o desafio é refinar o sistema atual,
para que se consigam uma intervenção e uma resposta mais efetiva.
Hoje, claramente as mulheres das capitais estão
fazendo mais papanicolaou em comparação às mulheres que vivem em localidades remotas. Precisamos mapear essa baixa cobertura de testes, por
exemplo, entre as mulheres do sertão, em Rondônia
e em tantos outros locais onde taxas de incidência
e mortalidade continuam elevadas.
O número oficial é de 5 mil mortes entre as 16
mil mulheres infectadas por HPV, mas provavelmente a mortalidade é bem superior ao que apontam essas estatísticas.
Onco& – É uma barreira cultural e é também por
dificuldade de acesso?
Luisa Lina Villa – Ouvimos muitas histórias que
por vezes carecem de uma comprovação científica,
mas parece mesmo haver questões culturais, questões que vêm de um repertório cultural que é tão
variado neste nosso país de dimensões continentais.
Já fui a tribos indígenas, sei da realidade dessas mulheres. As que estão perto dos garimpos, coitadas
dessas mulheres, porque vão acabar contaminadas
pelos garimpeiros e muitas vão desenvolver o
tumor. Mesmo sem registros adequados, sabemos
que certamente fatores culturais de determinados
grupos populacionais, mesmo em populações urbanas, representam desafios adicionais ao rastreamento, porque algumas mulheres realmente não
fazem o teste, seja por vergonha, pelo medo da dor,
por se sentirem invadidas e por tantas outras questões. Uma das iniciativas do Instituto do HPV é um
estudo que está ocorrendo agora sobre a autocoleta.
A mulher que por uma dada razão não quer se
expor ao médico ou ao profissional da saúde pode
coletar em casa e mandar o seu material para análise
ou, então, coletar no próprio hospital ou unidade
de saúde, em um toalete. Isso foi objeto de estudo,
que comparou a autocoleta com a coleta feita pelos
profissionais de saúde, e os primeiros resultados
foram apresentados agora no final de 2012. Para
populações que têm algum tipo de restrição ao
exame ou em regiões sem acesso a uma unidade básica de saúde, é uma alternativa importante. Vamos
mandar um kit de coleta para o sertão paraibano,
para Catolé do Rocha, por exemplo? Pronto, teremos dado um passo importante com iniciativas
como essas. Existe um anseio de modificar a diretriz
do Inca, que eu critiquei severamente, no sentido
de contribuir com o Ministério da Saúde para pensar novas metodologias, e me parece que eles estão
abertos a essa reflexão.
Onco& – O custo da incorporação de novas tecnologias, como a vacina quadrivalente, ajuda a
explicar o veto do Ministério da Saúde à vacina
do HPV?
Luisa Lina Villa – No caso das novas tecnologias, o que atrapalha não é o custo, mas uma análise retrógrada.
A vacina chegou com ensaios clínicos realizados
inclusive no Brasil, publicados em periódicos de
primeira linha – e nós estamos à frente de um deles,
o Lancet Oncology de 2008, com um trabalho sem
dúvida alguma muito importante. O custo inicial
da vacina era elevado e o governo nem queria saber
de negociar com valores naquele patamar. Mas o
custo começou a cair e aí o Ministério partiu para
uma outra argumentação. Começou a questionar a
eficácia e deixou dúvida, por exemplo, sobre
quanto tempo dura a proteção da vacina. Hoje, as
evidências se acumularam, já temos estudos de
custo-efetividade e o governo está satisfeito. Qual
é o empecilho agora? O Ministério precisa garantir
que a intervenção seja feita dentro dos princípios
do Sistema Único de Saúde, para todos. Então, a
transferência de tecnologia vai ter que acontecer
também para essa vacina, e isso vem sendo dito há
algum tempo. Não adianta apenas comprar da indústria. Eu entendo que a discussão está muito
avançada com a indústria que desenvolveu a vacina
quadrivalente, porque é o cenário que tenho tido
oportunidade de acompanhar. Temos Bio-Manguinhos, da Fiocruz, e o Butantã como geradores de
vacinas, ou por produção própria ou por transferência de tecnologia, e o Butantã parece que está
“Em uma estimativa
conservadora, 15%
de todos os tipos de
câncer são causados
por HPV, o que é
evidentemente um
grande problema de
saúde pública”
Onco& janeiro/fevereiro 2013
9
bastante adiantado em incorporar a tecnologia para
a quadrivalente. Entendo que o ministro Padilha
está animado com a evolução desse diálogo com a
indústria e que não deveria tardar na decisão de
consolidar essa transferência. O Programa Nacional
de Imunização (PNI) é quem eu vejo um pouco tímido nesse processo, porque entendo que ele deveria caminhar de forma paralela a essa transferência
tecnológica, com uma estratégia coordenada.
Em novembro, participamos de uma reunião em
Buenos Aires, promovida pela OPAS, a Organização
Pan-Americana da Saúde, que reuniu representantes
da América Latina para mostrar inclusive como
medir o impacto da efetividade dessa imunização.
Onco& – Então o Ministério reconhece agora
“A vacina hoje, que
pelo valor da OPAS
é de 14 dólares a
dose, não apenas
é custo-efetiva
como também
promove redução
nos custos da
saúde pública”
que a vacina é custo-efetiva?
Luisa Lina Villa – Todos os indicadores de custoefetividade reconhecem isso. Os estudos feitos em
Harvard por Sue Goldie mostram que a vacina é
custo-efetiva a 25 dólares a dose. Usando valores
brasileiros, também temos evidências robustas.
Quanto custa a vacina e quanto custa tratar o câncer
de colo do útero e, mais ainda, quanto custa uma
vida? A vacina hoje, que pelo valor da OPAS é de
14 dólares a dose, não apenas é custo-efetiva como
promove redução nos custos da saúde pública.
O Ministério encomendou um estudo a Hillegonda Maria Novaes, professora do Departamento
de Medicina Preventiva da USP, que é uma expoente
em estudos de efetividade de intervenções em
saúde. Então, o Ministério está convencido da efetividade da vacina e sabe da importância de continuar ao mesmo tempo com ações de rastreamento.
Na Austrália, todas as meninas estão sendo vacinadas e os resultados já começam a aparecer.
Com a cobertura vacinal das próximas coortes, a
Austrália terá certamente beneficiado grandes grupos populacionais.
Onco& – Mas se as evidências estão aí desde
2006, fica a impressão de que o SUS, na demora
pela adoção da vacina como direito público,
acaba promovendo sérias iniquidades, porque
centros privados de imunização já oferecem faz
tempo a vacina do HPV.
10
janeiro/fevereiro 2013 Onco&
Luisa Lina Villa – Isso está sendo dito e redito.
Quando você hesita num governo em vacinar pelo
menos algumas coortes, você está sem dúvida alguma ampliando as iniquidades. Há quem defenda
a adoção da vacina onde existe maior risco, que é
no centro do país e nas regiões Norte e Nordeste.
Vamos vacinar então todas essas meninas? Outros
dizem que o SUS não pode fazer essa seleção, que
tem que assegurar a vacina para todos. Nenhum
país do mundo fez isso de uma só vez, com exceção
da Austrália, que vacinou toda a população feminina de 10 a 26 anos.
Aqui, hesitamos, mas agora parece que estamos
no caminho e espero que a perspectiva desse governo aponte para essa visão, que é puramente epidemiológica. Tenho uma trajetória de respeito e
consideração pelos meus pares, mas eles entendem
que eu tenho conflito – tenho e declaro – e são extremamente rigorosos nessa interpretação. A questão é que não se trata de beneficiar a indústria A ou
B, mas de reconhecer a dimensão do problema. Em
São Paulo, por exemplo, a taxa de incidência é de
12:100.000 casos por ano. Em Belém do Pará é de
50:100.000, um dado realmente preocupante e que
merece atenção.
Onco& – Na comparação regional, o Norte brasileiro também apresenta taxas elevadas de câncer de pênis. O HPV entra nessa estatística?
Luisa Lina Villa – Com certeza. Enquanto o câncer de colo do útero está na base de todos os tipos
de câncer causados por HPV, o de pênis está na
ponta da pirâmide e em média 30% dos tumores
nesse sítio anatômico têm DNA de HPV.
Temos ainda uma quantidade considerável de
casos de câncer de orofaringe causados por HPV.
Ocupam a segunda camada da pirâmide, com
tumores que afetam os homens em proporção bem
superior às mulheres, de 30% a 50% dos casos
causados pelo papilomavírus, principalmente o
HPV-16.
Depois o câncer de canal anal, que é mais frequente em mulheres e relativamente comum em
homens que praticam sexo com homens e, ainda,
mais frequente em HIV positivos. E continuando
na pirâmide aparece o câncer de vulva, em 40% dos
casos por HPV, e, numa incidência menor, o câncer
de vagina, que é raro, mas que em 60% das vezes é
causado pelo papilomavírus.
Nos países desenvolvidos, começa a se fazer um
rastreio com citologia anal, por exemplo. Na Califórnia, chega quase a ser um rastreio populacional,
porque existe grande quantidade de homens que
praticam sexo com homens e o exame lá é bastante
difundido. E se as nossas taxas de câncer estão elevadas não é porque praticamos sexo de forma diferente, mas porque nossa atenção à saúde é pior,
assim como o nosso rastreamento.
Numa estimativa conservadora, 15% de todos
os tipos de câncer são causados por HPV, o que
é, evidentemente um grande problema de saúde pública.
Onco& – E em relação à pesquisa, as exigências
e regulamentações que se colocam para os pesquisadores são em certa medida um entrave?
Luisa Lina Villa – Atrapalha, mas a gente
aprende. Penamos, sofremos um pouco, mas isso
não interrompeu nada das nossas pesquisas. Que
chato a tal plataforma? Que chato, mas precisamos
fazer e agora sabemos como. E os comitês de ética?
São muito necessários! Está ficando mais difícil ou
mais regulado, mas tudo isso é necessário. O que é
verdadeiramente um entrave, na minha opinião, é
o Conep, que demora muito. Agora, todas as pesquisas que envolvem humanos têm que passar pelo
Conep, e uma aprovação pode levar seis, oito meses
ou até mais. Um período superior a quatro meses
para aprovar um protocolo atrapalha – e muito! Pela
minha experiência, acho que são ineficientes. É tudo
lento demais, não tem melhorado, e, quando a pesquisa envolve a disputa por outros centros, isso atrapalha e muitas vezes acabamos perdendo. O Brasil,
na verdade, é que perde competitividade e perde capacidade de inovação.
Acho que temos pessoas competentíssimas,
pesquisadores de primeira linha, mas precisamos
investir na formação de recursos humanos, que
são os pesquisadores assistentes, os pesquisadores associados, aqueles que estão de fato na
bancada fazendo pesquisas. Nós precisamos desses profissionais, precisamos estimulá-los, oferecer bolsas de pesquisa com valores condizentes.
Precisamos ser competitivos e nos preparar para
desenvolver pesquisas de ponta. Quando pudermos ter um apoio real para atrair esse pesquisador, aí definitivamente seremos mais competitivos em pesquisa.
“Quando a pesquisa
envolve a disputa
por outros centros,
isso atrapalha e
muitas vezes
acabamos perdendo.
O Brasil, na verdade,
é que perde
competitividade e
perde capacidade
de inovação”
Onco& janeiro/fevereiro 2013
11
capa
Pesquisa clínica em câncer:
falta competitividade
Lentidão dos processos regulatórios e excesso de burocracia
ainda são barreiras para a pesquisa clínica no Brasil e dificultam
a ponte entre inovação e acesso
Por Milena Tutumi
D
O PONTO DE VISTA DA CIÊNCIA MÉDI-
CA, A ONCOLOGIA É UMA DAS ÁREAS
QUE MAIS SE DESTACAM EM PESQUISA
e inovação, incorporando novidades importantes desde a etapa do diagnóstico até
abordagens terapêuticas e técnicas cirúrgicas. O desenvolvimento de novas drogas
em larga escala necessita da difusão desse
conhecimento e, para isso, a pesquisa clínica é a palavra-chave. Hoje o Brasil está
inserido em diversos protocolos internacionais de estudos clínicos em câncer, seja
por meio de grupos cooperativos, seja
pelas iniciativas privadas e públicas, refletindo esforços de um trabalho que começou há cerca de 15 anos, quando estudos
clínicos eram uma prática de certa forma
ainda desconhecida por aqui. A evolução
eminente gerou a profissionalização do
setor, que acumula números em crescimento: de acordo com a Agência Nacional
12
janeiro/fevereiro 2013 Onco&
de Vigilância Sanitária (Anvisa), atualmente são mais de 650 Comitês de Ética
em Pesquisa (CEPs) cadastrados. Além
disso, o país segue reforçando sua participação, principalmente em estudos de fase
II e III, 22% e 63%, respectivamente, e começa a despontar no cenário mundial com
pesquisas próprias.
No entanto, ainda há um caminho longo e sinuoso a ser percorrido para que o
Brasil consiga alavancar a pesquisa clínica
no mesmo ritmo dos Estados Unidos e de
países europeus. A instituição da Plataforma Brasil em janeiro 2012 e a revisão da
Resolução 196/96 conturbaram o cenário
de pesquisa clínica em 2012. Os profissionais da área reclamam do tempo perdido
com as aprovações regulatórias e entoam o
coro de que o maior percalço é a morosidade dos processos, o que coloca o país em
situação desfavorável e diminui a sua com-
petitividade, desmerecendo seu real potencial para
a prática clínica. A Sociedade Brasileira dos Profissionais em Pesquisa Clínica (SBPPC) publicou recentemente resultados de uma pesquisa sobre a
Plataforma Brasil em seu site, envolvendo mais de
700 participantes no período de junho a setembro
de 2012. O objetivo da Plataforma é ser uma base
unificada de registros de pesquisas envolvendo
seres humanos para todo o sistema CEP/CONEP.
Entretanto, ao contrário do esperado, a Plataforma
não tem correspondido às expectativas e a pesquisa
aponta o nível de insatisfação dos usuários. Para
62% dos participantes, a Plataforma Brasil não tem
sido útil e não contribuiu para agilizar o processo
em seu Centro de Pesquisa. Além disso, 71% não a
consideram de fácil entendimento e manuseio.
Entre os descontentes está a equipe de Cláudia Vasconcelos, coordenadora executiva do Grupo Brasileiro de Estudos do Câncer de Mama (GBECAM),
grupo cooperativo pioneiro em estudos de câncer
no Brasil: “Teoricamente tudo deveria acontecer por
via eletrônica, mas os problemas são muitos, em alguns momentos a Plataforma não é aderente à regulamentação, e ainda é difícil de trabalhar por
questões tecnológicas”. Cláudia também enfatiza
que os treinamentos dirigidos aos comitês de ética
foram muito ruins e nem todos os CEPs foram contemplados com essas iniciativas de formação.
Diretor do Centro de Pesquisa em Oncologia do
Hospital São Lucas, no Rio Grande do Sul, o onco-
logista Carlos Barrios também chama a atenção para
a burocracia e a falta de apoio institucional, mesmo
ressaltando que o país possui uma legislação altamente qualificada e desenvolvida do ponto de vista
de autorizações e análise ética: “Dados indicam que
uma pesquisa clínica no Brasil leva entre oito e 12
meses para ser aprovada, enquanto a mesma pesquisa, com o mesmo protocolo, leva de dois a três
meses nos EUA. Não porque sejamos mais éticos,
mas porque somos mais burocratas, mais ineficientes e temos menos pessoas lidando com isso”.
Com 15 anos de experiência em pesquisa clínica, mais de 1,4 mil pacientes randomizados em
protocolos e uma equipe consolidada e experiente,
Barrios acredita que o apoio institucional às pesquisas ainda não é suficiente, e por isso o Brasil acaba
excluído de muitos estudos por questões de prazos.
Informações apresentadas pelo oncologista apontam que os Estados Unidos são o país onde mais se
faz pesquisa clínica em câncer no mundo e, mesmo
assim, englobam apenas uma parcela de 3% dos pacientes em tratamento oncológico. No Brasil, certamente esse número é inferior, refletindo a baixa
densidade de centros de investigação: “Nos EUA
existem 88 centros de pesquisa clínica para cada
milhão de habitantes. Na Europa esse número cai
para 25, e na América Latina são dois centros para
cada milhão”, informa.
Esses números também refletem a falta de conhecimento da população sobre o assunto, outro
gargalo para o crescimento
da pesquisa clínica no Brasil.
Uma das grandes bandeiras
levantadas pela SBPPC é a
difusão de conhecimento
por meio de eventos e cursos
Excelente 28
4%
sobre o assunto, suporte proBoa
230 31%
Ruim
282 40%
fissional e esclarecimento à
Péssima 186 25%
população leiga em geral,
além da participação ativa
com a comunidade científica
e órgãos reguladores. Para
Greyce Lousana, presidente
executiva da organização, a
expertise adquirida com o
trabalho em pesquisa clínica
“Uma pesquisa
clínica no Brasil
leva entre oito e
12 meses para ser
aprovada, enquanto
a mesma pesquisa,
com o mesmo
protocolo, leva de
dois a três meses
nos EUA”
Onco& janeiro/fevereiro 2013
13
desde 1999 permite à Sociedade apontar que ainda há falta de entendimento por parte do sistema como um todo. Entretanto, especificamente na área oncológica, Greyce acredita que existem menos
barreiras, especialmente no tocante à população, “pois o paciente enxerga a pesquisa clínica como um recurso essencial na busca pela cura”.
O chefe do Serviço de Pesquisa Clínica do Instituto Nacional de Câncer
(Inca), o oncologista Carlos Gil Moreira Ferreira, concorda e vai além,
detalhando o impacto benéfico da pesquisa clínica na qualidade de
vida do paciente: “Alguns estudos provam que os pacientes tratados
no contexto de pesquisa clínica têm uma melhora na qualidade de vida
e um ganho pessoal, especialmente em países emergentes, onde o
acesso a tecnologias, inovações e tratamentos às vezes é limitado”. Ao
longo dos anos, ao disponibilizar esse tipo de acesso no Inca, Gil percebeu que participar de um protocolo clínico é a única oportunidade
de muitos pacientes utilizarem uma nova linha de tratamento.
Inovação e acesso
Mas, se apenas uma minoria da população participa dos estudos
clínicos, como viabilizar à grande maioria dos pacientes de instituições
públicas, que não participa de estudos, o acesso às novas drogas? A
presidente executiva da SBPPC enfatiza que a incorporação de novas
tecnologias é uma grande barreira a ser derrubada: “Números mostram
que hoje os medicamentos biológicos são utilizados por 2% a 3% de
pessoas em tratamento no Sistema Único de Saúde (SUS), o que consome em torno de 40% dos recursos da instituição”. Esses números
vêm ao encontro de uma das prioridades do Inca, que é conduzir estudos clínicos no Brasil que relacionem inovação e acesso. Uma das
iniciativas nesse sentido foi a criação da Rede Nacional de Pesquisa
Clínica em Câncer (RNPCC), em dezembro de 2011, com o intuito de
14
janeiro/fevereiro 2013 Onco&
alavancar a pesquisa clínica em oncologia no país, respondendo a perguntas estratégicas de interesse nacional. O primeiro trabalho conduzido pela Rede é um estudo de epidemiologia molecular para o câncer
de pulmão, que pretende apresentar estratégias para agregar novas drogas: “Este é o grande objetivo da rede, prestar serviços gerando dados
que não existem e que possam subsidiar o Ministério da Saúde na incorporação de um tratamento de alto custo e que seja realmente efetivo”, explica Gil. “Estudos como esse nada mais são que a ponte entre
a inovação e o acesso”, define.
Pesquisa translacional: o futuro
Os grandes avanços em oncologia, uma das áreas que mais apresentaram progresso nos últimos anos, foram conquistados com base
na pesquisa translacional, ou seja, na pesquisa laboratorial traduzida
para a prática clínica. “Esse mecanismo é o futuro”, acredita Carlos Gil.
Para Greyce Lousana, a pesquisa translacional precisa estar atrelada à
pesquisa clínica: “É impossível falar em pesquisa clínica sem olhar para
trás, sem pensar em alguém que entenda muito de biologia molecular
e de genética, mas nisso o Brasil ainda deixa muito a desejar”, lamenta.
Atualmente não existe no país o volume de centros habilitados que
façam o estudo pré-clínico, ao contrário do que acontece nos EUA,
por exemplo, que contam com a magnitude de grupos em pesquisa
translacional, como o The Translational Research Working Group
(TRWG), ou o grupo europeu European Organisation for Research and
Treatment of Cancer (EORTC), que já atua há mais de 50 anos.
A experiência do grupo cooperativo Latin American Cooperative
Oncology Group (LACOG) com demais grupos de estudos estrangeiros também atesta que já não se faz mais pesquisa clínica sem se atrelar
à pesquisa translacional, conforme explica Gustavo Werutsky, diretor
científico do LACOG: “Isso no Brasil pode ser novo, mas em outros
países, principalmente em grupos cooperativos, não existe mais a possibilidade de se fazer pesquisa clínica sem a pesquisa translacional associada. Isso é uma nova tendência que não vai mais mudar”. Werutsky
explica que o foco científico do LACOG é justamente o desenvolvimento de estudos associando as duas pesquisas: “Os estudos com biomarcadores permitem a seleção de pacientes a partir de sua expressão
genética ou molecular para determinada terapia, e a estratificação dos
pacientes já ocorre desde o início”, ilustra o diretor.
Enquanto as iniciativas com pesquisa translacional por aqui ainda
engatinham, despontam os trabalhos de alguns grupos, como o do Centro
de Investigação Translacional em Oncologia (CTO) do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (Icesp), coordenado por Roger Chammas.
Quando foi estabelecido o plano de pesquisa do Icesp, em meados
de 2011, o primeiro passo foi mapear os grupos de investigação em
câncer da Universidade de São Paulo: “Ficamos surpresos com o
grande número de grupos de pesquisa atuantes na área de oncologia
que existem em diferentes campi na Universidade de São Paulo”. O
Icesp é ligado ao campus da Faculdade de Medicina, onde há seguramente cerca de 100 grupos consolidados, cujo interesse em câncer
acontece desde as áreas mais básicas, como bioquímica e biologia celular, até a pesquisa em saúde pública. “Uma das prioridades do CTO
é a organização de equipamentos e tecnologias multiusuários, que
serão disponibilizados aos centros para serem compartilhados por um
maior número possível de grupos”, explica Chammas, que também é
professor titular de oncologia básica do Icesp. A partir desse trabalho
de base com diferentes grupos da USP, a ideia é prosseguir aprofundando pesquisas básicas, clínicas e translacionais.
Mas esse levantamento também permitiu ao CTO perceber o
grande interesse pela oncologia molecular, no trabalho pela busca de
marcadores moleculares que possam auxiliar o médico a entender o
prognóstico da doença ou então o preditivo que indique o melhor tratamento para o paciente. A ideia é usar a informação da molécula para
melhorar a atenção ao paciente com câncer, em uma terapia mais dirigida, dentro do conceito de medicina personalizada. “Cada vez mais
constatamos que as informações moleculares dos pacientes são úteis
no mapeamento da melhor terapia a que o paciente com câncer será
submetido”, informa Chammas. Em fevereiro, o Icesp organiza o
evento “Avanços em Oncologia Molecular”, apoiado pela Fundação de
Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp), com o objetivo
de aproximar especialistas nacionais e internacionais para discutir as
fronteiras desses conhecimentos.
O professor Chammas costuma dizer que a pesquisa translacional
é a conversa entre as áreas: “As pesquisas orientadas pelo investigador
no Brasil têm claramente um viés translacional, sempre tiveram. Entretanto, a eficiência dessa tradução é pequena”. O diretor científico
16
janeiro/fevereiro 2013 Onco&
do LACOG, que compartilha a mesma opinião, acredita que um dos
motivos para que essa prática ainda não tenha se solidificado de vez
no país é a maior complexidade estrutural da pesquisa clínica, que envolve altos financiamentos, operações logísticas para entrega de medicamentos aos diversos centros, todos os cuidados com os pacientes,
estatística e monitoria, além da parte regulatória.
É o que explica o fato de a maior parte dos estudos conduzidos
no Brasil ser patrocinada pela indústria farmacêutica, já com a perspectiva da investigação translacional. O diretor relata duas situações
possíveis, em que há a coleta de amostras tumorais dos pacientes que
são enviadas para teste molecular fora do Brasil, o que determinará
se aquele paciente é candidato ao estudo, ou, numa segunda hipótese,
as amostras recolhidas são guardadas em biobancos para pesquisa
translacional futura. Isso acontece quando se desconhecem os marcadores que serão alterados, ou seja, quem afinal será beneficiado com
aquela droga.
Esses biobancos, que podem conservar uma amostra biológica por
mais de 20 anos, são uma prova da importância crescente da pesquisa
translacional. No CTO do Icesp já existe essa estrutura física como
parte do projeto dos multiusuários, que teve início em 2004 mas que
ainda aguarda a aprovação do CONEP para entrar em funcionamento,
ainda sem previsão, de acordo com o coordenador Roger Chammas.
Já o laboratório de pesquisa translacional do Inca tem feito estudos
em parceria com a indústria farmacêutica que vão desde o pré-clínico
até os ensaios clínicos, quase simultaneamente, com um curto intervalo de tempo. Para Carlos Gil existe hoje no Brasil uma desvirtuação
do termo pesquisa translacional: “Não é como qualquer pesquisa que
vem da bancada, qualquer estudo de viabilidade. A pesquisa translacional se apresenta em uma linha muito clara da clínica para a bancada
e da bancada para a clínica”, enfatiza. Um dos planos relacionados à
pesquisa translacional no Inca envolve a Rede Nacional de Desenvol-
vimento de Fármacos em Câncer (Redefac), que
conta com o apoio do Ministério da Saúde e visa
criar um comitê específico sobre o assunto dentro
dessa Rede, gerada em outubro de 2011, cujo
grande objetivo é desenvolver em dez anos um fármaco nacional para o tratamento de câncer. “Não
existe nenhuma iniciativa oficial para o desenvolvimento desse tipo de pesquisa no Brasil na área de
oncologia”, observa Gil.
Grupos cooperativos
Uma outra vertente positiva para a pesquisa
clínica são os grupos cooperativos, cuja atuação
vem se tornando cada vez mais abrangente em diversas áreas da oncologia. Um dos mais expressivos no Brasil é o GBECAM, que desde 2005 tem
procurado desenvolver, implementar e facilitar a
realização de estudos clínicos multi-institucionais
de qualidade científica e ética em câncer de mama
no Brasil. “Os grupos internacionais definem protocolos e pesquisas juntamente com a indústria farmacêutica, otimizando recursos e incentivando
a pesquisa clínica, e a ideia é replicar esse conceito no Brasil”, explica a coordenadora executiva,
Cláudia Vasconcelos.
A ideia do GBECAM é colaborar com a indústria farmacêutica, realizando estudos em parceria,
mas também fazer pesquisa independente. Dos
cinco estudos que estão em fase final, dois são iniciativas totalmente nacionais: o CAP neo, que envolveu 42 pacientes em estudo fase II com o uso da
combinação de ciclofosfamida, doxorrubicina e cisplatina (CAP); e o Projeto Amazona, que chega
agora à sua terceira fase, com um recrutamento
total de 5 mil pacientes. Cláudia explica que a primeira fase desse projeto foi iniciada em 2001 com
uma análise precisa dos dados de pacientes diagnosticadas com câncer de mama. Cinco anos depois fizeram a segunda atualização para que houvesse acompanhamento da sobrevida dessas pacientes e, passada uma década, a nova fase vem
para atualizar os dez anos da coorte de pacientes
de 2001 e cinco anos da coorte de 2006. Os dados
iniciais apresentados no Projeto Amazona foram
muito polêmicos, segundo a diretora do GBECAM,
pois mostraram alguns indícios do tratamento ofer-
tado pelo SUS, como lentidão do atendimento, falta
de acesso das pacientes aos medicamentos de ponta
e pior sobrevida em decorrência do diagnóstico tardio. Agora, com dez anos de atualização, espera-se
para ver os novos resultados, que serão apresentados
no evento anual do GBECAM, no início de março.
O oncologista Carlos Barrios é um grande entusiasta dos grupos cooperativos, com participação
tanto no GBECAM como em outras frentes, como
o Grupo Brasileiro de Oncologia Torácica (GBOT)
– ainda em fase estrutural – e o LACOG, uma iniciativa mais abrangente, fundado em 2008 a partir
de um encontro de oncologistas de diversos países
da América Latina. Inicialmente batizado de Grupo
Latino-Americano de Investigações Clínicas em
Oncologia (GLICO), o LACOG teve o nome alterado e adotou a sigla em inglês por sua atuação internacional, mas o foco continua o mesmo, que é
desenvolver a pesquisa clínica em câncer na região.
O diretor científico Gustavo Werutsky enfatiza que
estão desenvolvendo estudos epidemiológicos devido à escassez de informação em relação a screening, diagnóstico, tratamento e prognóstico dos
pacientes com câncer na América Latina. Atualmente, o grupo latino-americano possui 47 membros distribuídos em 38 centros clínicos da Argentina, Brasil, Chile, Colômbia, Equador, México, Panamá, Peru e Venezuela. Em dezembro passado, o
LACOG finalizou o seu primeiro estudo de fase II
em pacientes com câncer de mama metastático, do
qual participaram centros do Brasil, Argentina e
Peru. “Além disso, estamos em processo de aprovação regulatória de um estudo translacional para
análise de genes tumorais através de microarray
para avaliação de resistência em câncer de mama
HR positivos”, complementa Werutsky, sobre a investigação que está sendo realizada em parceria
com o Massachusetts General Hospital em Boston,
nos Estados Unidos. Ambos os estudos são parte
de um trabalho conjunto com o Breast International Group (BIG), o maior grupo de câncer de mama
do mundo.
Para avaliar a prioridade dos estudos, um comitê executivo analisa as propostas com base nas
necessidades da região e oportunidades da indústria farmacêutica para o desenvolvimento de novas
“Pacientes tratados
no contexto de
pesquisa clínica
têm uma melhora
na qualidade de vida
e um ganho pessoal,
especialmente em
países emergentes,
onde o acesso a
tecnologias,
inovações e
tratamentos às
vezes é limitado”
Onco& janeiro/fevereiro 2013
17
”Todos saem
ganhando com a
pesquisa clínica.
Ganham os pacientes
porque recebem o
melhor tratamento
possível, ganham
os investigadores
porque desenvolvem
pesquisas, ganha o
laboratório porque
desenvolve uma
nova droga”
18
janeiro/fevereiro 2013 Onco&
drogas. “Todos os membros do LACOG podem
propor um estudo que é avaliado em termos de
viabilidade econômica e relevância científica”, explica o diretor.
A ideia do grupo colaborativo é ótima, mas
todos os envolvidos concordam que as dificuldades
são muito grandes, principalmente pela falta de recursos para suporte das equipes e condução do estudo. Dentro dos grupos cooperativos internacionais, a realidade em relação ao patrocínio também se mostra diferente do que ocorre por aqui,
como aponta Werutsky: “Um de nossos mais importantes desafios, se não o maior, é manter um escritório central funcionando. Vivemos uma realidade diferente de outros grupos internacionais,
onde há um financiamento direto de órgãos governamentais e não governamentais para sustentação
dessa estrutura”. O resultado impacta diretamente
na evolução da pesquisa clínica. O diretor do
LACOG cita que, nos últimos sete anos, os grupos
americanos patrocinados pelo National Cancer Institute (NCI) publicaram mais de 33 estudos que
mudaram o tratamento do câncer e aprovaram
mais de dez drogas no U.S. Food and Drug Administration (FDA) em estudos em parceria com a indústria farmacêutica.
Considerando-se o perfil dos estudos clínicos
conduzidos no Brasil apresentado pela Anvisa em
2011, que mostra que 70% das solicitações são feitas pelo patrocinador, ou seja, pela indústria farmacêutica, uma das grandes questões é como manter
a autonomia das pesquisas, livre dos interesses apenas comerciais. Carlos Gil reconhece que o patrocínio pelas indústrias é uma realidade, mas que,
assim como nos países desenvolvidos, começa a
haver no Brasil uma maior autonomia por parte do
investigador, que mantém o desenho, a ideia e o
formato da sua pesquisa. Como exemplo, cita o estudo de câncer de pulmão iniciado em 2012 e liderado pelo Inca, o primeiro estudo de fase III conduzido de maneira independente. Apresentado em
junho durante o congresso da American Society of
Clinical Oncology (ASCO), o estudo reuniu mais
de 200 pacientes com recursos aplicados pelo Inca,
pela Fundação do Câncer e pelo laboratório Lilly.
“Não estou inventando a roda, estamos conseguin-
do reproduzir no Brasil um mecanismo que já é utilizado na Europa e nos EUA há mais de dez anos”,
enfatiza o especialista.
As pesquisas clínicas da Bristol-Myers Squibb
conduzidas no Brasil contam com a colaboração de
médicos especialistas nas doenças para as quais desenvolvem novas opções de tratamento, através de
renomadas instituições médicas de ensino do país:
“A seleção dos médicos de forma geral leva em consideração três importantes pilares: o conhecimento
médico científico do profissional que irá gerenciar
a pesquisa no hospital ou clínica e sua equipe clínica e de apoio; a infraestrutura do hospital ou clínica, de acordo com as exigências do estudo; e a
comprovação da existência do perfil de pacientes
para cumprir o compromisso de recrutamento do
centro de pesquisas”, explica Rodrigo Crispim, diretor associado de pesquisa clínica da farmacêutica.
Ao longo dos anos, a Bristol-Myers Squibb lançou
medicamentos como o Sprycel para leucemia mieloide crônica e tem buscado outras opções de uso
para essa medicação, com estudos que também
estão sendo conduzidos no Brasil. Outro exemplo
é o Yervoy, para o tratamento do melanoma avançado e que também está sendo estudado para uso
em outros tipos de câncer. “Também estamos participando de estudos da molécula em desenvolvimento atualmente chamada de Anti PD-1, um
outro oncoimunológico”, informa Crispim.
A dedicação em pesquisa e desenvolvimento
nos segmentos farmacêutico e de saúde consumiu
da Bayer em 2011 investimentos na casa de 1,948
milhão de euros, sendo que, de acordo com Julio
Ciolfi, um dos responsáveis pela pesquisa clínica na
farmacêutica, metade dos protocolos gerados é destinada à pesquisa em oncologia. O Brasil participou
recrutando pacientes em quatro estudos já finalizados e aguarda para iniciar o recrutamento de novos
dois estudos fase III. O primeiro), com a droga Nexavar (Sorafenib, BAY43-9006), no tratamento de
carcinoma hepatocelular, e o segundo, Regorafenib,
para metástase em câncer colorretal.
Com uma equipe de 110 pessoas trabalhando
com pesquisa clínica, a Roche investe pesado em
novas drogas em oncologia em todo o mundo, com
destaque para o Zelboraf, voltado ao tratamento do
melanoma avançado em pacientes com mutação genética, que faz
parte da estratégia de medicina personalizada da Roche. A droga, aprovada em agosto de 2011 pelo FDA, demonstrou em estudos clínicos
uma taxa de resposta 6,6 vezes superior à quimioterapia, com redução
de 30% no risco de morte e de 62% nas taxas livres de progressão.
Outro importante medicamento na área é o Perjeta, indicado para o
tratamento de câncer de mama em mulheres com tumor HER2 positivo, responsável por cerca de 25% dos casos da doença. Testes clínicos
com 880 pacientes mostraram que o uso combinado de Perjeta e Herceptin retardou em 18,5 meses em média o avanço da doença, contra
os 12,4 meses em pacientes que receberam apenas Herceptin.
Como pode ser comprovado, o Brasil está inserido nos protocolos
das grandes farmacêuticas e sua participação tende a aumentar. Na
iniciativa pública, em 2013 alguns planos também devem evoluir,
como a condução de estudos em câncer do colo uterino da RNPCC.
Para Carlos Gil, do Inca, “a pesquisa clínica é o motor do avanço do
tratamento do câncer”. O oncologista Carlos Barrios complementa:
“Todos saem ganhando com a pesquisa clínica. Ganham as pessoas
porque são treinadas, ganham os pacientes porque recebem o melhor
tratamento possível, ganham os investigadores porque desenvolvem
pesquisas, ganha o laboratório porque desenvolve uma nova droga,
ganha a comunidade de pacientes porque eventualmente tem novas
opções de tratamento, e ganha a instituição, porque desenvolver pesquisa é sempre importante para ela”.
Mesmo que o país ainda não possua as facilidades para o desenvolvimento da atividade, os profissionais enxergam caminhos promissores, principalmente se existirem incentivos do governo para o
amadurecimento dos prazos regulatórios, que necessitam ser compatíveis com a realidade atual da oncologia mundial, em que agilidade e
acesso são fundamentais. Só dessa forma a pesquisa clínica em oncologia no Brasil pode ser definitivamente competitiva e atender às expectativas de pacientes e da comunidade científica.
Onco& janeiro/fevereiro 2013
19
fertilidade
Preservação da fertilidade em
pacientes com câncer
E
STE ARTIGO PRETENDE APRESENTAR AS ABORDA-
GENS PARA PRESERVAÇÃO DA FERTILIDADE FEMI-
Arquivo pessoal
NINA ANTES DO TRATAMENTO DO CÂNCER EM
Paulo Cesar Serafini
* Médico ginecologista
especialista em reprodução
assistida, doutor livre-docente
em ginecologia pela
Universidade de São Paulo.
Atualmente é codiretor da
Huntington Medicina Reprodutiva
e coordenador científico do
Centro de Reprodução Humana
“Mário Covas” do Hospital das
Clínicas da Universidade de
São Paulo (Brasil).
Contato:
[email protected]
mulheres na idade reprodutiva.
A estimativa do diagnóstico anual de câncer feminino nos Estados Unidos em 2012 foi de 713 mil
mulheres e aproximadamente 12% delas se encontravam em idade reprodutiva, 2% entre 20 e 34
anos (Tabela 1).
No Brasil, os últimos dados do IBGE mostram
que a população estava composta por 190.732.694
habitantes em 2012, sendo que 100,5 milhões
(51,5%) são mulheres. Destas, 40 milhões em idade
reprodutiva (Gráfico 1).
Atualmente, o avanço nos tratamentos contra o
câncer vem permitindo a cura dessa enfermidade
em inúmeros pacientes, inclusive as jovens em
idade reprodutiva.
Nos últimos cinco anos, as estimativas apontam que as taxas de sobrevivência aos diferentes
tipos de câncer (hematológico, mamário, entre outros) têm variado entre 90% e 95% dos casos,
quando diagnosticados em estágio inicial.
Esses dados anunciam um futuro promissor.
Ocorrência
Entretanto, a cura do câncer avança e as suas consequências aparecem, pois geralmente esses tratamentos combinam substâncias quimioterápicas e
radioterápicas com uma forte ação e são muito prejudiciais às funções reprodutivas, alterando a qualidade dos óvulos. Nos EUA, o número de pacientes
em idade reprodutiva que não fazem preservação
da fertilidade quando tratadas para a doença é de
aproximadamente 40%, segundo Clara Garcia
(2012). No Brasil, esses números não estão disponíveis, mas provavelmente o cenário é pior devido
ao maior desconhecimento dos pacientes tanto em
relação às sequelas como em relação às possibilidades de tratamento. Se olharmos para o desenvolvimento feminino dos gametas, poderemos entender
melhor o quadro.
Estima-se que a mulher nasça com todos os
óvulos predeterminados em seus ovários. Conforme a idade avança, as funções ovarianas vão sofrendo uma série de modificações (ASRM guidelines
2003). A reserva ovariana é definida no quinto mês
de vida intrauterina representada por cerca de 10
milhões de folículos que são produzidos pela mitose. Com o decorrer do desenvolvimento embrio-
Mortalidade
≤ 44 anos
Fase
Mama
226.870
40.000
(11,7%)
Útero
47.130
8.010
(7,6%)
Ovário
22.280
15.500
(12,3%)
Cérvix
12.170
4.220
(30,1%)
Marcia Riboldi
Reprodutiva
*Biomédica, doutora em
ginecologia e obstetrícia pela
Universidade de Valência (UV),
em Valência, Espanha, e
coordenadora científica do
Grupo Huntington Medicina
Reprodutiva, São
Paulo, Brasil.
Contato:
[email protected]
20
janeiro/fevereiro 2013 Onco&
Tabela 1. Tipos de câncer ginecológico (Fonte: Seer)
Gráfico 1. Distribuição da população brasileira por sexo (Fonte: Censo 2010)
nário, esse número vai sendo reduzido, e no momento do nascimento
essa população folicular seria de aproximadamente 1 milhão. Do primeiro dia de vida até o momento da primeira menstruação, a mulher
sofre outra diminuição dessa reserva, começando o período reprodutivo com aproximadamente 500 mil folículos primordiais. Após a menarca, mensalmente inúmeros folículos primordiais são recrutados
para determinar o folículo predominante que cresce até atingir a maturidade e ovular, enquanto os outros sofrem atresia, sendo degenerados (Figura 1) (Domingues et al. 2010).
O retrato da função ovariana é dado pela avaliação de testes de
marcadores hormonais, como dosagem sanguínea do hormônio folículo estimulante (FSH), estradiol e hormônio Anti-Mulleriano (AMH),
além de testes ultrassonográficos, como a mensuração do volume ovariano e a contagem de folículos antrais (AFC) (Barash, Dekel et al.
2003, Achache and Revel 2006).
Atualmente, não há evidências de um efeito deletério do câncer na
viabilidade do aparelho reprodutivo. Porém, inúmeros estudos revelam
que, independentemente das dosagens de radiação administrada
(~14-30 Gy), o efeito é comprometedor para a fertilidade feminina em
geral, tanto na infância quanto na adolescência e na idade adulta, sem
uma relação direta com o tipo de câncer e com sua localização (Critchley et al, 1992; Bath et al, 1999; Larsen et al, 2003; Critchley e Wallace,
2005; Green et al, 2009).
Sabe-se que a exposição à quimioterapia ou a radioterápicos tem
ação direta sobre os ovários. O efeito do tratamento esgota o número
de folículos ali armazenados. A ação das drogas utilizadas causa um
dano grave tanto no sistema endócrino como na função reprodutiva
folicular. A destruição desses folículos pode causar parto prematuro,
falência ovariana ou menopausa precoce (Wallace et al, 2005; Donnez
et al, 2006).
A reprodução assistida pode auxiliar as pacientes, antes ou depois
do início do tratamento do câncer, e trazer uma nova perspectiva de
futuro. As técnicas indicadas variam de acordo com cada caso, e as
mais em voga hoje são:
Criopreservação de óvulos (oócitos)
O congelamento dos óvulos, hoje em dia, é uma técnica mundialmente utilizada e deveria ser a preferencial devido aos seus inúmeros
benefícios. Antes do processo de congelamento dos óvulos, a paciente
passa por um período de indução da ovulação, com o objetivo de recrutamento e crescimento folicular, seguido de aspiração e identificação microscópica dos oócitos para a vitrificação dos gametas maduros.
As medicações indutoras da ovulação são usadas em um intervalo que
varia de sete a 15 dias. No caso de óvulos imaturos, eles também
podem ser criopreservados após passar por um processo de maturação
in vitro, realizado antes ou após a preservação (Fasano et al., 2012).
Onco& janeiro/fevereiro 2013
21
Figura 1. Reserva ovariana modificada de Johnston e Wallace (2009)
“A reprodução
assistida pode
auxiliar as pacientes,
antes ou depois do
início do tratamento
do câncer, e trazer
uma nova perspectiva
de futuro”
22
janeiro/fevereiro 2013 Onco&
Os óvulos podem ser criopreservados por tempo indeterminado. Atualmente as taxas de sobrevivência ao descongelamento aproximam-se de 80%
com as técnicas de vitrificação (Cobo et al., 2008).
Após esse procedimento os óvulos são fertilizados
no laboratório, e com três a cinco dias de desenvolvimento os embriões são então transferidos para
o útero para que ocorram a implantação e a futura gestação.
Todavia, nem todas as mulheres podem passar
por esse tipo de procedimento. Infelizmente, em
muitos casos a urgência para iniciar a quimioterapia e a falta de informações sobre os procedimentos, tanto pela paciente como pelos oncologistas,
não permitem a realização da criopreservação. Há
também o fato de que as medicações hormonais
podem ser contraindicadas em alguns tipos de
câncer. Entretanto, na maioria das induções da
ovulação se usa uma combinação de fármacos que
inclui o Letrozole®, um antiestrogênico que asseguraria níveis de estrogênios próximos aos atingidos durante o pico ovulatório, na tentativa de
negar o efeito potencialmente prejudicial de outros indutores.
Finalmente, a criopreservação de oócitos permite o congelamento de gametas, o que mitiga futuros problemas como paternidade no caso de
divórcios, morte do parceiro e da própria paciente.
Os aspectos jurídicos nessa opção são menos desgastantes para a família.
Criopreservação de embriões
A criopreservação de embriões é uma das maneiras mais comuns de preservar a capacidade da
paciente ou do casal de conceber no futuro. Antes
do congelamento dos embriões, a paciente deve
passar por um procedimento de fertilização in vitro
(FIV). No entanto, após a coleta, os embriões são
produzidos pela união do óvulo e do espermatozoide em laboratório. Os embriões morfologicamente viáveis serão criopreservados no segundo ou
terceiro dia de vida extracorpórea, ou alternativamente no quinto dia em estágio de blastocisto.
Com isso, após o final do tratamento do câncer,
se a paciente decidir ter filhos, é possível transferir
os embriões para o útero após um ciclo ovulatório
ou com o auxílio de um preparo hormonal do endométrio mimetizando um ciclo ovulatório. Atual-
mente, as taxas de sobrevivência embrionária ao processo de congelamento e descongelamento são elevadas, e com o aperfeiçoamento das
técnicas de vitrificação chegam a níveis superiores a 80%.
Porém, esse procedimento apresenta algumas desvantagens, como
a necessidade de várias cirurgias. Outra desvantagem é a existência,
mesmo que pequena, da possibilidade da contaminação de células malignas preexistentes nesse tecido transplantado.
Criopreservação de tecido ovariano
Conclusão
Um novo procedimento, ainda em âmbito experimental, é o congelamento de tecido ovariano (Donnez et al., 2010). Nessa técnica, um
pequeno fragmento do tecido ovariano é cirurgicamente retirado e
congelado antes do início do tratamento do câncer. Existem várias técnicas de congelamento para esse procedimento, e entre as mais utilizadas estão o congelamento lento e a vitrificação.
Após o término do tratamento oncológico – e dependendo do estado
de saúde e do desejo da paciente (e do cônjuge) de engravidar –, é feito
o descongelamento de pequenos fragmentos ovarianos para o transplante, que poderá ser autotópico (implante no ovário remanescente)
ou heterotópico (inserção de fragmento(s) ovariano(s) no plano subcutâneo do braço e abdômen) (Silber et al., 2005). Após o transplante e a
comprovação do funcionamento do tecido, a gestação pode ser espontânea ou, caso necessário, ainda temos o auxílio das técnicas de FIV.
Diante dos estudos e resultados obtidos sobre os efeitos e consequências dos tratamentos contra o câncer no sistema reprodutor feminino, a melhor forma de modificar o panorama atual é iniciar a
conscientização da população e de colegas e estabelecermos diálogo
entre os oncologistas e os médicos de reprodução humana. A oferta
de informações à paciente, antes do início do tratamento, deve ser
priorizada para possibilitar a opção consciente pela preservação da fertilidade de uma maneira segura e correta. Estimular a preservação da
fertilidade pode dar uma nova perspectiva ao futuro daquelas pessoas
que hoje se deparam com uma doença que possui um estigma. O auxílio de especialistas em reprodução assistida é fundamental para guiar
na escolha da melhor técnica a ser empregada, criando uma parceria
em prol do futuro familiar das pacientes sobreviventes de câncer.
Leitura recomendada:
Achache, H. and A. Revel (2006). “Endometrial receptivity markers, the
journey to successful embryo implantation. “ Hum Reprod Update 12(6): 731746.
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Onco& janeiro/fevereiro 2013
23
oftalmologia
Arquivo pessoal
Metástase intraocular, do diagnóstico
à seleção terapêutica
Evandro Lucena Jr.
* Médico oftalmologista
responsável pela Clínica
de Oncologia Ocular do
Instituto Nacional do Câncer
(Inca); ex-fellow Harvard
Medical School/Massachusetts
(Eye and Ear Infirmary)
Divulgação
Contato:
[email protected]
Daniel Herchenhorn
* Oncologista clínico do Serviço
de Oncologia Clínica do Hospital
do Câncer; Instituto Nacional de
Câncer; Centro de Oncologia
D'Or; Oncologistas Associados;
Doutor em oncologia pela USP
Contato:
[email protected]
26
janeiro/fevereiro 2013 Onco&
S TUMORES METASTÁTICOS INTRAOCULARES FO-
Características clínicas
RAM HISTORICAMENTE CONSIDERADOS RAROS E
Os sintomas variam de acordo com a localização do tumor, mas visão borrada, moscas volantes
e fotopsias são sinais importantes e podem estar relacionados à presença da massa em si ou a descolamento exsudativo da retina provocado pelo tumor.
Grandes lesões metastáticas do corpo ciliar ou íris
podem levar a comprometimento do eixo visual
com obscurecimento da visão.
Até 25% dos pacientes apresentam lesões bilaterais e a grande parte apresenta focos múltiplos.
Tais lesões estão preferencialmente localizadas em
polo posterior, e a mácula encontra-se comprometida em 42% dos casos. Os tumores metastáticos da
coroide podem ser relativamente planos, pigmentados ou não e podem apresentar lesão arredondada
com forma de domo. O descolamento exsudativo
da retina ocorre na maior parte dos casos e provoca
o borramento da visão e as fotopsias.
O
A MAIOR PARTE DOS OFTALMOLOGISTAS CARAC-
terizava o melanoma uveal como sendo o tumor intraocular mais comum. Nos últimos 40 anos,
múltiplos estudos revelaram, entretanto, que os tumores metastáticos uveais são, de fato, muito mais
frequentes. Em geral, o oftalmologista é o primeiro
médico a detectar a disseminação neoplásica que
pode ser observada ao exame oftalmológico comum,
sob midríase, em paciente com sintomas oculares.
Estudos anatomopatológicos de autópsia revelam
que as metástases oculares são observadas em aproximadamente 10% dos casos fatais de câncer1-3.
Outro dado que merece atenção é que 25% dos
pacientes que apresentam lesões metastáticas oculares detectadas ao exame oftalmológico não têm
história de câncer. Após avaliação sistêmica subsequente, 10% desses pacientes com doença metastática intraocular apresentam tumor primário
indetectável (oculto). Dessa forma, é imperativo
que o médico generalista, o oftalmologista e especialmente o oncologista conheçam as manifestações
clínicas da doença metastática intraocular3, 4.
Através da via hematogênica, as células neoplásicas alcançam as estruturas oculares e comumente
se instalam no trato uveal, que é a túnica vascular do
olho. Mais de 90% das metástases ocorrem na coroide, e os 10% restantes no corpo ciliar e na íris3, 4, 6.
Grande parte dos tumores metastáticos para o
trato uveal nas mulheres se origina de carcinomas
da mama. Entre os homens, do carcinoma de pulmão, que ocorre em cerca de 25% dos casos. Menos
frequentes, com prevalência abaixo de 5% dos
casos, estão os carcinomas do trato gastrointestinal,
carcinomas renais, tireoide, próstata, carcinoide
brônquico e melanoma de pele. Sarcomas raramente
metastatizam para as estruturas intraoculares1-4.
Diagnóstico
O diagnóstico é geralmente realizado através de
uma boa anamnese, dando destaque à história prévia de câncer, e de um exame oftalmológico cuidadoso tanto na lâmpada de fenda quanto à oftalmoscopia sob midríase (Figuras 1, 4 e 5).
Exames complementares oftalmológicos, tais
como a ultrassonografia ocular e a angiofluoresceinografia, são de grande importância. A ultrassonografia ocular scan B é especialmente útil nos casos
onde há grande descolamento exsudativo de retina
e dificuldade na avaliação da massa com oftalmoscopia. Frequentemente observamos ao ultrassom
uma refletividade acústica interna aumentada, descolamento seroso da retina e sombreamento posterior leve a moderado (Figura 3). A angiofluoresceinografia demonstra a vascularização atípica nas
fases venosas mais tardias e aspecto moteado, com
Figura 1 - Tumor metastático de coroide localizado
na região superior ao disco ótico. A massa apresenta
áreas internas de neovascularização, exsudação moderada, descolamento seroso da retina que se insinua
inferiormente.
são realizadas com agulha de 25G e seringa de 10
ml. A vitrectomia posterior diagnóstica via pars
plana com 23G tem se revelado bastante segura e
eficaz, e sempre realizada com a presença em sala
do médico anatomopatologista, garantindo a quantidade e a viabilidade da amostra para diagnóstico
citológico e, modernamente, testes genéticos7.
Tratamento
um bloqueio inicial da fluorescência (Figura 2).
Os exames de imagem como a tomografia ou
a ressonância magnética de órbitas são úteis na detecção da massa intraocular, embora não diferenciem
massas intraoculares primárias de lesões secundárias. O exame de PET-CT apresenta sensibilidade
para lesões maiores de 10 mm e ainda não tem valor
clínico para diagnóstico de lesões intraoculares.
Nos casos mais complexos, quando o diagnóstico não pode ser assegurado através de outros métodos menos invasivos, a biópsia intraocular pode
ser indicada. Muitas técnicas têm sido advogadas,
incluindo desde biópsia com agulha fina transescleral ou via pars plana até vitrectomia diagnóstica.
As biópsias transesclerais com agulha fina (FNAB)
Figura 2 - Aspecto fluoresceinográfico da lesão
observada na Figura 1. Note a presença de descolamento de retina e o vazamento de corante que ocorre
na área intralesional.
O tratamento e a decisão de se tratar deverão,
sempre que possível, envolver uma equipe multidisciplinar, com oftalmologista, oncologista clínico e radioterapeuta. Inicialmente uma avaliação sistêmica
determina quais órgãos e sistemas estão envolvidos
e direciona o tratamento para a patologia de base.
Entre as opções de tratamento sistêmico observamos quimioterapia, terapia hormonal para tumores hormoniodependentes, imunoterapia, terapia
antiangiogênica e cuidados paliativos nos casos
que se apresentam fora de possibilidades terapêuticas. Em casos seletos de metástases intraoculares
como nos carcinomas de mama8, evidências científicas revelam que apenas tratamento quimioterápico sistêmico pode ser suficiente para a completa resolução.
Radioterapia
A radioterapia foi considerada tratamento padrão, e diversos estudos clínicos revelaram a eficácia
do tratamento radioterápico com feixe externo9,10.
O procedimento padrão envolve campos laterais
assimétricos ou bilaterais gerados por acelerador
linear ou multiplanar tipo IMRT com dose-alvo de
35-50 Gy em 20 a 25 frações. Complicações incluem
“Os sintomas variam
de acordo com a
localização
do tumor, mas
visão borrada,
moscas volantes
e fotopsias são
sinais importantes”
Figura 3 - Ultrassonografia ocular modo B revelando
massa hiperecoica localizada em quadrantes inferiores da cavidade posterior. Observe o descolamento
seroso de retina que se estende inferiormente.
Onco& janeiro/fevereiro 2013
27
conjuntivite actínica, catarata,
irite e lesões retinianas, especialmente retinopatia radiativa e papilopatia radiativa. Outras modalidades de radioterapia têm sido
aplicadas em casos mais selecionados, como radiocirurgia, feixe de prótons ou braquiterapia
com placas11.
Figura 4 - Tumor metastático de coroide localizado
na região macular com comprometimento importante da fóvea e da acuidade visual do paciente. A
massa apresenta áreas internas de exsudação, descolamento seroso da retina que se insinua inferiormente e proliferação sub-retiniana.
Figura 5 - Tumor metastático de coroide em paciente com primário pulmonar. A massa brancacenta apresenta elevação importante sub-retiniana
e descolamento de retina seroso.
Termoterapia e terapia
fotodinâmica
O uso da termoterapia transpupilar com laser de diodo e a
terapia fotodinâmica com verteporfina vêm aumentando exponencialmente em casos selecionados graças aos resultados preliminares encorajadores8. Tumores únicos ou múltiplos, localizados em polo posterior ou região
equatorial e até 4 mm de elevação, sem acúmulo de líquido podem
ser tratados de forma segura e eficaz.
A termoterapia transpupilar utiliza um laser de diodo de 810 nm
a uma potência de 300 mJ e spot de 3 mm por ao menos 5 minutos,
o que eleva a temperatura do tecido-alvo a aproximados 65 graus centígrados. Isso provoca uma reação subcoagulativa (não necrótica) local.
Proteínas de choque tipo hsp90 e sistema de caspases são ativadas e
levam à reação irreversível de dano celular e apoptose. A terapia fotodinâmica utiliza um fotossensibilizador (verteporfina) que é ativado
por um laser de baixa potência de 690 nm. A ativação da verteporfina
intracelular provoca ativação das cascatas do ácido aracdônico e do
complemento e lesão direta do DNA nuclear, levando as células à necrose celular. Temos utilizado com muito sucesso ambos os tratamentos, reservando a terapia fotodinâmica para as lesões que estão
localizadas na região macular, devido ao fato de o dano tecidual retiniano ser menor e a recuperação visual maior.
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28
janeiro/fevereiro 2013 Onco&
Cirurgia
Para os tumores metastáticos intraoculares, a única cirurgia em uso
corrente é a enucleação. Deve ser empregada como forma de tratamento em pacientes que apresentem olho com complicações mais severas e complexas, como olho doloroso com glaucoma neovascular,
atrófico (phthisis bulbi) e/ou cego, observando sempre que os pacientes com metástases oculares apresentam sobrevida curta e que os métodos possíveis de conservação ocular devem ser empregados.
Conclusão
Apesar de o prognóstico desses pacientes ser reservado, com a mediana de sobrevida em torno de sete meses após o diagnóstico da
doença intraocular, o tratamento com radioterapia ou com laser vem
sendo empregado com resultados cada vez mais expressivos, promovendo a manutenção ou restaurando acuidade visual e conservando
o globo ocular com importante impacto na qualidade de vida do
paciente oncológico.
6- Shields JA. Metastatic tumors to the uvea. Int Ophthalmol Clin 1993 Summer; 33: 155-161.
7- Augsburger JJ. Diagnostic biopsy for selected intraocular tumors. Am J
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11- Shields CL, Shields JA, De Potter P. Plaque radiotherapy for the managment
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gastrointestinal
GIST: o exemplo de sucesso
da terapia-alvo
O
S TUMORES ESTROMAIS GASTROINTESTINAIS
Arquivo pessoal
(GIST)
Veridiana Pires
de Camargo
* Oncologista clínica do
Hospital Sírio-Libanês e do
Instituto do Câncer do
Estado de São Paulo
Contato:
[email protected]
SÃO NEOPLASIAS MESENQUIMAIS QUE
AFETAM PRINCIPALMENTE O ESTÔMAGO E O INtestino delgado, mas podem ocorrer em qualquer
região do trato gastrointestinal. A incidência anual
nos Estados Unidos é de 5 mil a 6 mil casos por
ano, sendo que 85% deles ocorrem no estômago1.
A maior parte dos casos ocorre de forma esporádica
em pacientes acima de 50 anos de idade, sendo
raros os hereditários e em pacientes abaixo dos
40 anos.
O diagnóstico de GIST muitas vezes é realizado
de forma acidental durante um exame de rotina ou
uma cirurgia abdominal. Os sintomas costumam
ser inespecíficos, sendo os mais comuns o sangramento no trato gastrointestinal e a presença de
massa abdominal em 40% dos casos .O diagnóstico
das lesões passíveis de ressecção é feito na maior
parte das vezes após a cirurgia, sendo a biópsia desnecessária nesses casos para evitar o risco de ruptura da cápsula tumoral. Nos casos de doença
avançada ou irressecável, a biópsia guiada por ultrassom é o método mais seguro.
Até o ano 2000, o tratamento do GIST metastático era feito com quimioterapia endovenosa baseada em antraciclina, como no restante dos sarcomas de partes moles. A sobrevida mediana da
maior parte dos pacientes tratados nesse período
era menor que um ano. A identificação do antígeno
CD117 na maioria dos casos possibilitou a análise
molecular dessa neoplasia. Em 78,5% dos casos de
GIST ocorre a mutação da proteína quinase ckit e
em 7,5% dos casos a mutação ocorre na proteína
PDGFR alpha2. Os demais casos não apresentam
nenhuma das mutações e são classificados como
ckit selvagem.
Em 2001, foi descrito um caso de uma paciente
com GIST metastático tratada com imatinibe, um
inibidor de tirosino-quinase. As tomografias mostraram uma resposta dramática e sustentada das
metástases hepáticas com apenas um mês de tratamento3. A partir desse relato, novos estudos com
imatinibe foram realizados nos pacientes com GIST
avançado, demonstrando sua inequívoca atividade
nesse tipo de tumor, até então sem nenhum tratamento ativo.
Em estudo fase II com 147 pacientes que receberam 400 mg ou 600 mg de imatinibe via oral diariamente, observou-se 54% de resposta radiológica
em seis meses de tratamento sem diferença entre as
doses. A diminuição de captação documentada por
PET foi observada após 24 horas do início da medicação, demonstrando o papel da PET como importante método de avaliação de resposta nesses
pacientes. Os principais efeitos colaterais foram
leves a moderados, incluindo náuseas e diarreia em
50% dos casos, retenção hídrica com edema periorbitário em 75% dos casos, além de cãimbra e fadiga
em 40% e 35%, respectivamente. A sobrevida mediana no estudo foi de 57 meses, sendo que mais
de 50% dos pacientes fizeram uso de imatinibe por
mais de cinco anos4.
Onco& janeiro/fevereiro 2013
29
“O aparecimento
de resistência
tumoral às
terapias-alvo
permanece o
maior desafio
da medicina atual”
30
janeiro/fevereiro 2013 Onco&
Em dois estudos fase III a dose de 400 mg/dia
foi comparada à dose de 800 mg/dia, não demonstrando diferença em sobrevida global entre os grupos. Na análise de subgrupo, os pacientes com
mutação de ckit no éxon 9 tiveram aumento da sobrevida livre de progressão com a dose de 800
mg/dia em relação àqueles com a mesma mutação
no grupo que tomou 400 mg/dia5,6.
A partir desses estudos pôde-se traçar o perfil
molecular dos pacientes com GIST, com evidências
de um maior benefício com o uso de imatinibe nos
pacientes com mutação de ckit localizada no éxon
11. Neste grupo, o tumor está mais frequentemente
no estômago e costuma apresentar um melhor
prognóstico, com sobrevida mediana maior do que
três anos.
O imatinibe foi aprovado pelo FDA para o tratamento do GIST avançado em fevereiro de 2002 e
desde então vem sendo utilizado como primeira
linha na doença metastática. A dose inicial de 400
mg/dia contínua até a progressão de doença independentemente do tipo de mutação no gene ckit é
considerada padrão na maioria dos centros. Os pacientes com mutação de PDGFR alpha (5%) ou
aqueles sem mutação de ckit ou PDGFR alpha
(15%) apresentam pouca ou nenhuma resposta ao
imatinibe. Entretanto, costumam apresentar tumores mais indolentes.
O aparecimento de resistência tumoral às terapias-alvo permanece o maior desafio da medicina atual. A resistência primária ao imatinibe é
rara e ocorre dentro dos primeiros meses de tratamento, sendo mais comum em GIST de intestino delgado, reto e outras localizações menos
frequentes. Já a resistência secundária acontece na
maior parte dos casos em torno de 18 a 24 meses
do início do tratamento com imatinibe 400
mg/dia. A principal causa de resistência secundária
é o aparecimento de novas mutações no tumor
não mais sensíveis ao imatinibe. A conduta nesses
casos é aumentar a dose para 800 mg/dia até a
progressão de doença7.
Novas drogas foram e estão sendo testadas nos
pacientes resistentes ao imatinibe. A primeira delas
foi o sunitinibe, um inibidor de ckit, PDGFR e
VEGFR usado no tratamento do carcinoma renal de
células claras, tumores pancreáticos neuroendócrinos, tumores de tireoide, entre outros. Em estudo
fase III em pacientes com GIST metastático refratário ao imatinibe, o uso de sunitinibe foi comparado
a placebo pela ausência de outros tratamentos eficazes neste cenário. Após um seguimento de 42
meses, houve um claro benefício em sobrevida livre
de progressão e sobrevida global apesar da baixa
taxa de resposta (7%) a favor do sunitinibe. Entre
as principais toxicidades encontradas estão hipertensão, náuseas, vômitos, diarreia, neutropenia, hipotireoidismo, mucosite, hipopigmentação capilar
e cutânea8. A dose aprovada pelo FDA é de 50 mg
por quatro semanas, com duas semanas de descanso. A maioria dos pacientes não costuma tolerar
por muito tempo essa dose, sendo necessária sua
redução para 37,5 mg/dia continuamente até a progressão da doença.
O nilotinibe, inibidor potente de ckit e PDGFR,
foi testado em estudo fase III comparado a placebo
em pacientes com GIST metastático refratários a
imatinibe e sunitinibe. O benefício em sobrevida
global foi documentado apenas nos pacientes refratários a um dos regimes anteriores em análise de
subgrupo. O nilotinibe não está aprovado para o
tratamento do GIST metastático9.
Outros inibidores de tirosina quinase foram testados neste cenário, como o dasatinibe, o motesanibe e o vatalanibe, com resultados ainda pouco
animadores de estudos pequenos. O sorafenibe,
outro inibidor de ckit, PDGFR e VEGF, foi testado
em estudo fase II apresentado na ASCO de 2011 e
demonstrou controle da doença de 68% e sobrevida
livre de progressão de 5,2 meses em pacientes
refratários a imatinibe e sunitinibe. Segundo os
guidelines do NCCN, o sorafenibe deve ser considerado uma opção viável em pacientes com GIST
metastático refratário a outros agentes.
Na ASCO de 2012 foi apresentado resultado
preliminar de estudo fase III com pacientes refratários a pelo menos imatinibe e sunitinibe, avaliando a eficácia do regorafenibe, outro inibidor de
tirosina quinase semelhante ao sorafenibe. Houve
um aumento da sobrevida livre de progressão de
maneira significativa nos pacientes que fizeram uso
do regorafenibe, com perfil de toxicidade aceitável.
Diante disso, o regorafenibe, quando comercialmente disponível no Brasil, torna-se outra opção
viável no tratamento dos pacientes com GIST metastático refratário às principais drogas.
bal, sem aumento de toxicidade. Diante disso, o
imatinibe está aprovado até o momento para o tratamento adjuvante por três anos em pacientes com
GIST de alto risco. Outros estudos com imatinibe
adjuvante estão em andamento e aguardam a maturação dos resultados para serem publicados.
A partir dos resultados dos estudos acima, observou-se que o tipo de mutação presente no tumor
deve ser testado antes de indicar o tratamento com
imatinibe adjuvante. Apenas aqueles com a mutação de ckit ou PDGFR alpha (excluindo a do éxon
18 D842V) devem receber o tratamento pós-operatório por três anos.
Imatinibe na doença inicial
O alto índice de recidiva em pacientes com
GIST localizado de alto risco estimulou a realização
de estudos que testaram o imatinibe no cenário adjuvante, com o objetivo principal de diminuir a sua
ocorrência. O primeiro deles testou o agente por
um ano comparado a placebo em pacientes com tumores maiores que 3 cm e demonstrou uma diminuição de 15% de recorrência com um ano de
tratamento a favor do imatinibe.
Em estudo escandinavo de fase III foram randomizados 400 pacientes com alto risco de recidiva,
ou seja, com tumor superior a 5 cm e alto índice
mitótico, para receber três anos versus um ano de
imatinibe após a cirurgia. Houve um claro benefício
a favor do tratamento por três anos, tanto em sobrevida livre de progressão como em sobrevida glo-
Conclusão
As drogas-alvo cada vez mais estão sendo incorporadas ao arsenal terapêutico dos diversos tipos
de neoplasia. O imatinibe já estava sendo utilizado
com sucesso no tratamento da leucemia mieloide
crônica quando foi testado nos pacientes com GIST
metastático.
O grande desafio do tratamento com as drogasalvo é a resistência tumoral, através do aparecimento de novas mutações que tornam algumas
áreas do tumor não mais sensíveis à terapia inicial.
Em alguns casos a combinação de drogas se faz necessária. Outra opção é trocar o agente em uso por
uma medicação que iniba diferentes alvos. Diversas
moléculas estão sendo testadas em pacientes com
GIST metastático refratários ao imatinibe.
“Diversas
moléculas estão
sendo testadas em
pacientes com
GIST metastático
refratários ao
imatinibe”
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Onco& janeiro/fevereiro 2013
31
mama
Tipos histológicos especiais de
câncer de mama
O
CÂNCER DE MAMA É UMA DOENÇA HETERO-
GÊNEA COMPOSTA POR MÚLTIPLOS SUBGRUPOS
características moleculares e na relação com os subtipos moleculares de câncer de mama.
Sergio Azman
ASSOCIADOS A CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS E
Felipe Correa Geyer
* Departamento de Patologia,
Hospital Israelita Albert
Einstein, São Paulo, Brasil
Contato:
[email protected]
Marcus Vinicius de
Nigro Corpa
* Departamento de Patologia,
Hospital Israelita Albert
Einstein, São Paulo, Brasil
Contato:
[email protected]
32
janeiro/fevereiro 2013 Onco&
histológicas distintas, com diferentes formas de
apresentações clínicas e padrões de resposta às terapias vigentes. Tradicionalmente, os patologistas
têm subdividido os carcinomas de mama em categorias clinicamente relevantes com base nos seus
achados morfológicos.
A classificação histológica do carcinoma mamário invasivo1 comporta uma categoria predominante denominada carcinoma mamário invasivo de
tipo não especial, e os chamados tipos histológicos
especiais. Embora diversos sistemas de classificação
tenham sido desenvolvidos com concordância limítrofe, os tipos especiais apresentam um comportamento clínico relativamente uniforme e sua identificação está atrelada a algumas implicações clínicas.
Apesar de a patologia reconhecer há muito
tempo a diversidade dos tumores mamários, o conceito da heterogeneidade do câncer de mama foi de
fato incorporado à pesquisa e à prática clínica após
a publicação dos importantes estudos de expressão
gênica por microarrays que mostraram a existência
de múltiplos subtipos moleculares2,3. Essa classificação gerou grande interesse devido a sua significativa associação com prognóstico, resposta a terapia
e consequente potencial para definir o tratamento
de pacientes com câncer de mama.
Nesta revisão discutiremos os tipos histológicos
especiais de câncer de mama, com ênfase em suas
Classificação histológica
Recentemente foi publicada a quarta edição da
classificação de tumores de mama da Organização
Mundial de Saúde (OMS). Em relação aos tumores
invasivos, são reconhecidos o carcinoma mamário
invasivo de tipo não especial e mais de 20 tipos histológicos especiais definidos predominantemente
por critérios morfológicos (Tabela 1). Usualmente
identificado na prática médica como carcinoma
ductal invasivo (CDI), o carcinoma mamário invasivo de tipo não especial corresponde a cerca de
70% dos casos, sendo definido como uma neoplasia epitelial mamária invasiva que não preenche critério para nenhum tipo especial. Portanto, por
definição, constitui um grupo de tumores bastante
heterogêneo. Já os tipos histológicos especiais, dos
quais o carcinoma lobular invasivo (CLI) é o mais
prevalente (~15%), são mais homogêneos, com critérios diagnósticos mais rígidos. É importante frisar
que não é incomum uma mesma neoplasia apresentar áreas com diferentes morfologias, sendo consideradas neoplasias de padrão misto.
A classificação histológica do câncer de mama
apresenta fragilidades2. Além da subjetividade dos
critérios diagnósticos, ao aplicá-la, cerca de 85%
dos casos acabam por pertencer às duas categorias
principais de CDI ou CLI. Assim, o sistema peca por
agrupar tumores com um amplo espectro biológico
Tabela 1: Classificação histológica do carcinoma mamário invasivo
(OMS, 2012)
Carcinoma invasivo de tipo não especial
Carcinoma lobular invasivo
Carcinoma tubular
Carcinoma cribriforme
Carcinoma com características medulares
Carcinoma metaplásico
Carcinoma com diferenciação apócrina
Carcinoma adenoide cístico
Carcinoma mucoepidermoide
Carcinoma polimorfo
Carcinoma mucinoso e carcinoma com células em anel de sinete
Carcinoma com características neuroendócrinas
Carcinoma papilífero invasivo
Carcinoma micropapilífero invasivo
Carcinoma secretor
Carcinoma oncocítico
Carcinoma sebáceo
Carcinoma rico em lipídeos
Carcinoma de células claras rico em glicogênio
Carcinoma de células acinares
e de comportamento clínico dentro das mesmas categorias onde a graduação histológica e a avaliação imuno-histoquímica para receptor de
estrógeno (RE), receptor de progesterona (RP) e HER2 passam a ter
um papel fundamental para aumentar o valor discriminatório entre os
diferentes casos. Mesmo o tradicional conceito de que o CLI constitua
um grupo de prognóstico melhor quando comparado ao CDI tem sido
desafiado2. Embora nos primeiros cinco anos pacientes com CDIs apresentem maior taxa de recorrência em relação a pacientes com CLIs, as
curvas de sobrevida tendem a se igualar aos dez anos de seguimento.
No entanto, é na correta identificação dos tipos histológicos especiais, os quais refletem características biológicas e clínicas bastante homogêneas, que reside a maior importância da tipagem histológica1,2.
Um bom exemplo é o carcinoma tubular, que invariavelmente expressa
receptores hormonais e é caracterizado por um prognóstico excelente.
Pacientes com carcinoma tubular apresentam uma expectativa de vida
similar à população geral e podem, de acordo com alguns autores, ser
poupados de terapia adjuvante endócrina. Por outro lado, o carcinoma
metaplásico apresenta na maioria dos casos um fenótipo triplo negativo
(RE-, RP-, e HER2-negativo) e indica um comportamento agressivo e
resistência à quimioterapia.
Tipos histológicos especiais versus subtipos moleculares
Há pouco mais de dez anos, Perou e Sorlie3,4 demonstraram que
os carcinomas mamários podem ser classificados de acordo com a expressão dos chamados genes intrínsecos em pelo menos quatro subtipos moleculares, denominados luminal A, luminal B, HER2 e basalsímile. Resumidamente, os tumores luminais expressam receptor de
estrógeno e outros genes associados à via do receptor de estrógeno, e
são classificados em A ou B predominantemente, de acordo com os níveis de proliferação celular. Os subtipos HER2 e basal-símile apresentam baixos níveis de expressão de RE; enquanto o subtipo HER2
hiperexpressa HER2 e outros genes localizados no amplicon do HER2,
o subtipo basal-símile é negativo para HER2 e expressa genes tipicamente expressos pelas células basais/mioepiteliais da glândula mamária normal.
Dada a sua consistente associação com prognóstico, essa taxonomia
molecular gerou muito interesse e passou a ser incorporada não só na
pesquisa como também na prática médica. No entanto, os trabalhos
que levaram ao seu desenvolvimento focaram no tipo histológico mais
prevalente de câncer de mama, o CDI, e pequeno percentual de CLI.
Portanto, a informação fornecida pela tipagem histológica foi negligenciada nos estudos iniciais de expressão gênica e por um tempo não
estava clara a correlação entre a classificação molecular e os tipos histológicos especiais.
Há cerca de cinco anos, Weigelt et al.5 analisaram por microarrays
os perfis de expressão gênica de 113 tumores, incluindo 11 tipos histológicos especiais, e demonstraram que cada tipo histológico especial
é mais homogêneo do que CDIs ao nível transcriptômico e geralmente
comporta apenas um subtipo molecular. Dados desse e de outros estudos que fizeram uso de marcadores imuno-histoquímicos para a classificação molecular permitem concluir que carcinomas tubulares,
cribriformes, papilíferos, lobulares clássicos, mucinosos e neuroendócrinos são em sua grande maioria de subtipo luminal, enquanto carcinomas metaplásicos, medulares, adenoide císticos e secretórios são
consistentemente classificados como de subtipo basal-símile6.
Em conclusão, a classificação molecular pode ser adequadamente
aplicada aos tipos especiais, com algumas exceções como os carcinomas secretórios e adenoide cístico, que, embora sejam classificados
como basal-símile, são lesões de bom prognóstico e caracterizados por
alterações genéticas bastante distintas das observadas em CDIs de
mesmo subtipo molecular. Uma vez que os tipos especiais podem ser
em grande parte alocados nas categorias moleculares de forma clinicamente relevante, pode-se questionar a real necessidade de considerálos “especiais” e de sua identificação na prática clínica. No entanto,
diversos estudos subsequentes comparando diretamente tipos especiais
com CDIs de mesmo subtipo molecular e grau histológico demonstraram a presença de diferenças significativas entre eles, que podem
não só justificar o padrão morfológico como também algumas das
associações com prognóstico e resposta às terapias sistêmicas.
Onco& janeiro/fevereiro 2013
33
Nas últimas recomendações de St. Gallen, a categorização dos carcinomas invasivos em subtipos
moleculares através da imuno-histoquímica foi recomendada para definição da terapia sistêmica de
pacientes com câncer de mama. No entanto, é notável que a tipagem histológica tenha sido também
incorporada nas recomendações. Por exemplo, foi
valorizada a identificação dos tipos especiais endócrino-sensíveis incluindo os carcinomas tubulares,
cribriformes e mucinosos, para os quais a terapia
sistêmica com agentes citotóxicos pode ser evitada.
Há também evidência para a valorização da tipagem histológica no contexto de tumores triplo-negativo. Recentemente, Montagna et al. mostraram
diferentes taxas de sobrevida numa série de tumores triplo-negativo de acordo com o tipo histológico, sugerindo que a tipagem histológica deva ser
incorporada em algoritmos terapêuticos para esse
subgrupo de carcinomas mamários.
Caracterização dos tipos histológicos
especiais
A Tabela 1 lista os tipos histológicos de carcinoma mamário reconhecidos na última classificação
da OMS. A correlação entre os tipos especiais e o
perfil fenotípico é de tal forma estreita que, embora
o perfil imuno-histoquímico não constitua critério
diagnóstico formal e haja exceções à regra, os tipos
especiais podem ser amplamente divididos entre
aqueles RE-positivo e aqueles RE-negativo. As características dos tipos especiais mais relevantes são
descritas a seguir.
Tipos especiais predominantemente
RE-positivo
O carcinoma tubular é um tipo especial de excelente prognóstico, podendo ser considerado o
carcinoma mamário invasivo mais bem diferenciado. É caracterizado por túbulos bem formados e
de baixa complexidade arquitetural, com lúmens
abertos e revestidos por camada única de células
com baixo grau de atipia. Esse padrão deve estar
presente em mais de 90% do tumor para ser considerado puro. Rakha et al.9, comparando 102 carcinomas tubulares com 212 CDIs grau 1 histológico,
demonstraram que, aplicando-se critérios morfológicos rigorosos, o carcinoma tubular apresenta melhor sobrevida livre de doença e sobrevida câncer-
34
janeiro/fevereiro 2013 Onco&
específica, sendo que no período estudado (mediana de 127 meses) não houve nenhum óbito
relacionado a carcinoma tubular, e a taxa de recorrência nesse grupo foi de 6,9%, contra 25,1% no
grupo de CDIs. Assim, ainda que ambos sejam
considerados carcinomas de perfil luminal A, a distinção entre eles é justificada. Uma análise de expressão gênica mostrou diferenças sutis entre
carcinomas tubulares e CDIs grau 1 histológico, levantando a hipótese de que o comportamento menos
agressivo dos carcinomas tubulares ocorra devido a
uma maior ativação da via do receptor de estrógeno
e a uma ativação menos robusta da via PI3K. O carcinoma cribriforme invasivo, que apresenta morfologia semelhante aos carcinomas intraductais de
mesmo padrão, é muito semelhante ao carcinoma
tubular tanto do ponto de vista clínico como molecular. Esse padrão deve estar presente em 90% do
tumor para ser considerado puro, ou, ainda, aceitase um componente tubular inferior a 50% do tumor.
Os carcinomas mucinosos são caracterizados
pela presença de mucina extracelular envolvendo
as células neoplásicas, as quais tendem a se organizar em pequenos blocos. Podem ser subtipados em
tipo A (hipocelular) ou tipo B (hipercelular). Da
mesma forma como o carcinoma tubular, esse padrão deve estar presente em mais de 90% do tumor
para ser considerado puro. Clinicamente, a distinção entre carcinomas mucinosos puros e mistos (geralmente com CDI ou menos frequentemente carcinoma micropapilífero) é importante já que o prognóstico é significativamente pior nas lesões de padrão misto. Hiperexpressão e amplificação de HER2
ocorrem raramente. Lacroix-Triki et al.7 demonstraram que esses tumores, quando comparados com
CDIs, pareados por status de RE e grau histológico,
apresentam proporção significativamente menor de
alterações cromossômicas numéricas. Adicionalmente, a análise de agrupamento hierárquico revelou que as duas categorias segregaram-se em dois
blocos distintos. Os autores ainda observaram que
os carcinomas mucinosos apresentaram incidência
inferior de perdas em 16q e de ganhos em 1q, alterações estas tipicamente associadas aos CDIs de
baixo grau. Esses dados sugerem que carcinomas
mucinosos evoluem através de uma via molecular
distinta da observada em carcinomas mamários de
baixo grau RE-positivo.
Os carcinomas neuroendócrinos da mama apresentam aspectos morfológicos similares àqueles
descritos nos tumores neuroendócrinos do pulmão
e trato gastrointestinal, acrescidos da expressão de
ao menos um marcador neuroendócrino em mais
que 50% das células neoplásicas. Analogamente aos
tumores daqueles sítios, esses carcinomas variam
desde tumores similares aos carcinoides até carcinomas de pequenas células (“oat cell”). Expressão
de HER2 é bastante rara. Sabe-se que carcinomas
mucinosos podem apresentar variados graus de diferenciação neuroendócrina, especialmente aqueles
casos com maior celularidade (tipo B). Weigelt et
al.8 analisaram 18 carcinomas mucinosos e 6 carcinomas neuroendócrinos da mama, comparando-os
com 24 CDIs. Realizando-se o agrupamento hierárquico das amostras, os autores verificaram que os
mucinosos de tipo A formavam um grupo distinto,
enquanto os mucinosos do tipo B e neuroendócrinos se entremeavam em um segundo agrupamento.
Quando comparados com os CDIs, contudo, esses
três tipos especiais se mostraram mais similares
entre si do que em relação aos CDIs, sugerindo que
possam refletir um espectro de diferenciação.
Carcinomas micropapilíferos são compostos
por agregados celulares circundados por halo claro,
cujas células têm polaridade invertida. É muito raro
na forma pura, ainda que a classificação da OMS
não tenha estipulado um percentual necessário para
estabelecer esse diagnóstico. Os dados em relação
à expressão de HER2 são conflitantes, com prevalência de hiperexpressão variando de 10% a 100%.
Clinicamente, são associados a alta freqüência de
metástase linfonodal e consequente estádio avançado na apresentação e pior prognóstico1. Estudos
moleculares mostraram que são em sua grande
maioria classificados como luminal B. Há dados disponíveis sugerindo que formam um subgrupo distinto dentro dos tumores luminais e apresentam
alterações cromossômicas numéricas também distintas das encontradas em CDIs pareados por status
de RE e grau histológico11.
Os carcinomas papilíferos apresentam células
organizadas sobre eixos fibrovasculares, em arquitetura papilar, sem a presença de uma camada de
células mioepiteliais. Reconhecem-se atualmente
três variantes desse tipo histológico: o carcinoma
papilífero encapsulado, o carcinoma papilífero só-
lido e o carcinoma papilífero invasivo, este último
muito raro. Estudos recentes12 confirmam seu perfil
tipicamente luminal, com o já mencionado perfil
genômico típico dos carcinomas de baixo grau
(16q-, 16p+ e 1q-). A avaliação através de agrupamento hierárquico, em conjunto com CDIs pareados, falhou em demonstrar um agrupamento
específico para os carcinomas papilíferos. Observase ainda uma elevada prevalência de mutações de
PIK3CA.
Tipos especiais predominantemente
RE-negativo
Os carcinomas adenoide císticos são virtualmente idênticos à contrapartida de glândulas salivares, sendo compostos por células basaloides
organizadas em estruturas tubulares e/ou cribriformes, associadas à produção de material membrana
basal-símile. Os carcinomas secretórios são compostos por nódulos parcialmente circunscritos de
células organizadas em padrões sólido, microcístico
ou tubular. A característica mais marcante deste
subtipo é a presença de citoplasma granular ou vacuolado e de material secretório eosinofílico extracelular. A despeito de serem categorizados como
carcinomas basal-símile, apresentam um bom prognóstico1 e características genéticas diversas das
observadas em CDIs de mesmo subtipo molecular.
É interessante observar que esses dois tipos histológicos são caracterizados por translocações cromossômicas recorrentes específicas6. Carcinomas
secretórios apresentam a translocação t(12;15)
(p13;q25), que causa a fusão gênica ETV6-NTRK3
e, embora seja também encontrada em neoplasias
de outros sítios anatômicos, no contexto de carcinomas mamários é uma translocação específica
deste tipo histológico. Já carcinomas adenoide císticos, independentemente do sítio de origem, apresentam a translocação t(6;9)(q22-23;p23-24), que
leva à fusão dos genes MYB e NFIB.
Os carcinomas metaplásicos apresentam grande variabilidade morfológica, sendo caracterizados
pela presença de focos de diferenciação para células escamosas e/ou elementos mesenquimais, incluindo células fusiformes, condroides ósseas e/ou
rabdmioides. O último consenso da OMS determina uma subclassificação descritiva em: carcinoma adenoescamoso de baixo grau, carcinoma
“Recentemente,
estudos mostraram
diferentes taxas de
sobrevida numa
série de tumores
triplo-negativo
de acordo com o
tipo histológico,
sugerindo que
a tipagem deva
ser incorporada
em algoritmos
terapêuticos para
esse subgrupo
de carcinomas
mamários”
Onco& janeiro/fevereiro 2013
35
fibromatose-símile, carcinoma de células escamosas, carcinoma fusocelular e carcinoma com diferenciação mesenquimal. A quase totalidade dos
casos apresenta fenótipo triplo-negativo e perfil
basal-símile, condição esta reforçada pela presença
de disfunção das vias do BRCA1. Weigelt et al.10
analisaram o perfil de expressão gênica de 20 carcinomas metaplásicos em relação a 79 CDIs de perfil basal. Além de confirmar os achados já
mencionados, observou-se que não formam um
agrupamento distinto em uma análise de clusterização hierárquica. Contudo, algumas diferenças
foram observadas, em especial quanto à maior prevalência de perda de função da via do BRCA1 e dos
genes PTEN e TOP2A, achados que podem ter correlação com a pobre resposta desses tumores aos
esquemas quimioterápicos tradicionais, baseados
em antraciclinas.
O termo carcinoma com características medulares se refere a tumores que apresentam acentuada
atipia citológica, padrão sincicial, bordas compressivas e infiltrado linfocitário proeminente. A recomendação do último consenso da OMS1 é de que
esse termo passe a substituir os termos “carcinoma
medular”, “carcinoma medular atípico” e CDI com
características medulares, tendo em vista a grande
variabilidade interobservador na aplicação desses
critérios. O perfil imuno-histoquímico é tipicamente triplo-negativo e o perfil gênico é basal-símile. Esses carcinomas, apesar dos achados
morfológicos, estão associados a um comportamento menos agressivo. No entanto, é consenso
que o melhor prognóstico está restrito aos casos
com histológica clássica. Foi sugerido que esse diferencial se deva à menor expressão de genes
relacionados a invasão e à maior expressão de genes
relacionados a resposta imune do tipo TH16.
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36
janeiro/fevereiro 2013 Onco&
Conclusão
Em conclusão, dados disponíveis na literatura
sugerem que a taxonomia molecular pode ser adequadamente aplicada aos tipos histológicos especiais. É inegável que a classificação histológica
perdeu muito do seu valor na última década, mas
o estudo desses tumores mamários demonstra claramente a existência de considerável heterogeneidade dentro de cada subtipo molecular. Portanto,
se porventura a classificação molecular por expressão gênica for de fato implementada na prática clínica, é mais provável que ela venha a ser um dado
complementar, e não um substituto para a classificação histológica atualmente em uso.
do bem
Muito além da caridade
Ações de filantropia de hospitais e instituições de referência no
tratamento do câncer vão muito além do simples assistencialismo.
Hoje, a área envolve também pesquisa, educação da população e
formação de profissionais da saúde
Por Sergio Azman
E
M
2004, LÚCIA PADILHA MESQUITA,
DE
62
Arquivo pessoal
ANOS, LEVOU A SOGRA AO POSTO DE SAÚDE PERTO
DE SUA CASA, NO BELÉM VELHO, UM BAIRRO
simples da zona sul de Porto Alegre. Dona Edite
Mesquita, com 79 anos na época, tinha sentido um
nódulo na mama. No posto, ao fazer a
apalpação, a ginecologista também
desconfiou da possibilidade de câncer.
“A médica disse que existia um projeto
de câncer de mama do Hospital Moinhos de Vento, em conjunto com a
prefeitura, e perguntou se podia incluíla”, conta Lúcia.
O projeto em questão é o Núcleo de
Mama Porto Alegre, projeto de pesquisa
da Associação Hospitalar Moinhos de
Vento em parceria com a Secretaria Municipal de Saúde (SMS) e com apoio do
Instituto da Mama (Imama), que faz o
rastreamento mamográfico de 9.218
mulheres de 15 a 69 anos, predominantemente residentes na zona sul de
Porto Alegre, que se caracteriza por
propriedades simples, rurais. A ideia é
fazer um acompanhamento por dez
Lúcia Padilha Mesquita e sua sogra, Edite Mesquita
anos para identificar os fatores de risco
38
janeiro/fevereiro 2013 Onco&
da doença. “Nosso objetivo é que após 2014 ele vire
um programa no Hospital da Restinga, que faz parte
da filantropia do Moinhos de Vento. Como é uma
pesquisa, o grupo de mulheres acompanhado é fechado. Quando for instituído o programa, outras
mulheres terão oportunidade de entrar”, conta Gabriela Herman, nutricionista do Hospital Moinhos
de Vento e coordenadora administrativa do projeto.
Dona Edite deu sorte. O Núcleo de Mama estava começando e ela pôde ser incluída. Fez os exames, a cirurgia. O acompanhamento, que começou
trimestral, já é feito anualmente. E ela, hoje com 87
anos, vai muito bem, obrigada.
Como acompanhou sua sogra e preenchia os requisitos para participar, Lúcia também entrou no
projeto. Fazia o acompanhamento anual, sempre
tranquila. Em 2010, após a ligação de uma enfermeira cobrando sua presença, ela foi fazer o exame.
“A médica achou um nódulo e da consulta já fui
encaminhada para a mamografia e a ecografia. Disseram que eu estava com um nódulo maligno e
teria que retirar a mama esquerda. Foi um choque,
perdi o chão.”
Segundo Gabriela, uma das premissas do projeto é promover agilidade máxima entre os processos. Afinal, quanto menor o tempo entre o diag-
Filantropia não é só caridade
de abordar os exames necessários para a detecção
precoce do câncer. Com uma média de duas palestras/mês, podendo chegar a quatro no período, a
aceitação ao programa tem sido grande. “Tem bastante procura. Dependendo da época, não conseguimos atender todas. O foco sempre é prevenção,
mas às vezes é solicitado, por exemplo, um enfoque
mais nutricional ou psicológico, por exemplo, e nos
adequamos àquela demanda.”
No primeiro semestre de 2012, o Programa
atingiu 1.514 pessoas em diferentes cidades do
estado do Rio Grande do Sul. Desse universo, 89%
acreditavam que poderiam repassar os conhecimentos adquiridos para familiares e amigos.
O Hospital A.C.Camargo, em São Paulo, também acredita na educação sobre o câncer para estimular a prevenção e o diagnóstico precoce. Segundo
Lino José Rodrigues, superintendente jurídico de
patrimônio, a base é primeiro dar informação. “Comunidades, escolas públicas, hospitais, onde tem
comunidade, tem gente carente, realizamos palestras sobre mudança de hábitos. Nós damos a palestra e deixamos o hospital à disposição para exames.
E muita gente vem”, afirma.
Ele conta que há dois ou três anos o número de
atendimentos era 8 mil, 9 mil. Hoje já são mais de
30 mil, e a estimativa no próximo ano é chegar a
60 mil pessoas que receberão informação e estarão
cadastradas para fazer exames de diagnóstico precoce. “A população é sedenta de informação. Às
vezes vamos a uma escola pública, por exemplo, e
a diretora avisa os alunos anteriormente sobre a palestra. No dia, aparecem 300, 400 pais de alunos.
Nós fazemos o papel que o poder público deveria
fazer mas não faz”, diz.
Hoje em dia, a filantropia não é mais restrita à
assistência social. Os projetos de hospitais e centros
de referência no tratamento oncológico contemplam também pesquisa e educação. O projeto do
Hospital Moinhos de Vento, por exemplo, além de
ser um projeto de pesquisa, tem um caráter assistencial. Atende pacientes de comunidades simples, promove ações educativas, palestras e eventos
de conscientização da saúde da mama junto com
a comunidade.
Outro programa, também de Porto Alegre, que
visa difundir o conhecimento para a população e
promover o diagnóstico precoce do câncer é o Programa de Educação em Oncologia, do Instituito do
Câncer do Hospital Mãe de Deus, que coordena
palestras e eventos no estado.
Maíra Perez, nutricionista do instituto e integrante do programa, conta que as ações começaram
formalmente em 2010, mas que diferentes iniciativas já eram desenvolvidas. “Em 2008, nos
dez anos do Instituto do Câncer, fizemos um
grande evento com a comunidade, que teve
uma aceitação muito grande. Com isso começou a surgir a ideia de oferecer educação
continuada para várias comunidades do Rio
Grande do Sul, incluindo região metropolitana de Porto Alegre, litoral e interior”, diz.
São basicamente palestras educativas
sobre prevenção, oferecidas gratuitamente
a centros comunitários, empresas e escolas,
para tratar de assuntos como métodos para
parar de fumar, alimentação saudável, ne- Integrantes do Núcleo de Mama Porto Alegre, do
cessidade de exercícios físicos regulares, além Hospital Moinhos de Vento
“Quando eu conto,
as pessoas não
acreditam. É
tratamento de
rainha. Isso ajuda a
equilibrar o choque
da situação”
Divulgação - Hospital Moinhos de Vento
nóstico e a cirurgia, melhor. “Nós temos metas,
nunca ultrapassamos 35 dias entre a palpação e a
cirurgia, se necessário”, diz.
No caso de Lúcia, a meta foi cumprida. Ela recebeu o diagnóstico em 28 de agosto, dia do aniversário de seu filho. A cirurgia foi realizada em 21
de setembro. “Quando eu conto, as pessoas não
acreditam que a gente tem um atendimento tão
bom assim. É tratamento de rainha. Isso ajuda a
equilibrar o choque da situação”, conta. Após fazer
cirurgia, quimioterapia e reconstrução mamária,
hoje faz o acompanhamento semestralmente. “Fui
agora, no início de novembro. Fiz todos os exames,
está tudo bem”, comemora.
Onco& janeiro/fevereiro 2013
39
Divulgação - Hospital A.C.Camargo
Atividade do hospital A.C.Camargo no CEU Tiradentes
A instituição, conhecida por seu trabalho de assistência social, não
perdeu essa característica. A projeção de atendimentos realizados para
o SUS em 2012 chega a quase 2 milhões. “Sem diferenciação de tratamento, com as mesmas instalações, equipamentos e médicos dos
tratamentos particulares e de convênios”, afirma Lino. Além disso, o
A.C.Camargo auxilia na manutenção de projetos de apoio a crianças
carentes, como a Casa de Apoio à Criança Carente com Câncer e a
Fundação Carolina Tamandaré, e oferece ajuda aos pacientes que precisam de medicamentos e materiais especiais. “A própria equipe médica e de enfermagem, quando vê um paciente que precisa de algum
tipo de material, de assistência, já encaminha para o serviço social.
Tem paciente que sai daqui e precisa de fralda, por exemplo. Fralda é
caro, como eles vão comprar? A gente procura dar um pouco mais de
dignidade social no curso do tratamento, não apenas na fase de hospitalização”, explica Lino.
Rastreamento populacional
O Hospital Israelita Albert Einstein possui projetos de apoio ao SUS
de caráter assistencial e de pesquisa. “Dar o peixe e ensinar a pescar”, explica a enfermeira Cláudia Toledo, coordenadora de Projetos e Parcerias.
O hospital possui um projeto de rastreamento de câncer de mama
na comunidade carente do M´Boi Mirim, em São Paulo, que começou
em junho de 2010. “São dois mamógrafos para fazer rastreamento de
câncer de mama, um no Hospital Dr. Moysés Deutsch e outro na UBS
Cidade Ipava. Nós cadastramos 1,2 mil agentes comunitários de saúde
na região para fazer uma consulta ativa dessas mulheres e incluí-las no
sistema de agendamento da prefeitura”, explica Cláudia.
O Einstein também tem outro projeto de rastreamento que envolve
o atendimento gratuito a pacientes, desta vez para câncer de pulmão.
Ainda em fase inicial, o projeto pretende recrutar, ao longo de 2013,
mil fumantes entre 55 e 74 anos que não apresentem sintomas sugestivos do câncer de pulmão (tosse com sangramento, dor torácica de
início recente, emagrecimento importante nos últimos seis meses) e
40
janeiro/fevereiro 2013 Onco&
fumem há mais de 30 anos, em média um maço por dia. Pacientes que tenham parado de fumar há menos de 15 anos e que fumavam a quantidade exigida para a inclusão no estudo também
são candidatos. O objetivo do estudo é comparar a eficácia do
rastreamento para câncer de pulmão entre a tomografia computadorizada de baixa dosagem (TCBD) e o raio x de tórax. O estudo norte-americano National Lung Screening Trial (NLST)
mostrou um benefício grande em realizar essa tomografia para
diagnóstico precoce quando comparado com o raio x de tórax.
Houve uma diminuição da mortalidade por câncer de pulmão
em torno de 20% em quem foi acompanhado com tomografia
anual. “Foram 50 mil pessoas, aproximadamente 25 mil em cada
braço, radiografia vs. tomografia. O grupo que foi acompanhado
com tomografia teve um benefício, uma redução na mortalidade
específica por câncer de pulmão ao redor de 20%”, conta Ricardo
Sales dos Santos, cirurgião torácico e coordenador da pesquisa.
O estudo é realizado em parceria com o Ministério da Saúde,
a Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo
(Unifesp) e o Programa de Orientação e Atendimento a Dependentes
(Proad). “Os indivíduos vão entrar no estudo via ambulatório da Unifesp. Uma das coisas mais importantes do projeto, no âmbito da prevenção, é que todos os indivíduos que irão participar desse estudo
também serão engajados no programa de cessação de tabagismo.”
Como é um estudo inédito no Brasil, Ricardo espera que os resultados possam servir ao Ministério da Saúde para subsidiar a adoção de
políticas públicas. Afinal, hoje esse rastreamento é feito de forma aleatória. “O que o estudo propõe é normatizar a procura desses casos no
grupo de risco específico, e normatizar o que é um achado positivo e
negativo, o que fazer com os achados positivos e estabelecer formas de
acompanhar esses indivíduos”, diz. Segundo ele, do ponto de vista do
clínico geral, se uma pessoa com mais de 50 anos que fuma há décadas
chega ao hospital com uma pneumonia, é obrigatório pensar em câncer
de pulmão. “Não pode dar um antibiótico e mandar para casa sem fazer
o seguimento subsequente. Precisa ser investigado. Na fase inicial, o
câncer de pulmão não emite sintomas e ainda é curável. Mais de 80%
dos pacientes que são diagnosticados nessa fase são curados apenas
com a cirurgia”, explica.
Transmissão de conhecimento
No triênio que terminou em 2011, o Hospital Sírio-Libanês, em São
Paulo, realizou uma transição em sua atuação filantrópica, de acordo
com a nova legislação das entidades beneficentes de assistência social
(Lei N 12.101, de 27 de novembro de 2009). O hospital, que realizava
filantropia através da assistência, migrou para direcionar a entrega de
projetos de ensino, pesquisa, desenvolvimento e apoio de gestão ao SUS.
“Hoje eu tenho uma ação de filantropia que não é puramente assistencial. A tendência é atuarmos muito mais na área de ensino e pesquisa
do que na assistência. Podemos fazer muito mais formando pessoas”,
afirma Sérgio Zanetta, diretor de filantropia do Hospital Sírio-Libanês.
Divulgação - Instituto do Câncer do Hospital Mãe Deus
Ainda assim, o hospital mantém projetos de
assistência, como é o caso das cirurgias de câncer
de mama pelo SUS realizadas lá mesmo. São 22 cirurgias por mês, número estabelecido em comum
acordo com o Ministério da Saúde. O hospital recebe o paciente com suspeita, com alguma evidência, o caso é avaliado e, se for indicada, é realizada
a cirurgia. “Fazemos também a reconstrução mamária e o seguimento por cinco anos. A quimioterapia e a radioterapia, quando necessárias, são
realizadas no Instituto do Câncer do Estado de São
Paulo (Icesp).
Ação do Instituto do Câncer do Hospital Mãe de Deus em
comemoração ao Outubro Rosa
O hospital também mantém projetos de pesquisa, como um banco público de cordão umbilical
e células placentárias. A coleta dos cordões é realizada na maternidade Amparo Maternal, em São
Paulo. “Já temos quase mil cordões armazenados,
disponíveis para consultas e transplantes em todo
o Brasil pela rede BrasilCord – Banco público de
sangue de cordão umbilical. O banco guarda esse
tipo de célula, ainda com uma baixa diferenciação,
e dependendo das características do tecido ele pode
ser utilizado. Temos um pool genético bastante diferenciado, muito útil no câncer e em doenças hematológicas muito graves”, explica.
Além disso, nesse último triênio o hospital formou cerca de 50 mil profissionais
do Sistema Único de Saúde, entre médicos,
enfermeiros e gestores. Para Zanetta, transferir o conhecimento aprendido talvez seja
o principal legado hoje da filantropia. “O
Hospital Sírio-Libanês ensina o que sabe e
aprende muito sobre o sistema. Hoje, fazer
filantropia não é mais fazer caridade. É ter
uma responsabilidade social que se traduz
em sustentabilidade, das ações e das instituições”, finaliza.
“A tendência é
atuarmos muito
mais na área de
ensino e pesquisa do
que na assistência.
Podemos fazer
muito mais
formando pessoas”
Ampliação dos serviços de radioterapia
Muito se fala da situação da radioterapia no Brasil. Conforme divulgado no Relatório do
Tribunal de Contas da União (2010) sobre a Política Nacional de Atenção Oncológica, o país
apresenta um déficit de cerca 140 máquinas de radioterapia para suprir a demanda por esse
tipo de tratamento.
Para ajudar a minimizar esse problema, o Hospital Beneficência Portuguesa, em São Paulo,
oferece o exame como atividade assistencial para pacientes do SUS. “Somos credenciados
pelo SUS para atender a população. O serviço de radioterapia do hospital oferece radioterapia
e braquiterapia, cuja indicação principal é o tumor de colo uterino, bastante prevalente na
população feminina do Brasil, principalmente entre as pacientes do SUS”, afirma Robson Ferrigno, responsável pelo serviço de radioterapia do hospital.
Segundo ele, o hospital tem capacidade para atender 70 pacientes de radioterapia por dia,
e nos próximos meses essa capacidade deve dobrar. “Adquirimos uma nova máquina, de alta
tecnologia, que além de dobrar nossa capacidade de atendimento vai aprimorar a qualidade
dos serviços. Não vamos resolver o problema da demanda reprimida, nem em São Paulo nem
no Brasil. Mas podemos contribuir ampliando a oferta de serviços”, afirma.
Onco& janeiro/fevereiro 2013
41
curtas
Doses mais altas de fulvestranto
aumentam a sobrevida em pacientes
com câncer de mama avançado
Nova unidade do Alta
Excelência Diagnóstica terá
área exclusiva para mulheres
Uma área exclusiva para as mulheres realizarem
exames com total privacidade para triagem e acompanhamento diagnóstico. Esse é um dos diferenciais
da nova unidade do Alta Excelência Diagnóstica, que
será inaugurada em fevereiro no Parque do Ibirapuera, em São Paulo. Na área onde serão oferecidos
exames específicos para o público feminino, a mamografia digital e a punção de mamas serão realizadas na mastologia. Já os exames para diagnóstico
e acompanhamento de câncer de útero e ovário
devem acontecer na ginecologia.
Outra novidade da unidade será a tomossíntese
mamária, aplicação avançada da mamografia digital
que permite uma avaliação tridimensional da mama.
O exame possibilita a visualização de finas imagens
da mama, analisadas em uma estação de trabalho
dedicada, com monitores de alta resolução.
Além dos exames e espaço específicos para as
mulheres, a nova unidade do Alta Excelência Diagnóstica contará também com exames de diversas especialidades, como oncologia, cardiologia, endocrinologia e análises clínicas. A ressonância magnética,
que possui equipamento 3 Tesla de última geração,
com capacidade para 240 quilos, e a área do PET-CT,
liderada por Carlos Alberto Buchpiguel, diretor do
Serviço de Medicina Nuclear e Imagem Molecular do
Instituto de Radiologia do Hospital das Clínicas da
Faculdade de Medicina da USP, também são destaques da nova unidade.
42
janeiro/fevereiro 2013 Onco&
Dados atualizados do estudo CONFIRM apresentados no San Antonio
Breast Cancer Symposium, realizado de
4 a 8 de dezembro de 2012, mostraram
que o aumento da dose de fulvestranto
de 250 mg para 500 mg melhorou a
mediana de sobrevida global em mulheres com câncer de mama localmente
avançado ou metastático receptor de
estrogênio (ER) positivo.
A comparação de Faslodex em câncer de mama recorrente ou metastático
(CONFIRM) é um estudo randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos,
multicêntrico, fase III com mulheres pós-menopausadas com receptores de
estrogênio (ER) positivo para câncer de mama avançado, com recidiva da
doença ou progressão após a terapia endócrina. A melhora na sobrevida com
a maior dose de fulvestranto foi alcançada com o perfil de toxicidade igual à
dose de 250 mg.
Entre fevereiro de 2005 e agosto de 2007, pesquisadores randomizaram
aleatoriamente 736 mulheres de 128 centros em 17 países para 250 mg ou
500 mg de fulvestranto. No momento da análise, 554 pacientes haviam morrido, 63 tiveram o seguimento perdido e 16 se retiraram do estudo.
Entre a população total investigada, a dose de 500 mg foi associada com
um aumento clinicamente relevante de 4,1 meses na mediana da sobrevida
global em comparação com a dose mais baixa: 26,4 meses no grupo de 500 mg
e 22,3 meses no grupo de 250 mg.
Os pesquisadores também observaram uma redução de 19% no risco de
morte no grupo de 500 mg em comparação com o grupo de 250 mg. Os
acontecimentos adversos graves ocorreram em 8,9% dos pacientes que receberam a dose de 500 mg e em 6,7% dos pacientes do grupo de 250 mg.
Para as mulheres pós-menopausadas com câncer de mama ER-positivo
recorrente ou progressivo, fulvestranto se mostra como tratamento de escolha, e os resultados indicam que esse padrão deve ser modificado para uma
dose de 500 mg e não mais de 250 mg.
A próxima etapa será estudar 500 mg de fulvestranto na combinação com
agentes biológicos como inibidores de PI3K ou agentes anti-HER2, que
podem reverter a resistência à terapia endócrina.
Tratamento com tamoxifeno adjuvante por dez anos
reduz o risco de recorrência tardia de câncer de mama
e melhora a sobrevida
Segundo o estudo internacional ATLAS (Adjuvant Tamoxifen – Longer
Against Shorter), dez anos de tratamento adjuvante com tamoxifeno protegem as mulheres com câncer de mama receptor estrogênio positivo
contra a recorrência e morte pela doença em comparação com o padrão
atual de cinco anos de tamoxifeno. Os resultados foram apresentados no
San Antonio Breast Cancer Symposium, e simultaneamente publicados
no Lancet.
“Cinco anos de tamoxifeno adjuvante já é um excelente tratamento,
que reduz substancialmente o risco de 15 anos de recorrência e morte
por câncer de mama receptor de estrogênio-positivo (ER). O estudo
ATLAS mostra que dez anos de tamoxifeno é ainda mais eficaz”, disse
Christina Davies, coordenadora da Unidade de Estudos Clínicos da Universidade de Oxford, no Reino Unido.
Segundo Christina, o principal benefício de continuar o tratamento
com tamoxifeno é reduzir a mortalidade durante a segunda década após o diagnóstico. “Nós já sabíamos que cinco anos de tamoxifeno
reduzem a mortalidade do câncer de mama no período final em quase um terço em comparação com não tamoxifeno. Agora, sabemos
que dez anos de tamoxifeno é ainda melhor, reduzindo cerca de metade da mortalidade por câncer de mama durante a segunda década
após o diagnóstico.”
Os investigadores registraram 6.846 mulheres com câncer de mama ER-positivo entre 1996 e 2005. Metade tinha a doença nódulo-positivo. Todas as mulheres estavam usando tamoxifeno durante cinco anos, e os pesquisadores designaram aleatoriamente algumas delas para continuar o tratamento por mais cinco anos ou parar imediatamente.
Após cerca de oito anos de acompanhamento, os pesquisadores observaram 1.328 recorrências de câncer de mama e 728 mortes
após a recidiva. A alocação de tratamento teve pouco efeito sobre as taxas de recorrência ou taxas de mortalidade durante o período
de cinco a nove anos após o diagnóstico. No entanto, durante a segunda década após o diagnóstico, as mulheres que continuaram o
tratamento com tamoxifeno tiveram uma taxa de recorrência 25% mais baixa e uma taxa de mortalidade por câncer de mama 29%
menor em comparação com as que interromperam o tamoxifeno após cinco anos.
O risco de morte por câncer de mama de 5 a 14 anos após o diagnóstico foi de 12,2% entre aquelas que continuaram o uso vs.
15% entre aquelas que pararam – um ganho absoluto de 2,8%. Os pesquisadores observaram que o maior benefício foi entre 10 e 14
anos após o diagnóstico.
Muitas mulheres com câncer de mama ER-positivo tomam tamoxifeno ou algum outro tratamento endócrino adjuvante, mas a recomendação atual é suspender o uso depois de cinco anos. “O ATLAS mostrou que a proteção contra a recorrência do câncer de mama
e de morte é maior com dez anos do que com cinco anos de uso do tamoxifeno. As mulheres e seus médicos devem estar cientes dessa
evidência ao decidir quanto tempo continuar com o tamoxifeno ou qualquer outro tratamento endócrino”, afirmou Christina.
Onco& janeiro/fevereiro 2013
43
Imagens: Istockphoto
Quimioterapia adjuvante para
câncer de mama: os resultados
do Grupo B 40101 Câncer
e Leucemia
União Europeia aprova Avastin para
tratamento de mulheres com câncer de
ovário recorrente sensível à platina
A cada ano, cerca de 230 mil mulheres são diagnosticadas com câncer de
ovário em todo o mundo, e aproximadamente 140 mil morrem da doença1.
Em mais de uma década, poucos foram os avanços no tratamento para pacientes com câncer de ovário sensível à platina.
Aprovado na Europa para o tratamento de estágios avançados de alguns
tipos de câncer, como mama, colorretal, pulmão não pequenas células, renal
e câncer de ovário, o medicamento Avastin (bevacizumabe) agora foi aprovado pela Comissão Europeia (CE) como tratamento para mulheres com a
primeira recorrência de câncer de ovário sensível à platina em combinação
com a quimioterapia padrão (carboplatina e gemcitabina). É o primeiro tratamento biológico para o câncer de ovário recorrente e recém-diagnosticado
aprovado pela CE como tratamento de primeira linha para essas pacientes.
O câncer de ovário está associado com altas concentrações do fator de
crescimento endotelial vascular (VEGF), uma proteína associada com o crescimento e disseminação do tumor. Avastin é um anticorpo que tem como alvo
a inibição do VEGF para controlar o câncer.
O medicamento foi aprovado com base nos dados do estudo de fase III
OCEANS, que mostrou que as mulheres com câncer de ovário recorrente sensível à platina que receberam Avastin em combinação com quimioterapia
viveram significativamente mais tempo sem piora da doença (sobrevida livre
de progressão), em comparação com aquelas que receberam apenas quimioterapia (HR = 0,48, p <0,0001).
Referências:
1 - WHO, IARC GLOBOCAN, Cancer Incidence and Mortality Worldwide in 2008
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janeiro/fevereiro 2013 Onco&
A duração ideal da quimioterapia adjuvante para pacientes com menor
risco primário de câncer
de mama não é conhecida. O estudo 40101
Câncer e Leucemia Grupo B foi conduzido utilizando um desenho fatorial de fase III para definir
se seis ciclos de um regime
de quimioterapia são superiores a quatro ciclos. Procurou-se também determinar se o paclitaxel (T) é tão eficaz como a doxorubicina/
ciclofosfamida (AC), mas com uma toxicidade reduzida.
Entre 2002 e 2008, o estudo envolveu mulheres
com câncer de mama operável e com zero a três linfonodos positivos. Os pacientes foram aleatoriamente
designados para quatro ou seis ciclos de AC ou T. Os
estratificadores do estudo foram receptor de estrogênio/
progesterona (ER/PgR), receptor do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) e menopausa. O
endpoint primário foi a sobrevida livre de recidiva (RFS).
Um total de 3.171 pacientes foi inscrito, sendo que
94% eram linfonodo negativo e 6% tinham de um a
três linfonodos positivos. Em um acompanhamento
médio de 5,3 anos, a RFS em quatro anos foi de 90,9%
e 91,8% para seis e quatro ciclos, respectivamente. A
hazard ratio (HR) de seis a quatro ciclos sobre RFS
foi de 1,03 (95% CI, 0,84-1,28, P 0,77). A sobrevida
global (OS) de quatro anos foi de 95,3% e 96,3% para
seis e quatro ciclos, respectivamente, com uma HR de
seis-quatro ciclos de 1,12 (IC de 95%, 0,84-1,49, P 0,44).
Não houve interação entre a duração do tratamento e
o regime de quimioterapia, ER/PgR, ou status HER2 na
sobrevida livre de recidiva ou sobrevida global.
Para as mulheres com câncer de mama primário
ressecado e zero a três linfonodos positivos, o estudo
não encontrou evidência de que a extensão dos regimes
de quimioterapia de AC ou agente único T de quatro a
seis ciclos melhore o resultado clínico.
Simone Simon
Mieloma múltiplo na pauta da ASH 2012
As conquistas e os desafios envolvidos no diagnóstico e tratamento do mieloma múltiplo estiveram na pauta da ASH 2012, o congresso anual
da Sociedade Americana de Hematologia (ASH),
realizado em Atlanta, de 8 a 11 de dezembro.
A International Myeloma Foundation promoveu um workshop para os jornalistas presentes
em Atlanta, transmitido por webcast simultaneamente para mais de 20 países. O encontro teve o
apoio e a participação da IMF Latin America e da
Myeloma Canadá, e reuniu grandes ícones da especialidade para debater o cenário atual do mieloma múltiplo, entre eles os médicos Brian G.M.
Durie, Paul Richardson, do Dana-Farber Cancer
Center, Robert Orlowski, do MD Anderson, no
Texas, e Xavier Leleu, do Hopital Claude Huriez,
na França.
Susie Novis, presidente da IMF, lembrou que o mieloma múltiplo não pode mais ser uma patologia exclusivamente associada a pacientes idosos. Nos Estados Unidos, 40% dos doentes de mieloma têm abaixo de 64 anos, e o Brasil diagnosticou em período recente um primeiro caso de mieloma em paciente pediátrico, um menino de apenas 8 anos.
Ao apresentar na ASH um panorama global da evolução do tratamento, Susie falou da desigualdade do acesso aos
modernos regimes terapêuticos em países como o Brasil, onde as inovações para o tratamento do mieloma estão disponíveis
para pacientes de alguns planos privados de assistência à saúde, mas não estão acessíveis para o conjunto dos pacientes
do sistema público.
O tratamento do mieloma múltiplo tem acumulado avanços importantes com a introdução de novos agentes que, em
pouco tempo, ajudaram a transformar o cenário da doença. Entre as novas drogas estão imunomoduladores modernos,
como a lenalidomida, e inibidores de proteassoma, como o bortezomibe. “São agentes que têm contribuído para aumentar
a sobrevida global e melhorar a qualidade de vida”, disse Richardson, do Dana-Farber Cancer Institute, sobre o impacto
das novas terapias.
Impacto das novas terapias
Os avanços no tratamento do mieloma múltiplo, o segundo tipo de câncer mais comum no mundo, com aproximadamente 1 milhão de pacientes, foi um dos destaques do congresso. Dos 224 trabalhos sobre a doença, 78 abordaram o
papel da lenalidomida no aumento da sobrevida, no controle da doença e na melhoria da qualidade de vida dos pacientes.
A lenalidomida, já aprovada em mais de 80 países, é considerada fundamental no tratamento de pacientes, “principalmente os que tiveram recaída da doença ou que não melhoraram com outras terapias”, avalia Vânia Hungria, médica e
professora da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, que também faz parte do seleto grupo de
pesquisadores conhecido como International Myeloma Working Group. Vânia participou de uma série de mesas-redondas
na ASH 2012 e criticou severamente a posição da agência reguladora brasileira, a Anvisa, que há quatro anos nega a
aprovação do medicamento lenalidomida (Revilimid) no país.
O Velcade® (Bortezomibe), também amplamente usado no mundo, é outro agente com uso restrito no Brasil, indisponível, por exemplo, a pacientes do Sistema Único de Saúde (SUS).
A ASH apresentou ainda trabalhos sobre o carfilzomibe, aprovado em julho de 2012 pelo FDA para o tratamento do
mieloma, além de pesquisas sobre a pomalidomida, cuja aprovação nos EUA está prevista agora para o mês de fevereiro.
A pomalidomida vem sendo usada há quatro anos em estudos clínicos que comprovaram a sua eficácia e é tida como a
terceira geração de imunomoduladores.
46
janeiro/fevereiro 2013 Onco&
START confirma eficácia do hipofracionamento na RT adjuvante
Entre 1999 e 2002, 4.451 mulheres com câncer de mama submetidas à cirurgia conservadora (T1-3, N0-1, M0), provenientes
de 23 centros do Reino Unido, foram randomizadas como parte do estudo britânico START (Standardization of Breast Radiotherapy
Trials). O estudo foi destaque em San Antonio e demonstrou segurança e eficácia de doses menores no tratamento de radioterapia
do câncer de mama, em dez anos de seguimento.
Randomizado, o START concebeu dois grupos. No grupo A reuniu 2.236 pacientes
e comparou o tratamento de radioterapia com doses padrão de 50 Gy em cinco frações
ao longo de cinco semanas, com doses menores, de 41,6 Gy ou 39 Gy, em 13 frações,
por cinco semanas. No grupo B, com 2.215 pacientes, a dose de 50 Gy em 25 frações
de 2 Gy por cinco semanas foi comparada com 40 Gy em 15 frações de 2,67 Gy ao
longo de três semanas. O START foi um dos destaques do Breast Cancer Symposium
em San Antonio e demonstrou segurança e eficácia de doses menores e do hipofracionamento na radioterapia adjuvante do câncer de mama.
Na comparação, o grupo A registrou 139 recaídas em um seguimento de 9,3 anos. No grupo B foram 95 recaídas por uma
média de 9,9 anos.
Em dez anos, as taxas de recidiva locorregionais foram de 7,4% entre as pacientes que receberam 50 Gy; 6,3% na dose de 41,6 Gy
e 8,8% entre as tratadas com 39 Gy.
“A longo prazo, o estudo demonstra que doses menores, distribuídas em porções maiores, são tão eficazes quanto a dose padrão
para mulheres com câncer de mama”, disse John Yarnold, do Instituto de Pesquisa do Câncer em Londres.
FDA aprova novo agente para tratamento de LMC
Nos Estados Unidos, o FDA aprovou em dezembro o uso do
ponatinibe (Iclusig) para o tratamento de pacientes com leucemia
mieloide crônica (LMC) na fase crônica, acelerada ou blástica da
doença. O novo agente é indicado para pacientes que progrediram,
com resistência ou intolerância ao uso de outros inibidores de
tirosino-quinase, e é indicado
também no tratamento da
leucemia linfoblástica aguda
(LLA) e para pacientes com
cromossomo Philadelphia positivo (CP).
A aprovação foi baseada
nos resultados do estudo
PACE (Ponatinibe Ph+ ALL
and CML Evaluation), um ensaio que envolveu 449 pacientes e previu como endpoint tanto a resposta hematológica como a citogenética.
Ponatibine segue o conceito de terapia- alvo e foi desenhado para
inibir a atividade enzimática da proteína BCR-ABL, presente, por
exemplo, na fase blástica da LMC.
O perfil de tolerância merece atenção, com alerta para risco de
trombose e toxicidade hepática. Entre as reações adversas mais comuns relatadas no estudo clínico estão hipertensão, erupção cutânea,
dor abdominal, fadiga, dor de cabeça, pele seca, prisão de ventre,
febre, dor nas articulações e náusea.
Os resultados de eficácia demonstraram altas taxas de resposta e
estão disponíveis no endereço www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_
docs/label/2012/203469lbl.pdf
Onco& janeiro/fevereiro 2013
47
mundo virtual
Onco& recomenda
A seção Mundo Virtual ajuda a selecionar o que é ou não relevante e confiável na internet.
A cada edição, sites e aplicativos sobre oncologia voltados tanto para médicos, com novidades
e informações sobre a área, como para pacientes, com dicas de prevenção e assistência ao doente.
A.C.Camargo lança aplicativo sobre condutas e rotinas
terapêuticas em uro-oncologia
Plataforma é voltada a médicos e demais profissionais de saúde envolvidos no
tratamento do câncer urológico
Para difundir conhecimento qualificado sobre oncologia, o Hospital A.C.Camargo lançou pela Apple
Store o Manual de Condutas e Rotinas Terapêuticas em
Uro-Oncologia. Produzido em parceria com a RGR
Publicações, o manual é o primeiro aplicativo para
iPhone e iPad lançado pelo hospital, e na sua primeira
semana já foi um dos dez produtos gratuitos mais
baixados na categoria Medicina.
Voltado aos profissionais envolvidos no suporte
interdisciplinar ao paciente em tratamento de doenças urológicas, como urologistas e cirurgiões oncológicos, a ferramenta oferece um conteúdo amplo e
atualizado, dividido em protocolos para câncer de
próstata, bexiga, rim, testículo, pênis e outras doenças, como infecções do trato alto urinário, incontinência urinária, disfunção erétil e complicações actínicas
nos órgãos pélvicos. Os usuários têm acesso a
informações sobre tipos histológicos e patológicos, descritivos do estadiamento (estágios do
câncer), orientações sobre seguimento dos pacientes e indicação de exames para acompanhar
a evolução do quadro clínico.
O manual descreve ainda os perfis de pacientes de cada grupo de risco (baixo, intermediário, alto ou muito alto, de acordo com o
estádio clínico e o tipo de câncer). A tecnologia
oferece também orientações sobre protocolos de
quimioterapia, radioterapia, cirurgia e tratamentos adjuvantes, condutas no pré, intra e
pós-operatório, riscos de recidiva e condutas
específicas para doenças metastáticas.
O aplicativo está disponível em:
https://itunes.apple.com/br/app/rotinasterapeuticas-hospital/ id571776048?mt=8
Também conhece sites interessantes sobre oncologia? Mande sua sugestão para [email protected]
48
janeiro/fevereiro 2013 Onco&
acontece
Fique por dentro dos congressos, simpósios, encontros de atualização e outros tantos
eventos do mundo da oncologia. Confira aqui o que foi destaque:
35º Simpósio Anual de Câncer de Mama
– San Antonio (SABCS)
HEMO 2012
Simone Simon
Especialistas em câncer de mama e pesquisadores de todo o
mundo se reuniram em San Antonio, Texas, para a 35a edição do
San Antonio Breast Cancer Symposium, principal conferência
anual sobre câncer de mama, que aconteceu entre os dias 4 e 8
de dezembro. O evento traz as principais novidades em pesquisas
e tratamentos para a doença.
Entre os vários estudos importantes apresentados este ano,
destaque para o ATLAS (Adjuvant Tamoxifen, Longer Against
Shorter), que compara o uso de tamoxifeno por cinco ou dez anos
em mulheres com câncer de mama receptor de estrogênio positivo (ER); o estudo britânico START (Standardization of Breast
Radiotherapy Trials), que compara a segurança e a eficácia da radioterapia hipofracionada vs radioterapia padrão no tratamento
do câncer de mama locorregional inicial; e para o estudo CALOR
(Chemotherapy as Adjuvant for Locally Recurrent Breast Cancer),
que avalia o uso da quimioterapia em pacientes submetidos
a tratamento cirúrgico para câncer de mama local e/ou com recidiva locorregional.
Com o objetivo de acompanhar a evolução da hematologia
no Brasil, o HEMO se consolida como um dos grandes eventos
científicos da especialidade. A edição de 2012 aconteceu no Rio
de Janeiro, que de 8 a 11 de novembro esteve de braços abertos
para receber os grandes destaques da área hematológica do Brasil
e do exterior, além de antecipar tendências que ajudam a pavimentar os novos caminhos da especialidade.
Clarisse Lobo esteve à frente da edição deste ano, que inovou
ao lançar um sistema de acreditação com padrão internacional
para aperfeiçoar os serviços brasileiros de hemoterapia, públicos
e privados.
O HEMO 2012 também contou com a participação da Sociedade Internacional de Hematologia Laboral (ISHL, na sigla em
inglês) em uma programação científica de alto nível, que contemplou temas como hemovigilância, doenças onco-hematológicas e
novas técnicas para diagnósticos e tratamento.
54º Encontro Anual da Sociedade Americana de
Hematologia – ASH 2012
Depois do sucesso do HEMO, a área de hematologia foi a Atlanta conferir a programação da ASH 2012, que de 8 a 11 de dezembro sediou o tradicional encontro
anual da especialidade. O Brasil surpreendeu pela participação científica na edição
deste ano. Foram ao todo 61 trabalhos brasileiros, sendo nove apresentações orais e
52 pôsteres. “O Brasil já não é mais um mero espectador nos congressos internacionais e sim um participante ativo pelo número de especialistas presentes e trabalhos inscritos”, disse Carmino de Souza, presidente da Associação Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e
Terapia Celular (ABHH).
Mesmo com motivos para celebrar a performance brasileira na ASH, o presidente da ABHH expressou críticas em nome do grupo
brasileiro de hematologistas. “É um grande constrangimento essa dificuldade atual nas questões regulatórias“, diz. “O Brasil não aprova
drogas novas com eficácia comprovada e com isso promove gastos elevados com a judicialização do tratamento”, acrescentou. Na foto, o
presidente da ABHH (à direita) e integrantes da diretoria, durante a 54ª edição da ASH, em Atlanta.
Onco& janeiro/fevereiro 2013
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calendário 2013
Evento
Data
V Curso de Verão de Pesquisa em Oncologia
21 de janeiro a 1 de fevereiro Rio de Janeiro, RJ
www.inca.gov.br/ie_eventos/
IV Congresso Internacional de Uro-Oncologia
28 de fevereiro a 2 março
São Paulo, SP
www.rvmais.com.br/uro_onco/
7ª Conferência Brasileira de Câncer de Mama –
1 e 2 de março
São Paulo, SP
http://apoiotihost.com/gbecam/
FormEvento/ficha-inscricao2.html
XXI Simpósio Internacional de Hematologia,
Hemoterapia e Terapia Celular
22 e 23 de março
São Paulo, SP
www.einstein.br/eventos
IV Simpósio Internacional de Câncer
5 e 6 de abril
São Paulo, SP
www.eventus.com.br/uro_oncologia/
III Congresso Latino-Americano de Enfermagem
Oncológica
10 a 12 de abril
São Paulo, SP
www.sbeonet.com.br
I Congresso Luso-Brasileiro de Oncologia Clínica
2 a 4 de maio
Cumbuco, CE
www.sponcologia.pt/archives/2233
XII Congresso Brasileiro de Psico-Oncologia
15 a 18 de maio
Belo Horizonte, MG
www.sbpo.org.br
ASCO 2013
31 de maio a 4 de junho
Chicago, EUA
http://chicago2013.asco.org/
V Congresso Brasileiro de Nutrição Integrada
(CBNI) e Ganepão 2013
19 a 22 de junho
São Paulo, SP
www.ganepao.com.br/
I Congresso Multidisciplinar em Oncologia do
Instituto do Câncer do Hospital Mãe de Deus
21 e 22 de junho
Porto Alegre, RS
www.icmd2013.com.br
Inter American Oncology Conferences
10 e 11 de outubro
Buenos Aires, AR
www.oncologyconferences.com.ar
XI Congresso da Sociedade Brasileira de Cirurgia
Oncológica
17 a 19 de outubro
São Paulo, SP
www.congressosbco.com.br
XVIII Congresso Brasileiro de Oncologia Clínica
23 a 26 de outubro
Brasilia, DF
www.sboc2013.com.br
Local
Enfoque San Antonio
Informações
Calendário de eventos de 2013 completo e atualizado:
50 janeiro/fevereiro 2013
Onco&