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H
Definição
HO
O
N
NCH3
C2H5
O
C2H5
N
O
O
H
N
Pb
Morfina
Fenobarbital
CH 3
O
HO
O
CH 3
O
Cocaína
É a ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes da interação
de substâncias químicas com o organismo
O
S
N
Toxicologia
Cl
(CH2) 3N(CH3)
clorpromazina
N
O
O
N
O
Efeito tóxico
H2
C C CN
H2
N
H
N
H
Talidomida
Fenproporex
N
O
cicuta
# Agente Químico (AQ)
# Sistema Biológico (SB)
# Efeito (E)
O
H2
C
H2C
Elementos Básicos:
Hg
As
O
AQ
SB
CH 3
Estricnina
O que diferencia o veneno de um remédio é a dose.
Paracelsus (1493-1541)
OH
H 3C
H3C
O
(CH2)4CH3
∆9 THC
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Histórico
Histórico
Idade Antiga
Egito: idéia divina do veneno
Ebers papyrus (1500 aC): Informações sobre receitas de morte a base de ópio, Pb,
Cu, venenos de animais.....
idade média
idade antiga
Aspecto médico,
legal (Grécia) e
legal/ criminal
(Roma)
476 Aspecto criminal
1789
1456
idade contemporânea
idade moderna
Aspecto científico
Toxicologia como
ciência
Grécia: idéia médica legal
cicuta
Sócrates (470-399 aC): condenado a morte com cicuta.
Hipócrates (460 - 364 aC): Relação venenos x Toxicologia clínica.
Theophrastus (370-287 aC): Livro “Plantarum” (referência a plantas tóxicas).
Discórides (40-90): Classificação de venenos (desenhos e descrições) e uso de
eméticos em intoxicações.
Nicandro (204 – 135 aC): Poemas sobre venenos e antídotos: Theric
e Alexipharmaca.
Roma: idéia criminal, política
Mitridates (120 – 63 aC): experimentos de intoxicação aguda (escravos).
Antídoto = Mithridaticum (gordura de víbora + S)
Sulla (82 a. C): Lex Cornelia, para punir envenenadores
Nero (37-68 d.C): usou veneno para matar Britanicus (seu meio-irmão)
Histórico
Histórico
Idade Média (fase criminal)
Idade Moderna/contemporânea
Envenenamentos profissionais
Itália:Toffana: cosméticos a base de As.
França: Marquesa de Brinvillers: testava suas misturas venenosas principalmente
em crianças.
Catherine Deshayes: envenenadora profissional na corte de Luís XIV
(morte de mais de 2000 crianças).
Instalação da comissão judicial denominada Chambre Ardente para punir
envenenadores
Renascença
Paracelsus (1493-1541): idéia médica e científica
- Experimentação para o conhecimento dos AT;
- Diferenças entre propriedades terapéuticas e
tóxicas as vezes distinguíveis apenas pela dose;
- Avaliação das propriedades terapéuticas x ação tóxica.
Revolução industrial (1775): doenças profissionais.
Fase científica
Orfila (1787-1853)-Pai da Toxicologia: Escreve “Traité de Toxicologie”.
Toxicologia passa a ser considerada ciência separada da farmacologia.
Toxicologia forense-autopsia e exames químicos de amostras biológicas.
Análise toxicológica: Marsh (1836), Reinsh (1841), Frezenius e Babo (1846).
Estudos de mecanismos de ação: estricnina, CO, etc.
Ehrlich (1854 – 1915): teoria dos receptores.
Novos antídotos: BAL, nitrito e tiossulfato para intoxicações por cianeto, etc.
Novos tóxicos: organoclorados e organofosforados.
Após a 2a gerra.
Arnold Lehman (1955): “You too can be a toxocologist in
two easy lessons, each of ten years.”
Grande desenvolvimento da toxicologia.
Mecanismos de ação
Novos antídotos,
Toxicologia preventiva e preditiva,
Toxicologia comportamental,
Imunotoxicologia,
Ecotoxicologia,
Padrões de segurança.
Orfila
1
Conceitos
Finalidades da Toxicologia
Toxicologia: é a ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes da
interação de substâncias químicas com o organismo
Agente tóxico ou toxicante: substância química capaz de causar dano a um
sistema biológico.
Veneno: agente tóxico provenientes de animais que os usam em sua
autodefesa ou predação.
Droga: substância de composição indefinida com ação no organismo.
Fármaco: substância de estrutura definida com ação no organismo. Ex: ópio
é droga e morfina é fármaco. Maconha é droga e ∆9 THC é fármaco.
Antídoto: agente capaz de antagonizar os efeitos do toxicante.
PREVENIR
INTOXICAÇÕES
TRATAR
DIAGNOSTICAR
Ação tóxica: maneira de ação do agente tóxico nas estruturas teciduais.
Intoxicação: processo patológico causado por substância endógena ou
exógenas.
Xenobiótico: toda substância estranha para o organismo. Pode ser benéfica.
Classificação dos agentes tóxicos
Toxicidade
Capacidade inerente a um agente químico de produzir maior ou
menor efeito tóxico em condições padronizadas de uso.
Natureza: naturais e sintéticos
Órgão de ação: SNC, fígado...
# Substância muito tóxica ⇒ efeito tóxico em baixa [ ].
Uso: inseticida, medicamento...
# Substância pouco tóxica ⇒ efeito tóxico em alta [ ].
Fonte: industrial, alimento...
Conhecimento da toxicidade
Efeito: depressor do SNC, câncer...
Experimentos com animais
Extrapolamento para o homem
Estado físico: aerossol, líquido...
Estrutura química: aminas, hidrocarbonetos...
Potencial tóxico: muito tóxico, moderadamente tóxico...
Mecanismo de ação: metemoglobinizante, anticolinesterásico...
Geral: agentes ocupacionais, poluentes do ar/aguá...
Classificações dos AQ
Risco x Perigo
Risco ⇒ Probabilidade de um evento nocivo ocorrer
Hodges e Haggard
Classe
Categoria de
toxicidade
Provável DL
oral/ humanos
1
Praticamente
não tóxica
> 16 g/kg
2
Ligeiramente
tóxica
5-15 g/kg
3
Moderadament
e tóxica
0,5-5 g/kg
4
Muito tóxica
50-500 mg/kg
5
Extremamente
tóxica
5-50 mg/kg
6
Super tóxica
< 5 mg/kg
Comunidade Européia
Classe
Categoria de
toxicidade
Perigo ⇒ Capacidade de uma substância causar efeito adverso
DL oral/ ratos
1
Muito tóxica
< 25 mg/Kg
2
Tóxica
25 a 200 mg/Kg
3
Nociva
200-2000
mg/kg
Problema: estabelecer o que é um risco aceitável.
Avaliação do risco/benefício
Ex: Alto risco aceitável ⇒ fármacos essenciais à vida
Baixo risco não aceitável ⇒ aditivos de alimentos
Fatores a serem considerados na determinação do risco aceitável
# Necessidade do uso da substância
# Disponibilidade e adequação de outras substâncias alternativas
# Efeito sobre a qualidade do ambiente
# Considerações sobre o trabalho (usada em meio ocupacional)
# Avaliação antecipada de seu uso público (o que ela poderá causar na população
# Considerações econômicas
2
Algumas definições importantes
Algumas definições importantes
Reações idiossincráticas ⇒ Repostas anormais a certos agentes tóxicos
geralmente provocadas por alterações genéticas. Ex: sensibilidade
anormal por nitrito.
Efeito local e sistémico ⇒ Efeito local refere-se àquele que ocorre no
local do primeiro contato do AT com o organismo. Efeito sistêmico ocorre
após uma absorção e distribuição do AT para atingir o sítio de ação.
Reações alérgicas ⇒ Reações adversas que ocorrem somente após uma
prévia sensibilidade do organismo ao AT ou produto quimicamente
semelhante (hapteno na primeira exposição).
Efeito aditivo ou adição ⇒ É produzido quando o efeito final dos dois
agentes é igual à soma dos efeitos individuais. Ex: inseticidas
organofosforados (1 + 1 = 2).
Efeito imediato ⇒ São aqueles que aparecem imediatamente após a
exposição aguda.
Efeito sinérgico ou sinergismo ⇒ É produzido quando o efeito dos
agentes químicos somados é maior do que a soma dos efeitos individuais.
Ex: hepatotoxicidade resultante da interação entre CCl4 e álcool (1 + 1
=10).
Efeito crônico ⇒ Resultantes de uma exposição a pequenas doses durante
vários meses ou anos.
Efeito reversível e irreversível ⇒ Quando o tecido pode ou não se
recuperar de uma lesão. Ex: lesões hepáticas são normalmente revesíveis e
lesões no SNC são irreversíveis.
Potenciação ⇒ Quando uma agente químico que não tem ação sobre um
órgão, aumenta a ação de um outro agente sobre este órgão (0 + 1 = 10)
Ex: isopropanol não é hepatotóxico e aumenta a hepatotoxicidade do CCl4.
Divisão
Algumas definições importantes
Efeito antagônico ⇒ Ocorre quando dois agentes interferem um com a
ação do outro, diminuindo o efeito final. Normalmente é desejável na
toxicologia.
# Antagonismo químico: o antagonista reagem quimicamente com
o agonista. Ex: EDTA sequestram metais (As, Hg, Pb).
Toxicologia analítica
Toxicologia clínica
Detecção do agente tóxico
ou de parâmetros
relacionados (ar, água...)
detecção de sintomas
tóxicos no organismo para
aplicar terapêutica específica
# Antagonismo funcional: dois agentes produzem efeitos
contrários. Ex: barbitúricos diminuem a pressão sanguínea e a
norepinefrina produz hipertensão.
Toxicologia Experimental
# Antagonismo competitivo: quando dois agentes tóxicos atuam no
mesmo receptor biológico, um antagonizando o efeito do outro.
São os bloqueadores. Ex: naloxone no tratamento com opiáceos.
Estudo do mecanismo de
ação do agente sobre o
sistema biológico
Áreas de atuação
Fases da intoxicação
Fase I
Exposição
Toxicologia ambiental
Fase II
Toxicocinética
Toxicologia ocupacional
Toxicologia de alimentos
Fase III
Toxicodinâmica
Toxicologia social
Toxicologia de medicamentos
Toxinologia
Fase IV
Clínica
TOXICANTE
DISPONIBILIDADE
QUÍMICA
TOXICIDADE
INTOXICAÇÃO
BIODISPONIBILIDADE
3
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase I –Exposição
Fase Exposição
Disponibilidade química do AT que precede a absorção
Toxicodinâmica
Toxicocinética
Fatores que afetam a disponibilidade
Contato
Interação
Movimento
(A)Dose ou concentração: concentração por m3 de ar. Ex: HCL em laboratório.
(B)Via de introdução: Intravenosa > pulmonar > subcutânea > intramuscular >
intradermica > TGI > dérmica.
Ex: 1) DL50 para DDT (ratos) -pele = 2500 mg/kg
–oral = 118 mg/kg
2) Hg0 – Absorção TGI é praticamente nula e por v pulmonar é quase 100%
3) Cocaína – maior intoxicação: pulmão > nasal > oral.
(C)Duração e freqüência da exposição:
Ex: Benzeno - CP ⇒ perturbações do SNC
- MP ⇒ só afeta SN com diferentes efeitos
- LP ⇒ aplasia de medula óssea e hiperplasia de leucócitos
Freqüência ↑ ⇒ disponibilidade ↑
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase I –Exposição
Fase I –Exposição
Disponibilidade química do AT que precede a absorção
Disponibilidade química do AT que precede a absorção
Fatores que afetam a disponibilidade
Fatores que afetam a disponibilidade
(D) Suscetibilidade individual:
(E) Propriedades físico-químicas do AT
1 – Solubilidade: definida pelo coeficiente de partição O/A.
1 - Causas genéticas (idiossincrasia);
2 – Sexo: Ex: mulher normalmente é mais
CPO/A =
3 - Idade: Ex: criança absorve 50 % de Pb e adulto só 10 %.
Fração solúvel no óleo
Fração solúvel na água
4 - Peso: Para compostos altamente lipossolúveis a camada de gordura segura +
Quanto mais lipofílico ⇒ maior a possibilidade absorção.
a substância antes de chegar á corrente sangüínea.
Quanto maior o CPO/A ⇒ maior a possibilidade de absorção.
Grupos que aumentam as propriedades hidrofílicas: -OH, -NH, -SO2H,
-SO2NH2, COOCH3, -CONH2, -OCH3
HO
CH3COO
NCH3
NCH3
O
O
Morfina
Heroína
CH3COO
HO
O
H
Fases da intoxicação
H
Fases da intoxicação
Fase I –Exposição
Fase I –Exposição
Disponibilidade química do AT que precede a absorção
Disponibilidade química do AT que precede a absorção
Fatores que afetam a disponibilidade
Fatores que afetam a disponibilidade
(E) Propriedades físico-químicas do AT
(E) Propriedades físico-químicas do AT
2 – Grau de ionização: compostos ionizados não são normalmente absorvidos
1 – Solubilidade: definida pelo coeficiente de partição O/A.
CPO/A =
CPO/A em n-octanol/água; θ = 37 oC
Substância
CPO/A
Paracetamol
1,79
AAS
11,7
Clorpromazina
79,7
O grau de ionização depende do pkA do composto e do
Fração solúvel no óleo
Fração solúvel na água
Moléculas
ácidas
O
N
H
OCOCH3
Ex:
COOH
AAS
N
Cl
O
700 mg
R-COO- + H+
S
COOH
O
OH
Paracetamol
R-COOH
pH do meio.
AAS
500 mg
Clorpromazina
N
 R - COO - 

pH = pKa + log
 R - COOH 
O que é pKa??
100 mg
4
Fases da intoxicação
Fase I –Exposição
Disponibilidade química do AT que precede a absorção
A- + H+
Ácido fraco HA
[1]
(pKa 4,4)
Fatores que afetam a disponibilidade
(E) Propriedades físico-químicas do AT
[1000]
A-
HA
2 – Grau de ionização: compostos ionizados não são normalmente absorvidos
H+
+
O grau de ionização depende do pkA do composto e do
pH do meio.
Plasma - pH 7,4
Moléculas
básicas
Barreira lipídica da mucosa
R-NH3+ + OH-
N
Ex:
+
3
 R - NH 

pOH = pKb + log
 R - NH 2 
Suco gástrico - pH 1,4
[1]
CH3
R-NH2 + H2O
H3C
O
N
N
N
CH3
O
cafeina
[0,001]
A-
HA
+
H+
A maioria dos
fármacos são básicos
 R - NH +3 
pH = pKa − log

 R - NH 2 
MEPBS
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase I –Exposição
Fase II – Toxicocinética
Disponibilidade química do AT que precede a absorção
Movimento do agente tóxico no organismo
Fatores que afetam a disponibilidade
(E) Propriedades físico-químicas do AT
Absorção
3 – Tamanho da molécula
Moléculas pequenas ⇒ maior facilidade de atravessar membranas
4 – Forma das moléculas: -linear com PM ∼ 600 kDa
-esférica com PM ∼ 150 kDa
Absorvida mais
facilmente
5 – Pressão de vapor (PV): quanto ↑ PV, ↑ o número de partículas no ar.
↑ disponibilidade química do produto.
distribuição
biotranformação
Pressão de vapor a 25 oC em mm Hg
Tolueno
22,5
Éter
267
Clorofórmio
160
Benzeno
75
excreção
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
T ra to
G a s tr in t e s tin a l
Absorção
P e le
P u lm õ e s
A B SO R Ç Ã O
F íg a d o
Membrana plasmática
M e t a b o lis m o
C ir c u la ç ã o
S is tê m ic a
M e t a b ó lito s
B ile
D e p ó s it o
Ó rg ãos,
O ssos
R im
e
T e c id o A d ip o s o
Fezes
U r in a
F lu id o
E x tr a c e lu la r
P u lm ã o
D IS T R IB U IÇ Ã O /
M E T A B O L IS M O
Singer
&
Nicholson
1972
A r E x a la d o
E L IM IN A Ç Ã O
5
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Absorção
Absorção
Mecanismos de transporte através das membranas
Mecanismos de transporte através das membranas
A) Difusão simples ou passiva: passagem através da camada lipídica (não requer
gasto de energia)
Depende: - CPO/A.
- Gradiente de concentração.
- grau de ionização.
B) Difusão facilitada: mediada por carregador (não requer gasto de energia)
Depende: - Gradiente de concentração.
- carreador.
Ex: glicose
Meio aquoso
Meio aquoso
Meio aquoso
Meio aquoso
Lei de Fick
p=
Principal mecanismo de
absorção de agente tóxicos
K ×A
× (C1 − C2 )
d
p = K × ∆C
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Absorção
Absorção
Mecanismos de transporte através das membranas
Mecanismos de transporte através das membranas
C) Filtração: Passagem de toxicantes hidrossolúveis e de ↓ PM pelos poros da
membrana
D) Transporte ativo: Transporte por carregador contra gradiente de concentração
(gasto de energia).
Depende: - hidrossolubilidade;
- diâmetro dos poros - Glomérulo renal e capilares ∅ = 40 Ao;
- Demais células ∅ = 4 Ao.
- carga elétrica dos poros.
Meio aquoso
Depende: - Enzimas específicas.
ATP → ADP + Energia
Meio aquoso
Meio aquoso
Fases da intoxicação
Meio aquoso
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Absorção
Absorção (vias)
Mecanismos de transporte através das membranas
E) Pinocitose: processo de invaginação devido a variações na tensão superficial da
membrana. Formação de vesícula pinocitótica (macromoléculas)
6
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Absorção
Absorção
Locais de absorção do agente tóxico
Locais de absorção do agente tóxico
A) Trato gastrintestinal
A) Trato gastrintestinal
Partes – bucal: Difusão simples e filtração. Poros pequenos. Ex: cocaina, CN-.
Fatores que influenciam
constante de dissociação do composto.
- Estomacal: Difusão simples e filtração. Poros pequenos, Mucosa grossa,
MPSA, ↓ tempo de contato. Ex: etanol.
- Intestinal: Difusão simples e facilitada, filtração e transporte ativo. Poros
grandes. Grande área (140m2). Ex: Pb por transportador de Ca
(DF); CH3-HG-Cys por transporte ativo; AsO3 por pinocitose.
Absorção no TGI (parte inicial)
Lipossolubilidade;
pHintestino = 5,4 - 6,5 ⇒ absorção de bases
fracas
pKa
Barbital
7,8
4
Tiopental
7,6
46
Velocidade de esvaziamento gástrico;
veículo do agente tóxico;
H
N
O
O
Forma farmacêutica;
pHestômago = 1,4 ⇒ absorção de ácidos fracos
% de
absorção
Molécula
H
N
PM;
O
N
H
O
Tiopental
O
Estabilidade química do composto;
N
H
O
Barbital
Alimentos. Ex: Dietas gordurosas
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Absorção
Absorção
Locais de absorção do agente tóxico
Locais de absorção do agente tóxico
A) Trato gastrintestinal
A) Trato gastrintestinal
Itens complementares
Ex: Ácido fraco altamente lipossolúvel
Estômago
HA ⇄ H+ + A-
HA
=
A−
pKa = 3,4
Metabolismo de 1a passagem
Circulação éntero-hepática
pHestômago = 1,4
H+ + A-
HA
H+ + A-
Membrana
TGI → Sangue → Fígado
↓
Enzimas
intestino ← Bile
↓
fezes
Fases da intoxicação
HA
pHplasma= 7,4
Plasma
HA
=
A−
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Absorção
Absorção
Locais de absorção do agente tóxico
Locais de absorção do agente tóxico
B) Via cutânea: - Transfolicular: ao redor do folículo piloso. Todo tipo de substância
- Transepidérmica: difusão simples
A) Trato gastrintestinal
AT lipo – difusão passiva pelos lipídeos entre a queratina
Diferenças fisiológicas entre homens/mulheres
Parâmetro
Diferença fisiológica
Diferença na absorção
pH suco gástrico
Gestante>mulher>homem
Altera absorção oral
Motilidade intestinal
< gestantes
> Absorção
Esvaziamento gástrico
Prolongado nas gestantes
> Absorção
AT hidro – superfície externa do filamento de queratina.
Queratina
Armazena
MP
R-SH
Hg
Pb
As
Região
Palmar/plantar
⇓
Difícil absorção
7
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Absorção
Absorção
Locais de absorção do agente tóxico
Locais de absorção do agente tóxico
B) Via cutânea:
B) Via cutânea:
Fatores que influenciam na absorção - relacionados ao local de absorção
Fatores que influenciam na absorção - relacionados à presença de substâncias
Área;
Vasoconstritores;
Inflamação (não possui extrato córneo)
Vasodilatadores;
Quantidade de pêlos;
Veículos;
Abrasão;
Água;
vascularização;
detergentes.
Hiperemia;
queimaduras.
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Absorção
Absorção
Locais de absorção do agente tóxico
Locais de absorção do agente tóxico
B) Via cutânea:
C) Trato respiratório:
Superfície pulmonar = 90 m2;
Diferenças fisiológicas entre homens/mulheres
Parâmetro
Diferença fisiológica
Diferença na absorção
Hidratação cutânea
>nas gestantes
> Absorção
Área dérmica
> no homem
> Absorção
Fluxo sangue/pele
> nas gestantes
> Absorção
Espessura dérmica
> no homem
< Absorção
Fases da intoxicação
Alto fluxo sanguíneo ⇒ facilidade de dissolução de AT;
Agentes passiveis de absorção pulmonar: - gases e vapores. Ex: CO, Vapores
ácidos;
- areodispersóides. Ex: poeiras, fumos.
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Absorção
Absorção
Locais de absorção do agente tóxico
Locais de absorção do agente tóxico
C) Trato respiratório:
Importância em Toxicologia Ocupacional.
- Volume de ar inalado durante a jornada de trabalho: » 5 a 6 L min-1 /repouso;
» 15 a 30 L min-1 / esforço.
– Facilidade de contato;
- Aumento rápido dos níveis plasmáticos.
Asbestose (pulmão de pedra)
Amianto
C) Trato respiratório: Gases e vapores
1. Vias aéreas superiores:
- Não é dada muita importância à essa via;
- ↑ hidrossolubilidade ⇒ retenção pelo muco: » expelido com o muco;
» deglutido com o muco;
» absorvido;
» sofrer hidrólise.
Ex: PCl3 + H2O → HCl
SO2 + H2O → H2SO4
Irritação
Favorece a absorção
8
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Absorção
Absorção
Locais de absorção do agente tóxico
Locais de absorção do agente tóxico
C) Trato respiratório: Gases e vapores
2. Alvéolos
-Contato entre duas fases: Ar/sangue
C) Trato respiratório: Gases e vapores
2. Alvéolos
Fatores que afetam a absorção alveolar
- Concentração do AT no ar alveolar (pressão parcial)
1 µm
1 µm
Sangue
Ar
Comportamento do sangue
- Veículo inerte (dissolução física). Ex: Nicotina
- Meio reativo (reação química). Ex: CO
Absorção
Sangue
Ar
CA
CS
Endotélio capilar
Epitélio alveolar
CA > CS ⇒ Absorção
CA < Cs ⇒ Excreção
Epitélio capilar
Epitélio alveolar
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Absorção
Absorção
Locais de absorção do agente tóxico
Locais de absorção do agente tóxico
C) Trato respiratório: Gases e vapores
2. Alvéolos
Fatores que afetam a absorção alveolar
- Coeficiente de distribuição ar/sangue
Fatores relevantes:
» Sangue - fase aquosa (3/4 do sangue é água)
- fase orgânica (proteínas, lipídeos)
» Pequeno tempo de contato ar/sangue.
CA/S
[ar alveolar]
=
[sangue]
C) Trato respiratório: Gases e vapores
2. Alvéolos
Fatores que afetam a absorção alveolar
- Coeficiente de distribuição alvéolo/sangue
Cl
Cl
Benzeno
CA / S =
[ar alveolar]
[sangue]
↓ CA/S ⇒ ↑ absorção
Fases da intoxicação
Cl
Cl
Tetracloreto de carbono
Hidrossolubilidade
mL L-1
CA/S
Éter etílico
97
1/15
Benzeno
2
1/6,6
CCl4
0.5
1/2,5
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Absorção
Absorção
Locais de absorção do agente tóxico
Locais de absorção do agente tóxico
1 µm
Sangue
CA / S =
[ar alveolar]
[sangue]
AT com ↓ afinidade sangue ⇒ sofre influência da FC
AT com ↑ afinidade sangue ⇒ sofre influência da FR
ou
AT com ↑ CA/S ⇒ sofre influência da FC
Epitélio capilar
Epitélio alveolar
O
Éter
Substância
Fase II – Toxicocinética
C) Trato respiratório: Gases e vapores
2. Alvéolos
Fatores que afetam a absorção alveolar
- Freqüência respiratória (FR)e cardíaca (FC)
Ar
CA ⇒ concent. AT no ar
CS ⇒ concent. AT no sangue
C) Trato respiratório: Gases e vapores
2. Alvéolos
Fatores que afetam a absorção alveolar
- Freqüência respiratória (FR)e cardíaca (FC)
Diferenças fisiológicas entre mulheres gestantes/
Parâmetro
Diferença fisiológica
Diferença na absorção
função pulmonar
> nas gestantes
> exposição pulmonar
rendimento cardíaco
> nas gestantes
> absorção
AT com ↓ CA/S ⇒ sofre influência da FR
9
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Absorção
Absorção
Locais de absorção do agente tóxico
Locais de absorção do agente tóxico
C) Trato respiratório: Gases e vapores
2. Alvéolos
C) Trato respiratório: Areossóis ou aerodispersóides
Definições:
Pontos adicionais
# H2O membrana alveolar ⇒ barreira para passagem de AT lipossolúveis.
# Passagem de AT Lipos. - ligação às frações lipídicas.
- distribuído a outras partes lipídicas.
Poeira: partículas atomicamente idênticas ao material de origem, formadas por
desagregação mecânica.
Fumo: o aerossol é quimicamente diferente do material de origem. Mais perigoso
→ PbO
porque atinge o alvéolo. ∅ < 0,5 µm. Ex: Pb 0 O
+∆
2
Fumaça: combustão de material orgânico animal ou vegetal. Partículas pequenas.
Névoa: aerossol líquido formado por processo mecânico (spray) com propelente ou
não. Com propelente ↓ tamanho de partículas.
Neblina: Condensação de vapores.
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Absorção
Absorção
Locais de absorção do agente tóxico
Locais de absorção do agente tóxico
C) Trato respiratório: Areossóis ou aerodispersóides
Fatores que influenciam na penetração e retenção de aerodispersóides
1) Diâmetro da partícula (DP).
Considerar o diâmetro aerodinâmico (DA): depende do DP e densidade.
Partículas de mesmo diâmetro físico: - maior densidade ⇒menor penetração
- menor densidade ⇒ maior penetração
2) Hidrossolubilidade: Retenção de partículas nas VAS pela alta umidade.
3) Condensação: tamanho alterado por aglomeração ou adsorção de água.
C) Trato respiratório: Areossóis ou aerodispersóides
Mecanismos de retenção dos aerodispesóides (partículas < 30 µm)
1) Região nasofaríngea: Deposição de 5 µm < partículas < 30 µm.
↑velocidade ar + ↑ DP = Impactação.
2) Região traqueobronquial: Deposicação de 1 µm < partículas < 5 µm.
média velocidade ar + médio DP = Sedimentação
3) Região alveolar: Apenas partículas < 1 µm.
↓velocidade ar + ↓DP = Difusão
Influências: carga da partícula, propriedades físico-químicas,
tempo de retenção.
Choque com gases (O2,CO2) devido ao movimento
brawniano.
4) Temperatura: Altera movimento browniano ⇒maior colisão das partículas
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Absorção
Locais de absorção do agente tóxico
Absorção
C) Trato respiratório: Areossóis ou aerodispersóides
Mecanismos de remoção de aerodispersóides
distribuição
1) Região nasofaríngea: Movimento mucociliar
2) Região traqueobronquial: Movimento mucociliar + tosse (partícula)
3) Região alveolar: - Macrófagos alveoláres – digerido a nível de lisossoma;
- tranportado para brónquios
por pseudópodes;
- lançado no sistema linfático e
retidos nos gânglios.
biotranformação
excreção
- Movimento do líquido alveolar.
10
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Distribuição
Distribuição
Transporte do agente tóxico a diversos tecidos pelo sangue e pela linfa
Transporte do agente tóxico a diversos tecidos pelo sangue e pela linfa
pulmão
Fatores que influenciam a distribuição de um agente tóxico:
Adiposo
a) Fluxo sanguíneo através dos tecidos de um dado órgão;
osso
b) Facilidade com que o agente tóxico atravessa membranas celulares e
penetra em células e tecidos;
cérebro
coração
c) Proporção de ligação às proteínas plasmáticas;
rim
d) Diferenças regionais de pH;
músculo
e) Coeficiente de partição O/A de cada substância.
pele
Sangue
venoso
fígado
Veia
porta
baço
Sangue
arterial
intestino
Órgãos muito irrigado ⇒ rápido equilíbrio de distribuição. (Ex: fígado)
Órgãos pouco irrigados ⇒ lento equilíbrio de distribuição. (Ex: osso)
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Distribuição
Distribuição
Os toxicantes podem se acumular em maior ou menor concentração,
dependendo do local.
O local de maior concentração pode ou não ser o sítio alvo.
Ex: Organoclorados – ↑ concentração no tecido adiposo e ação nos SNC.
CO – ↑ concentração no sangue e ação no sangue.
Tecido de
armazenamento
Sangue
Tecido alvo
(local de ação)
O sangue
Importante no estudo da distribuição (pode ser colhido
repetidamente sem distúrbios fisiológicos).
Circula por todos os tecidos.
A concentração plasmática – melhor informação que a dose
administrada.
Volume de distrubuição
Parâmetro toxicocinético que indica a distribuição
de uma substância
VD =
Fases da intoxicação
Q
C
Q – quantidade total administrada
C – concentração do sangue
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Distribuição
Distribuição: Ligação com proteínas
A distribuição ocorre de maneira não uniforme devido diversos fatores:
a) Afinidade por diferentes tecidos – Ligação a proteínas plasmáticas.
- Ligação celular (fígado e rins).
- Armazenamento.
b) Barreiras biológicas – Barreira hemato-encefálica.
- Barreira placentária.
Lipoproteínas → solubilizam substâncias lipossolúveis e neutras.
Albumina → liga moléculas ácidas (fenobarbital, ácido valpróico).
α1 glicoproteína ácida → liga moléculas básicas (quinidina, imipramina)
11
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Distribuição: Ligação com proteínas
Distribuição: Ligação com proteínas
Não disponível
para distribuição
Ligações entre proteína e AT
a) Ligações de hidrogênio
b) Forças de Van der Waals
c) Ligação iônica
Membrana dos
capilares sanguíneos
Proteínas
AT
Proteínas
AT
AT
Fatores que influenciam na ligação proteína-AT
a) Competição entre fármacos pelo mesmo sítio de ligação da proteína. Ex:
warfarin e AAS.
b) Condições patológicas. Ex: síndrome nefrótica causa hipoalbuminemia.
c) Concentração do AT. Quanto maior a concentração no sangue, maior a
ligação a proteínas. Ex: fenitoína em altas concentrações aumenta a ligação
com proteínas e diminui a fração livre.
d) Concentração protéica. O aumento de proteínas diminui proporção de
fármaco livre. Ex: aumento de lipoproteína implica em maior ligação da
imipramina.
e) pH. Ex: a teofilina terá uma maior ligação a proteínas em elevado pH do
sangue.
f) Idade: Ex: Crianças tem menos albumina que adulto.
g) Espécie e variedade.
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Distribuição: Ligação celular
Distribuição: Armazenamento em tecido adiposo
Os agentes tóxicos são armazenados através da simples difusão física nas
gorduras neutras do tecido.
***Coeficiente de partição óleo/água!
Ex: organoclorados
Fígado
Rins
As proteínas intracelulares são componentes fundamentais na ligação de
fármacos aos tecidos hepático e renal.
Ex: Metalotioneína → Proteína estrutural responsável pela ligação com metais.
Após 30 min da administração do Pb, sua concentração n fígado é 50 x maior
que no sangue.
Fases da intoxicação
Emagrecimento rápido
20 a 50% do peso
de uma pessoa é
tecido adiposo
↑ Concentração plasmática
↑ Efeito tóxico
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Distribuição: Armazenamento em tecido ósseo
Distribuição: Armazenamento em tecido ósseo
O armazenamento pode ou não causar efeito tóxico no local.
Ex: Pb ⇒ não causa efeito tóxico local
F ⇒ causa fluorose
Sr ⇒ osteosarcoma e neoplasias
Armazenamento reversível
# Dissolução da hodroxiapatita (destruição do tecido ósseo).
# Aumento da atividade osteolítica (destruição do tecido por enzimas e SQ).
Ex: paratormônio.
# Troca iônica.
Armazenamento de agentes químicos inorgânicos (F, Pb, Sr,...)
Fenômeno químico de captura –Mudanças entre a superfície
óssea e o líquido que está em contato com ela.
Hidroxiapatita
[3Ca3(PO4)2Ca(OH)2]
F → OHPb e Sr → Ca
12
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Distribuição: Barreira hematoencefálica
Distribuição: Barreira placentária
Protege o cérebro da entrada de SQ
# Células endoteliais muito finas (poucos poros).
# Capilares circundados por astrócitos.
# Concentração protéica menor no SNC que em
outras partes do corpo.
Funções
# Proteger o feto contra a passagem de
substâncias nocivas.
# Troca de gasosas.
# Troca de nutrientes.
# Excreção.
Quem consegue passar mais??
Forma livre de moléculas lipossolúveis
Velocidade ≈ CPO/A
Humanos :6 camadas (3 do feto e 3 da mãe)
Obs: Não está totalmente desenvolvida no nascimento
Maior toxicidade para recém nascidos
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Biotransformação
Biotransformação
É um conjunto de reações por que passam as substâncias químicas no
organismo, mediadas por enzimas, e que visam tornar o composto mais
facilmente excretado do organismo, isto é, mais hidrofílico.
Absorção ⇒ Lipofílicidade
Excreção ⇒ Hidrofílicidade
A maioria destas reações também diminuem ou eliminam a atividade da SQ
(inativação ou destoxificação). Entretanto, às vezes, ocorre a ativação do
composto. Ex:
Substâncias
pouco polares e
lipossolúveis
Metanol - ácido fómico (afeta o nervo óptico)
Paration - paraoxon (inibidor da acetilcolinesterase)
Anilina - fenilidroxilamina (agente asfixiante)
Naftaleno - diiidroxinaftaleno (provoca catarata)
Benzo(a)pireno - epóxidos (carcinogênicos)
Biotransformação
Substâncias
polares e
hidrossolúveis
Fases da intoxicação
FASES DA
BIOTRANSFORMAÇÃO
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Biotransformação
SQ
original
Produtos
metabólicos
Absorção
menos ativos
Fase I
inativos
Excreção
Biotransformação
Fase II
Oxidação
Conjugação (glicuronidação,
Redução
sulfatação, acetilação, metilação,
glutationa, aminoácidos)
hidrólise
Atividade
aumentada
Lipofílico
MEPBS
Hidrofílico
MEPBS
13
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Biotransformação: Locais
Biotransformação: Enzimas do Fígado
Principal
Tecido hepático ⇒ Homogeneização
+ centrifugação
Sobrenadante ← 9000g → Precipitado
Sobrenadante ← 105000g → Precipitado
Núcleo, lisossomas, fragmentos de
membrana, mitocôndrias.
Fragmentos de retículo endoplasmático
→ Fração microssomal
Catalisam principalmente
reações de fase I
Enzimas solúveis no citosol celular.
→Fração solúvel
Catalisam
reações de fase II
Fases da intoxicação
principalmente
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Biotransformação: Fase I
Biotransformação: Fase I
# Conferem polaridade aos xenobióticos.
Sistema citocromo P-450 (CYP)
# Reações de oxidação, redução e hidrólise.
Forma oxidada do cit. P450 + CO = complexo com pico
de absorção espectrofotométrica em 450 nm.
# Inserção de grupamentos -SH, -OH, -NH3, -COOH.
Caráter eletrofílico ⇒ Pode conferir maior toxicidade
⇓
Bioativação
Biotransformação por CYP depende:
→ hemoproteína do citocromo P450
→ NADPH citocromo P450 redutase
→ NADH – citocromo b5 redutase
→ oxigênio molecular
Amitriptilina → nortriptilina
Clordiazepóxido → desmetilclordiazepóxido
Codeína → morfina
Ex: Diazepam → desmetildiazepam
Digitoxina → digoxina
267 famílias de CYP 450
Metanfetamina → antetamina
Ex: CYP 3A2 = isoenzima 2 família 3 e subfamília A
Paration → paraoxon
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Biotransformação: Fase I
Biotransformação: Fase I
Mecanismo de Oxidação microssomal
Reações de oxidação microssomal
SH O2
SH
Cit. P-450 (Fe3+)
Cit. P-450 (Fe2+)
H+
SH
Cit. P-450 (Fe2+)OOH
Cit. P-450 (Fe2+) O2
e
e
NADPH cit.P-
NADPH 450 redutase NADP
NADH
NADH cit.b5
redutase
1) Hidroxilação aromática
SH
NAD
H2 O
SH
Cit. P-450 (FeO)3+
S
S-OH
S-OH
Cit. P-450 (Fe3+)
Cit. P-450 (Fe3+)
Casaret & Doull’s Toxicology, The basic Science of Poisons 5 ed. McGraw-Hill, 1995
14
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Biotransformação: Fase I
Biotransformação: Fase I
Reações de oxidação microssomal
2) Hidroxilação alifática
R
Reações de oxidação microssomal
CH2
CH3
R
CH
O2
N
O2
N
OH
CH3
3) Desalquilação
R
N
C2H5
R
R
O
S
CH3
CH3
R
R
R
N H + H3C-COH
O H + HCOH
S H + HCOH
o
n
e
u
l
lo
o
t
o
H2 O
H c
o
C
l
r
Ái
t
n
p
H3
C
o
n
e
u
l
o
t
o
r
t
i
n
p
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Biotransformação: Fase I
Reações de oxidação microssomal
3) Desalquilação
Biotransformação: Fase I
Reações de oxidação microssomal
3) Desalquilação
N-desalquilação
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Biotransformação: Fase I
Reações de oxidação microssomal
3) Desalquilação
Biotransformação: Fase I
Reações de oxidação microssomal
4) Desaminação
R
CH2 NH2
R
C
O
H
15
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Biotransformação: Fase I
Biotransformação: Fase I
Reações de oxidação microssomal
Reações de oxidação microssomal
O
5) Sulfoxidação
R
S
R
R'
6) Dessulfuração
S
R
R'
C
R
R'
R'
O
S
Fases da intoxicação
C
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Biotransformação: Fase I
Biotransformação: Fase I
Reações de oxidação microssomal
Reações de oxidação microssomal
R
7) Desalogenação
8) Epoxidação
H
O
H
X
X
R
C
H
H
R
C
O
OH
R
C
H
H
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Biotransformação: Fase I
Outros sistemas enzimáticos de oxidação
1) Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase (fração solúvel)
Biotransformação: Fase I
Outros sistemas enzimáticos de oxidação
2) Amina oxidase
(mitocondrial)
Substratos: catecolaminas,
serotonina, derivados do
triptofano,
16
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Biotransformação: Fase I
Biotransformação: Fase I
Reações de redução
Reações de redução
Catalisadas por enzimas do CYP 450
Não microssomais
H2
N
O2
N
Ocorrem em baixa concentração de oxigênio
H
S
H5
C2
e
s
a
t
u
d
e
R
S
H2
C2
S
C
H2
a
n
i
l
i
n
A
o
n
e
z
n
e
b
o
r
t
i
N
H2
N
N
N
+
3
s
A
+
5
s
A
+
H2
N
2) Redução de valência
e
s
a
t
u
d
e
R
H
O
H
O
2) Azo-redução
S
1) Redução de dissulfetos
1) Nitro-redução:
l
o
t
f
a
n
2
o
n
i
m
a
1
a
n
i
l
i
n
A
)
l
o
t
f
a
n
2
o
z
a
l
i
n
e
f
1
(
1
n
a
d
u
S
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Biotransformação: Fase I
Biotransformação: Fase I
Reações de hidrólise
Reações de hidrólise
Restrito a ésteres e amidas
1) Carboxilesterases
Enzimas: esterases e amilases – usualmente na fração solúvel.
destoxificação
hidrólise do éster carboxílico, de amida
R – C = O + H2O
OR’
R – C = O + OH – R’
OH
MEPBS
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Biotransformação: Fase I
Biotransformação: Fase I
Reações de hidrólise
Reações de hidrólise
1) Carboxilesterases
1) Carboxilesterases
1- carboxilesterases
MEPBS
17
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Biotransformação: Fase I
Biotransformação: Fase I
Reações de hidrólise
Reações de hidrólise
2) Epóxido hidrolase
2) Epóxido hidrolase
fração microssômica de praticamente TODOS os tecidos (próximo do sistema P450). Pode sofrer INDUÇÃO enzimática, pelos mesmos agentes que induzem o
citocromo P-450.
H
HO
O
OH
H
R
R
H
Catalisa a trans adição de água aos epóxidos
+
OH
H2O
⇒ reação de destoxificação
OH
O
+
OH
O
H2O
R
R
+
CH2OH
H2O
CH 2OH
H
H
H
H
Estireno 7, 8 glicol
Estireno 7, 8 epóxido
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Biotransformação: Fase II
Biotransformação: Fase II
Glicuronidação
# Incorporação de co-fatores endógenos às moléculas geralmente
provenientes de reações de fase I.
# Conjugação mais frequente em mamíferos
# glicuronidação, sulfatação, metilação, acetilação, conjugação com glutationa
e aminoácidos.
# Catalisada pela glicuroniltransferase (enzima microssomal - exceção)
# Destoxificação
Enzimas: - Sintetases: Síntese do co-fator. Ex: UDPGA
- Transferases: catalisam a transferência dos grupamentos
para o xenobiótico.
Co-fator ⇒ UDPGA
Sintetizado por
enzimas da fração
solúvel
Maior concentração no tecido hepático
Principais substratos: Todo composto orgânico com grupamentos:
-COOH, -OH, -SH ou –NH2.
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Biotransformação: Fase II
Biotransformação: Fase II
Glicuronidação
Glicuronidação
Formação do co-fator:
Glicose 1 P + UTP
UDPG + 2
NAD+
UDP - 2 – D glicose (UDPG)
H2O
UDP –GA + NADH + 2 H+
UDP-GA = uridina difosfato – ácido glicurônico
Ex. Morfina
glicuronídeo de morfina
MEPBS
18
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Biotransformação: Fase II
Glicuronidação
Biotransformação: Fase II
Glicuronidação
ß-Glicuronidase – microflora intestinal
Liberação de agliconas – circulação entero-hepático
Glicuroniltransferase – ausente em recém-nascidos
Dificuldade no metabolismo de bilirrubina
Hiperbilirrubinemia
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Biotransformação: Fase II
Sulfatação
Biotransformação: Fase II
Sulfatação
Formação do co-fator:
# Conjugação com ânion sulfato
# Catalisada pelas sulfotransferases (enzima da fração solúvel)
ATP + SO4
APS + P2O7-4
# Destoxificação
APS + ATP
PAPS + ADP
Co-fator ⇒ PAPS
Sintetizado por
enzimas da fração
solúvel
PAPS = 3 – fosfoadenosina, 5 - fosfosulfato
Ex.
fenol
sulfato de fenol
Principais substratos: Todo composto orgânico com –OH (ex:
fenóis, álcoois,..)
MEPBS
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Biotransformação: Fase II
Sulfatação
Biotransformação: Fase II
Metilação
# Conjugação com grupo metila
# Catalisada pelas metiltransferases (enzima da fração solúvel)
# Destoxificação ou ativação
Co-fator ⇒ S-adenosilmetionina
Sintetizado por
enzimas da fração
solúvel
Principais substratos: Transfere grupos metila – CH3 - para
átomos de O, N ou S eletrofílicos.
19
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Biotransformação: Fase II
Acetilação
Biotransformação: Fase II
Acetilação
# Conjugação com grupo acetil
# Catalisada pelas N-acetiltransferases (enzima da fração solúvel)
Polimorfismo genético bem estabelecido: acetiladores rápidos e lentos
# Destoxificação ou ativação
Co-fator ⇒ Acetilcoenzima A
Sintetizado por
enzimas da fração
solúvel
Principais substratos: Transfere grupo acetil para aminas primárias
aromáticas e aminas alifáticas formando amidas.
Fenótipo de lenta atividade
Egípcios - 70%
Acetiladores lentos: são mais
susceptíveis ao câncer induzidos
por corantes aromáticos.
Americanos - 50%
chineses e japoneses - 25%
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Biotransformação: Fase II
Acetilação
Biotransformação: Fase II
Conjugação com glicina
# Aminoácido glicina
# É necessário: CoA ligases (enzimas mitocondrial) + ATP + CoA + SH
# Destoxificação
Co-fator ⇒ glicina
Principais substratos: Para compostos contendo radicais carboxila
(reação da amina do aa com a carboxila da SQ)
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Biotransformação: Fase II
Conjugação com glicina
Biotransformação: Fase II
Conjugação com glutationa
# Glutationa (Glicina-cisteína-ácido glutânimico)
# Catalisada pela glutationa S- trasnferase (enzima da fração solúvel e
mitocondrial )
# Destoxificação: Xenobióticos eletrofílicos com a glutationa, prevenindo
ligações com lipídeos, DNA, proteínas, etc.
Co-fator ⇒ glutationa
Sintetizado por
enzimas da fração
solúvel
Principais substratos: Compostos com átomos de C eletrofílicos
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Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Biotransformação: Fase II
Biotransformação: Fase II
Conjugação com glutationa
Conjugação com glutationa
# Glutationa (Glicina-cisteína-ácido glutânimico)
Fase I
# Catalisada pela glutationa S- trasnferase (enzima da fração solúvel e
mitocondrial )
# Destoxificação: Xenobióticos eletrofílicos com a glutationa, prevenindo
ligações com lipídeos, DNA, proteínas, etc. ↓ Glutationa →↑ Toxicidade
Co-fator ⇒ glutationa
Sintetizado por
enzimas da fração
solúvel
Fase II
Principais substratos: Compostos com átomos de C eletrofílicos
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Bioativação
Xenobiótico
metabólito
Bioativação
excreção
Xenobiótico
reação intermediária
metabólito
excreção
reação intermediária
ligação covalente (DNA, DNA,aa)
ligação covalente (DNA, DNA,aa)
danos
hapteno
mutagênese
danos
hapteno
mutagênese
necrose
antígeno
carcinogênese
necrose
antígeno
carcinogênese
MEPBS
MEPBS
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Bioativação
Fatores que afetam a biotrasnformação
Internos:
a) Espécie e raça: presença ou ausência de enzimas e concentração das mesmas.
b) Fatores genéticos: variações de indivíduo para indivíduo (condições
fisiológicas ou estado patológico. Ex: acetiladores rápidos e lentos.
Caucasianos – mais acetiladores lentos (50 a 60%).
Orientais – mais acetiladores rápidos.
c) Gênero: Masculino e feminino. Ratos machos tem 40% mais enzimas do cit. P450 que as fêmeas.
d) Idade: Recém-nascidos: são praticamente desprovidos de capacidade de
biotrasnformar xenobióticos (muito susceptíveis). Após o nascimento ocorre
aumento da biotranformação.
Idosos: Queda da intensidade de biotrasnformação e excreção renal.
MEPBS
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Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Fatores que afetam a biotrasnformação
Fatores que afetam a biotrasnformação
Internos:
Externos:
e) Estado nutricional: diminuição de proteínas decorrentes da desnutrição.
Fe, Cu, Mg, Ca, Zn, vitaminas B, etc. são importantes para
o funcionamento do sistema cit. P-450.
O jejum de 1 dia diminui drasticamente a glutiona
hepática: ↑ toxidade do paracetamol,
bromobenzeno.
a) Indução enzimática: Aceleração da biotransformação de xenobióticos. Pode
ser auto indução (tolerância metabólica ou cinética).
f) Estado patológico: Doenças hepáticas diminuem a atividade do fígado.
Principalmente enzimas do Cit. P-450
Fenobarbital: demora para o início e depois termina rapidamente.
3,4-benzopireno: rápido para o início e depois demora para terminar.
Ex: HPA, Benzopireno, fenobarbital, carbamazepina, etanol, fenitoína,
rifanpicina, prednisona.
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Fatores que afetam a biotrasnformação
Excreção
Processo pelo qual a substância é eliminada do organismo
Externos:
b) Inibição enzimática: Desaceleração da biotransformação de xenobióticos.
Pode ser auto indução (tolerância metabólica ou cinética).
Enzimas
que
sofre
inibição:
aldeidodesidrogenase, cit. P-450.
colinesterases,
Principais vias de excreção: - urinária: hidrossolúvel
- fecal: não absorvido no TGI
monoaminoxidase,
- pulmonar: gases e vapores
Consequência: efeitos adversos mais acentuados
Mecanismos: inibição da síntese protéica, competição pelos centros ativos.
Ex: # Inibidores de Cit. P450 = fluoxetina, omeprazol, cimetidina,
dissulfiram, cetoconazol, eritromicina.
# Inibidor de colinesterase = organofosforados
# Inibidor de MAO = fenelzina, tranilcipromina
# Inibidor de aldeído desidrogenase = Dissulfiram, metronidazol.
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Excreção: Renal
Excreção: Renal
Excreção de substâncias polares hidrossolúvies.
Mecanismos:
a) Filtração glomerular: 1) Não há gasto de energia.
2) Grande diâmetro dos poros dos capilares glomerulares
3) Passam todos os elementos, menos
macromoléculas
4) AT-proteína não passa.
5) As hidro são excretadas pela urina, e
as lipo são
reabsorvidas no túbulo proximal.
Mecanismos:
c) Reabsorção tubular: 1) Maioria ocorre por processo passivo.
2) pode haver transporte ativo. Ex: glicose e ácido úrico.
3) Deve ser lipofílica e não carregada.
b) Secreção tubular: 1) Há gasto de energia.
2) Contra gradiente de concentração.
3) Cinética de saturação.
4) Processo rápido
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Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Excreção: Renal
Excreção: Renal
Exemplo prático de tratamento de intoxicações
Influência do pH
a) Alcalinização da urina
(bicarbonato) –
facilita a excreção
de AT ácido
(fenobarbital, AAS).
b) Acidificação da urina
(ácido ascórbico) –
facilita a excreção
de de AT básico
(anfetamina,
procainamida).
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Excreção: TGI
Excreção: Pulmões
O que é excretado:
São excretados gases e vapores
a) Parte não absorvida pelo trato digestório.
Ex: bafômetro (etanol exalado).
b) Produtos de biotrasnformação procedentes do fígado (prevenção de
intoxicações).
A velocidade depende da solubilidade no sangue.
c) Evidências da passagem de substâncias sangue para o intestino
Influência da FC e da FR.
d) Substâncias oriundas de secreção ativa do intestino.
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Movimento do agente tóxico no organismo
Excreção: Outras vias
Excreção: Parâmetro biológicos da eliminação
Tempo de meia vida (T1/2)
Excreção no leite pode levar à intoxicação da criança
Substâncias básicas tendem a se acumular no leite devido às diferenças
de pH (pH leite < pH sangue).
Saliva tb tem pH menor que sangue.Amostra importante para a detecção
de drogas de abuso (etanol, cocaína, anfetamina,..). Fácil coleta.
Depuração (DP) ou Clearance (Cl)
Cl =
Cu.Vu
Cp
É o volume de plasma por unidade de tempo, no qual
toda a substância é excretada.
Calcule o Clearance de uma substância, onde Cp = 1mg/ml, Cu = 100mg/ml e Vu = 1ml/min.
Resultado: Cl = 100ml/min.
O que significa? Supondo que na artéria renal tenha um fluxo de 500ml/min teremos, então,
500mg da substância entrando por minuto na artéria renal. Ao passar pelo rim, 100mg de A são
excretados junto há 1ml de urina em um minuto. Saindo, assim, na veia renal em 499ml, 400mg
de A. Desse modo, notamos que praticamente 100ml do plasma que saiu pela veia renal ficaram
totalmente livre da substância A.
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Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicodinâmica
Fase II – Toxicodinâmica
Ex: ação da metoclopramida no SNC
SNC
É caracterizada pela presença, em sítios específicos, do agente
tóxico ou do seu produto de biotransformação.
Metoclopra
dopa minmaida Z .Q.R.
Compreende a interação entre as moléculas do agente tóxico e os
sítios de ação, específicos ou não, dos órgãos e, conseqüentemente, o
aparecimento de desequilíbrio homeostásico
Centro00
Vômito
H
Cl
O
O
H2N
N
N
C2H5
C2H5
CH3
Metoclopramida
HO
Estômago
NH2
Que
Alívio
HO
Dopamina
da Êmese
Prof. Felix G. R. Reyes
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicodinâmica
Fase II – Toxicodinâmica
Mecanismos de ação tóxica
Mecanismos de ação tóxica
Interferência no funcionamento de sistemas biológicos
Interferência com o transporte de oxigênio.
a) Inibição irreversível de enzimas. Ex: organofosforados em AChE
a) Carboxemoglobina. Ex: CO
b) Inibição reversível de enzimas. Ex: Carbamatos em AChE
b) Metemoglobina. Ex: Anilina
c) Síntese letal. O agente tóxico é incorporado à enzima e sofre reações
metabólicas gerando produtos anormais e tóxicos. Ex: o Ácido fluoracético
(raticida) toma o lugar do ácido ácético no ciclo do ácido cítrico. Forma-se então
o ácido fluorocítrico que inibe enzimas que dão continuidade ao ciclo.
c) Sulfemoglobina. Ex: sulfonamidas
d) Sequestro de matais essenciais: Alguns quelantes sequestram metais essenciais
que são cofatores enzimáticos. Ex: dissulfiram.
Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicodinâmica
Fase II – Toxicodinâmica
Mecanismos de ação tóxica
Mecanismos de ação tóxica
Interferência com o sistema genético
a) Ação citostática. Impedem a divisão celular (crescimento do tecido). Ex:
substâncias alquilantes que se intercalam entre as hélices do DNA. São usadas
no câncer, mas não são específicas.
b) Ação mutagênica. Alterações do código genético em células germinativas.
Irritação direta dos tecidos
Reação química direta sobre os tecidos.
Ácidos, bases,
Efeitos cáusticos ou necrosantes.
Cl, SO2, ..
Pele, boca, nariz, olhos, garganta, trato respiratório.
c) Ação carcinogênica. Crescimento desordenado de células, devido a alterações
cromossômicas.
d) Teratogênese. Ação do AT no código genético do embrião.
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Fases da intoxicação
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicodinâmica
Fase II – Toxicodinâmica
Mecanismos de ação tóxica
Mecanismos de ação tóxica
Interferência com as funções gerais das células
Irritação direta dos tecidos
Reação química direta sobre os tecidos.
Ácidos, bases,
a) Ação anestésica. Ex: interferência no transporte de O2 e nutrientes em SNC.
Efeitos cáusticos ou necrosantes.
Cl, SO2, ..
b) Interferência com a neurotransmissão. Nível pré-sináptico, sináptico e póssináptico.
Pele, boca, nariz, olhos, garganta, trato respiratório.
Reações de hipersuscetibilidade
a) Alergia química. Sensibilização e nova exposição. Excreção de histamina.
b) Fotoalergia. Reação do xenobiótico com a luz para formar um produto que será o
hapteno.
c) Fotossensibilização. Xenobióticos + luz = radicais altamente reativos que
produzem lesões na pele (igual a queimadura de sol).
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