132_Newslab_Informe Científico
Alterações citogenéticas na leucemia linfocítica crônica
*Monika Conchon – médica onco-hematologista
Nos últimos anos, vários marcadores de prognóstico foram
identificados baseados em características genéticas, fenotípicas e
moleculares na leucemia linfoide crônica de células (LLC).
A utilidade destes marcadores, em combinação ou não,
estão sendo determinados. Sob o ponto de vista prático, o fator
prognóstico biológico mais relevante na LLC atualmente são as
alterações citogenéticas. Com o advento do método de hibridação
in situ por fluorescência (FISH) podem ser identificadas alterações
citogenéticas em cerca de 80% dos casos de LLC, já que é alto o
índice de falha em obtenção de metáfases na citogenética
convencional (1).
Anormalidades
citogenéticas
com
valor
prognóstico
conhecido são as seguintes:
Deleção do 13q14
A deleção do braço longo do cromossomo 13 (del 13q14) é
encontrada em mais de 50% dos casos de LLC, historicamente
associado a bom prognóstico.
Nos últimos anos, vários estudos têm demonstrado que
alguns genes localizados na região 13q estariam implicados na
patogêneses da doença. Seriam os genes miR-15a e miR16-1,
localizados em uma região de mínima deleção, com provável
função de supressão tumoral.
Outro gene localizado na região 13q, o DLEU7 poderia
cooperar com a atividade de supressão tumoral.
Até o momento parece não haver diferença significativa na
sobrevida
em
pacientes
com
del
13q14,
devendo
ser
consideradas de baixo risco para progressão (2).
Trissomia do cromossomo 12
A trissomia do cromossomo 12 é a terceira anormalidade
mais frequente em LLC (10-20% dos casos) e geralmente aparece
como anormalidade única. A trissomia do cromossomo 12 é
considerada uma anormalidade clonal inicial, que facilitaria o
aparecimento de outras anormalidades cromossômicas ou mesmo
mutações. É difícil estabelecer uma relação com algum gene em
especial, já que a região afetada seria a de um cromossomo
inteiro, e não de uma região específica. Esta anormalidade é
considerada de risco intermediário para progressão (3).
Deleção do 11q
A deleção do braço longo do cromossomo 11 (del 11q) é
detectado em 5-20% dos pacientes com LLC, sendo comumente
afetada a região 11q22.3-q23.1, onde se encontra o gene ATM.
Do ponto de vista clínico, pacientes com LLC que
apresentam essa anormalidade cromossômica podem apresentar
múltiplas linfadenomegalias e doença mais agressiva. Quando
comparado a casos sem deleção, essa anormalidade é de pior
prognóstico, associada a um maior risco de progressão com
consequente curta duração da remissão e da sobrevida após
quimioterapia padrão (4).
Deleção do 17p13
A deleção do braço curto do cromossomo 17 (del 17p),
região do gene TP53, é encontrada em aproximadamente 3-8%
dos pacientes com LLC ao diagnóstico. Entretanto, essa
anormalidade pode ser bem mais frequente, chegando a 30% em
pacientes refratários ao tratamento quimioterápico. Por esse
motivo, a del 17p é uma das mais frequentes anormalidades
adquiridas, não apenas na LLC, mas em outras linfoproliferações
tais como linfomas do manto ou de grandes células B.
Pacientes com del 17p sempre têm sido incluídos nas
categorias de pior risco prognóstico, com curta sobrevida global,
bem como sobrevida livre de progressão.
A
del
17p
na
LLC
frequentemente
associa-se
à
imunifenotipagem atípica, com alta expressão de CD20, FMC7,
CD79b, Ig de superfície, CD38, ZAP-70 e IGHV não mutado.
A resposta ao tratamento convencional baseado em
fludarabina-ciclofosfamida, associado ou não ao rituximabe, é ruim
e com alto risco de progressão(5).
Os modelos de prognóstico baseados em anormalidades
genéticas tornam-se cruciais, pois contribuem para uma melhor
decisão terapêutica.
Tabela: Subgrupos de prognóstico na LLC ao diagnóstico
Categoria
Fatores genéticos associados
Muito alto risco
del(17p)/mutação TP53
Alto risco
del(11q)/mutação ATM
Risco intermediário
Trissomia 12
Cariótipo e FISH normais
Baixo risco
del(13q) isolada
*Monika Conchon, médica onco-hematologista, pertence ao corpo clínico do Hospital SírioLibanês de São Paulo (SP), sócia e responsável médica do laboratório inSitus Genética** e
médica responsável pelo Ambulatório Clínico e de Pesquisa em LMC (Leucemia Mielóide
Crônica) do Hospital Santa Marcelina (SP). Graduada pela Universidade Estadual de
Londrina (1989), mestre em Hematologia e Hemoterapia pela Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo (1998) e doutora em Hematologia e Hemoterapia pela Faculdade
de Medicina da Universidade de São Paulo (2004), com título de especialista em
Hematologia e Hemoterapia pela Sociedade Brasileira de Hematologia e Hemoterapia
(2007). Especialista em citogenética tumoral no Royal Marsdem Hospital Academic of
Hematology and Citogenetics, RMH, Inglaterra (1994-1996). Diretora médica do Conselho
Regional
de
Medicina
do
Estado
de
São
Paulo (Cremesp):
64.334.
C.
lattes: http://lattes.cnpq.br/7094831183499873.
**Insitus Genética: (11) 3822.2148 / 3666.2279 / 5078.8527
Referências
1. Hallek M et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic
lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on
Chronic
Lymphocytic
Leukemia
updating
the
National
Cancer
Institute—Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12):5446–
5456.
2. van Dyke DL et al. A comprehensive evaluation of the prognostic
significance of 13q deletions in patients with B-chronic lymphocytic
leukaemia. The British Journal of Haematology. 2010;148(4):544–550.
3. Roos-Weil D et al. Mutational and cytogenetic analyses Of 177 CLL
patients with trisomy 12: a retrospective study of the CLL French
intergroup. Blood. 2013;122(21):p. 4144.
4. Tsimberidou A-M et al. Chemoimmunotherapy may overcome the
adverse prognostic significance of 11q deletion in previously untreated
patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer. 2009;115(2):373–
380.
5. Delgado J et al. Chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a
retrospective analysis of prognostic factors and therapy results. The
British Journal of Haematology. 2012;157(1):67–74.