R A S T R E A M E N T O N E O N ATA L
T E S T E
D O
P E Z I N H O
ÍNDICE
Teste do Pezinho
Teste do Pezinho Básico
03
03
> Fenilcetonúria (PKU - Fenilalanina)
03
> Hipotireoidismo Congênito (TSH – Hormônio Tireoestimulante)
04
> Hemoglobinopatias (Cadeias de Hemoglobina)
04
> Fibrose Cística (IRT - Imuno Tripsina Reativa)
05
Teste do Pezinho Ampliado
05
> Aminoacidopatias (Cromatografia de Aminoácidos)
05
> Hipotireoidismo Congênito (T4 – Tiroxina)
06
> Hiperplasia Congênita da Supra-renal (17-Hidroxi-progesterona)
06
> Galactosemia (Galactose)
07
> Deficiência de Biotinidase (Atividade da Biotinidase)
07
> Toxoplasmose Congênita
08
Teste do Pezinho para Erros Inatos do Metabolismo
08
> Aminoacidopatias
09
> Distúrbios do Ciclo da Uréia
09
> Acidemias Orgânicas
10
> Distúrbios da Oxidação dos Ácidos Graxos
10
Deficiência de Desidrogenase de Acil-CoA de Cadeia Média (MCAD)
11
Acidemias Orgânicas
12
> Acidemia Propiônica
12
> Acidemia Metilmalônica
13
> Acidemia Isovalérica
14
Canal do Médico
16
TESTE DO PEZINHO
Com o Teste do Pezinho é possível detectar várias doenças genéticas, metabólicas ou
infecciosas que, geralmente, só apresentam sintomas após alguns meses de vida. Quanto
mais cedo for feito o diagnóstico da doença, maiores serão as chances de tratamento,
proteção da saúde, e melhor será o desenvolvimento da criança. O Teste do Pezinho deve ser
realizado no primeiro mês de vida, preferencialmente na primeira semana. Na maioria dos
casos, o diagnóstico precoce da doença permite a adequação da dieta do bebê ou o uso de
medicamentos específicos que evitam o surgimento dos sintomas ou de complicações
futuras. A Diagnósticos da América disponibiliza o Teste do Pezinho Básico e o Ampliado.
Teste do Pezinho Básico
O Teste do Pezinho Básico detecta as seguintes doenças: Fenilcetonúria, Hipotireoidismo
congênito, Hemoglobinopatias e Fibrose Cística.
Fenilcetonúria (PKU - Fenilalanina)
Doença genética autossômica recessiva com incidência de 1:12000 nascidos vivos.
Caracterizada por deficiência da fenilalanina-hidroxilase, ocorre acúmulo de fenilalanina nos
tecidos, com efeitos tóxicos ao sistema nervoso central. A fenilalanina é convertida por
hidroxilação em tirosina, no fígado, por ação da enzima fenilalanina hidroxilase, frações I e II,
com a participação de um co-fator, a tetrahidrobiopterina e dois outros nucleotídeos:
nicotinamida-adenina-nucleotide fosfato reduzido (NADPH) e nicotinamida-adeninadinucleotide reduzido (NADH). Na fenilcetonúria, esta reação de hidroxilação está bloqueada,
por falta da fração I da fenilalanina hidroxilase.
Conseqüentemente, passam a serem utilizadas vias acessórias do metabolismo da fenilalanina,
que, em condições normais, só são utilizadas em pequena proporção. Com este bloqueio, a
fenilalanina é convertida em ácido fenilpirúvico. Com a diminuição na síntese de tirosina
temos menor formação de melanina, acarretando no quadro clínico de pele clara, olhos azuis
e cabelos louros.
A Fenilcetonúria clássica resulta da perda praticamente total da fenilalanina-hidroxilase
(menos de 1%). As manifestações clínicas precoces são inespecíficas, dificultando o diagnóstico.
O quadro clínico da fenilcetonúria caracteriza-se por vômitos, irritabilidade, urina com cheiro
de rato, odor de ácido fenilacético, pele e cabelos claros e olhos azuis, rush cutâneo, pele
eczematosa, seborrêica, pés planos, dentes incisivos afastados, epicanto, sindactilia parcial,
microcefalia, maxila proeminente e retardo de crescimento, Quanto às manifestações
neurológicas, temos hiperatividade dos reflexos tendinosos profundos, hipertonicidade muscular,
alterações da marcha, tremores, convulsões e retardo mental.
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Hipotireoidismo Congênito (TSH – Hormônio Tireoestimulante)
O Hipotireoidismo Congênito é a doença mais freqüentemente diagnosticada nos exames de
triagem neonatal, ocorrendo em 1:3000 a 1:5000 nascidos vivos. O hipotireoidismo secundário
ocorre em 1:80000 e o transitório em 1:10000. A realização da Triagem Neonatal para
Hipotireoidismo é importante, uma vez que apenas 20% dos casos são sintomáticos, podendo
os sintomas aparecerem após meses ou anos. Quando sintomáticos, esses não são
específicos, como por exemplo, icterícia prolongada, obstipação, fontanela ampla e etc. Esta
baixa especificidade retarda o diagnóstico quando a triagem não é feita. Cerca de 80% a 90%
dos casos de hipotireoidismo congênito decorrem de dismorfogênese da tireóide. A maioria
dos recém-nascidos é assintomática, mesmo nos casos de aplasia de tireóide, devido à
passagem transplacentária de hormônios tireoidianos da mãe para o feto. As principais causas
de hipotireoidismo congênito incluem: agenesia (40%), ectopia (35%) ou hipoplasia
(5 a 10%) de tireóide, defeito de síntese hormonal (10% a 15%), hipotireoidismo secundário
ou terciário, diminuição da sensibilidade da tireóide ao TSH por defeito em seu receptor e
hipotireoidismo primário transitório.
Hemoglobinopatias (Cadeias de Hemoglobina)
As hemoglobinopatias são doenças hereditárias caracterizadas por alterações qualitativas ou
quantitativas na síntese das cadeias de hemoglobina.
A Hemoglobina S tem uma substituição da valina por ácido glutâmico na sexta posição da
cadeia beta. A hemoglobina S cristaliza-se com a desoxigenação causando a distorção do
eritrócito. A falcização dos eritrócitos é desencadeada por febre, acidose e desidratação. As
síndromes falciformes incluem a anemia falciforme (doença da hemoglobina S), a doença da
hemoglobina SC e da hemoglobina S/beta talassemia. A doença se manifesta por anemia
hemolítica, agravada nas infecções com infarto tecidual, insuficiência de órgãos e episódios
recorrentes de dor. A anemia hemolítica é geralmente bem tolerada, mas pode levar a
formação de cálculos biliares, evoluir com crises aplásticas ou crises de seqüestro esplênico.
Os indivíduos portadores (Hb AS), ou traço falcêmico não apresentam alterações hematológicas.
A Hemoglobina C apresenta uma substituição da lisina por ácido glutâmico na sexta posição
da cadeia beta da globina. A vida média das hemácias é menor. Temos anemia hemolítica
discreta, microcitose e hemácias em alvo. Clinicamente podem-se observar episódios
ocasionais de dor articular e abdominal. A esplenomegalia é comum.
A Hemoglobina E é caracterizada pela substituição da lisina por ácido glutâmico na posição
26 da cadeia beta da globina. Heterozigotos para Hb E não têm anemia, mas o VCM é baixo e
as hemácias apresentam-se em alvo. Indivíduos homozigotos para hemoglobina E podem ter
níveis normais de hemoglobina ou anemia leve e não apresentarem quadro clínico significativo.
A Heterozigoze para Hb D está associada com níveis normais de hemoglobina, fragilidade
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osmótica diminuída e algumas hemácias em alvo. Os indivíduos heterozigotos para Hb D e
beta talassemia têm anemia e microcitose discretas.
Fibrose Cística (IRT - Imuno Tripsina Reativa)
É uma doença autossômica recessiva causada por mutação do gene CFTR (gene regulador da
condutância transmembrana da fibrose cística). Esse gene codifica uma proteína denominada
CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) que controla o fluxo de íons e a
hidratação das secreções no lume epitelial. Na Fibrose Cística ocorre alteração ou perda da
função da CFTR com alteração da permeabilidade de íons através da membrana celular, com
a produção de secreções desidratadas e espessas. A principal mutação é a F508, encontrada
em 70% dos pacientes. No entanto, já foram descritas mais de 1000 mutações, não existindo
uma forte correlação entre o tipo de mutação e o quadro clínico. Considerando-se as 30
mutações mais freqüentes, elas são responsáveis por 80 a 90% dos casos de Fibrose Cística.
A Fibrose Cística ocorre em 1/2500 a 3000 nascidos vivos da cor branca, em 1/17000 negros
e em 1/90000 dos orientais, com uma incidência mundial que pode variar de 1/377 para
1/90000. A freqüência de portador do gene é de 1:25. A expressão do gene CFTR ocorre
principalmente nas células epiteliais das vias aéreas, no trato gastrintestinal (incluindo
pâncreas e sistema biliar), glândulas sudoríparas e sistema gênito-urinário. Trata-se de uma
doença multi-sistêmica com disfunção das glândulas exócrinas, podendo acometer diversos
sistemas, com graus variados de comprometimento e gravidade: sistemas respiratório,
pancreático, gastrintestinal, hepatobiliar, reprodutor e glândulas sudoríparas. A grande
variabilidade na expressão clínica da doença decorre do grande número de mutações
existentes, junto com fatores genéticos e do meio ambiente. O quadro clínico é determinado
pelos fenômenos obstrutivos decorrentes de secreções espessas e viscosas em diversos
órgãos, exceto nas glândulas sudoríparas. As principais manifestações são: doença pulmonar
obstrutiva crônica com infecções respiratórias de repetição, insuficiência pancreática, com
mal absorção de nutrientes, principalmente gorduras e proteínas, e elevação de cloro e sódio
no suor.
Teste do Pezinho Ampliado
O Teste do Pezinho Ampliado detecta as seguintes doenças: Aminoacidopatias, Hiperlasia
Congênita da Supra-renal, Galactosemia, Deficiência da Biotinidase, Toxoplasmose Congênita
e complementa o diagnóstico de Hipotireoidismo Congênito.
Aminoacidopatias (Cromatografia de Aminoácidos)
São pesquisadas as seguintes aminoacidopatias: Cistinose, Citrulinemia, Fenilcetonúria,
Hidroxiprolinemia, Hiperargininemia, Hiperfenilalaninemia, Hiperglicinemia, Hiperlisinemia,
Hipermetioninemia, Hiperprolinemia, Hipervalinemia, Histidinemia, Homocistinúria,
Tirosinemia, e Doença do Xarope de Bordo.
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- Fenilcetonúria: Doença genética de caráter autossômico recessivo, com incidência de
1:12000 nascidos vivos. Caracterizada por deficiência da fenilalanina-hidroxilase. Ocorre
acúmulo de fenilalanina nos tecidos, com efeitos tóxicos no sistema nervoso central, sendo
o retardo mental a principal manifestação clínica da doença.
- Doença da Urina do Xarope de Bordo (MSUD): Doença causada pelo metabolismo anormal
de três aminoácidos: leucina, isoleucina e valina. Os sintomas incluem a urina com odor de
xarope de bordo, recusa alimentar, letargia, coma e retardo mental, com evolução a óbito,
geralmente nos primeiros três meses de vida.
Hipotireoidismo Congênito (T4 – Tiroxina)
Juntamente com o TSH, a dosagem do T4 complementa a triagem do hipotireoidismo
congênito. A dosagem do T4 auxilia na detecção dos casos de hipotireoidismo primário,
secundário e terciário, aqueles com hipotebegenemia. Apresenta valores falsamente alterados
em prematuros, pequenos para a idade gestacional e neonatos gravemente doentes ou
asfixiados que cursam com baixas concentrações da proteína carreadora da tiroxina (TBG).
Hiperplasia Congênita da Supra-renal (17-Hidroxi-progesterona)
A Hiperplasia Adrenal Congênita é uma doença hereditária de transmissão autossômica
recessiva que cursa com deficiências enzimáticas que acarretam deficiência na produção de
cortisol e alterações na produção dos esteróides. Acomete um em cada 19000 nascidos vivos.
A deficiência de 21-hidroxilase é responsável por 95% dos pacientes. Nessa deficiência ocorre
aumento na produção de ACTH em resposta à diminuição na produção de cortisol, com
conseqüente estímulo à produção de seus precursores (progesterona e 17-hidroxi-progesterona)
e dos andrógenos (DHEA, androstenediona e testosterona).
O quadro clínico varia de acordo com o sexo e com a deficiente produção de mineralocorticóides,
em especial, a aldosterona. Se há deficiência isolada da produção de cortisol, sem haver prejuízo
da aldosterona, temos a forma não perdedora de sal, ou seja, a forma virilizante simples.
Quando há também o comprometimento da produção de mineralocorticóides, temos a forma
perdedora de sal. Sendo assim, existem três formas de apresentação da doença: forma clássica
perdedora de sal, forma clássica virilizante e forma não clássica.
- Forma Clássica Perdedora de Sal: Responsável por 75% dos casos, ocorre bloqueio
enzimático nas vias glicocorticóide e mineralocorticóide, com virilização e deficiência da
desoxicorticosterona e de aldosterona. O diagnóstico precoce nas meninas é mais fácil
devido à presença de genitália ambígua, sendo mais difícil no menino por não haver sinais
de hiperandrogenismo ao nascimento. A crise de perda de sal geralmente ocorre após o
quarto dia de vida, mas pode ser mais precoce.
- Forma Clássica Virilizante: Caracterizada por deficiência na produção de cortisol e aumento
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na produção de andrógenos a partir do terceiro mês de gestação, acarretando, no sexo
feminino, o pseudohermafroditismo. No sexo masculino não ocorrem alterações estruturais
importantes, mas pode haver aumento do pênis e virilização precoce (pseudopuberdade
precoce isossexual).
- Forma Não Clássica: A sintomatologia é variável, podendo se manifestar em qualquer idade.
As crianças de ambos os sexos evoluem com hiperandrogenismo e puberdade precoce.
Galactosemia (Galactose)
A galactosemia é uma doença genética, autossômica recessiva, com prevalência de 1:35000
nascidos vivos. Existem três erros do metabolismo que causam galactosemia: galactosemia
clássica ou deficiência da galactose-1-fosfato uridiltransferase, deficiência de galactoquinase
e deficiência de uridina-difosfato-galactose-4-epimerase. A galactose não é convertida em
glicose, resultando em acúmulo de galactose-1-fosfato.
A galactosemia clássica geralmente se desenvolve no período neonatal com letargia, recusa
alimentar, vômitos, sintomas gastrintestinais, icterícia, déficit de crescimento e em alguns
casos, sepse por E. coli. A deficiência da galactoquinase evolui com desenvolvimento de
catarata na infância, sem outras alterações. A deficiência de epimerase geralmente não está
associada a manifestações clínicas, mas pode causar uma síndrome semelhante à deficiência
de transferase em alguns neonatos.
Deficiência de Biotinidase (Atividade da Biotinidase)
A biotinidase é uma enzima que participa do processo de reciclagem da biotina, além de
ser um co-fator de reações intracelulares de carboxilação. Sendo assim, a deficiência de
biotinidase é uma das causas de múltiplas deficiências de carboxilases. As reações mediadas
pelas carboxilases participam da síntese de ácidos graxos, metabolismo de aminoácidos e
neoglicogênese.
A deficiência de biotinidase é uma doença genética, de caráter autossômico recessivo, com
prevalência de 1:60000 nascidos vivos, na qual ocorre incapacidade de metabolizar a biotina,
resultando na deficiência de várias enzimas mitocondriais, cuja atividade depende desta enzima.
A sintomatologia pode ser de início precoce ou aparecer com meses ou mesmo anos de idade.
A demora no início do quadro decorre da presença de biotina de origem materna. Geralmente,
o quadro se inicia com 3 meses de idade, mas em 10% das vezes, ainda nas primeiras
semanas. A doença é classificada como “deficiência parcial” (10 a 30% da atividade média
normal) ou “deficiência grave” (atividade inferior a 10%).
A deficiência de biotinidase tem apresentações clínicas diversas, mas pode acarretar descompensação
metabólica no período neonatal, caracterizada por cetoacidose, convulsões e coma. Algumas
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crianças também apresentam quadros dermatológicos com dermatite atópica ou seborréica,
alopécia e palidez. Outros achados incluem irritabilidade, ataxia, convulsões mioclônicas,
hipotonia, letargia, sonolência, alucinações, hiperestesia, perda auditiva, atrofia óptica e
imunodeficiências. Se não tratada, a criança evolui com atraso importante do
desenvolvimento.
Toxoplasmose Congênita
A Toxoplasmose Congênita tem uma incidência que varia de 0,5 a 6,5:1000 nascidos vivos.
Devido a esta alta prevalência e ao quadro clínico pouco evidente ao nascimento, justifica-se
a realização da triagem neonatal. Além disso, o tratamento pode evitar ou minimizar
complicações futuras. As crianças com infecção congênita são assintomáticas ao nascimento
em 70 a 90% dos casos, mas podem evoluir com comprometimento visual, distúrbio do
aprendizado ou retardo mental, meses ou anos mais tarde. Quando sintomáticos, os recémnascidos apresentam rash maculopapular, linfoadenopatia generalizada, hepatomegalia,
esplenomegalia, anemia, icterícia e trombocitopenia. Alterações neurológicas incluem
meningoencefalite, hidrocefalia, microcefalia e convulsões. A Toxoplasmose Congênita é uma
das principais causas de coriorretinite. Outras alterações oculares são microftalmia, catarata,
atrofia óptica, estrabismo e nistagmo. A infecção diagnosticada no período neonatal
geralmente é grave. Já as crianças assintomáticas ao nascimento podem evoluir, em meses
ou anos, com coriorretinite, estrabismo, cegueira, hidrocefalia ou microcefalia, retardo mental
ou motor, epilepsia e surdez.
TESTE DO PEZINHO PARA
ERROS INATOS DO METABOLISMO
Os Erros Inatos do Metabolismo têm uma incidência de 1/5000 nascidos vivos, podendo ser
esta subestimada, uma vez que muitos casos evoluem a óbito sem diagnóstico. Além do Teste
do Pezinho Básico e Ampliado, a Diagnósticos da América disponibiliza a pesquisa de Erros
Inatos do Metabolismo, realizada também em sangue total coletado em papel de
filtro. Para esse exame é utilizada a moderna metodologia de Espectrometria de Massas em
Tandem (MS/MS), que separa e detecta fragmentos ionizados de moléculas, ou moléculas e
átomos inteiros também ionizados, de acordo com a sua relação massa/carga.
Com esta metodologia, são possíveis a investigação de aminoacidopatias, distúrbios do ciclo
da uréia, acidemias orgânicas e defeitos da b-oxidação dos ácidos graxos.
O diagnóstico precoce realizado pela Espectrometria de Massa reduz os resultados falsopositivos e permite o tratamento de determinadas condições, modificando a evolução e levando
a uma melhor qualidade de vida para o recém-nascido.
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Aminoacidopatias
Além de permitir o diagnóstico de outros distúrbios juntamente com as aminoacidopatias, a
Espectrometria de Massas em Tandem, devido à sua maior exatidão e precisão, diminui a taxa
de resultados de hiperfenilalaninemia falso-positivos, além de possibilitar a confirmação do
diagnóstico de fenilcetonúria por meio da relação molar fenilalanina/tirosina. São avaliados de
forma quantitativa os seguintes aminoácidos: alanina, arginina, ácido aspártico, citrulina, ácido
glutâmico, glicina, leucina-isoleucina, metionina, ornitina, fenilalanina, tirosina e valina. As
Hiperfenilalaninemias incluem a: Fenilcetonúria Clássica (deficiência grave da enzima
fenilalanina-hidroxilase, com níveis de fenilalanina elevados e de tirosina baixos), a
Hiperfenilalaninemia Benigna (deficiência moderada da enzima fenilalanina-hidroxilase), a
Deficiência do Co-fator Tetrahidrobiopterina - BH4 (deficiência deste co-fator, com níveis de
fenilalanina elevados) e Tirosinemia (elevação da fenilalanina e da tirosina, sendo comumente
a tirosinemia transitória do recém-nascido, mas deve-se afastar a Tirosinemia tipo I).
A triagem para a Doença da Urina do Xarope de Bordo (MSUD), doença causada pelo metabolismo
anormal de três aminoácidos de cadeia ramificada, também pode ser realizada pela Espectrometria
de Massa em Tandem, por meio da determinação de dois analitos: leucina + isoleucina e valina.
Os sintomas incluem a urina com odor de xarope de bordo, recusa alimentar, letargia, coma e
retardo mental, com evolução a óbito, geralmente nos primeiros três meses de vida.
Outras aminoacidopatias incluem a Hiperglicemia Não Cetótica, a Hipermetioninemia, a
Tirosinemia (Tipos I e II) e a Homocistinúria.
Distúrbios do Ciclo da Uréia:
O ciclo da uréia é responsável pela conversão da amônia, resultante do metabolismo protéico
em uréia, que é então, excretada na urina. Participam deste ciclo cinco enzimas: carbamil-fosfato
sintetase (CPS), ornitina-transcarbamilase (OTC), arginino-succinato sintetase (AS), argininosuccinato liase (AL), e arginase. Os pacientes com deficiência de qualquer uma dessas enzimas
cursam com hiperamonemia. Os principais distúrbios do ciclo da uréia são: Acidúria Argininosuccínica, Argininemia, Citrulinemia, Síndrome de Hiperornitinemia-hiperamonemiahomocitrulinúria. Na maioria das vezes, o quadro clínico se inicia no período neonatal, após 1
ou 2 dias de vida, quando aumentam os níveis de amônia, caracterizado por recusa alimentar,
irritabilidade, vômitos, letargia, ataxia, convulsões e coma.
Acidemias Orgânicas
As acidemias orgânicas são doenças hereditárias do metabolismo de aminoácidos, carboidratos
e ácidos graxos, que cursam com acúmulo de ácidos orgânicos e seus derivados no sangue,
tecidos, urina e líquidos corporais. O quadro clínico geralmente se inicia no recém-nascido ou
no lactente e caracteriza-se por vômitos, letargia, hipotonia, convulsões e coma, acompanhados
de acidose, cetonemia, hipoglicemia e hiperamonemia. As acidemias orgânicas mais comuns
09
são: acidemia propiônica (deficiência de propionil-CoA carboxilase), acidemia metilmalônica
(deficiência de metilmalonil-CoA mutase), acidemia isovalérica (deficiência da isovaleril-CoA
desidrogenase), acidemia glutárica tipo I (deficiência da glutaril-CoA desidrogenase – GA-I),
deficiência de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA Liase, deficiência da 3-metilcrotonil-CoA-carboxilase
e a deficiência das múltiplas-CoA carboxilases.
Distúrbios da Oxidação dos Ácidos Graxos
A via metabólica da β-oxidação dos ácidos graxos é a principal fonte de energia para os
músculos esqueléticos e o cardíaco, enquanto que o fígado a utiliza nos períodos de jejum. O
cérebro utiliza os corpos cetônicos, derivados da acetil-CoA produzidos pela β-oxidação
hepática dos ácidos graxos.
Os distúrbios da oxidação dos ácidos graxos são doenças metabólicas genéticas nas quais,
por ausência ou deficiência específica de uma enzima, o organismo é incapaz de oxidar os
ácidos graxos para produzir energia. O distúrbio mais comum é a Deficiência de Acil-CoA
Desidrogenase de Cadeia Média (MCAD). A MCAD pertence à família de genes da Acil-CoA
desidrogenase (ACAD), que também inclui três outras desidrogenases envolvidas na oxidação
dos ácidos graxos: Acil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCAD), de cadeia longa (LCAD)
e de cadeia muito longa (VLCAD).
Os distúrbios da β-oxidação dos ácidos graxos incluem: Deficiência de 3-Hidroxi-3Metilglutaril-CoA Liase (HMG), Deficiência de Carnitina Palmitoil Transferase – Tipos I e II (CPTI e CPT-II), Deficiência de Carnitina/Acilcarnitina Translocase, Deficiência de 3-HidroxiAcil-CoA-Desidrogenase de Cadeia Média (MCAD), Deficiência de Múltiplas Acil-Coa
Desidrogenases (MADD), Deficiência de Acil-CoA Desidrogenase de Cadeia Curta (SCAD),
Deficiência da Proteína Trifuncional, Deficiência de Acil-CoA Desidrogenase de Cadeia Muito
Longa (VLCAD) e Deficiência de 3-Hidroxi-Acil-CoA Desidrogenase de Cadeia Longa (LCHAD).
O quadro clínico caracteriza-se por hipoglicemia hipocetótica, cardiomiopatia e miopatia, que
aparecem em conjunto ou de forma isolada. As crises de hipoglicemia hipocetótica incluem
vômitos, hipotonia, letargia, coma e encefalopatia, podendo evoluir a óbito. Estas crises
podem ser desencadeadas por jejum prolongado ou infecções.
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DEFICIÊNCIA DE DESIDROGENASE DE
ACIL-CoA DE CADEIA MÉDIA (MCAD)
A Deficiência da Desidrogenase da Acil-CoA de Cadeia Média (MCAD) é o distúrbio da betaoxidação dos ácidos graxos mais freqüente. É uma doença genética de herança autossômica
recessiva. Apresenta uma incidência que varia de 1:6500 a 1:17000, sendo mais comum nos
brancos descendentes do norte europeu. O seu diagnóstico precoce é importante, uma vez
que, com pequenos ajustes na dieta obtém-se um bom prognóstico, sem impacto na vida adulta.
Pacientes com deficiência de MCAD são normais ao nascimento e geralmente apresentam
sintomas clínicos entre 3 e 24 meses de vida, desencadeados por processos infecciosos agudos
que cursam com perda de apetite, febre ou em resposta ao jejum prolongado, por exemplo,
por ocasião do desmame da mamada noturna. No entanto, a deficiência de MCAD pode se
manifestar nos primeiros dias de vida em recém-nascidos que ficam em jejum inadvertidamente
no início do aleitamento materno. O quadro clínico da deficiência de MCAD se caracteriza por
episódios de vômitos, acidose metabólica, hipoglicemia e letargia, que rapidamente evoluem
para convulsão, coma e parada cardiorrespiratória. Sintomas como miopatia ou cardiomiopatia,
incluindo fraqueza, hipotonia, insuficiência cardíaca ou arritmia também podem ocorrer.
Hepatomegalia por deposição de gordura e alteração da função hepática estão quase sempre
presentes nos episódios de descompensação aguda. Os episódios iniciais podem levar a
óbito em 20 a 25% dos casos. Aproximadamente 25% das Síndromes de Morte Súbita do
Lactente é, provavelmente, resultante de deficiência de MCAD.
Nos episódios agudos da deficiência de MCAD observa-se hipoglicemia-hipocetótica, aumento
do “anion gap”, hiperuricemia, e discreta hiperamonemia. As transaminases hepáticas e a uréia
estão elevadas e os tempos de trombina e tromboplastina parcial prolongados. Em relação aos
ácidos orgânicos urinários, as cetonas estão diminuídas e os ácidos ômega-dicarboxílicos de
cadeia retilínea com número médio de carbono (C6 a C10) estão elevados.
Na apresentação de hipoglicemia-hipocetótica simula a síndrome de Reye, que se caracteriza
por encefalopatia aguda, níveis elevados de amônia e alterações da função hepática. Tal fato
vem demonstrando que a síndrome de Reye decorre, na maioria das vezes, de um erro inato
do metabolismo, sendo os mais comuns a deficiência de MCAD e a deficiência de ornitina
transcarbamilase. Os episódios agudos de descompensação da deficiência de MCAD devem
ser tratados com glicose endovenosa, para evitar a lipólise. Após a compensação, o paciente
deve ser orientado a evitar o jejum prolongado, sendo esta a orientação primordial do tratamento.
Os lactentes devem ser alimentados com freqüência e sugere-se que eles recebam amido de
milho não cozido antes de dormir para garantir suprimento energético para um tempo maior
de jejum. A restrição da ingesta de ácidos graxos de cadeia média e longa e o suplemento de
carnitina podem ser benéficos para algumas crianças.
O tratamento da deficiência de MCAD, quando iniciado precocemente, apresenta um bom
11
prognóstico, mas cerca de 20% dos pacientes morrem na descompensação da primeira crise
metabólica. Alguns pacientes sofrem lesão cerebral durante as crises e evoluem com seqüelas
neurológicas, com retrocesso em seu desenvolvimento, afasia e déficit de atenção. O prognóstico
dos sobreviventes é bom, pois, na deficiência da MCAD não ocorre comprometimento dos
músculos esqueléticos e do coração. Com o progredir da idade, a tolerância ao jejum melhora
e o risco das crises metabólicas diminui. Estima-se que 50% dos pacientes afetados não
apresentam crises de descompensação metabólica. Assim, os irmãos dos pacientes acometidos
por deficiência de MCAD também devem ser investigados.
Para o diagnóstico da Deficiência de Desidrogenase de Acil-CoA de Cadeia Média (MCAD) no
período neonatal, a avaliação laboratorial deve incluir o Teste do Pezinho para os Erros Inatos
do Metabolismo e os ácidos orgânicos na urina.
Stanley CA. Disorders of Mitochondrial Fatty Acid Oxidation. Deffects in Metabolism of Lipids.
In: Behrman RE, Kliegman RM, Arvin AM, Textbook of Pediatrics 15th ed. WB Saunders Company. 1996.
Pg.361.
Stanley CA. Inborn Errors of Lipid Metabolism (Mitochondrial Fatty Acid Oxidation).
In: Cowett RM. Principles of Perinatal-Neonatal Metabolism 2nd ed. Springer Ed. 1998. Pg.851.
ACIDEMIAS ORGÂNICAS
As acidemias orgânicas são doenças hereditárias do metabolismo de aminoácidos,
carboidratos e ácidos graxos, que cursam com acúmulo de ácidos orgânicos e seus derivados
no sangue, tecidos, urina e líquidos corporais. O quadro clínico geralmente se inicia no recémnascido ou no lactente e caracteriza-se por vômitos, letargia, hipotonia, convulsões e coma,
acompanhados de acidose, cetonemia, hipoglicemia e hiperamonemia. As acidemias orgânicas
mais comuns são: acidemia propiônica, acidemia metilmalônica, acidemia isovalérica,
acidemia glutárica tipo I, a deficiência de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liase (HMG-CoA liase)
e a deficiência da 3-metilcrotonil-CoA-carboxilase, entre outras.
Acidemia Propiônica
A acidemia propiônica foi a primeira acidemia orgânica a ser descrita. O ácido propiônico é um
metabólito intermediário do catabolismo da isoleucina, valina, treonina, metionina, dos ácidos
graxos de cadeia com número ímpar de carbonos e do colesterol. O ácido propiônico é
carboxilado pela enzima mitocondrial propionil-CoA carboxilase em ácido metilmalônico,
necessitando da biotina como co-fator.
A acidemia propiônica é uma doença genética de herança autossômica recessiva, caracterizada
pela deficiência da enzima propionil-CoA carboxilase, que contém duas subunidades, α e β.
O gene da subunidade α está localizado no cromossomo 13 e o gene da subunidade β, no
12
cromossomo 3. Os pacientes com deficiência total da propionil-CoA carboxilase manifestam
seus sintomas na primeira semana de vida, enquanto que nos casos de deficiência parcial, o
quadro clínico pode se iniciar na infância. O quadro clínico caracteriza-se por baixa aceitação
alimentar, vômitos, hipotonia, letargia, desidratação, acidose, evoluindo para coma e óbito.
Convulsões ocorrem em 30% dos casos. Se a criança sobrevive à primeira crise, episódios
semelhantes podem ocorrer durante processos infecciosos ou após a ingesta de dieta com
alto conteúdo protéico. Com menor freqüência, os quadros de acidemia propiônica são
diagnosticados em crianças com retardo mental que não apresentaram crises agudas de cetose.
Além da acidemia e da acidúria, são observados níveis elevados de amônia, de glicina e
diminuídos de carnitina. Os episódios de cetoacidose são acompanhados de “ânion gap”
aumentado, de hipoglicemia, de leucopenia e trombocitopenia. Na urina encontram-se elevadas
as seguintes substâncias: ácido propiônico, ácido metilcítrico, ácido 3-hidroxipropiônico e
propionilglicina.
O acúmulo de ácidos orgânicos acarreta supressão da medula óssea, aumentando a
predisposição das crianças afetadas a infecções virais e bacterianas.
O tratamento da acidemia propiônica consiste em hidratação, correção da acidose, dieta com
restrição protéica e reposição de carnitina.
As crianças com acidemia propiônica que sobrevivem ao período neonatal evoluem com alta
incidência de atraso no desenvolvimento.
Acidemia Metilmalônica
O ácido metilmalônico é derivado do ácido propiônico, metabólito intermediário do catabolismo
da isoleucina, valina, treonina, metionina, colesterol e dos ácidos graxos de cadeia com
número ímpar de carbono. Duas enzimas participam na conversão do ácido metilmalônico em
ácido succínico, a metilmalonil CoA racemase e a metilmalonil CoA mutase. A metilmalonil CoA
mutase necessita da adenosilcobalamina, um metabólito da vitamina B12, como uma coenzima.
A deficiência da metilmalonilCoA mutase ou de sua coenzima resulta em aumento dos níveis de
ácido metilmalônico no plasma e na urina. O gene está localizado no braço curto do cromossomo 6.
O quadro clínico depende da gravidade da deficiência enzimática. Quadros neonatais graves
com cetose, acidose, hiperamonemia, neutropenia, coma e óbito são mais comuns em
pacientes com acidemia metilmalônica. Se as crianças sobrevivem à primeira crise, novos
episódios ocorrem durante os quadros infecciosos ou após ingestão de dieta com grande
conteúdo protéico. A acidemia metilmalônica também pode se manifestar mais tardiamente
com quadro de déficit de crescimento, hipotonia e atraso no desenvolvimento. Além disso,
alguns pacientes, identificados na triagem neonatal, são assintomáticos e toleram dietas com
conteúdo protéico normal.
13
Os achados laboratoriais incluem acidose, cetose, anemia, neutropenia, trombocitopenia,
hiperglicinemia, hiperamonemia, hipoglicemia e grandes quantidades de ácido metilmalônico
nos líquidos orgânicos. Na urina, além do ácido metilmalônico, são encontrados o ácido
propiônico, o 3-hidroxipropionato e o metilcitrato. Os níveis plasmáticos e urinários de glicina
estão aumentados e os de carnitina diminuídos.
Alguns pacientes respondem ao tratamento com derivados de cobalamina, uma vez que a
adenosilcobalamina é necessária para a atividade da metilmalonilCoA mutase. No entanto,
quando o quadro se instala no período neonatal, como geralmente a deficiência enzimática é
total, não se observa resposta ao tratamento com cobalamina.
O tratamento da acidemia metilmalônica inclui a dieta com restrição protéica, a infusão de
glicose, o uso de bicarbonato para correção da acidose e a administração de hidrocobalamina
no quadro inicial. A suplementação de carnitina é controversa.
Os pacientes com acidose metilmalônica que respondem a cobalamina apresentam bom
prognóstico, diferentemente daqueles cujo quadro clínico se inicia no período neonatal, onde
a deficiência da enzima metilmalonilCoA mutase é total e não respondem à reposição
vitamínica, e portanto, não apresentam bom prognóstico. Os sobreviventes evoluem com déficit
de crescimento, retardo mental, paralisia cerebral e convulsões.
Acidemia Isovalérica
A acidemia isovalérica é uma doença genética de herança autossômica recessiva, cujo gene
está localizado no braço longo do cromossomo 15. Ela é caracterizada por deficiência da
enzima isovaleril-CoA desidrogenase, responsável pela conversão do ácido isovalérico em
ácido 3-metilcrotonico no catabolismo da leucina.
Clinicamente, a acidemia isovalérica pode se manifestar de duas formas:
- Forma aguda neonatal: Os recém-nascidos apresentam-se bem nos primeiros dias de vida,
mas evoluem com baixa aceitação alimentar, vômitos, hipotonia, letargia, coma, evoluindo a
óbito em 60% dos casos. Apresentam cheiro de suor.
- Forma crônica intermitente: Episódios recorrentes de vômitos, letargia e cetoacidose. Os
pacientes que sobrevivem à forma aguda neonatal evoluem posteriormente com a forma
crônica.
Com a deficiência da enzima isovaleril-CoA desidrogenase, temos acúmulo de isovaleril-CoA
e ácido valérico no sangue e na urina. Essas alterações são acompanhadas de acidose,
cetose, acidose láctica, aumento do “anion gap”, hiperamonemia, hiperglicinemia e níveis
diminuídos de carnitina durante as crises metabólicas. Outras alterações laboratoriais incluem
neutropenia, trombocitopenia e eventualmente pancitopenia. No entanto, há uma via endógena
14
de excreção da isovaleril-CoA, através da sua conjugação com a glicina, formando a
isovalerilglicina que é excretada na urina, sendo esta a base do tratamento com suplemento
de glicina.
O tratamento da acidemia isovaléria é realizado com hidratação, correção da acidose,
restrição protéica e remoção do excesso de ácido isovalérico com a administração de glicina
e carnitina. A maioria dos pacientes tratados desde o início não desenvolve retardo mental,
mas é de risco para déficit de atenção e de aprendizado.
Para o diagnóstico das acidemias orgânicas no período neonatal, a avaliação laboratorial deve
incluir o Teste do Pezinho para Erros Inatos do Metabolismo e a Pesquisa de Ácidos Orgânicos
na Urina
Berry GT. Inborn Errors of Amino Acid and Organic Acid Metabolism.
In: Cowett RM. Principles of Perinatal-Neonatal Metabolism 2nd ed. Springer Ed. 1998. Pg.799
Rezvani I. Valine, Leucine, Isoleucine and Related Organic Acidemias.
In: Behrman RE, Kliegman RM, Arvin AM, Textbook of Pediatrics 15th ed. WB Saunders Company. 1996. Pg.340
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