Quimioprevenção do
Câncer de Próstata
Jose Carlos Souza Trindade Filho
Faculdade de Medicina de Botucatu UNESP
segunda-feira, 1 de março de 2010
Biologia Tumoral e Princípio das
estratégias de prevenção
•
Câncer é um processo com múltiplos etapas
genéticas e bioquímicas
•
A primeira etapa na carcinogênese é a INICIAÇÃO
•
•
O segundo evento crucial é chamado de
PROMOÇÃO
•
•
ocorre alteração genética e é possível
identificar potencial maligno
alterações genéticas irreversíveis que
liberam a célula das amarras do
crescimento normal
Cancer pode tornar-se detectável
segunda-feira, 1 de março de 2010
Biologia Tumoral e Princípio das
estratégias de prevenção
• Quimioprevenção primária
• Intervenção farmacológica com o objetivo de adiar
o aparecimento do tumor ou retardar sua
progressão interferindo com a iniciação ou
Promoção
segunda-feira, 1 de março de 2010
Quimioprevenção de CaP
• CaP excelente alvo para Quimioprevenção primária
• Malignidade é altamente prevalente
• Período de latência longo
• É dependente de testosterona para crescimento e
desenvolvimento
• Há lesão precursora identificavel para o desenvolvimento de
cancer invasivo (PIN e PIA)
• PSA disponível como endpoint intermediário nos estudos
• Presença de fatores de risco identificáveis
segunda-feira, 1 de março de 2010
Agentes "Quimiopreventores"
• Agentes Hormonais
• Finasterida
• Dutasterida
• SERM - moduladores seletivos de
receptores hormonais
•
•
•
•
segunda-feira, 1 de março de 2010
Retinoides
Vitaminas
Micronutrientes
AINH/Estatinas
Prostate Cancer Prevention Trial
• Deficiência 2,5 alfa redutase reduz HPB e CaP
• 18 mil (86% completaram 7 anos de estudo) encerrou
2003
• Placebo:
24,4% CaP,
5,1% Alto Grau
• Finasterida: 18,4% CaP,
6,4% Alto Grau
• Sem concenso para recomendação e F
1500
1147
1125
803
776
Finasterida 4368
Placebo 4692
457
190 184
20 55
Total Cancer
segunda-feira, 1 de março de 2010
750
Gl 5-6
375
90
53
Gl 8-10
0
Prostate Cancer Prevention Trial
• Finasterida pode induzir Ca alto grau ??
• Induzir clones independentes de DHT
• Aumento conversão testosterona para estradiol pode levar a
estímulo receptores ER
• Induzir mutação no receptor AR
• Finasterida altera a morfologia das células cancerígenas
- efeito similar da deprivação androgênica -
segunda-feira, 1 de março de 2010
Finasterida induz CaP de alto grau?
Indução de CaP de alto Grau
Esperado
Ocorrência
Incidência relativa
4,0
3,0
2,0
1,0
1
2
3
4
5
Tempo do estudo (anos)
0
6
7
Thompson IM, Klein EA, Lippman SM et al. Eur Urol 2003;44:650-655
•
segunda-feira, 1 de março de 2010
Redução do volume, mais facil
identificar tumores de maior grau.
PCPT trial
• Kaplan et al 2009 Urology
• Ajustaram a densidade CaP biópsia
• 58% redução risco gl 5
• 52% redução risco Gl 6
• 22% redução risco Gl 7
• Unger et al
• Custo US 1,5 milhões por vida salva
segunda-feira, 1 de março de 2010
REDUCE Trial: Dutasteride e Prostate Cancer ChemoPrevention Trial
(Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events)
•
03 Estudos randomizados Dutasterida/Placebo - menor incidência CaP no
grupo D - Urology 2004 Sep;64(3):537-41
•
Finasterida é alfa 2 redutase inibidor
•
Dutasterida inibe alfa 1 e alfa 2 redutase inibidor
•
Algumas evidências sugerem que alfa 1 é mais expresso em CaP do que
celulas normais
•
indução de apoptose in vitro com dutasterida
•
Trial: 0,5 mg/dia X placebo; biópsias aos 2 e 4 anos.
Dados preliminares - 8 mil participantes em 4 anos
D - CaP 659 e C- CaP - 857 - redução 23%
Andriole et al, AUA 2009
segunda-feira, 1 de março de 2010
Efeitos colaterias inibidores da alfa redutase
• Disfunção erétil - 6% primeiro ano e 1-2% no segundo ano
• diminuição da libido - 4% primeiro anos e 1% após
• disfunção ejaculatória - 2% primeiro ano e <1% após
• Ginecomastia - 1-2% / ano
• Grupo controle > prostatite, retenção, queixas urinárias
• Recomendação atual: Informe o Paciente
segunda-feira, 1 de março de 2010
Selective estrogen receptor modulators (SERM)
• via estrogênica tem implicação nas múltiplas etapas do CaP
• ERβ diminuido /ERα em CaP - hipermetilação
• ERβ - controlaria diferenciação e agiria como tumor supressor epitelial
• ERα - ação mitogênica. ratos Knockout - não desenvolvem CaP.
• Toremifene - antiestrogênio, previne proliferação e aumenta apoptose
de cels prostáticas.
• Estudos - PIN alto grau - redução de 48% em CaP em 1 ano - 20 mg/
dia, sem piora do gleason nos casos com CaP. - J Clin Oncol 2005
• Atualmente estudo fase III com 1200 pacientes.
segunda-feira, 1 de março de 2010
Outros Medicamentos
• Estatinas
• Medidas redução colesterol também reduziram CaP
• colesterol é precursor de androgênios
• Estudo Australiano -aumento relação colesterol/HDL - >
risco CaP
• Estatina reduziu o risco de CaP em 20% Shannon et al
2004
• Estatina e AINH - redução de CaP - Estudo
retrospectivo- BJUInt 2010
• Agalliu et al 2008 e Haukka et al, 2010 - sem benefício
segunda-feira, 1 de março de 2010
Antioxidantes
• Espécies reativas oxigênio (radicais livres) intergem com o DNA
(mutação)
• antioxidantes - agiriam como redutores dos radicais livres
• Desbalanço RL / AntiOx - estressse oxidativo com dano
intracelular - observados em PIN e CaP
• Selenio, vitamina E e licopeno são moléculas antioxidantes com
artigos mostrando ação como quimioprevenção de CaP
segunda-feira, 1 de março de 2010
Vitamina E (alfa tocoferol)
• Estudo ATBC (1985 - 1993) JAMA 2003
– Estudo randomizado, 29 mil homens finlandeses, fumantes, 50 a 69 anos
– α-tocoferol (50 UI), β-caroteno (20 UI), Ambos ou Placebo
• β-caroteno altas doses
> risco Ca. Pulmão para fumantes
• α-tocoferol
Redução risco 33% Ca. Próstata
Redução 41% mortalidade em 6 anos
Risco relativo 0,88
Dose Recomendada vitamina E (< 150 UI/dia)
– Meatanálise 19 estudos - > risco morte altas doses
Aumento 50% hemorragia cerebral
–
Miller et al, Ann Intern Med, 2005; 142: 37
segunda-feira, 1 de março de 2010
Vitamina E (alfa tocoferol)
• Principal antioxidante solúvel em lípide
• ação bloqueio ciclo celular em G1, ação apoptótica e
antiandrogênica
• Outros análogos estudados
• VES - vitamina E succinato (Intravenoso)
• VEBSA - RRR-α-tocopheryloxybutyl sulfonic acid (oral)
• induz apoptose, diminuição expressão receptores
AR, aumenta expressão receptores vitamina D
Clin Cancer Res. 2009
segunda-feira, 1 de março de 2010
Vitamina E e C
The Physicians' Health Study II Randomized Controlled Trial
vitamina C 500 mg - diária
vit E 400 UI - dias alternados
14 mil médicos > 50 anos - 10 anos
Gaziano et al, JAMA. 2009;301(1):52-62
segunda-feira, 1 de março de 2010
Selênio
• Componente antioxidante glutationa peroxidase
• Redução valores séricos com a idade
• National Prevention of Cancer Study
– Redução 63% na incidência Câncer de Próstata - 200 µg/dia
Meuillet et al, J Cell Biochem, 2004; 91: 443
• SELECT (selênio - 200 µg/dia e vitamina E - 400 µg/dia 2013)
– 8 mil homens em cada braço, 7 a 12 anos acompanhamento
– Lippman et al, JAMA 2009; 301:39–51
5 anos: RR CaP:1,04 (sel); 1,13 (vit E); 1,05 (Ambos)
• APPOSE - Estudo Australiano Prevenção Ca. Próstata selênio
– Selênio (200 µg/dia) X Placebo
– 2 mil homens em cada braço
Castanha do Pará - 2 unid / dia
Ou 8-16 unid / dia descascada
segunda-feira, 1 de março de 2010
Effect of Selenium and Vitamin E on Risk
of Prostate Cancer and Other Cancers
SELENIUMPrevention
AND VITAMIN
E FOR
CANCER PREVENTION
The Selenium and Vitamin E Cancer
Trial
(SELECT)
Probability
Scott M. Lippman, MD
Context Secondary analyses of 2 randomized controlled trials and supportive epiEric
A.
Klein,
MD
en August 22,
demiologic and preclinical data indicated the potential of selenium and vitamin E for
ORIGINAL CONTRIBUTION
Figure
2.
Cumulative
Incidence
of Prostate Cancer Detected Each Year by Intervention
preventing
prostate cancer.
Phyllis J. Goodman, MS
004. M.
FIGURE
1
Scott Lucia, MD Group
Objective To determine whether selenium, vitamin E, or both could prevent prosandomization
tate cancer and other diseases with little or no toxicity in relatively healthy men.
Ian M. Thompson, MD
Design, Setting,0.08
and Participants A randomized, placebo-controlled trial (SeleLeslie G.who
Ford, MD
ticipants
Placebo
nium and Vitamin E Cancer Prevention
Trial [SELECT]) of 35 533 men from 427 parHoward L. Parnes, MD
nalyses;
all
621
0.07
ticipating sites in the
United States, Canada,
Vitamin Eand Puerto Rico randomly assigned to 4
Lori M. Minasian, MD
groups (selenium, vitamin E, selenium
! vitamin E, and placebo) in a double-blind
Selenium
sitesJ. Michael
were Gaziano,
re- MD, MPH
0.06
fashion between August 22, 2001, and
June 24,+ 2004.
Baseline
eligibility included age
Selenium
vitamin
E
50
years
or
older
(African
American
men)
or
55
years
or
older
(all
other men), a serum
Jo Ann Hartline,
s because
of se- MPH
0.05
prostate-specific antigen level of 4 ng/mL or less, and a digital rectal examination not
J. Kellogg Parsons, MD, MHS
suspicious for prostate cancer.
e detected early
James D. Bearden III, MD
0.04
The Selenium and Vitamin E Cancer Pre
Interventions Oral selenium (200 µg/d from L-selenomethionine) and matched vita and
particiE. David Crawford, MD
tamin E placebo, vitamin E (400 IU/d of all rac-"-tocopheryl acetate) and matched
Scott M. Lippman, MD
0.03
Context Secondary analyses of 2 ra
Gary E. Goodman,
selenium placebo, selenium ! vitamin E, or placebo ! placebo for a planned folregulatory
is- MD
Eric A. Klein, MD
demiologic and preclinical data indicat
low-up of minimum
of
7
years
and
a
maximum
of
12
years.
preventing prostate cancer.
Phyllis
J.
Goodman,
MS
Jaime
Claudio,
MD
0.02
s differed subM.
Scott
Lucia,
MD
Objective To determine whether se
Main Outcome Measures Prostate cancer and prespecified secondary outcomes,
Eric Winquist, MD, MSc
tate cancer and other diseases with litt
Ian M. Thompson, MD
of theElise
SELECT
including lung, colorectal,
0.01 and overall primary cancer.
D. Cook, MD
Design, Setting, and Participants
Leslie G. Ford, MD
nium and Vitamin E Cancer Prevention
Results
As
of
October
23,
2008,
median
overall
follow-up
was
5.46
years
(range,
Howard
L.
Parnes,
MD
om sites
the MD
Danielin
D. Karp,
ticipating sites in the United States, Ca
4.17-7.33 years). Hazard ratios (99% confidence intervals [CIs]) for prostate cancer
Lori M. Minasian, MD
groups (selenium, vitamin E, selenium
0
1
2
3
4
5
6
J. Michael Gaziano, MD, MPH
ates, Philip
99%Walther,
Afri- MD
fashion between August 22, 2001, and
were 1.13 (99% CI, 0.95-1.35; n=473) for vitamin E, 1.04 (99% CI, 0.87-1.24; n=432)
50 years or older (African American me
Years
After
Randomization
Michael M. Lieber, MD
Jo
Ann
Hartline,
MPH
for selenium, and 1.05 (99% CI, 0.88-1.25; n=437) for selenium ! vitamin E vs 1.00
prostate-specific antigen level of 4 ng/
(median
age
57
J. Kellogg Parsons, MD, MHS
(n=416) for placebo. There were no significant differences (all P#.15) in any other
Alan R. Kristal, DrPH
suspicious for prostate cancer.
No. prespecified
at risk
James D. Bearden III, MD
cancer
end
points.
There
were
statistically
nonsignificant
increased
risks
Interventions Oral selenium (200 µ
ORIGINAL CONTRIBUTION
education
levelMS
Amy K. Darke,
8553
8328
8039
7389
4892
2516
8689
Placebo
E. David Crawford, MD
tamin E placebo, vitamin E (400 IU/d
of prostate cancer in the vitamin E group (P=.06) and type 2 diabetes mellitus in the
8732
8610
8373
8098
7401
4867
2537
Vitamin E
Gary E. Goodman, MD
selenium placebo, selenium ! vitami
Kathryn
B.
Arnold,
MS
selenium group (relative
risk, 1.07;
CI, 0.94-1.22;
in the2558
seleeducation), and
low-up of minimum of 7 years and a m
8750
859799%8341
8083 P=.16)
7393but not
4848
Selenium
Jaime Claudio, MD
Patricia A. Ganz, MD
nium
!
vitamin
E
group.
Main Outcome Measures Prostate
8585
8371
8097
7428
4894
2580
Selenium + vitamin E 8700
Eric Winquist, MD, MSc
vels Regina
(57%M.had
including lung, colorectal, and overall
Santella, PhD
Elise D. Cook, MD
Conclusion Selenium or vitamin E, alone or in combination at the doses and formulaResults As of October 23, 2008, me
Daniel D. Karp, MD
tions used, did not prevent prostate cancer in this population of relatively healthy men.
her prevalence
Demetrius Albanes, Compared
MD
4.17-7.33 years). Hazard ratios (99%
with placebo, there was a statistically nonsignificant increase in prostate cancer
the MD
vitamin E
Philipin
Walther,
were 1.13 (99% CI, 0.95-1.35; n=473)
Trial
Registration
clinicaltrials.gov
identifier:
NCT00006392
Philip
R.
Taylor,
MD,
ScD
3%). An addi- group (P=.06) and not in the selenium " vitamin E group (P=.52) or the selenium groupMichael
M. Lieber, MD
(P=.62).
for selenium, and 1.05 (99% CI, 0.88JAMA. 2009;301(1):39-51
www.jama.com
(n=416) for placebo. There were no s
Alan R. Kristal, DrPH
Jeffrey L. Probstfield, MD
prespecified cancer end points. There
re removed
beAmy K. Darke, MS
T. J. Jagpal, CCRP
of prostate cancer in the vitamin E gro
Kathryn B. Arnold, MS
Author Affiliations are listed at the end of this
selenium group (relative risk, 1.07; 99
ROSTATE
CANCER
MORTALITY
IN
o haveJohn
hadJ. Crowley,
pros- PhD
Patricia A. Ganz, MD
nium ! vitamin E group.
article.
the
United
States
has
declined
Corresponding
Author:
Scott
M.
Lippman,
MD,
DeRegina
M.
Santella,
PhD
Conclusion Selenium or vitamin E, al
Frank
L. Meyskens
casesof Thoracic
[4.56%];
E,The
473
cases
Adherence to bothinstudy
agents
ization
and
15 Jr, MD
and Head andvitamin
Neck Medical Ontions
used, did not prevent
prostate can
recent years,
but as
thisdecan- partment
Selenium
and
Vitamin
E Cancer
Demetrius
Albanes,
MD
Laurence H. Baker, DO
cology, University of Texas M. D. Anderson Cancer
Trial Registration clinicaltrials.gov
Philip R. Taylor,E,
MD, ScD
cerwas
remains
the most
com- Center,
[4.93%];
selenium
" vitamin
437
termined by pill count
similar
across
theirCharles
informed
1515 Holcombe
Blvd, Unit 432, Houston,
TX
Scott
M. Lippman,
MD
JAMA. 2009;301(1):39-51
A. Coltman Jr, MD
Jeffrey
L.
Probstfield,
MD
Context Secondary analyse
mon nonskin epithelial malignancy in 77030-4009 ([email protected]), or Eric A.
P
Effect of Selenium and Vitamin
of Prostate Cancer and Other C
Effect of Selenium and Vita
of Prostate Cancer and Oth
Eric
A. Klein, MD2).
T.
J. Jagpal,
CCRP
cases
[4.56%])
(TCollege
ABLEof 3
and
F
IGURE
andwith
averaged
83%
MD, Cleveland
Clinic Lerner
Medived. More men all study groups,
US men,
186 320 new
cases at
and Klein,
Goodman, MS
cine, Desk A100, 9500 Euclid Ave, Cleveland, OH
John J. Phyllis
Crowley,J. PhD
See also 1pp
and de
102.
de52
março
20101 and 65%
28 at
660year
deaths5.
(theAdherence
second leading cause
([email protected]).with placebo,Frank
Scott Lucia,
MD
Compared
theL.M.Meyskens
hazard
rayear
to 44195
n segunda-feira,
3 years)
than
Jr, MD
demiologic and preclinical dat
preventing
prostate
cancer.
ROSTATE CANCER
MORTALITY
the United States
has declin
Objective
To determine
wh
• Micronutrientes suplementares
– Licopeno
• Antioxidante potente (10x > vit. E), induz apoptose
• Alta concentração tecido prostático
• Metanálise RR CaP 0,89 tomate e 0,81 molho
• Alguns estudos fase II em andamento
– Vitamina D
• Deficiência - > risco
Ahonen et al,2000
• < Exposição luz solar associado - > risco
• regulação proliferação e diferenciação celular
• Dose recomendada - 200 a 1000 UI / dia
Giovannucci et al,1998
segunda-feira, 1 de março de 2010
Retinóides
•
Metabólitos e análogos da vitamina A
•
Receptores nucleares mediação das ações dos ácidos retinóicos
•
Estudos com animais - fenretinida (4HPR) diminui a incidencia e taxa de
crescimento de CaP em xenoenxertos
•
Estudos com humanos - 4HPR - 200 mg/ 4 semanas pré-prostatectomia sem
alteração tecidual e molecular - bx e peça - Journal of Clinical Oncology, Vol
18, Issue 22 (November), 2000: 3804-3808.
•
Cholecalciferol (vitamin D3) e retinoide N-(4-hydroxyphenyl)retinamide (4HPR) apresentaram efeito sinérgico na prevenção de CaP. -- J Exp Ther
Oncol. 2006;5(4):323-33.
•
Estudo fase II:
•
22 patientes - fenretinida por 12 ciclos - 28 dias sem benefício
segunda-feira, 1 de março de 2010
Vitaminas e Câncer de Próstata
• O cancer Prevention II study demonstrou que homens em uso
de multivitaminas - aumento 30% risco de CaP fatal - Stevens
et al Cancer Causes & Control. 2005;16:643–50
• AARP study, homens 50 -71 anos excesso de vitaminas (mais
7 x/ semana) aumento risco de CaP avançado e fatal - RR=
1.32
•
Esta associação foi mais forte com indivíduos com
antecedentes familiares para CaP - J Natl Cancer Inst. 2007
segunda-feira, 1 de março de 2010
• Medicina herbária
– Chá verde (polifenol) - Inibição celular e apoptose (LNCaP e Du145)
– < risco CaP (3 x 30%) - PIN alto grau - 600 mg/dia - 1 ano
Bettuzzi et al, 2006
– Sem benefício -CaP androgeno independente e 70% (nausea e vômitos)
Estudo fase II NCI
• Atividade Física - < risco
– Regulação testosterona
– Ação indireta
(balanço ingesta / consumo)
• Dieta
– Proteínas (soja - isoflavona), - metanálise RR: 0,70
– Vegetais Crucíferos (brócolis, repolho, couve-flor)
– Ácidos graxos: EPA, DHA
Coorte, Health Professionals follow up, 51 mil homens
segunda-feira, 1 de março de 2010
Leitzmann et al, Am J cin Nutr, 2004; 80:204
• Estudo 900 mil, EU, 16 anos, 57 mil mortes por Câncer
– IMC > 40 Kg/m2 risco > morte (52% homem e 62% Mulher)
•
Peso saudável
Índice de Massa Corpóreo (18,5 a 25 Kg/m2)
segunda-feira, 1 de março de 2010
Quimioprevenção
• Para homens preocupados com CaP
• É apropriado discutir
quimioprevenção com Finasterida
• É importante discutiros benefícios, os
efeitos colaterias e a necessidade de
tratamento por muitos anos
segunda-feira, 1 de março de 2010
“Deixe o alimento ser seu remédio e o remédio seja seu
alimento”
Hipocrates
“Controle de Peso, dieta equilibrada e atividade
física moderada, reduzem risco de Câncer”
American Cancer Society guidelines 2006
segunda-feira, 1 de março de 2010
segunda-feira, 1 de março de 2010