Ensaios Clínicos
Alexander R. Precioso
Diretor da Divisão de Ensaios Clínicos e Farmacovigilância - Instituto Butantan
Pesquisador do Instituto da Criança – HC / FMUSP
Introdução
• Os
recentes
desenvolvimentos
em
biotecnologia e na imunologia básica têm
possibilitado
o
desenvolvimento
de
novas
vacinas bem como o aprimoramento daquelas
que já estão registradas e em uso rotineiro.
Introdução
• A complexidade dessas novas vacinas tem sido
um grande desafio para os cientistas, médicos e
representantes das Agências Regulatórias com
relação à qualificação das mesmas para serem
usados em seres humanos.
Introdução
• Portanto, a realização de ensaios clínicos é
fundamental
segurança
para
e
gerar
eficácia
informação
dessas
de
vacinas
possibilitando a introdução e/ou manutenção de
uso das mesmas na sociedade.
Ensaio Clínico - Definição
• Ensaio clínico, pesquisa clínica ou estudo
clínico é qualquer investigação em seres
humanos com o intuito de descobrir ou verificar
os
efeitos
clínicos,
farmacológicos,
farmacodinâmicos e/ou outros efeitos de um
produto, e/ou de identificar qualquer evento
adverso a este(s), com o objetivo de averiguar
sua segurança e /ou eficácia. (EMEA, 1997)
• Produtos :medicamento, vacina, instrumento ou
equipamento
Ensaio Clínico
• Ensaio Clínico Duplo-Cego e Randomizado
• “Gold- Standard”
• Segurança e eficácia de uma intervenção
em seres humanos
Ensaio Clínico Duplo-Cego e Randomizado
Recrutamento de Voluntários
Voluntários alocados aleatoriamente
no grupo vacina e no grupo controle
Critérios de Inclusão
Critérios de Exclusão
Grupo Controle
•Placebo
•Outra vacina
•Nada
Ensaio Clínico Duplo-Cego e Randomizado
• Estudos prospectivos
– As intervenções são planejadas antes e a
exposição é controlada por pesquisadores
• Capacidade de minimizar a influência de fatores
de confusão sobre as relações de causa-efeito
– Apenas a chance influencia o processo
• Manobras para minimizar as fontes de viés
– Evita-se ou previne-se as diferenças sistemáticas
entre os grupos comparados (evita resultados
tendenciosos)
Randomização
Mascaramento
Grupo Controle
Minimizar as Fontes de Viés
• 1) Randomização
• Método para alocar voluntários nos grupos de
estudo de forma aleatória (por acaso)
• Da a cada participante a mesma chance
(probabilidade) de ser alocado para um ou outro
grupo
– Previne o viés de seleção
• Tendência de incluir voluntários específicos em
um grupo de estudo ao invés de outro
– Dilui as características individuais da amostra
Minimizar as Fontes de Viés
• 2) Mascaramento
– Procedimento para manter os voluntários e/ou
pesquisador e/ou avaliador dos resultados sem
conhecimento sobre o tipo de intervenção
• Simples-cego: significa que uma das três categorias de
indivíduos desconhece a intervenção alocada ao longo
do estudo
• Duplo-cego: normalmente os voluntários e o
pesquisador (que também é o avaliador dos dados)
desconhecem a intervenção
• Triplo-cego: voluntários, pesquisador e avaliador dos
dados desconhecem a intervenção
Minimizar as fontes de Viés
• Mascaramento
– Evita viés na realização e interpretação dos
resultados do ensaio clínico
– O conhecimento da intervenção pode influenciar:
•
•
•
•
•
•
•
•
No recrutamento dos voluntários
Na alocação dos voluntários nos grupos de estudo
No cuidado administrado aos voluntários
Nas atitudes dos voluntários em relação a intervenção
Na avaliação dos desfechos
No gerenciamento das entradas/saídas dos voluntários
Na exclusão de dados de análise
Na análise estatística
Minimizar as Fontes de Viés
• Mascaramento
– Viés de desempenho
• Evita diferenças sistemáticas no cuidado
fornecido aos participantes em função do grupo
para o qual foi alocado (viés do investigador)
• Evita diferenças no relato de sinais e sintomas por
parte dos participantes (viés do voluntário)
– Viés de detecção
• evita diferenças sistemáticas durante a análise
dos desfechos (viés do avaliador)
Minimizar as Fontes de Viés
• 3) Grupo Controle
– A experiência do grupo controle nos conta o
que teria acontecido com o voluntário caso
ele não tivesse recebido a intervenção que
está sendo estudada
• Placebo
• Outra vacina
• Nada
Fases dos Ensaios Clínicos
• Existe um modelo basicamente
predeterminado sobre as fases de estudo
que uma vacina nova deve atravessar
para obtenção de registro e liberação para
o uso.
Fases dos Ensaios Clínicos
• Etapa Pré-clínica
– Todas as avaliações laboratoriais e em
animais de experimentação que antecedem a
administração da vacina em seres humanos
• Etapa Clínica
– Avaliação nos seres humanos
– Fases I, II e III: pré-obtenção de registro
– Fase IV: pós-obtenção de registro
Fase I
• Primeiro fase de teste da vacina em seres
humanos
• Pequeno número de voluntários (10 -20);
– Sem significância estatística
• Voluntários adultos sadios de ambos os
sexos
• Gerar dados de segurança e tolerabilidade
(imunogenicidade)
Fase II
• Avaliação da segurança
• Avaliação da imunogenicidade
• População de 100 a 200 voluntários afetados
pela doença ou condição para qual a nova
vacina foi desenvolvida
– Sem significância estatística
• Procura-se estabelecer a relação
dose/resposta; número de doses e resposta
• Novas indicações para produtos já
registrados
Fase III
• Fase III - última fase pré-registro
• Conduzida em um número maior de
voluntários (milhares)
– Busca avaliar se os efeitos imunogênicos
demonstrados na fase II têm significância
estatística e relevância clínica, para uma
indicação e para um grupo específico de
voluntários
• Avaliação da eficácia
• Mantém-se a avaliação da segurança.
Fase IV
• Estudo pós-obtenção de registro
• Condições rotineiras de uso
– Estudos de efetividade
• situação menos controlada do que a fase III
– Estudos de Farmacovigilância
• Monitoramento de eventos adversos pósregistro
• Raros
• Não identificados
Agentes dos Ensaios Clínicos
•
•
•
•
Pesquisador - Investigador Principal
Patrocinador
Comitê de Ética
Autoridade Regulatória
Interação contínua durante a realização do ensaio clínico
Declaração de Helsinque – Boas Práticas Clínicas
Patrocinador
Investigador
Principal
Comitê de Ética
Autoridade
Regulatória
Boas Práticas Clínicas
• Padrão internacional de qualidade ética e
científica, para o desenho, condução e
desempenho,
monitorização,
auditoria,
registro, análise e relato de dados de
estudos que envolvam a participação de
seres humanos.
Boas Práticas Clínicas
• O cumprimento desse padrão assegura ao
sujeito da pesquisa que seus direitos, sua
segurança e seu bem estar estão protegidos
com base na Declaração de Helsinki e que os
dados obtidos no estudo têm credibilidade.
Regulamentação para a Realização de
Ensaios Clínicos no Brasil
• Resolução n.196 do CNS de 10 de outubro
de 1996
– Baseia-se no Código de Nuremberg (1947),
Declaração dos Direitos do Homem (1948) e
na Declaração de Helsinque (1964);
– Cria o sistema CEP - CONEP
Regulamentação para a Realização de
Ensaios Clínicos no Brasil
Resoluções
Ministério da Saúde regulamenta
e supervisiona as práticas
de pesquisa clínica no Brasil,
por meio da ANVISA
Quais as autorizações necessárias
para a realização
de um ensaio clínico?
CEP / CONEP
ANVISA
Considerações Finais
• O ensaio clínico duplo-cego e randomizado
(ECR) é uma das ferramentas mais
poderosas para a obtenção de evidências
para o cuidado à saúde.
• A sua elaboração, condução, análise e a
forma de relatar os resultados obtidos
devem estar de acordo com os princípios
éticos, regulatórios e das Boas Práticas
Clínicas.
Considerações Finais
• A responsabilidade pelo voluntário
participante do ensaio clínico é
compartilhada entre o pesquisador,
patrocinador, comitê de ética e agência
regulatória.
Considerações Finais
• Embora o ensaio clínico duplo-cego e
randomizado seja a forma mais confiável de
se estimar a segurança e a eficácia de um
produto em estudo, esta estimativa nunca é
absolutamente conclusiva, pois ela se refere
a uma amostra, ou seja, um subgrupo da
população.
Instituto Adolfo Lutz
Obrigado
Alexander R. Precioso
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