Ciclo de Atualização em
Farmacologia
PRINCIPAIS
ANTIFUNGICOS
DE USO CLINICO
Profa. Ms. REGINA M. B. QUESADA
PAC - CCS - UEL
Populações de Risco p/infecção fúngica
Imunossupressão crônica
Aids
Transplantados
Neoplasias
Hematológicas
Tumores sólidos
Outros Tratamentos
Imunossupressivos
Imunossuprimidos
UTI
Queimados
Pacientes
Cirúrgicos
Neonatologia
Fungos e mamíferos c/ grande semelhança na
morfologia - problemas farmacológicos e Efeitos Adversos.
Introdução
Ultimas 2 décadas - aumento de infecções
fúngicas
Candidemia - causa significativa sepse
Incidência IF aumentada - associada > No.
indivíduos sob supressão imune:
Principais fatores predisponentes IF: transplantes
de órgão; quimioterapia - tumores sólidos e
mielogênicos; infectados c/ HIV
Fungos são eucariotos, c/ parede celular rígida quitina (polímero de N-acetil-glicosamina)
Membranas celulares fúngicas contendo ergosterol
Útil p/ação fármacos
Colesterol – existente membranas de mamíferos
Antifúngicos - Breve Histórico
Primeiras substâncias c/ potencial antifúngico:
•Metais pesados (1903) - Iodeto de potássio
•Metaloides – Boro, Silício, Arsênio
•Derivados sulfurados
•Sulfonamidas
•1950 – Nistatina, Anfotericina B e Griseofulvina
•1970 – Flucitosina, Cetoconazol
•1980 – Itraconazol, Alilaminas
•1990 – Fluconazol e Formulações Lipídicas
Anfotericina B
•2000 – Caspofungina, Voriconazol,.....
Introdução - Antifúngicos
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Classificação Antifúngicos por
Grupos Químicos
No.
drogas antifúngicas – reduzido quando comparado
com os fármacos p/ bactérias
Problemas: surgimento de novas drogas e c/ menor
toxicidade
Dificuldades: células de eucariotos c/ semelhanças entre
fungos e células humanas
MB celular fúngica contém Ergosterol, enquanto que a Mb
celular humana contém Colesterol
Fármacos se ligam ou inibem a síntese do Ergosterol.
Enquanto que outras drogas atuam na síntese do DNA do
fungo
Novos fármacos agem na parede celular fúngica,
oferecendo maior especificidade.
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Alilaminas – Naftifina, Butenafina, Terbinafina
Análogos Acidos Nucleicos – 5 Flucitosina
Azóis – Imidazóis e Triazóis
Derivados Peptídicos
• Lipopeptidico –Equinocandinas
Derivados Morfolina – Amorolfina
Derivados Benzofurano - Griseofulvina
Inibidores Proteicos* – Sordarina, Aspiroclorina
Poliênicos – Anfotericina B, Formul. Lipídicas,
Nistatina e Nistatina Lipossomal
Classificação Antifúngicos
Grupos Químicos
FÁRMACOS CONTRA MICOSES
CUTÂNEAS
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Antissépticos
•Tintura de iodo
•Pomada de Whittfield
•Tintura de Castellani
•Violeta de Genciana
•Permanganato de potássio
Amorolfina
Butenafina
Clotrimazol
Ciclopirox
Econazol
Griseofulvina
Miconazol
Naftifina
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Nistatina
Oxiconazol
Sertaconazol
Sulconazol
Terbinafina
Terconazol
Tioconazol
Toinaftato
CLARK et al., 2013
FÁRMACOS CONTRA MICOSES
SUBCUTÂNEAS E SISTÊMICAS
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Albaconazol*
Anfotericina B
Anidulafungina
Aminofungina*
Caspofungina
Cetoconazol
Flucitosina
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Fluconazol
Itraconazol
Lipossomais
Micafungina
Posaconasol
Ravuconazol*
Voriconazol
Sistema Enzimático Citocromo P-450
CIP 450 - família de enzimas (Ez) responsáveis
pelas reações de biotransformação de xenobióticos
Classificadas pelas reações de Fase I, que
compreendem os processos de oxidação, redução e
hidrólise.
Distribuídas em diversos órgãos e tecidos do corpo,
como nas Membranas do Trato Gastrintestinal,
pulmão, rins e pele.
As principais reações de metabolização ocorrem no
FIGADO, por possuir maior quantidade enzimática
Isoformas responsáveis por 90% da metabolização
dos fármacos em humanos -3A4,2D6, 2C9, 2C19,
1A2, 2E1.
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CLARK et al., 2013
Alilaminas Mecanismo de Ação
PRINCIPAIS ANTIFUNGICOS DE USO CLINICO
ALILAMINAS
AZOIS 1ª, 2ªGeração
EQUINOCANDINAS
MORFOLINICOS
NUCLEOSÍDEOS PIRIMIDÍNICOS
NÃO-POLIÊNICOS
POLIÊNICOS
ALILAMINAS
Grupo de compostos antifúngicos sintéticos – tratamento
oral e tópico das dermatofitoses e por não-dermatófitos.
Terbinafina e Naftifina licenciadas p/ uso clínico
Naftifina avaliada como preparação de uso tópico
Inibem enzima esqualeno epoxidase
enzima crítica na produção do ergosterol
Ergosterol–principal esterol suscetível da célula
fúngica
Ocorre a diminuição da síntese do ergosterol e o
aumento do esqualeno na membrana celular, que
leva a lise da célula fúngica.
TERBINAFINA
Droga lipofílica - administração oral/ tópica
Espectro de Atividade: dermatofitos – like
Trichophyton; Epidermophyton; Microsporum
Fungos demáceos e alguma atividade:Aspergillus
spp. e Candida spp.,B. dermatitidis H.capsulatum,
P. brasiliensis; P. marneffei e S. schenckii –
Alilaminas – Terbinafina
Via oral - bem absorvida. Rápida e bem distribuída
diferentes tecidos do corpo.
Boa difusão através da derme, epiderme, secreções
serosas – alcança bons níveis no estrato córneo.
Difusão pelo leito ungueal - principal fator na
rápida penetração nas unhas. Encontrada nas unhas
mesmo após término tratamento.
Metabolizada pelas enzimas do sistema CIP-450
hepático humano e os metabólitos inativos são
excretados na urina
INTERAÇÕES C/ OUTRAS DROGAS - Não inibida pelas
enzimas CIP-450. As concentrações são reduzidas
no sangue, quando administrada c/ Rifampicina,
que induz a produção das enzimas hepáticas do
sistema CIP-450.
Alilaminas – Terbinafina
TOXICIDADE E EFEITOS ADVERSOS: Desconforto
abdominal, Náusea, Diarreia e Erupções cutâneas.
Raros, mas graves: Síndrome de Stevens-Johnson
Eritema multiforme/ polimorfo e reações
hepatotóxicas c/ colestases e hepatites
USO CLINICO – tratamento das infecções da pele e
unhas, principalmente nos casos onde o uso tópico é
inapropriado ou falho.
Eficaz na Aspergilose, Cromoblastomicose e
Esporotricose, mas NÃO licenciada
Associação c/ Voriconazol nas infecções por
Scedosporium prolificans
Naftifina – Espectro Antifúngico
Alilaminas Terbinafina
Nome comercial: Lamisil Novartis Pharmaceuticals
Apresentação: oral
Custo: (28cp 250mg) +/-R$157,00
Apresentação: tópica – Lamisilate 20g creme
Custo: R$15,00
Dermatófitos, Candida, Malassezia, Criptococos,
Aspergillus, P. marneffei
RESISTENCIA ADQUIRIDA
Mutação no gene ErgA que codifica a Enzima
esqualeno epoxidase e confere alta
resistência: A.nidulans, A.fumigatus, T.rubrum
PERES et al., An. Bras. Dermatol.vol.85,No.5, 2010
BUTENAFINA- ESPECTRO ANTIFUNGICO
Compostos Azólicos
Grupo de agentes sintéticos c/ muitos compostos
Efetivos no tto tópico ou sistêmico de infecções
dermatofíticas e formas superficiais de candidíase
Membros deste grupo tem em comum um anel
imidazol ou triazol pela substituição de um Ncarbono
IMIDAZÓIS: 2N2 - anel azol: Cetoconazol, Clotrimazol,
Econazol, Isoconazol, Miconazol, Oxiconazol
Sertaconazol, Tioconazol
TRIAZÓIS: 3N2- anel azol: Fluconazol, Itraconazol,
Voriconazol, Posaconazol, Ravuconazol, Albaconazol
Ativa contra:T. rubrum, T. tonsurans
T.mentagrophytes e E.floccosum
Creme ou gel de Naftifina a 1% é usado
topicamente contra:tinea corporis, tinea cruris e
tinea pedis
Ativa contra:T. rubrum, T.mentagrophytes,
T. tonsurans, E.floccosum e Malassezia
Creme de butenafina a 1% é usado
topicamente contra: tineas corporis, cruris,
pedis interdigital e tinea versicolor
Compostos Azólicos Mecanismo de ação
Inibem enzima dependente do sistema citocromo
P-450 - Lanosterol 14 alfa-desmetilase responsável pela conversão do Lanosterol em
Ergosterol. Ocorre o acúmulo de vários esteróis
metilados e depleção do ergosterol da célula
fúngica. C/ isso, ocorre o rompimento da estrutura
e função Mb, inibindo o crescimento da célula
fúngica. Possui atividade fungistática.
Antifúngicos azólicos inibem síntese do Ergosterol
Atuam na célula fúngica em crescimento e
preparação p/ divisão. Não provocam morte da
primeira geração de fungos - não deixam que ela
aumente. Mecanismo de ação consiste em impedir
a desmetilação do Lanosterol.
Compostos Azólicos - Resistência Adquirida
•
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Diversos mecanismos de resistência: produção de
Genes de auto-regulação; Transporte de efluxo de
multidrogas;
Regulação do gene ERG que codifica enzima
Lanosterol 14 alfa-desmetilase e diminui afinidade
da enzima pelo composto azólico, substituindo um
aminoácido específico.
Alteração de outras enzimas envolvidas na via da
biossíntese do ergosterol, como a baixa
concentração da esterol desaturase.
Cetoconazol- Mecanismo de Ação
Compostos Azólicos - Farmacocinética
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Alimentos influem na absorção dos compostos
azólicos.
Melhora a absorção do cetoconazol, itraconazol
(capsula) e posaconazol (fluconazol)
Absorção do Voriconazol e solução oral do
Itraconazol - reduzida c/ refeição gordurosa
Picos de concentração dos azóis no sangue
ocorrem 2 a 3horas após administração oral
Fluconazol e posaconazol são dose dependentes e
isso significa que os níveis sanguíneos desses
fármacos aumentam na proporção da dosagem
utilizada.
Cetoconazol - Resistencia
Problema clínico significativo nos ttos prolongados
de pacientes c/ infecção avançada pelo HIV.
• Mecanismos:Mutações no gene da C1,4-alfadesmetilase, o que diminui a ligação dos azóis.
Algumas cepas de fungos possuem capacidade p/
bombear o azol p/ fora da célula através da bomba
de efluxo.
FARMACOCINÉTICA
• VO necessita do ácido gástrico p/ dissolução e
absorção pela mucosa intestinal. Fármacos que
aumentam pH gástrico como antiácidos e os que
interferem na secreção ácida, impedem a absorção
do Cetoconazol.
•
1º. Azol ativo por VO disponível p/ tto de micoses
sistêmicas. Fungistático.
Inibe 14 – alfa- desmetilase - enzima CIP-450 que
bloqueia a desmetilação do lanosterol em
ergosterol.
Cetoconazol não apresenta seletividade, pois
inibem a síntese de esteróis suprarrenais e
gonadais humanos, com isso diminui a produção de
cortisol e testosterona.
Inibe também enzimas hepáticas transformadoras
dos fármacos dependentes do CIP-450.
Cetoconazol - Farmacocinética
•
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Pacientes c/ acloridria, p/ aumentar a absorção,
deve-se administrar agentes acidificantes como os
refrigerantes de Cola, antes da administração do
cetoconazol.
Muito ligado às proteínas plasmáticas, possui
penetração limitada nos tecidos, embora seja eficaz
no tto da histoplasmose pulmonar, dos ossos, pele
e tecidos moles.
Não penetra no LCR e sofre biotransformação
hepática e excreção biliar. Os níveis urinários são
muito baixos p/ serem eficazes contra ITU.
Cetoconazol –Efeitos Adversos
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Alergia;Distúrbios gastrintestinais dosedependentes: náuseas, anorexia e emese
Efeitos endócrinos: Ginecomastia, diminuição da
libido, impotência e irregularidades menstruais,
c/o resultado bloqueio da síntese de androgênios e
esteróides suprarenais.
Aumento transitório das Transaminases séricas
em 2 a 10% casos - (hepatite) rara
Acúmulo em pacientes c/ disfunção hepática
Cetoconazol - interações com
fármacos e contraindicações
Por ser inibidor das Enzimas CIP 450, pode
potencializar a toxicidade de fármacos:
ciclosporina, fenitoina, triazolam e varfarina
Rifampicina - indutor do sistema CIP 450 – pode
reduzir ação do Cetoconazol e de outros Azois.
Fármacos que diminuem a ação gástrica,
também podem diminuir a absorção do Ceto.
Não adm c/ Anfo B - diminuição do ergosterol na
MB fúngica por reduzir ação fungicida da
Anfotericina B
Teratogênico – NÃO administrar em gestantes
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Cetoconazol
• Inibe síntese do ergosterol
• Nome comercial: Nizoral
• Custo: cp 200mg: R$4,00 (ref)
• Candida spp., C. neoformans, Malassezia
spp., dimórficos
• Não atua – Aspergillus, Fusarium e
Zigomicetos
Fluconazol
Fluconazol – Espectro Antifúngico
Importância clinica por não apresentar os
efeitos adversos endócrinos do cetoconazol
Excelente penetração no LCR e meninges
normais e inflamadas
Uso profilático em Transplante Medula Ossea
C. neoformans após tto c/ Anfo B
Coccidioidomicose
Candidiase e formas muco-cutâneas
Administrado por VO ou IV
tto candidiase vaginal - dose oral -150mg
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FARMACOCINÉTICA
•Absorção excelente e independe da acidez gástrica.
•Ligação c/ proteínas plasmáticas é mínima, pouco
biotransformado e Excretado por via renal
•Ajustar doses em pacientes c/ função renal
comprometida
EFEITOS ADVERSOS:
•Não causa efeitos endócrinos – Não interfere c/
síntese de androgênios
•Pode inibir o sistema CIP na biotransformação de
outros fármacos: ciclosporina, fenitoina, varfarina
•Náuseas, vômito e urticária
•Teratogênico - não usar em gestantes
Itraconazol
Triazol
Fluconazol
Inibe síntese do ergosterol
oral/ EV
Nome comercial: Zoltec (Pfeizer)
Custo: 200mg ev: R$180,00 (ref)
Custo 150mg vo: R$21,00 (ref)
Candida spp (krusei e glabrata*)
C. neoformans, Trichosporon spp.
Não atua: Aspergillus, Fusarium e
Zigomicetos
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Triazol sintético- amplo espectro – s/ efeitos
endócrinos adversos
Blastomicose, Esporotricose, PCM e Histoplasmose,
inclusive associadas a Aids
Bem absorvido por via oral, requer ácido p/
dissolução - Alimentos aumentam
biodisponibilidade de algumas preparações (caps)
Muito ligado às proteínas plasmáticas
Distribui-se bem na maioria dos tecidos, inclusive
em ossos e tecido adiposo.
Concentrações terapêuticas - não obtidas no LCR
Itraconazol - Biotransformação
Triazol lipofílico
Itraconazol
Muito biotransformado no fígado – NÃO inibe a
síntese de androgênios
• Principal metabólito –hidroxiitraconazol - é
biologicamente ativo, c/ espectro antimicótico
similar. Pouco do fármaco original aparece na urina.
Sem necessidade de diminuir dosagem na
insuficiência renal
EFEITOS ADVERSOS: Náusea, vomito e urticária
• Hipopotassemia, Hipertensão, Edema e Cefaleia
• Inibe biotransformação de anticoagulantes orais,
c/o estatinas e quinidina e os indutores do sistema
CIP-450 aceleram a biotransformação
Pacientes c/ disfunção ventricular - c/o ICC – NÃO
devem usar capsulas VO.
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• Aspergillus, Candida spp.,
Feohifomicetos
• Não atua: Fusarium, Zigomicetos
Voriconazol –Espectro Antifúngico
Voriconazol
Triazol, c/ a vantagem de ser antifúngico de amplo espectro.
Disponivel p/ uso em formulações IV e oral e tem cerca de
96% de biodisponibilidade.
Aprovado p/ tratamento de Aspergilose invasiva, em
substituição a Anfo B. também aprovado p/ tratamento de
infecções graves causadas por Scedosporium apiospermum e
espécies de Fusarium.
Penetra bem nos tecidos, incluindo SNC e a eliminação é
primariamente por biotransformação pelas enzimas CIP 450 2
C19, 2C9 e 3ª4.
O número significativo de interações farmacológicas devido a
sua biotransformação pelas várias enzimas hepáticas pode
limitar seu uso.
Efeitos adversos são similares aos outros azóis.
Altas concentrações prolongadas estão associadas c/
alucinações visuais e auditivas.
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Triazol de amplo espectro. Formulações IV e VO.
Age sobre a Aspergilose invasiva em substituição
Anfo B. Tabém atua sobre
• Scedosporium apiospermum e nas infecções graves
por Fusarium spp.
FARMACOCINÉTICA
• Penetra bem nos tecidos - incluindo SNC
• É eliminado por biotransformação pelas enzimas
CIP-450 - 2C19, 2C9 e 3A4 e a limitação do seu
uso é devida as interações farmacológicas, pois é
biotransformado pelas várias enzimas hepáticas.
• Efeitos adversos são similares aos dos outros azóis
• Alucinações visuais e auditivas quando usado em
altas concentrações
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Pozaconazol
Azólico
Voriconazol
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Inibe síntese do ergosterol
semi-sintético do fluconazol, > espectro
VO/ EV
Nome comercial: VFEND
Custo: 200mg (14cp) R$1.300,00
Candida spp., Aspergillus, Criptococos,
Fusarium, Feohifomicetos, Trichosporon
• Não atua: Zigomicetos
Inibe síntese do ergosterol
VO / EV
Nome comercial: Sporanox
Custo: cp 100mg: R$10,00 (ref)
Antifúngico triazol - amplo espectro – VO
Estrutura química similar Itraconazol
(2006) p/ prevenir infecções por Candida e
Aspergillus e p/ tto da candidiase orofaringea em
pacientes gravemente Imunossuprimidos
• Usado tto infecções - por espécies de Mucor e
outros Zigomicetos
FARMACOCINÉTICA
• Bem tolerado, deve ser administrado c/ refeição
rica em gorduras, até 4 X/ dia - dose diária máx.
800mg – inicio c/ 200mg
• Gravidez – s/ estudos
• Aleitamento –excretado
• Pediátrico – s/ estudos
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Azólico
Pozaconazol – Efeitos Adversos
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Elevar testes de função hepática – aumento das
taxas de transaminases
Pacientes em uso simultâneo de Ciclosporina ou
Tacrolimo - síndrome urêmica hemolítica, purpura
trombocitopenica trombótica e embolia pulmonar
(raros)
Devido a inibição das enzimas CIP-450, pode
aumentar efeito e toxicidade de drogas:
ciclosporina, tacrolimo e sirolimo
Ravuconazol
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Posaconazol
Estrutura relacionada c/ Fluconazol e Posa
Uso oral
Age contra Candida spp, Cryptococcus spp.
A. fumigatus, Dermatófitos e Fungos Demáceos
Inibe a ação da enzima CIP-450 14a-desmetilase
Impede a conversão do Lanosterol em Ergosterol
Potencial inibitório similar Itraconazol
Encontra-se na Fase II - triagem clínica
Bristol-Myers-Squibb
Equinocandinas
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Caspofungina
Deve ser utilizado nos casos de falhas ou
intolerância a Anfotericina B ou aos Azois
• Atividade contra: Aspergillus spp. e maioria
espécies Candida, principalmente Azóis resistentes.
EFEITOS ADVERSOS : febre, urticária, náuseas, flebite
e rubor - liberação de histamina mastócitos
• Necessário ajustar dose na disfunção hepática,
mesmo moderada -Sem ajuste dose na Insuf.Renal
• Administração concomitante c/ indutores das
enzimas P-450, é necessário aumentar dose diária.
• Não usar junto c/ Ciclosporina, ocorre aumento das
transaminases hepáticas.
•
Inibe síntese do ergosterol
semi-sintético do Itraconazol, >espectro
Nome comercial: NOXAFIL
Dose: VO - 40 mg/ml suspensão oral
Custo: (!!!)
Candida spp., Cryptococcus spp.,
Aspergillus spp., Zigomicetos*
Lipopeptideo semissintético
Inibem síntese beta - 1,3- Glucanas
• Glucanas são constituintes da parede celular
e agem na divisão e crescimento celular
fúngico.
Interferem na atividade osmótica e na
seletividade da parede celular, levando a lise e
morte da célula fúngica.
Drogas disponíveis p/ administração IV uma
vez ao dia
Não agem: Fusarium spp., Zigomicetos e
Cryptoccocus spp.
Caspofungina, Micafungina e Anidulafungina*
Equinocandinas
Caspofungina
Inibem síntese de glucanas
Nome comercial: Cancidas (PFIZER)
dose: 70mg (1ª), 50mg 1x/d
Preço:70mg: R$2500,0
Dose: 100MG CX 1AMP+DIL
Preço: R$655,21
Candida spp. (Fluco R), Aspergillus spp.
Não atua: Fusarium, Criptococos,
Tichosporon, Zigomicetos
Equinocandinas
Micafungina
Micafungina
RN, Crianças, Adolescentes, Adultos e Idosos p/ tto
de Candidíase Invasiva
Profilaxia de infeção por Candida spp.em pacientes
de Transplante alogênico e de Neutropênicos com
500 células/µl por 10dias ou mais.
Insuficiência na função hepática com AST/ ALT e
bilirrubina total aumentadas.
Reações cutâneas esfoliativas, tais como a
síndrome de Stevens-Johnson e falhas na função
renal
Leucopenia,neutropenia, anemia, hipocalemia,
magnesemia e calcemia
Sirolímus, nifedipina ou itraconazol concomitante –
monitorar a toxicidade desses fármacos.
Anidulafungina
Anidulafungina pó liofilizado de 100mg, embalagem
c/ 1 frasco-ampola – EV – uso em adultos
Produzido pelo Aspergillus nidulans
P/ tratamento de Candidíase invasiva, candidemia e
Infecções por A. fumigatus.
Rash, urticária, rubor, prurido, broncoespasmo,
dispneia e hipotensão, trombocitopenia,
coagulopatia, convulsão, cefaleia, rubor, diarreia
HIPER- glicemia, uricemia, creatinina, gGT, FA,
AST/ALT, bilirrubinas, lipase
HIPO- calemia, magnesemia Não usar em diabéticos e sem interações:
Ciclosporina, Tacrolimos e Rifampicina
Equinocandinas
Anidulafungina
Inibem síntese de Glucanas
Nome comercial: Ecalta (Pfizer)
dose: 100mg (1x/d)
Preço: R$660,00
Candida spp.(R), Aspergillus spp.
Não atua: Fusarium, Criptococos,
Tichosporon, Zigomicetos
Flucitosina - Mecanismo Ação
NUCLEOSÍDEOS PIRIMIDÍNICOS
Flucitosina
Antimetabólito pirimidina sintético e deve ser usado em
associação c/ Anfo B, p/ tto micoses sistêmicas e
meningites ocasionadas por:Cryptococcus spp. e
Candida albicans. É fungistático.
• Quando associada ao Itraconazol é eficaz no
tratamento da Cromomicose
RESISTENCIA
• Diminuição dos níveis de qualquer das enzimas que
convertem 5FC em 5 Fluorouacil (5FU)
• pelo aumento da síntese de citosina, razão pela qual
5FC não usada c/o antimicótico único.
• A velocidade de emergência das células fúngicas ®
diminui - combinação c/ outro antifúngico
Inibem síntese de Glucanas
Nome comercial: Mycamine (Pfizer)
dose: 50mg (1x/d)
Preço: (???)
Candida spp.(R), Aspergillus spp.
Não atua: Fusarium, Criptococos,
Tichosporon, Zigomicetos
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•
5FC entra na célula fúngica por uma permease
citosina-específica, inexistente nas células de
mamíferos
Convertida por várias etapas em 5fluorodesoxiuridina 5’ monofosfato (5-FdUMP)
Falso nucleosídeo inibe a timidilato sintetase privando o fungo do aporte de ácido timidinico –
componente essencial do DNA
O mononucleotídeo não natural é biotransformado
a trinucleotideo, sendo incorporado ao RNA do
fungo, onde desorganiza a síntese de ácidos
nucleicos e proteínas.
Anfo B aumenta permeabilidade e permite que mais
5-FC penetre na célula - sinergismo entre as drogas
Flucitosina - Farmacocinética
Bem absorvida VO. Distribui-se por toda água
corporal e penetra bem no LCR
• Resulta da biotransformação da 5-FC pelas
bactérias intestinais. Excreção do fármaco e seus
metabólitos por filtração glomerular. A dosagem
deve ser ajustada em pacientes c/ disfunção renal.
EFEITOS ADVERSOS: Neutropenia e trombocitopenia–
reversíveis. Depleção da Medula Óssea dose-dpte
• Cuidado c/ pacientes sob radiação /quimioterapia
c/ fármacos que deprimem medula óssea
• Disfunção hepática reversível - elevação das
transaminases e fosfatase alcalina
• Distúrbios gastrintestinais: náuseas, emese,
diarreia e enterocolite grave
NUCLEOSÍDEOS PIRIMIDÍNICOS
Flucitosina
•
Inibe timidilato sintetase e desorganiza
síntese de ácidos nucleicos
Nome comercial: Ancotil
Dose: VO - 500mg/ml – (fr. 100cp)
Custo: ($ 135,00)
Candida spp., Cryptococcus spp.,
Aspergillus spp., Torulopsis spp.
GRISEOFULVINA
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1939 - Penicillium griseofulvum
1958 - Aplicação clínica - infecções dermatofíticas
Potencial anti-inflamatório
Bem absorvida por VO - intensificada pela
ingestão concomitante de alimentos ricos em
gordura
Distribuição ampla nos tecidos queratinizados:
pele, pêlos e unhas
Acumula-se nas células precursoras de queratina.
A medida que a queratina infectada vai mudando,
repõe-se o tecido saudável
Espectro de atividade: fungistática/fungicida
Epidermophyton, Microsporum e Trichophyton
Griseofulvina
MECANISMO DE AÇAO
•Penetra na célula fúngica por processo energiadependente
•Impede interação entre alfa e beta-tubulinas, afeta a
montagem e funcionamento dos microtúbulos
citoplasmáticos e nucleares das células fúngicas e
desfaz o fuso mitótico da célula fúngica.
•Inibe o processo de multiplicação do fungo.
Efeitos Adversos: Distúrbios gastrintestinais:
náusea, vômito, dor epigástrica e diarreia
•Hepatotoxicidade, leucopenia, proteinúria e
Granulocitopenia. Atividade teratogênica, não usar
em Gestantes .
Griseofulvina – tempo tto
Griseofulvina – Farmacocinética
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Sofre intensa biotransformação hepática, por conjugação
e oxidação e origina 6 metil-griseofulvina - metabólito
inativo - excretada por via renal
1% eliminado na sua forma integra
Ativa expressão de enzimas do sistema hepático CIP450 e pode aumentar a biotransformação de algumas
drogas: anticoagulantes cumarínicos e anticoncepcionais
estrogênicos
Biotransformada pelo Fenobarbital e diminui sua meiavida biológica.
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Tempo de tto varia c/ localização:
Tinea capitis – 4 a 6 semanas
Tinea corporis - 2 a 4 semanas
Tinea pedis – 4 a 8 semanas
Onicomicose (unhas mão) > 4 meses
unhas do pé – > 6 meses
Essencial o diagnóstico correto do agente invasor
Duração do tto depende da velocidade de
substituição da queratina da pele e unhas
Compostos Poliênicos
Anfotericina B (Anfo B)
Griseofulvina
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Interfere funcionamento microtubulos
Nome comercial: Fulcin (Astrazeneca)
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Dose: VO - 500mg/ml (20cp)
Custo: (R$ 25,00)
Epidermophyton sp
Microsporum spp.
Trichosporum spp.
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Anfotericina B
Mecanismo de Ação
Várias moléculas de Anfo B se ligam ao ergosterol
nas MB plasmáticas das células fúngicas formando
poros ou canais. Necessários p/ as interações
hidrofóbicas entre o segmento lipofílico do
antibiótico e o esterol
O poro formado desorganiza as funções da MB
fúngica, ocorrendo extravasamento de eletrólitos
(K+, Na+) e outras moléculas, resultando na morte
do fungo.
Antibióticos poliênicos se ligam ao ergosterol - em
vez de colesterol e possuem certa especificidade.
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Anfotericina B - Farmacocinética
Ligada às proteínas plasmáticas e distribuída por
todo organismo e as inflamações favorecem a
penetração em vários líquidos corporais.
Pouco encontrada no LCR, humor vítreo ou líquido
amniótico, mas atravessa placenta.
Eliminada por via urinária e biliar em baixos níveis
Não necessita ajustar dose em pacientes c/
disfunção hepática
Na disfunção renal a dose diária deve ser reduzida
em 50%
P/ minimizar nefrotoxicidade, usar Anfo B em base
lipídica
Antibiótico macrolideo polieno de ocorrência
natural – 1956. Produzido pelo Streptomyces
nodosus.
Serve p/ o tto das infecções fúngicas sistêmicas
graves.
Fungicida / fungistático, dp fungo e da
concentração. Atua bem sobre C. albicans, H.
capsulatum,Cryptococcus spp., C. immitis e B.
dermatitidis, cepas de Aspergillus, Protozoários e
Leishmanias.
RESISTÊNCIA – associada a diminuição do
conteúdo de ergosterol na MB fúngica
Anfotericina B
Farmacocinética
Deve ser administrada por infusão intravenosa
lenta
Insolúvel em água - preparação injetável necessita
da adição de desoxicolato de sódio - produz uma
dispersão coloidal solúvel
Também é formulada c/ variedade de lipídeos
artificiais que formam lipossomas
Formulações lipídicas de Anfo B comercializadas:
Amphotec®, Abelcet e AmBisome
Incorporação da Anfo B em bicamada lipossomal composta de colesterol e fosfolipideos
Anfotericina B - Preparações Lipossomais
Via intratecal escolha p/ tto de meningites fúngicas
Resistência: C lusitaniae, C guillermondii
Vantagem - preparações lipossomais
Reduzir a toxicidade da infusão e a toxicidade renal
Reservadas aos pacientes que não toleram a
formulação convencional- Desvantagem é o alto
custo e o baixo índice terapêutico - dosagem diária
total no adulto, não deve exceder 1,5mg/Kg.
Administrar pequenas doses-teste p/ avaliar o grau
de resposta negativa do paciente quanto a
anafilaxia ou convulsões.
Outras manifestações tóxicas incluem: febre e
calafrios,insuficiência renal,hipotensão e anemia
Anfotericina B
Efeitos Adversos–Lesão renal
Anfotericina B - Efeitos Adversos
Febre e calafrios: Ocorre c/ >frequência de 1 a 3
horas após início da administração IV, os quais
diminuem c/ repetição das administrações. Prémedicação c/ corticosteróide ou antipirético
também reduzem os efeitos adversos.
ANEMIA – normocrômica e normocítica, causada
pela supressão reversível da produção de
eritrócitos, ocorrendo aplasia medular. Efeito
exacerbado em pacientes c/ HIV em tto c/
Zidovudina.
HIPOTENSÃO – queda da pressão arterial tipo
choque - acompanhada de hipopotassemia,
exigindo suplementação de K+. Cuidado c/
pacientes em uso de digoxina
Poliênicos
Anfotericina B desoxicolato
Ligam-se aos esteróis Mb celular
Baixos níveis excretados urina - presentar
diminuição da velocidade de filtração
glomerular e função tubular renal
Depuração de creatinina pode cair c/ perda de
K+ e Mg+
Regride c/ suspensão Anfo - função renal N
lesões residuais c/ doses >s
Azotemia - elevação da ureia sanguínea agravada por outros fármacos nefrotóxicos:
Aminoglicosideos, Ciclosporina e Pentamidina
Hidratação adequada - reduz gravidade
Nistatina
Antimicótico poliênico semelhante à Anfo B estrutura química, mecanismo de ação e perfil de
resistência
Uso restrito - tópico em infecções causadas por
Candida spp., devido à toxicidade sistêmica
Absorção do TGI – desprezível
Não deve ser usada por via parenteral
Administrada VO - bochechar e engolir, ou cuspir
Excreção quase completa pelas fezes
Efeitos adversos - raros, pois não é absorvida
Náuseas e vomito podem ocorrer
EV
Nome Comercial: Fungison
Dose: 0,3 a 1,5 mg/kg/d
Custo: 50mg: R$25,00
70 mg: R$28,50/d
Espectro: Todos os fungos
Menor ação: Fusarium e Zigomicetos
Derivados Morfolinicos
Amorolfinas
Uso tópico - esmalte
Candida, Malassezia spp.
Trichophyton, Microsporum,Epidermophyton
Scopulariopsis sp, Scytallidium spp.
Alternaria, Fonsecaea, Cladosporium, Wangiella
spp.
Sporothrix, Coccidioides, Histoplasma spp.
Age na 14-alfa-redutase e 7-8–Isomerase e
impede transformação do Fecosterol em Ergosterol
Redução teor de ergosterol e Acúmulo esteróis
incomuns - Alteração estrutural Mb célula fúngica
Morfolinas - Amorolfina
Alteração estrutural Mb célula fúngica
Loceryl (Galderma)
Nome Comercial:
Creme 20 g. - R$39,40
Esmalte terap. 2,5 mL - R$ 84,44
Espectro onicomicoses:
Candida spp.
Dermatófitos
Não - dermatófitos
Ciclopirox
Inibe transporte de elementos essenciais na
célula fúngica, desregulando a síntese de DNA,
RNA e proteínas
Ativo contra: T. rubrum, E.floccosum e M.
canis, T.mentagrophytes, C. albicans e M.
furfur.
Xampu a 1% usado em dermatite seborreica.
Gel a 0,77% - usado na tinea pedis interdigital,
tinea corporis e dermatite seborreica.
Solução a 8% uso em onicomicoses c/
envolvimento da lúnula.
Creme e suspensão a 0,77% usado nas
dermatofitoses, candidiase e tinea versicolor
Tolnaftato
Age distorcendo as hifas e interrompendo o
crescimento micelial
Ativo contra Epidermophyton, Microsporum
e Malassezia spp.
Não age contra Candida
Usado p/ tratar tinea pedis, cruris e
corporis
Disponivel como pó, creme e solução1%
ANTIFUNGICOS - MECANISMO AÇÃO
Núcleo
Síntese RNA defeito – 5 Flucitosina
Rompimento fuso cromático - Griseofulvina
Membrana Plasmática
Integridade Mb – Poliênicos
Síntese Ergosterol
Esqualeno Epoxidase – Alilaminas
14 a- demetilase Lanosterol – Azóis
14 redutase e 7-8 Isomerase - Morolfinas
Parede Celular
Síntese Glucanas (beta 1-3) – Lipopeptideos Equinocandinas
ANTIFÚNGICOS
ESPECTRO
ANFOTERICINA B (ev)
Todos fungos
CASPOFUNGINA (ev)
Candida, Aspergillus
FLUCONAZOL (oral/ ev)
Candida spp.
ITRACONAZOL (oral/ ev)
Candida, Aspergillus
Dermatofitos
VORICONAZOL (oral/ ev)
Candida, Aspergillus,
Fusarium
POSACONAZOL (oral/ ev)
Mucor
INATIVO (pouco ativo)
ANFOTERICINA B
Fusarium, Mucor
CASPOFUNGINA
Fusarium, Mucor
FLUCONAZOL (oral/ ev)
C. krusei, C.glabrata*
Fusarium, Aspergillus
ITRACONAZOL
Fusarium, Mucor
VORICONAZOL
Mucor
DROGA
Anfo B
Fluconazol
Itraconazol
F. lipídicas
Voriconazol
Caspofungina
PROBLEMA
Toxicidade
Filamentosos
Farmacocinética
Alto custo
Alto custo
Alto custo