Consumo periconcepcional de álcool e defeitos no tubo neural
Apresentação: Luciana Meister
Coordenação: Marília Aires
R3 em UTI Pediátrica (HRAS/HMIB/SES/DF)
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 29 de julho de 2015
CONSULTE AQUI E AGORA O ARTIGO ORIGINAL!
 Periconceptional maternal alcohol consumption





and neural tube defects.
Makelarski JA, Romitti PA, Sun L, Burns TL, Druschel CM,
Suarez L, Olshan AF, Siega-Riz AM, Olney RS; National
Birth Defects Prevention Study.
Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2013 Mar;97(3):152-60. doi:
10.1002/bdra.23122. Epub 2013 Mar 4.
PMID: 23456758
Free PMC Article
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INTRODUÇÃO
 Defeitos do tubo neural (DTN) são alguns dos defeitos de nascimento mais comuns em
todo o mundo.
 Nos Estados Unidos (EUA), mais de 3000 gestações com DTN ocorrem anualmente
(Centros de Controle e Prevenção de Doenças 2004)

A sobrevivência de recém-nascidos com DTN varia de acordo com o subtipo:
 Anencefalia - fatal
 Crianças com espinha bífida - experimentam a deficiência grave e exigem a continuação do
tratamento
 Em 2003, Grosse et al. (2008) estimaram os custos diretos dos pacientes com espinha
bífida: 560 mil dólares americanos por criança.
 Ensaios clínicos randomizados mostraram que a suplementação com ácido fólico pode
prevenir pelo menos metade de todos os DTNs (Conselho de Investigação Médica, 1991;
Czeizel e Dudas, 1992), levando a fortificação obrigatória de grãos enriquecidos nos
Estados Unidos em 1998.
 Embora as taxas de incidência de DTN nos EUA tenham diminuído em cerca de 26% após
a fortificação com ácido, a persistência das DTNs sugere presença de outros fatores de
risco ou que essa fortificação não é suficiente.
INTRODUÇÃO
 O álcool é um conhecido teratogênico, com efeitos que podem
ser mais pronunciados durante a organogênese (Yanaguita et al.,
2008).
 A potencial associação entre o consumo de álcool e DTN foi
descrita pela primeira vez em uma série de casos mais de 25 anos
atrás (Friedman, 1982); no entanto, os mecanismos biológicos
pelos quais impactos no desenvolvimento do tubo neural álcool
não são bem compreendidos.
 Os modelos animais sugerem que a exposição pré-natal álcool no
início do desenvolvimento pode levar à morte excessiva da célula da
crista neural (Bannigan e Burke, 1982), bem como contribuir para a
deficiência em ácido fólico através do aumento da excreção de ácido
fólico pelos rins (McMartin, 1984; e Muldoon McMartin, 1994).
INTRODUÇÃO
 Estudos em humanos publicados de consumo de álcool materno e DTN têm
produzido resultados inconsistentes com estudos em animais.
 Dois estudos (sem controle da ingestão de ácido fólico) não encontraram
associação entre o consumo de álcool durante o primeiro trimestre da gravidez e
as DTN (Mills e Graubard, 1987; McDonald et al., 1992).
 Entre os estudos que controlaram a suplementação com ácido fólico, três
relataram nenhuma associação com qualquer nível de consumo de álcool
examinados; e um relatou uma associação significativamente [OR (Shaw et al,
1996, 2002 Suarez et al., 2008).: 2,1; 95% de intervalo de confiança (IC): 1.1, 4.0]
com o consumo de álcool de pelo menos uma vez por semana (Grewal et al.,
2008).
 Limitações importantes de estudos epidemiológicos anteriores foram a falta de
análises abrangentes de co-variáveis e investigação de associações para subtipos
de DTN.
 Especificamente, nenhum estudo analisou associações por tipo de álcool
consumido.
INTRODUÇÃO
 Acredita-se que os níveis de folato possam variar a depender do de álcool consumido.
 Larroque et ai. (1992) relataram uma correlação positiva entre os níveis de folato de
células vermelhas e consumo de álcool em mulheres grávidas (a maioria fazia uso de
cerveja).
 Stark et al. (2005) encontraram resultados semelhantes em mulheres grávidas afroamericanos, com uma associação não-significativa, mas positiva, entre o consumo de
cerveja e dosagem de 5-MTHFA no plasma (o metabolito mais comum do folato) e uma
associação negativa significativa entre o consumo de vinho de adega climatizada e plasma
5-MTHFA .
 Devido a dados limitados e / ou tamanhos de amostra pequenos, poucos estudos
anteriores foram capazes de avaliar covariáveis relevantes, incluindo aqueles que se sabe
estar associada com DTN (por exemplo, a diabetes, a exposição a antagonistas folato)
(Lammer et ai, 1987;. Becerra et al., 1990).
 Apenas dois estudos (Mills e Graubard, 1987; Grewal et al., 2008) examinaram os subtipos
DTN.
 Importância: heterogeneidade de desenvolvimento e etiológico potencial no
desenvolvimento DTN(Avaliado por Mitchell, 2005).
 A incapacidade para estratificar por DTN por subtipos poderia diluir associações relatadas
devido a essa heterogeneidade subjacente.
INTRODUÇÃO
 Os dados de National Birth Defects Prevention Study
(NBDPS), um estudo ainda em curso do tipo casocontrole, multicêntrico, foram usados para investigar a
associação entre relatos maternos do consumo de
álcool e subtipos de DTN.
 A amostra NBDPS é suficientemente grande para lidar
com as limitações existentes na literatura sobre álcoolDTN tais como análise dos diferentes subtipos, a
estratificação por tipo de álcool consumido, e a avaliação
de co-variáveis importantes.
MATERIAIS E MÉTODOS
 O NBDPS foi desenhado para investigar fatores de risco genéticos e não-herdados para
mais de 30 grandes defeitos congênitos, estruturais, incluindo subtipos DTN(British
Association Pediatri, 1979]):
 anencefalia e cranioraquisquise (740,000-702,100)
 espinha bífida (741,000-741,990)
 encefalocele, meningocele em crânio, encefalomielocele, e outros subtipos raros (742,000742,990).
 Definição do caso para cada defeito elegível foram feitos através de procedimentos
diagnósticos confirmatórios.
 O NBDPS excluiu casos com etiologias conhecidas por gene único ou cromossômicas.
 Geneticistas clínicos em cada local NBDPS analisaram relatórios de registros médicos
para determinar a elegibilidade caso.
 Uma breve descrição dos métodos NBDPS são fornecidas abaixo; detalhe adicional é
relatada noutro local (Yoon et ai, 2001;.. Rasmussen et ai, 2001, 2003).
 Cada local obtida a aprovação do conselho de revisão institucional para o NBDPS e todos
os participantes forneceram consentimento informado.
MATERIAIS E MÉTODOS
 Os dados incluídos neste relatório foram coletados em 10 locais (Arkansas, Califórnia,
Iowa, Massachusetts, Nova Jersey, Nova York, Carolina do Norte, Texas, Utah, e
metropolitana de Atlanta), que cobrem uma população de natalidade anual de 482 mil,
ou cerca de 10% de nascimentos a nível nacional (Yoon et al., 2001).
 Casos de DTN elegíveis: nascidos vivos (todos os locais), mortes fetais em 20 semanas
ou mais de gestação (seis locais), e terminações eletivas (cinco locais), com data provável
de parto (DPP) de 01 de outubro de 1997 a 31 de dezembro de 2005 e diagnosticadas com
pelo menos um subtipo DTN (anencefalia, cranioraquisquise, espinha bífida,
encefalocele, meningocele em crânio, ou encefalomielocele).
 Os casos foram classificados como ISOLADO (sem grandes defeitos adicionais) ou
MÚLTIPLO (mais de um grande defeito não relacionada).
 Controle elegíveis: bebês nascidos vivos, sem um defeito de nascença estrutural, que
nasceram durante o mesmo período e selecionados de forma aleatória usando certidões
de nascimento ou registros hospitalares das mesmas regiões que os casos de DTN.
MATERIAIS E MÉTODOS
 Participantes: Casos + controles elegíveis
 mães de casos elegíveis DTN e lactentes-controle que completaram a entrevista
NBDPS (num período de seis semanas que precedem a DPP a até 24 semanas da
DPP)

O tempo médio entre o DPP e as entrevistas concluídas foi de 9,5 meses para os casos e
8,9 meses para mães controle.
 A entrevista NBDPS: exposição materna, incluindo fatores comportamentais,
infecciosos, químicos, físicos, e nutricionais
 Para este estudo, o período periconcepcional incluía o mês imediatamente
antes da concepção (B1) e o período pós-conpecional, os 2 meses do pósconcepção (P1, P2).
 Incluir as exposições relatadas em B1 permitiu a análise de mães com gravidez
ainda não conhecida que poderiam ter tipos de exposição prolongada em P1 ou
mais tarde.
 Os meses, P1 e P2, abrangem o período gestacional relevantes para o
desenvolvimento das DTN.
MATERIAIS E MÉTODOS:
Consumo de álcool
 Dados sobre quantidade, freqüência e variabilidade do
consumo de álcool e do tipo de álcool consumido.
 Mães que relataram consumo de álcool durante o período
periconcepcional foram consultadas sobre:
 o(s) mês(es) durante o qual eles beberam (sim / não),
 o número médio de dias de consumo por mês (frequência)
 o número médio de doses por dia de consumo (quantidade)
 o número máximo de drinques consumidos em uma única
ocasião(variabilidade)
 tipo de álcool consumido (cerveja, vinho e / ou aguardente).
MATERIAIS E MÉTODOS:
Consumo de álcool


As mães foram classificadas como EXPOSTA se eles relataram beber álcool durante um ou mais
meses periconcepcionais.
Foram excluídos os relatos maternos da análise, se:



O consumo de álcool também foi categorizado pela quantidade e freqüência relatada e calculados
para cada mãe.:




Em algum momento da gestação o consumo de álcool (sim / não) não foi relatado ou foi desconhecido
Relatado o consumo por mês >150 bebidas.
O número médio de doses: foi calculada multiplicando-se o número médio de dias de consumo relatado
por mês pelo número médio relatado de bebidas por dia naquele mês.
Um número médio de consumo de bebidas por mês no período periconcepcional: número médio total
de doses por mês dividido pelo número de meses em que álcool foi consumido
Número médio de doses máximas por mês: o maior número de doses reladas por mês
Usando um mês de 30 dias, foram utilizados quatro categorias de consumo para classificar o número
médio periconcepcional de bebidas por mês e número médio máximo de drinques por mês




mensal a semanal (1-4 drinques/mês)
semanal a dia-sim dia-não(5-15 doses/mês)
todos os dias a diário (16-30 drinques/mês)
diário com mais de um drinque por dia (> 30 drinques/mês).
MATERIAIS E MÉTODOS:
Consumo de álcool
 Consumo excessivo de álcool (binge drinking), medido utilizando normas tanto
neutras em termos de sexo (Naimi et al., 2003) quanto específicas de cada sexo
(Wechsler et al., 1995), também foi categorizado.
 Não levavam em conta o sexo incluíam:

cinco ou mais drinques por dia em média ou em uma ocasião, ou ambos
 Específicas para o sexo feminino:
 quatro ou mais drinques por dia em média ou em uma ocasião, ou ambos.
 Caso e controle mães foram classificadas em uma das três categorias:
 nenhum consumo
 consumo, sem consumo excessivo de álcool
 Ao menos um episódio de “binge drinking”
 Finalmente, as mães foram classificados por tipo de álcool consumido,
incluindo
 Cerveja
 Cerveja mais outro tipo de álcool (vinho e / ou bebidas destiladas)
 Outro tipo apenas
MATERIAIS E MÉTODOS:
Co-variáveis
 Co-variáveis avaliadas foram: idade materna no parto (<21, 21-25, 26-30, 31-35 e> 35), etnia
(brancos não-hispânicos, negros não hispânicos, hispânicos, outras), escolaridade(< 12
anos, 12 anos, 13-15 anos, 16 ou mais anos), paridade(0, 1, 2, 3 ou mais), IMC pré-gestação
(<18,5, 18,5-24,9, 25-29,9, ? 30), tabagismo periconcepcional (sim / não), e local NBDPS.
 Além disso, foram avaliados: a ingestão de ácido fólico na dieta equivalente (<600μg ou
≥600μg) e uso de suplementação com de ácido fólico periconcepcional (sim / não).
 O consumo alimentar de folato foi avaliada usando respostas ao questionário de freqüência
Willet Alimentos (Willett et al., 1985, 1987) adaptado para a entrevista NBDPS e ingestão
de alimentos mensurados durante o ano anterior à concepção e de relatos de consumo de
cereais de durante P1 e P2.
 Equivalentes alimentares de folato foram estimados utilizando as frequências de consumo
dos alimentos relatados, o tamanho de porções standard, e o Padrão Nacional de
Reeferência Nacional de Agricultura dos EUA (16-1)
 As mães foram consultadas em relação à sua ingestão de vitaminas e suplementos por um
período de três meses antes da concepção até o parto.
 Para cada suplemento relatado, as mães foram convidadas a fornecer datas de início e
término(ou se as datas eram desconhecidos, duração do uso) e freqüência de consumo.
 Cada suplemento foi avaliado para determinar se continha ou não ácido fólico.
 Mães elegíveis foram classificados em dois grupos, aquelas que tomaram suplementos
contendo ácido fólico durante o período periconcepcional e as que não tomaram.
MATERIAIS E MÉTODOS:
Análise estatística

As análises foram conduzidas utilizando o software SAS, versão 9.2 (SAS Institute Inc, 2007).

Análises descritivas de caso DTN e características maternas foram conduzidas por subtipos de DTN e
comparadas com crianças e mães-controles usando testes de qui-quadrado

Odds ratio (OR) e IC95% foram estimados para examinar associações entre qualquer consumo de
álcool periconceptional, média de consumo e consumo máximo por mês, episódios de “binge”, tipo de
álcool consumido e todos os casos DTN combinados.

Os resultados de análises descritivas foram usadas para construir modelos de regressão logística
multivariada mais parcimoniosas em prever DTN utilizando abordagens de seleção retrospectiva.
Co-variáveis incluídas no modelo preliminar foram aqueles que, com base na análise descritiva, foram
associadas (p <0,20) com qualquer consumo de álcool (sim / não) e / ou resultado de DTN; idade
materna, IMC e consumo de folato em alimentos foram inseridos como variáveis contínuas.
Seleção retrospectiva foi usada para excluir co-variáveis do modelo preliminar que começam com a
co-variável menos estatisticamente significativa (maior valor de p) com base na estatística de quiquadrado de Wald.
À medida que cada co-variável foi removida, o ajuste do modelo completo foi reduzida em
comparação com o modelo de ajuste utilizando o teste de razão de probabilidade logarítmica (LLR)
Co-variáveis para as quais o LLR foi significativa (p <0,05), foram re-introduzidas no modelo.
Além disso, independentemente dos valores de LLR, para o qual a exclusão do modelo resultou numa
alteração na estimativa do parâmetro de uma variável de exposição ao álcool superior a 20% foram
reintroduzidas no modelo.





MATERIAIS E MÉTODOS:
Análise estatística
 Com base no modelo logístico multivariado final, odds ratio ajustada (ORa)
foram estimados para caracterizar a associação entre todos os casos
DTNcombinados e qualquer consumo de álcool periconcepcional, quantidadefreqüência de consumo, episódios de compulsão (binge) e tipo de álcool
consumido.
 Além disso, ORa para média mensais de consumo e episódios de binge foram
estratificados por tipo de álcool, consumo de ácido fólico, gravidez
planejada(planejado versus gravidez não planejada) e história familiar de um
DTN; ORa para o tipo de álcool foram estratificados por consumo de ácido
fólico.
 Finalmente, todas as análises foram conduzidas coletando informações
restritas à crianças que nasceram vivas, óbitos fetais e interrupções eletivas de
gestações (cinco áreas) e restrito a mães expostas em P1 com / sem exposição
em P2 somente.
 Quando os números eram suficientes, essas subanálises também foram
conduzidas por subtipo e fenótipo de DTN
RESULTADOS
 Os dados das entrevistas foram coletadas de mães de 1223 casos NTD (68% dos
elegíveis) e 6807 crianças controle (66% dos elegíveis).
 Destes, 56 casos e 204 entrevistas de mãe-controle foram excluídas
 a entrevistas incompletas (caso = 17; controle = 104);
 diagnóstico materno de diabetes tipo 1 ou tipo 2 antes ou durante a gravidez
índice (caso=18; controle=42)
 exposição materna à conhecidos antagonistas do ácido fólico em período
periconcepcional (caso=21; controlo=58).
 Para melhorar a homogeneidade dos grupos de subtipos DTN, entrevistas
maternas para sete casos DTN foram excluídos adicionalmente devido ao
diagnóstico de múltiplos subtipos DTN
 Entre os 1.160 casos DTN incluídos nas análises, 328 foram diagnosticados
como anencefalia ou cranioraquisquise, 703 com espinha bífida, e 129 com
outro subtipo raro.
RESULTADOS
 Mães-caso (qualquer tipo de DTN), comparado com mães-controle,
foram significativamente mais propensas a serem hipânicas, ter menos
escolaridade, e a diferirem em proporções por localidade (Tabela 1).
 Casos de anencefalia eram mais propensos a ser do sexo feminino e pré-
termo (<37 semanas de gestação) em relação a crianças-controle.
 Mães-caso de anencefalia eram menos propensas ao relato de
tagabismo periconcepcional, enquanto os de espinha bífida tendiam a
ser mais jovens e ter um IMC pré gestação de 30 ou mais.
 Mães-caso de espinha bífida e anencefalia tinham mais probabilidade
de ter tido quatro ou mais gestações do que as mães-controle.
 Caso e controle não diferem no uso de suplementos contendo ácido
fólico ou no consumo de folato alimentar.
RESULTADOS


30% das mães-caso e aproximadamente 36% das controle relataram o consumo de álcool
periconcepcional (Tabela 2); padrão de utilização foi semelhante entre os dois grupos.
Mães-caso eram mais propensos a relatar consumo de cerveja isolado, enquanto que as controle eram
mais propensos a relatar consumo de outros tipos de álcool.

Duração e tipo de álcool consumido foram semelhantes entre mães de bebês de cada subtipo DTN.

Quando estratificada por intervalos de 6 meses entre DPP e tempo para entrevistar (1-6 meses, 7-12
meses, 13-18 meses e 19-24 meses), freqüência de consumo entre mães-caso e controle foi similar a
medida que o tempo para entrevistar aumentava; no entanto, em mães-controle, a freqüência era um
pouco menor para aqueles com intervalos mais curto (1-6 meses) e mais longas (18-24 meses), 38 e
25%, respectivamente (dados não mostrados).
 Após o ajuste para etnia, escolaridade, IMC pré-gestação, tabagismo
periconcepcional, e local do NBDPS, qualquer consumo de álcool
periconcepcional materno não foi associada com todos os casos DTN
combinados.

Da mesma forma, quando comparado nenhum consumo de álcool com consumo máximo
médio mensal (Tabela 3) ou episódios de binge específicas do sexo (Tabela 4), não foram
encontradas associações para todos os casos DTN combinados.

Além disso, não foram observados padrões com o aumento do número de consumo máximo médio
mensal .
RESULTADOS
 Resultados para episódios de compulsão (binge) não altera consideravelmente quando se
utiliza normas independente do sexo (dados não mostrados).
 Na análise ajustada para todos os casos DTN combinados para o tipo descrito de álcool
consumido também não houve um padrão de odds ratio elevado (Tabela 5).
 Os resultados foram similares para cada subtipo e apenas casos isolados DTN.
 As ORa para número máximo de bebidas mensais e um ou mais episódios de compulsão
(binge) não se alterou sensivelmente quando estratificada por tipo de álcool consumido,
suplementação com ácido fólico, gravidez planejada, ou história familiar de um DTN;
 No entanto, as probabilidades foram significativamente mais elevadas em mães-caso de
espinha bífida que relataram ausência de consumo de ácido fólico e consumo de cerveja
comparada a nenhum consumo de álcool (ORa= 1,8 , CI= 1.1- 2.9).
 Além disso, sub-análises restritas para os cinco locais onde foram levantados dados dos
nascidos vivos, mortes fetais (≥ 20 semanas de gestação) e interrupções eletivas
produziram pequena mudança nos ORa (dados não mostrados).
 Sub-análises restritas a mães expostas em P1 com/sem exposição em P2 só produziu
resultados semelhantes.
DISCUSSÃO
 O estudo incluiu quase o dobro de casos DTN em relação ao maior estudo prévio (Shaw
et al., 1996) e melhorou classificação da exposição, permitindo sub-análises por tipo de
álcool consumido.
 Mesmo com estas melhorias de projeto:
 não identificou um padrão de associações elevadas entre qualquer consumo de álcool em
período periconcepcional com todos os casos DTN combinados ou qualquer subtipo.
 não identificou associações elevados para consumo mensal médio máximo de álcool com
todos os casos NTD combinados ou com maioria dos subtipos DTN.
 Além disso, pequena variação na magnitude das associações por tipo de álcool
consumido foi encontrada
 Apesar do tamanho da amostra ser relativamente grande, o número relativamente baixo
de DTN, particularmente na análise por subtipo resultou em estimativas imprecisas.
 As análises do consumo de álcool pré-concepção e DTN usaram dados de base do maior
estudo populacional caso-controle dos Estados Unidos de defeitos congênitos.
 Com o tamanho da amostra e uma taxa de 36% do consumo de álcool pré-concepção nos
controles, um cálculo prévio de potência mostrou que o nosso odds-ratio mínimo para
uma associação entre qualquer consumo periconcepcional álcool (sim / não) e DTN
combinado foi de 1,15.
DISCUSSÃO
 Os resultados foram similares para os seis estudos publicados
previamente identificados que examinaram a associação entre o
consumo de álcool materno e DTN (Mills e Graubard, 1987; McDonald
et al, 1992; Shaw et al, 1996, 2002; Suarez et al, 2008 ).
 Entre esses estudos, apenas um estudo (Grewal et al., 2008) relataram
uma associação significativa e positiva (com um drinque por semana).
 Notavelmente, esta associação positiva foi encontrada apenas em
análises ajustadas.
 No estudo anterior havia examinado a associação entre a exposição ao
álcool e DTN por tipo de álcool consumido, embora o trabalho antes
sugeriram que o consumo de cerveja aumentou folato de células
vermelhas e plasma 5 MTHFA (Larroque et al, 1992;. Stark et al., 2005).
 Por causa do papel bem estabelecido de ácido fólico na prevenção de
DTN (Conselho de Investigação Médica, 1991; Czeizel e Dudas, 1992),
este estudo examinou a associação entre a exposição ao álcool e DTN
por tipo de álcool, mas não encontrou nenhuma variação em risco.
DISCUSSÃO
 O estudo atual é melhor em relação a estudos anteriores de várias maneiras.
 A força principal desta análise foi a grande amostra de base populacional,
geograficamente e etnicamente diversa.
 O uso de uma amostra populacional reduzido o risco de viés de seleção.
 Comparação das características maternas selecionadas de controles em
comparação com todos os nascidos vivos em cada local mostrou que os
participantes NBDPS tendem a ser semelhantes a todos os nascidos vivos
(Cogswell et al., 2009).
 Além disso, todos os casos de DTN foram revistos e verificados pelos
geneticistas clínicos, diminuindo o risco de erros de classificação caso.
 O grande tamanho da amostra permitiu a estratificação por subtipo de DTN,
que é importante devido a potencial heterogeneidade dos fatores de risco entre
os subtipos.
 Coleta de dados de exposição foi realizada por meio de relatórios detalhados de
entrevista materna, utilizando um questionário estruturado.
 Dados detalhados permitiu a avaliação do consumo de álcool por quantidade,
freqüência e variabilidade, assim como o tipo de álcool, que anteriormente não
tinham sido investigados.
DISCUSSÃO
 Apesar das melhorias semelhantes em estudos anteriores, a falta de uma
associação positiva pode ser explicada de várias maneiras:
 Pode, de fato, não haver nenhuma associação positiva entre a exposição ao
álcool periconcepcional e DTN, embora esta conclusão não seja coerente com
estudos anteriores em animais (Graham e Ferm, 1985; Hunter et al, 1994;. Chen
et al, 2005;. Yanaguita et al. , 2008).
 Como mencionado, os mecanismos biológicos pelos quais impactos no
desenvolvimento do tubo neural álcool não são bem compreendidos.
 Os modelos animais sugerem que a exposição pré-natal ao álcool no início do
desenvolvimento leva a morte celular excessiva (Bannigan e Burke, 1982),
particularmente entre as células da crista neural pré-migratórias (Kotch e Sulik,
1992).
 Isto pode resultar em muito poucas células para a fusão das dobras neurais
(Copp et ai, 2003;. Greene e Kopp, 2006).
 Os modelos animais também sugerem que a exposição ao álcool pode
desempenhar um papel indireto no desenvolvimento NTD, contribuindo para a
deficiência de ácido fólico via aumento da excreção de ácido fólico pelos rins
(McMartin, 1984; Muldoon e McMartin, 1994) (Yanaguita et al., 2008).
DISCUSSÃO
 Os resultados discrepantes entre os estudos em animais e humanos pode ser
explicada, em parte, por limitações metodológicas dos estudos humanos.
 Por exemplo, erro de classificação de tempo e dose de álcool poderiam distorcer
os resultados.
 No NBDPS, as mães não foram consultados sobre o volume preciso de bebidas
de álcool consumido, volumes bastante gerais (uma lata de cerveja, um vidro de
vinho, e uma dose de licor) foram assumidos.
 Diferentes concentrações de álcool entre os tipos de álcool poderia ter
diminuído as diferenças em odds ratio por tipo de álcool consumido.
 Além disso, o consumo de álcool e a dose foram auto-relatados de forma
retrospectiva, e pode ter sido sub-relatados devido ao estigma social negativo
associado ao consumo de álcool durante a gravidez, especialmente quando a
saúde da criança é conhecida.
 Não está claro se isso resultaria em alguma diferença e uma má classificação da
exposição . O impacto sobre a magnitude e a direção das odds ratio é incerto.
DISCUSSÃO
 Uma explicação alternativa para os resultados discrepantes com
estudos com animais é que a falta de associação pode ser visto
aqui devido à perda de gravidez precoce seletiva de fetos com
DTN criando um viés de averiguação / sobrevivência;
 uma grande proporção de gestações afetadas pela DTN resultam em
óbitos fetais precoces (por exemplo, <20 semanas) (Centros de
Controle e Prevenção de Doenças 2004).
 Estes casos são difíceis de incluir em estudos de casos-controle
retrospectivos, como a gravidez pode não ter sido reconhecido ou o
defeito não pode ter sido identificado no tempo de perda.
 O consumo de álcool tem sido associada com a perda da gravidez
precoce (Sokol, 1980;. Henriksen et al, 2004) e pode aumentar a
probabilidade de tal polarização estudo (Khoury et al., 1992).
DISCUSSÃO
 Em resumo, a associação entre o consumo de álcool e em período
periconcepcional e sua relação com DTNs foi investigada através de um
estudo de caso-controle grande.
 Os resultados sugerem que não há maior chance de DTN por
quantidade de álcool consumida.
 Embora esses achados corroborem com os resultados nulos de estudos
anteriores, e que tenham sido feitos esforços para melhorar o desenho
deste estudo, esses resultados devem ser interpretados com cautela,
uma vez que existem algumas limitações.
 Estudos futuros devem ter como objetivo aumentar a dimensão das
amostras para os subtipos prevalentes menos, reduzir a má
classificação da exposição e melhorar a averiguação de mortes fetais e
partos eletivos
Maternal periconceptional alcohol consumption and the risk of neural tube defects in offspring: a
meta-analysis.
Leng LY, Wang JW, Cao SS, Wang M.
J Matern Fetal Neonatal Med. 2015 Jul 2:1-18. [Epub ahead of print]
 Vários estudos examinaram a associação entre o consumo de álcool durante a
gravidez e o risco de defeitos no tubo neural (DTN). No entanto, os resultados
são inconsistentes.
 No presente estudo, busco-u0se esclarecer a relação entre o consumo de álcool
materno periconcepcional de álcool e risco DTNs na prole. Todos os estudos
pesquisados até 2014 foram de caso-controle e de coorte de consumo de álcool
materno durante a gravidez com risco de DTNs. As OR de consumo de álcool
periconcepcional materna foram 1,o1 (IC 95%: 0,71-1,45) para o total de DTN e
1,03 (IC 95%: 0,65-1,64) para subtipo DTNs de espinha bífida. Especificamente,
as OR de consumo de álcool materno no primeiro trimestre e consumo
excessivo de álcool foram 1,01 (IC 95%: 0,71-1,43) e 1,07 (IC 95%: 0,81-1,41),
respectivamente.
Conclusões: os achados do presente estudo sugerem
nenhuma associação entre o consumo de álcool materno
periconcepcional e defeito do tubo neural em sua prole.
Obs: sem acesso ao artigo integral!
Defeitos de Fechamento do Tubo
Neural
Fernando Cruvinel Francisco Pedro,
Freed da Anunciação, Liliane
Monteiro, Ruiter Carlos, Profs.
Maria Teresinha de Oliveira
Cardoso e Paulo R. Margotto
Tipos de herança envolvidos no defeito do tubo neural
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A estimativa é de que no Brasil um em cada 700 recém-nascidos apresenta defeitos do tubo neural
(DTN), sendo que a primeira causa dessa deformidade descoberta que o risco de um feto desenvolver
DTN era maior quando o nível de ácido fólico no organismo da mãe era menor. O fato realçou a
importância da dieta da gestante, porém não elucidava o quebra cabeças. Uma vez que os defeitos do
tubo neural (DTN) têm o dobro da incidência entre os povos Celtas, por exemplo. Deveria então haver
uma relação genética, especialmente porque era sabido que os DTN são mais comuns em alguns
grupos genéticos do que em outros, independentemente do nível de ácido fólico.
Estudos posteriores revelaram esse fator genético envolvido, ao demonstrarem que gestantes que
deram à luz crianças com DTN tinham níveis anormalmente altos de um metabólito chamado
homocisteína. Isto envolvia três possíveis enzimas, uma das quais era a redutase, cuja importância
para o embrião em desenvolvimento é a seguinte: a enzima precisa de ácido fólico para produzir DNA
e, se o embrião não pode produzir DNA com rapidez suficiente, ele também não pode dividir as
células de modo rápido. Como o tubo neural leva somente quatro dias para fechar, a velocidade da
divisão das células é crucial para o desenvolvimento normal do feto.
Assim sendo, os defeitos do tubo neural tem a herança multifatorial como mecanismo desencadeador,
pois as predisposições genéticas, aliadas com o fator ambiental; a ingestão de ácido fólico; são
consideradas como fatores principais. O grau de influência de cada um ainda não foi bem
estabelecido, mas é sabido que as DTN’s com maior freqüência em grupos sociais menos favorecidos e
com carência alimentar. Sabe-se também que a exposição materna a determinados medicamentos
como a carbamazepina e o ácido valpróico pode induzir a formação do defeito e também a ocorrência
no sexo feminino é de duas vezes maior.
Outra descoberta importante das pesquisas mais recentes é que os pais são quase tão importantes
quanto às mães nestes casos. Para que o feto tenha um forte risco de desenvolver DTN, é preciso que
herde de ambos, do pai e da mãe, os genes defeituosos. Seis por cento das pessoas herdam a mutação
genética que as impede de metabolizar corretamente o ácido fólico, colocando-as, assim, sob o risco
de DTN.
Defeitos de fechamento
do tubo neural
Caroline Carvalho, Carlos
Alberto Zaconeta,
Caroline Carvalho
Vamos à Embriologia para melhor entendimento!
 A partir da 3ª semana do
desenvolvimento embrionário, inicia-se
a formação da placa neural que dará
origem ao tubo neural.
 Estrutura embrionária que dá origem ao
sistema nervoso central (encéfalo e
medula espinhal), através dos processos
de indução, proliferação, diferenciação
celular e apoptose (morte celular
programada).
 Estes processos são
controlados em geral
por genes de origem
materna e genes que
controlam a
especificação do uso
crânio-caudal,
segmentos corpóreos,
organogênese,
atuando nos diversos
campos do
desenvolvimento
embrionário.
 Defeitos durante o
fechamento do Tubo Neural
(este fechamento ocorre
entra 3ª e 4ª semana de vida
pós-concepcional)
produzirão uma série de
malformações, dependendo
do momento, extensão e
altura da falha.
 Anencefalia, encefalocele e
espinha bífida são os
exemplos mais importantes
de Defeitos do fechamento
do Tubo Neural (DTN).
Defeitos de
Paulo R. Margotto
fechamento do tubo
neural
Capítulo do livro Assistência ao Rcém-Nascido de Risco, ESCS,
Brasília, 3ª Edição, 2013
 A patogenia dos DTN ainda não é bem compreendida e por isso os mecanismos através
dos quais o ácido fólico reduz a incidência destes defeitos também não o são.
Possivelmente a origem destas malformações é multifatorial, envolvendo fatores
ambientais e genéticos. A primeira hipótese que surge é de que a suplementação com
ácido fólico trataria uma deficiência na mãe. No entanto, alguns estudos têm mostrado
que os níveis de ácido fólico no sangue e eritrócitos não são significativamente diferentes
em mães que tiveram e que não tiveram seus filhos afetados por DTN. Outros estudos
mostram diferenças pequenas nestes dois grupos. Uma segunda possibilidade é a de que a
suplementação com ácido fólico pudesse compensar necessidades aumentadas de
algumas mulheres por transtornos geneticamente determinados no aproveitamento do
ácido fólico. Estes transtornos afetariam a estrutura molecular de enzimas envolvidas no
metabolismo do ácido fólico. Estudos de genética molecular têm identificado, em casos
isolados, mutações que determinam disfunção de uma destas enzimas, a 5,10metilenotetrahidrofolato redutase.
 Estudo randomizado recente evidenciou que a cirurgia pré-natal da
mielomeningocele antes de 26 semanas de gestação reduziu a morte fetal ou
neonatal (RR=0,70; IC: 0,58-0,84) e a necessidade para a colocação de shunt
(RR=0, 48; IC:0,36-0,64) e melhora do desenvolvimento mental e motor com 30
meses (p=0,007), além da melhora da deambulação e da herniação do
rombencéfalo. No entanto, a cirurgia pré-natal foi associada com maior risco de
nascimento pré-termo e deiscência uterina ao nascimento. (veja adiante)
Ensaio randomizado de reparo
pré-natal versus pós-natal da
mielomeningocele
Adzick NS, Thom EA, Spong CY,
Brock JW et al.Apresentação:
Cristina de Jesus e Oliveira, Júlio
Beserra Evaristo, Karla Debora
Neres Pereira Bas, Paulo R.
Margotto
estudo MOMS (Management of Myelomeningocele Study- estudo do manuseio da mielomeningocele)
 Em comparação com a cirurgia pós-natal, a cirurgia pré-natal da
mielomeningocele, que foi realizada antes de 26 semanas de
gestação diminuiu o risco de morte ou necessidade de shunt com
a idade de 12 meses e os escores mental e motor também
melhoraram, com ajuste para o nível da lesão, aos 30 meses de
idade. A cirurgia pré-natal também melhorou vários resultados
secundários, incluindo o grau de herniação do rombencéfalo
associada à malformação Chiari II, a função motora (medida pelo
a diferença entre a função neuromotora nível e o nível da lesão
anatômica), e a probabilidade de ser capaz de caminhar de forma
independente em comparação com a cirurgia pós-natal.
 . As melhorias foram provavelmente associado com o momento do
reparo, que pode ter permitido desenvolvimento mais normal do
sistema nervoso pré-natal. Reduções nas taxas de colocação de shunt
(ou necessidade de manobras) no grupo de cirurgia pré-natal foram
provavelmente devido ao redução das taxas de herniação do
rombencéfalo e melhoria do fluxo de líquido cefalorraquidiano.
Cirurgia fetal para
mielomeningocele?
Joe Leigh Simpson,
Michael F. Greene.
Realizado por Paulo R.
Margotto
 Segundo Simpson e Greene, o objetivo deste estudo ,como médico, é comunicar as
opções e os dados disponíveis para os pacientes tão lucidamente quanto possível,
enquanto assiduamente aderir aos princípios de aconselhamento genético não
diretivo. Para muitas mulheres, a melhoria de 20% absoluto da deambulação na
idade de três anos e a redução da necessidade de derivação podem ser percebidos
como suficientes para justificar o aumento do risco de complicações maternas, mas
deve-se reconhecer que os resultados após a cirurgia pré-natal foram menos
perfeitos no MOMS (estudo do manuseio da mielomeningocele). Casais que não
optarem por interromper uma gravidez, inevitavelmente, se sentem pressionados
"para fazer todo o possível" e, portanto, pode ser inclinado a interpretar o mesmo
benefício marginal favoravelmente. É também, é da natureza humana a
superestimar a probabilidade de um benefício do próprio feto e subestimar os riscos
associados. O aconselhamento deve envolver não só a comparação dos resultados da
cirurgia pré-natal versus pós-natal, mas também informações sobre a experiência de
um Centro específico.
O grau em que o reparo intraútero vai transformar os resultados para fetos
com mielomeningocele permanece obscuro. O estudo de Adzick et al é um grande
passo na direção certa, mas as taxas ainda subótimas dos resultados do prognóstico
ruim neonatal e risco materno alto, exige a utilização de abordagens menos
invasivas, se esses procedimentos virem a ser amplamente aplicados.
OBRIGADO!
Dra Luciana Meister