TATIANA MELINO PESSANHA
TOXOPLASMOSE NA GESTANTE E NO RECÉM-NASCIDO:
ESTUDO DE CRIANÇAS E DE SUAS MÃES QUE APRESENTARAM
SOROLOGIA POSITIVA (IgM) DURANTE O PERÍODO GESTACIONAL
Dissertação de Mestrado apresentada ao
Curso de pós-graduação em saúde da criança
e do adolescente da Universidade Federal
Fluminense, como requisito parcial para
obtenção de Grau de Mestre. Área de
concentração: Pediatria.
Orientador: Prof. Dr. MANOEL DE CARVALHO
Co-orientador: Prof. MARCOS VINÍCIUS PONE
Niterói
2007
2
TATIANA MELINO PESSANHA
TOXOPLASMOSE NA GESTANTE E NO RECÉM-NASCIDO:
ESTUDO DE CRIANÇAS E DE SUAS MÃES QUE APRESENTARAM SOROLOGIA
POSITIVA (IGM) DURANTE O PERÍODO GESTACIONAL
Dissertação de Mestrado apresentada ao
Curso de pós-graduação em saúde da criança
e do adolescente da Universidade Federal
Fluminense, como requisito parcial para
obtenção de Grau de Mestre. Área de
concentração: Pediatria.
BANCA EXAMINADORA
_______________________________________________________________
Profª. Drª. GESMAR VOLGA HADDAD HERDY
Professora Titular de Pediatria da UFF
________________________________________________________________
Prof. Dr. SÉRGIO GOMES COUTINHO
Professor de Parasitologia da Escola de Medicina da Faculdade Souza Marques
________________________________________________________________
PROF. DR. RENATO SÁ
Professor de Obstetrícia da UFF
Niterói
2007
3
AGRADECIMENTOS
Ao meu marido e amor Diorge, pelo incentivo, paciência e apoio nas horas difíceis e
compreensão pelas minhas ausências.
Aos meus pais Ademir e Elza, sem vocês, eu não conseguiria ser o que sou.
Aos meus orientadores Prof. Manoel de Carvalho e Prof. Marcos Pone, pela dedicação
e valiosa contribuição para a finalização deste trabalho.
À minha amiga Natalie Del Vecchio, pela amizade, ajuda e cumplicidade. Começamos e
terminamos juntas essa árdua caminhada.
À minha melhor e velha amiga Renata Lima, por ter me ajudado na construção dos
gráficos.
Às minhas amigas Mariza Curto e Priscila Lopes, por me darem apoio e incentivo.
Ao meu amigo Sylvio Furtado, por ter me ajudado na redação deste trabalho e de estar
presente na minha ausência do plantão.
Ao Dr. João Maurício Scarpellini Campos, por ser um pediatra admirável e de ter
ajudado na revisão deste trabalho.
À Dra. Ana Claúdia Mamede, pelo incentivo, amizade e auxílio prestado na redação
deste trabalho.
Ao Saint-Clair, que me ajudou nos programas estatísticos.
Aos profissionais do Arquivo Médico do IFF/FIOCRUZ pela ajuda na busca dos
prontuários, sempre de forma solícita.
Aos amigos do mestrado que num ambiente descontraído tornaram possível a
finalização desta tarefa.
Aos meus amigos do Instituto Fernandes Figueira, Centro Pediátrico da Lagoa e do
Hospital Geral de Bonsucesso que me apoiaram e me incentivaram.
A Deus por tudo...
4
SUMÁRIO
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
LISTA DE SIGLAS E SÍMBOLOS
RESUMO
ABSTRACT
6
8
9
11
1 INTRODUÇÃO
13
2 REFERENCIAL TEÓRICO
18
2.1 HISTÓRICO
2.2 EPIDEMIOLOGIA
2.2.1 SOROPREVALÊNCIA EM GESTANTES
2.2.2 INCIDÊNCIA DE TOXOPLASMOSE CONGÊNITA
2.3 O TOXOPLASMA GONDII
2.4 TRANSMISSÃO
2.5 QUADRO CLÍNICO
2.5.1 A DOENÇA EM IMUNOCOMPETENTES
2.5.2 TOXOPLASMOSE CONGÊNITA
2.5.3 A DOENÇA EM IMUNODEPRIMIDOS
2.6 DIAGNÓSTICO
2.6.1 DEMONSTRAÇÃO DIRETA DO TOXOPLASMA
2.6.1.1 INOCULAÇÃO EM CAMUNDONGOS
2.6.6.2 CULTURA EM CÉLULAS HUMANAS
2.6.6.3 REAÇÃO EM CADEIA DE POLIMERASE (PCR)
2.6.2 DEMONSTRAÇÃO INDIRETA DO TOXOPLASMA
2.6.2.1 PRINCIPAIS MÉTODOS SOROLÓGICOS
2.6.3 MÉTODOS HISTOLÓGICOS
2.6.4 DIAGNÓSTICO NA GESTANTE
2.6.5 DIAGNÓSTICO NO FETO
2.6.6 DIAGNÓSTICO NO PERÍODO NEONATAL
2.7 TRATAMENTO
2.7.1 DROGAS UTILIZADAS PARA O TRATAMENTO DA
TOXOPLASMOSE
2.7.2 TRATAMENTO NO PERÍODO GESTACIONAL
19
22
25
28
29
32
37
37
37
42
42
44
44
44
44
45
46
50
51
54
58
63
64
67
5
2.7.3 TRATAMENTO DA CRIANÇA COM TOXOPLASMOSE CONGÊNITA
2.8 SEGUIMENTO DAS CRIANÇAS
2.8.1 SEGUIMENTO DAS CRIANÇAS INFECTADAS
2.9 PROFILAXIA
69
74
75
76
3 JUSTIFICATIVA
81
4 OBJETIVOS
84
5 METODOLOGIA
5.1 DEFINIÇÃO DAS VARIÁVEIS
5.2 ANÁLISE DOS DADOS
5.3 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS
87
91
98
99
6 RESULTADOS
6.1 DESCRIÇÃO DA POPULAÇÃO ESTUDADA
6.2 ANÁLISE DAS GESTANTES
6.3 INFECÇÃO CONGÊNITA: CRIANÇAS E SUAS RESPECTIVAS MÃES
100
101
102
107
7 DISCUSSÃO
117
8 CONCLUSÃO
9 CONSIDERAÇÕES FINAIS
137
140
10 BIBLIOGRÁFIA
143
11 APÊNDICE
11.1 FICHA TÉCNICA APLICADA À GESTANTE
11.2 FICHA TÉCNICA APLICADA À CRIANÇA
11.3 TIPOS DE VARIÁVEIS USADAS PARA ATENDER AOS OBJETIVOS
DO ESTUDO EM RELAÇÃO À GESTANTE
11.4 TIPOS DE VARIÁVEIS USADAS PARA ATENDER AOS OBJETIVOS
DO ESTUDO EM RELAÇÃO À CRIANÇA
11.5 APROVAÇÃO NO COMITÊ DE ÉTICA
6
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
TABELA 1 – Soropositividade para toxoplasmose em grávidas no Brasil, p. 27
FIGURA 1 – Ciclo de vida do Toxoplasma gondi, p. 31
TABELA 2 – Acompanhamento de crianças nascidas de mulheres que adquiriram a infecção
pelo T. gondii durante a gestação, p. 36
TABELA 3 – Manifestações clínicas da toxoplasmose congênita no período neonatal, p. 39
TABELA 4 – Tratamento da toxoplasmose congênita, p. 71
TABELA 5 – Medidas de prevenção primária para toxoplasmose congênita, p. 77
FIGURA 2 – Diminuição de anticorpos IgG transmitidos pela mãe (Dye Test) em 93 crianças
não infectadas (430 sorologias), p. 93
FIGURA 3 – População estudada, p. 101
FIGURA 4 – Período gestacional no qual o diagnóstico sorológico (IgM positiva) foi
realizado, p. 102
TABELA 6 – Índice de IgM específica para toxoplasmose nas gestantes estudadas, p. 103
TABELA 7 – Título de IgG específica para toxoplasmose nas gestantes estudadas, p. 104
FIGURA 5 – Período gestacional no qual o teste de avidez foi realizado, p. 105
TABELA 8 – Resultado do teste de avidez de IgG, p. 105
FIGURA 6 – Período gestacional no qual foi iniciado o tratamento para toxoplasmose nas
gestantes com sorologia IgM positiva, p. 106
FIGURA 7 – Toxoplasmose congênita na crianças cujas mães apresentaram IgM positiva
durante o período gestacional, p. 107
TABELA 9 - Dados demográficos de mães e crianças com e sem infecção pelo toxoplasma,
p. 108
FIGURA 8 – Avaliação das gestantes cujos filhos não foram infectados, p. 109
7
FIGURA 9 – Avaliação das gestantes cujos filhos foram infectados, p. 110
TABELA 10 – Correlação de parâmetros diagnósticos realizados durante o pré-natal e
infecção congênita, p. 112
FIGURA 10 – Acompanhamento da negativação de IgG nas crianças sem infecção
congênita pelo toxoplasma, p. 114
TABELA 11 – Avaliação clínica e laboratorial das crianças infectadas pelo toxoplasma, p.
115
8
LISTA DE SIGLAS E SÍMBOLOS
%
AAP
AC/HS
AIG
BA
CE
CEPIFF
CONEP
DIPe
dl
DNA
DP
EIA
ELFA
ELIFA
ELISA
EUA
Fiocruz
g
GIG
HIV
IFA
IFF
IG
IgA
IgE
IgG
IgM
IHA
ISAGA
kg
MG
mg
mm3
ºC
PC
PCR
PE
PIG
PR
RJ
RS
SP
UI/ml
USG
Percentual
Academia Americana de Pediatria
Acetona/formalina
Adequado para a idade gestacional
Bahia
Ceará
Comissão de Ética em Pesquisa do Instituto Fernandes Figueira
Comissão Nacional de Ética em Pesquisa
Doenças Infecciosas em Pediatria
Decilitros
Deoxyribonucleic acid
Desvio Padrão
Enzyme Immunoassay
Enzyme Linked ImmunoFluorescent Assay
Enzyme Linked Immunofiltrartion Assay
Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay
Estados Unidos da América
Fundação Instituto Oswaldo Cruz
Gramas
Grande para a idade gestacional
Human Immunodeficiency Virus
Teste de Imunofluorescência Indireta
Instituto Fernandes Figueira
Idade gestacional
Anticorpos imunoglobulina A
Anticorpos imunoglobulina E
Anticorpos imunoglobulina G
Anticorpos imunoglobulina M
Teste de Hemaglutinação Indireta
Immunosorbent Agglutination Assay
Quilograma
Minas Gerais
Miligramas
Milímetros cúbicos
Graus Celsius
Perímetro cefálico
Reação em Cadeia de Polimerase
Pernanbuco
Pequeno para a idade gestacional
Paraná
Rio de Janeiro
Rio Grande do Sul
São Paulo
Unidades internacionais por mililitros
Ultra-sonografia
9
RESUMO
A toxoplasmose é uma infecção freqüente em todo mundo. Na maioria dos casos, não
traz repercussões importantes para o paciente, exceto indivíduos imunodeprimidos e
fetos, os quais podem apresentar seqüelas graves. O diagnóstico precoce da infecção
aguda durante a gravidez é altamente desejável, já que o tratamento reduz a freqüência
e gravidade da infecção fetal.
Objetivo: Analisar os testes diagnósticos realizados para a identificação de infecção
pelo Toxoplasma gondii durante o período gestacional e sua relação com infecção
congênita e analisar crianças com toxoplasmose congênita ou suspeita de
toxoplasmose congênita acompanhadas no ambulatório do Instituto Fernandes Figueira
(IFF).
Metodologia: Estudo transversal retrospectivo, realizado através da análise dos
prontuários de 99 crianças acompanhadas por suspeita de toxoplasmose congênita até
definição do diagnóstico, no período de 2003 a 2006, e de suas 98 mães que
apresentaram sorologia IgM positiva para toxoplasmose durante o período gestacional.
Foi avaliado o seguimento das crianças sem infecção congênita e o quadro clínico das
crianças infectadas.
Resultados: O diagnóstico de toxoplasmose congênita foi confirmado em 4 crianças.
Neste estudo foi observado que 77,6% das 98 gestantes realizaram o primeiro
diagnóstico sorológico para toxoplasmose (IgM positiva)
no segundo e terceiro
trimestre de gestação e 50 gestantes (50,1%) apresentaram baixos índices de IgM pelo
método ELFA (índices menores que 1). O teste de avidez de IgG foi realizado em 62
gestantes (63,3%) e somente 13% destas realizaram-no no primeiro trimestre de
gestação. A amniocentese foi realizada em 7% das gestantes. A ultra-sonografia no
10
pré-natal, com alterações sugestivas de toxoplasmose congênita, foi um bom método
para identificar a toxoplasmose congênita em fetos que estavam muito comprometidos
(p<0,05). A maioria das gestantes (95%) foi tratada para toxoplasmose durante a
gestação com espiramicina, sulfadiazina e pirimetamina ou ambos os esquemas
alternadamente. A idade materna foi menor nas mães com filhos com toxoplasmose
congênita do que nas mães que não tiveram filhos com toxoplasmose congênita
(p<0,01). Todas as crianças não infectadas apresentaram declínio de IgG específica
para toxoplasmose. A idade média de IgG comprovadamente negativa foi de 5,4
meses. As manifestações clínicas de toxoplasmose congênita ao nascimento foram
identificadas em 3 recém-nascidos que estavam infectados. Alterações neurológicas e
oculares foram em todos os casos de toxoplasmose congênita. A sorologia IgM positiva
para toxoplasmose foi encontrada em 3 recém-nascidos infectados.
Conclusão: O diagnóstico sorológico mais tardio de infecção pelo toxoplasma dificultou
a utilização de outros métodos para identificar a infecção aguda pelo toxoplasma,
principalmente o teste de avidez de IgG. A presença de uma sorologia positiva para
IgM, como exame isolado, tem um valor limitado em detectar infecção recente e deve
ser utilizada em associação com outros exames complementares para o diagnóstico de
infecção aguda, para assim diminuir a necessidade da utilização de mais exames
diagnósticos confirmatórios e de seguimento, da necessidade do tratamento das
gestantes e do seguimento das crianças suspeitas. Títulos decrescentes de IgG
específica para toxoplasmose nas crianças parecem estar relacionados com ausência
de toxoplasmose congênita.
11
ABSTRACT
Toxoplasmosis is one of the most frequent infections all over the world. Most cases are
asymptomatic, except in immunosupressed individuals and fetuses, were it can be a
severe disease. Prenatal diagnosis should be made as soon as possible since maternal
treatment can minimize fetal damage.
Objective: To analyze the diagnostic tests used to identify Toxoplama gondii infection
during pregnancy and their relationship with congenital infection and analyze children
with suspect or confirmed congenital infection followed at Instituto Fernandes Figueira
(IFF) outpatient clinic.
Methods: We performed a retrospective study of 99 children suspected to have
congenital toxoplasmosis from January 2003 to December 2006 and of 98 mothers
having positive-IgM to toxoplasmosis during pregnancy. The follow up of the children
with and without congenital infection were analyzed as well as the clinical presentation
of those with congenital infection.
Results: Congenital toxoplasmosis was confirmed in 4 children. It was observed in this
study that 77,6% of the 98 pregnant women had their first positive serological diagnostic
test (positive-IgM) in the second and third trimester of pregnancy and 50 pregnant
women (50,1%) had low IgM indexes by ELFA (lower than 1). IgG avidity test was made
in 62 pregnant women (63,3%) and only 13% have it done in the first trimester of
pregnancy. Amniocentesis was made in 7% of the pregnant women. The prenatal
ultrasonography showed abnormalities in 3 of 4 infected patients and it was a good
diagnostic method to identify congenital toxoplasmosis in fetuses with overwhelmed
disease (p<0,05). The majority of pregnant women (95%) were treated for
toxoplasmosis during pregnancy with spiramycin and sulfadiazine/pyrimethamine or in
12
alternate period. Maternal age was lower in those with infected children than in mothers
with uninfected concepts (p<0,01). All uninfected children had decreasing IgG for
toxoplasmosis, the mean age of negative IgG detected by 5,4 months. Clinical
manifestations of congenital infection at birth were found in 3 newborns. Neurological
and ocular alterations were found in all cases of congenital toxoplasmosis. The positiveIgM to toxoplasmosis was found in 3 infected newborns.
Conclusion: The late serologic diagnostic hinders the use of another diagnostic method
to identify acute infection, mainly the IgG avidity test. The presence of positive IgM to
toxoplasmosis, as the only serologic marker to detect recent infection has limited value.
It needs to be used in association with other diagnostic tests to identify acute infection,
which would decrease the frequently required use of confirmatory and follow-up
serologic tests, the need of treatment during pregnancy and the follow-up of the suspect
children. Decreasing values of IgG to toxoplasmosis in these children seem to be related
to the absence of congenital toxoplasmosis.
13
1 – INTRODUÇÃO
14
A toxoplasmose é uma doença transmitida pelo protozoário Toxoplasma gondii,
sendo uma das infecções mais comuns em humanos (REMINGTON JS et al., 2006). É
uma zoonose altamente disseminada, com taxas de prevalência variáveis em diversas
partes do mundo (DUBEY JP et al., 1988). A prevalência de anticorpos específicos é
diretamente proporcional à idade da população, indicando que a infecção é adquirida ao
longo da vida (REMINGTON JS et al., 2006).
Os países com maior prevalência da infecção pelo Toxoplasma gondii
encontram-se na Europa, África, Caribe e América do Sul (ZUBER P & JACQUIER P,
1995; PETERSEN E, 2007).
Nos diversos inquéritos epidemiológicos realizados no Brasil, com diferentes
testes sorológicos, observou-se uma alta prevalência da toxoplasmose em nosso meio
(RICCIARD ID et al., 1978; SOUZA WJS et al., 1987; BORGES AS et al., 1997;
ANDRADE GMQ et al., 2001).
A infecção em pacientes imunocompetentes geralmente é assintomática ou
associada a uma doença leve e autolimitada. Porém, a infecção em pacientes
imunodeprimidos e em fetos pode levar ao desenvolvimento de doença grave (FEIGIN
RD & CHERRY JD, 1998).
A transmissão em humanos geralmente ocorre através da ingestão de água ou
alimentos contaminados com oocistos excretados por fezes de gatos infectados, pela
ingestão de carne crua ou mal cozida contendo cistos, ou por transmissão congênita
através da placenta infectada (LOPEZ A et al., 2000; WONG SY & REMINGTON JS et
al., 1994). A transmissão congênita foi a primeira forma de transmissão reconhecida
(REMINGTON JS et al., 2006).
15
A infecção aguda em grávidas pode acarretar comprometimento fetal, causando
abortamento, crescimento intra-uterino retardado, prematuridade e acometimentos
neurológico e oftálmico (JONES J et al., 2003). Quanto mais precoce a idade
gestacional na qual a mulher apresente a infecção aguda, mais grave será o
acometimento fetal. Entretanto, o risco de transmissão para o feto é maior nas idades
gestacionais mais avançadas (REMINGTON JS et al., 2006).
A incidência de toxoplasmose congênita é maior em países com alta prevalência
da infecção (KOSKINIEMI S et al., 1989). No Brasil é de 3,3 a 19,6 casos para cada
10.000 nascidos vivos (NETO EC et al., 2000; BAHIA-OLIVEIRA LMG et al., 2001;
MOZZATO L et al., 2003; CARVALHEIRO CG et al., 2005).
Muitas crianças com infecção congênita são normais ao nascimento e os sinais e
sintomas vão se manifestar semanas, meses ou anos depois (REMINGTON JS et al.,
2006).
Como a maioria das infecções nas grávidas e nos recém-nascidos é
assintomática, deve-se utilizar a triagem sorológica, a fim de diagnosticar e tratar os
casos de toxoplasmose aguda na gestação e de toxoplasmose congênita (ANDRADE
GMQ et al., 2004).
O diagnóstico de toxoplasmose durante o período gestacional é primariamente
realizado através de testes sorológicos durante o pré-natal (MONTOYA JG & ROSSO
F, 2005). Alguns países, como França e Áustria, fazem este rastreamento sorológico de
rotina nas grávidas. Nos últimos anos, alguns países, como EUA e Dinamarca, estão
realizando uma triagem neonatal para diagnóstico de toxoplasmose congênita
(LEBECH M et al., 1999).
16
O diagnóstico de infecção aguda na gravidez é de crucial importância, pois
somente a infecção aguda em grávidas tem risco de transmitir a doença para o feto
(MONTOYA JG & ROSSO F, 2005). A mulher que adquire a infecção antes da gravidez
não apresenta risco de transmitir a infecção para o seu filho, a menos que esteja
imunodeprimida (REMINGTON JS et al., 2004).
A detecção de anticorpos IgM específicos para toxoplasmose é o método mais
comumente utilizado em todo o mundo para determinar infecção aguda (WILSON M et
al., 1997). Devido ao fato de anticorpos IgM poderem persistir por meses a anos após
uma infecção aguda (DEL BONO V et al., 1989; BOBIC B et al., 1991), essa detecção
apresenta valor limitado em determinar se a infecção é aguda ou não. Por isso existe a
necessidade de se utilizar outros métodos para diagnóstico da infecção aguda em
grávidas (LIESENFELD O et al., 1997).
O método de maior importância para diagnosticar infecção aguda nas gestantes
é o teste de avidez de IgG que mede a afinidade funcional de anticorpos IgG
específicos para toxoplasmose. É mais útil se realizado nos primeiros meses de
gestação. Portanto, a grávida que apresente teste de avidez alta no primeiro trimestre,
não adquiriu infecção aguda nos três meses precedentes, concluindo-se que a infecção
foi adquirida antes da gestação e o feto não corre risco de infecção congênita
(REMINGTON JS et al., 2004).
O diagnóstico fetal da toxoplasmose congênita passou a ser possível a partir da
realização da sorologia do feto através da cordocentese, e mais recentemente, através
da Reação em Cadeia de Polimerase (PCR) do líquido amniótico. Esse exame, obtido
através da amniocentese realizada a partir da 18ª semana de gestação mostrou ser
mais sensível, rápido e seguro que a cordocentese. A ultra-sonografia fetal também tem
17
valor para o diagnóstico fetal, pois é capaz de identificar anormalidades sugestivas de
toxoplasmose congênita (WONG SY & REMINGTON JS et al., 1994).
Novos métodos sorológicos estão sendo desenvolvidos para melhor diagnóstico
neonatal, como o método sorológico de imunocaptura e o uso do Werstern blot pareado
nas mães e filhos (WILSON M et al., 1997; TISSOUT DUPONT D et al., 2003;
REMINGTON JS et al., 2004).
O tratamento da gestante com infecção aguda reduz a incidência e a severidade
da infecção fetal (WONG SY & REMINGTON JS, 1994). Embora atualmente exista um
questionamento sobre a verdadeira eficácia do tratamento na gestante em prevenir
infecção congênita (PEYRON F et al., 2006), o tratamento da criança com infecção
congênita por um período de um ano tem a sua eficácia comprovada e está associado a
uma redução de seqüelas na infância, principalmente as neurológicas, oftálmicas e
audiológicas (BRÉZIN AP et al., 2003; MCLEOD R et al., 2006).
A toxoplasmose congênita é uma doença que pode ser prevenida e tratada
(REMINGTON JS et al., 2006). Por isso a importância de se identificar a gestante
suscetível à infecção, a infectada agudamente e a criança com infecção congênita, para
assim instituir medidas profiláticas e terapêuticas, evitando a transmissão vertical da
toxoplasmose e tratando as crianças infectadas a fim de diminuir seqüelas (ANDRADE
GMQ et al., 2004).
18
2 – REFERENCIAL TEÓRICO
19
2.1 HISTÓRICO
A toxoplasmose é uma doença reconhecida há quase um século. O Brasil teve
uma participação notável em seus estudos com a identificação do parasita por Alfonso
Splendore em 1908, em São Paulo. No mesmo período, no Instituto Pasteur na Tunísia,
Nicolle e Manceaux observaram o mesmo parasita em células mononucleares do fígado
e baço de um roedor norte-africano, inicialmente denominando Ctenodactilus gondii,
que posteriormente, devido a sua semelhança com a leishmania, teve seu nome
mudado para Leishmania gondii. No ano seguinte, Nicolle e Manceaux decidiram
modificar essa classificação com base em critérios morfológicos, denominando uma
nova espécie, o Toxoplasma gondii (REMINGTON JS et al., 2006).
Transcorreram-se alguns anos desde a descoberta do Toxoplasma gondii até a
associação do mesmo com doença em animais e humanos. Tal fato ocorreu em 1923,
quando Jankü, oftalmologista tcheco, ao realizar uma necropsia encontrou cistos do
parasita na retina de uma criança de 11 meses que apresentava retinocoroidite
bilateral, hidrocefalia e microcefalia, descrevendo assim, o primeiro caso da forma
congênita (REMINGTON JS et al., 2006). Em 1927, Magarinos Tôrres descreveu o
primeiro caso no Brasil de infecção humana pelo Toxoplasma gondii na necropsia de
um recém-nascido com meningoencefalite congênita, miocardite e miosite. Inicialmente
foi denominado Encephalitozoon chagas, e anos mais tarde este parasita foi
identificado como o Toxoplasma gondi (PESSÔA SB & MARTINS AV, 1982).
Em 1939, Wolf & Cowen realizaram a primeira transmissão experimental de
toxoplasmose humana para animais e demonstraram pela primeira vez um agente
infeccioso produzindo uma doença intra-uterina. A partir de então, através da análise de
20
vários estudos, foi comprovada a transmissão transplacentária da toxoplasmose
(REMINGTON JS et al., 2006).
A forma adquirida da toxoplasmose foi descrita pela primeira vez por Pinkerton e
Weinman em 1940, em um adulto jovem com doença fatal e generalizada. No ano
seguinte, Pinkerton e Hendersen descreveram o quadro clínico de dois casos fatais de
doença exantemática febril em adultos com toxoplasmose. Em 1941, Sabin descreveu
casos de encefalite toxoplasmótica em crianças, que apresentavam hidrocefalia ou
microcefalia, calcificação cerebral, coriorretinite e deficiência mental. Até os dias atuais,
essas manifestações clínicas são conhecidas como a tétrade clássica de Sabin.
Em 1947, Eichenwald definiu a história natural da doença em crianças através da
análise de 156 crianças com toxoplasmose congênita. Evidenciou que 98% das
crianças tinham alterações clínicas sugestivas de toxoplasmose congênita, a doença
neurológica ocorreu em 69% dos casos, 50% apresentavam comprometimento ocular
grave e 28% apresentavam doença generalizada (REMINGTON JS et al., 2006).
Sabin e Feldman, em 1948, desenvolveram o primeiro teste sorológico, que
contribuiu tanto para o diagnóstico da toxoplasmose quanto para a realização de
inquéritos epidemiológicos (AMATO NETO et al., 1995). A partir daí, numerosos
pesquisadores começaram a investigar a prevalência da infecção e identificaram a
toxoplasmose como uma doença altamente prevalente (BAHIA-OLIVEIRA LMG et al.,
2001).
Novas técnicas sorológicas foram elaboradas. Em 1957, Jacobs e Lunde criaram
a hemaglutinação e Goldman, a imunofluorescência indireta.
Desde então, extraordinários avanços com a introdução de diversos métodos
sorológicos e outras formas de diagnóstico têm permitido um melhor diagnóstico da
21
toxoplasmose, principalmente a congênita (SÁFADI AMP & FARHAT, 1998). Desmonts
e colaboradores, em 1985, descreveram a cordocentese com métodos sorológicos do
sangue fetal para o diagnóstico intra-útero da toxoplasmose congênita.
Em 1990, Grover e colaboradores descreveram a utilidade da Reação em Cadeia
de Polimerase (PCR) no líquido amniótico para diagnóstico fetal da toxoplasmose
congênita. Em 1984, em Paris, após um estudo de Hohlfeld e colaboradores, a
aminiocentese com realização do PCR mostrou ser mais sensível e com menos risco de
abortamento que a cordocentese.
Hedman e colaboradores desenvolveram o teste de avidez de IgG em 1989 na
Finlândia, que passou a ser utilizado para identificar a infecção aguda na gestante e
provou ser eficaz em estudos posteriores (HOLLIMAN RE et al., 1994).
Em 1965, Desmonts e colaboradores incriminaram a ingestão de carne mal
cozida como responsável pelo aparecimento da doença (REMINGTON JS et al., 2006).
A partir de 1970, o ciclo biológico completo do Toxoplasma gondii passou a ser
descrito. Frenkel e colaboradores, em 1970, definiram os felinos em geral, e não
apenas o gato doméstico, como hospedeiros definitivos, sendo os hospedeiros
intermediários, os mamíferos, aves, roedores e répteis.
Em 1979, Desmonts e Couvreur começaram identificar as medidas de prevenção
da toxoplasmose congênita, que se tornaram obrigatórias na França a partir deste
período (REMINGTON J et al., 2006).
À medida que progrediam os conhecimentos sobre a fisiopatologia e patogenia
da toxoplasmose, aumentava o interesse pela doença na gestante, no feto e no recémnascido. Em 1980, Stray-Pedersen ao analisar 8.048 gestantes concluiu que a
transmissão materno-fetal da doença ocorria quando a infecção era adquirida durante a
22
gravidez, sendo rara na infecção crônica. Nesta mesma década, com o advento da
Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (aids), observou-se um aumento significativo
do número de casos de comprometimento de sistema nervoso central pela
toxoplasmose (CAMILLO-COURA L, 1999).
Em
1980
foram
instituídas
drogas
para
tratamento
da
toxoplasmose:
pirimetamina, sulfadiazina e espiramicina. Inicialmente foram utilizadas para o
tratamento de encefalite toxoplasmótica em pacientes com aids. A espiramicina
mostrou-se ineficaz em tratar esses pacientes e começou a ser utilizada para
tratamento de crianças com infecção congênita, assim como a sulfadiazina e
pirimetamina (MCLEOD R & REMINGTON JD, 1985; MCLEOD R et al., 2006).
Atualmente, mesmo com tantos estudos, não existe um consenso sobre a
instituição de medidas de rastreamento e de tratamento das grávidas com
toxoplasmose ou se essas medidas diminuem a chance de transmissão fetal (PEYRON
F et al., 2006). Porém, o tratamento por um ano nas crianças com infecção congênita
tem a sua eficácia comprovada (MCLEOD R et al., 2006).
O encontro de formas clínicas graves, a possibilidade de uma gestante transmitir
a doença ao seu concepto pela via uterina, os quadros de comprometimento ocular, a
associação com doenças imunossupressoras, enfim, múltiplos fatores têm destacado
nos últimos anos a relevante importância da toxoplasmose em patologia humana
(SÁFADI AMP & FARHAT CK et al., 1998).
2.2 EPIDEMIOLOGIA
O toxoplasma é ubíquo na natureza e ocorre em herbívoros, carnívoros e
onívoros, incluindo todos os mamíferos, alguns pássaros e possivelmente alguns
23
répteis. É uma zoonose que tem como hospedeiro definitivo o gato e outros felídeos. Os
outros seres, como o homem, animais domésticos, pássaros e roedores, são
hospedeiros intermediários (BEAZLEY DM & EGERMAN RS, 1998; REMINGTON JS et
al., 2006).
A toxoplasmose é uma das infecções mais comuns em humanos. A
soroprevalência da infecção aumenta com a idade e não varia entre os sexos
(CAVALCANTE GT et al., 2006; REMINGTON J et al., 2006), sendo baixa em regiões
frias, áridas e com altitudes elevadas (JONES JL et al., 2001).
Embora apresente uma distribuição mundial, existe uma grande variabilidade
entre as áreas geográficas e dentro da população de um mesmo país em função de
fatores geográficos, climáticos e das diferentes formas de transmissão (REMINGTON
JS et al., 2006). A toxoplasmose tem maior prevalência em algumas regiões da Europa
(principalmente França e Áustria), Caribe e América do Sul e menor prevalência na
Ásia, Estados Unidos e Austrália (ZUBER P & JACQUIER P, 1995; REMINGTON JS et
al., 2006; PETERSEN E, 2007).
Nos Estados Unidos e Inglaterra é estimado que 16 a 40% da população esteja
infectada pelo toxoplasma, enquanto que em áreas da América Central e do Sul e
alguns países da Europa (principalmente a França), estima-se que a infecção varie de
50 a 80% (DUBEY JP & BEATTIE CP, 1988). A alta prevalência na França tem sido
atribuída à preferência pelo consumo de carne mal cozida (REMINGTON JS et al.,
2006) e na América Central e do Sul pelo alto nível de contaminação do meio-ambiente
pelo oocisto (DUBEY JP & BEATTIE CP, 1988). Especialmente na América Central, a
grande quantidade de gatos abandonados e o clima também favorecem a alta
prevalência da infecção (RUIZ A & FRENKEL JK, 1980).
24
Hábitos culturais, principalmente os relacionados à alimentação, são as maiores
causas para as diferenças na freqüência da infecção pelo Toxoplasma gondii de um
país para outro e de uma região para outra dentro de um mesmo país (REMINGTON JS
et al., 2006).
No Brasil, um grande país caracterizado por condições socioeconômicas,
culturais, hábitos nutricionais e higiênicos heterogêneos, os inquéritos sorológicos
demonstram que a infecção tem alta prevalência, porém com grande variação entre as
regiões (CARVALHEIRO CG et al., 2005).
Os diversos estudos brasileiros evidenciaram que a soroprevalência da
toxoplasmose na população geral variou de 41,9% a 84%. Os menores valores de
41,9% foram encontrados em estudo realizado em Santa Catarina por Cantos e
colaboradores em 2000 (CANTOS GA et al., 2000) e os maiores de 84% em uma
população de baixo nível socioeconômico numa cidade do estado do Rio de Janeiro
(BAHIA-OLIVEIRA et al., 2003).
A soroprevalência encontrada em vários estudos realizados ao longo do país
variaram dentro desta faixa. Ricciard e colaboradores relataram em indivíduos adultos
uma soroprevalência de 75% na região Norte, 60% no Nordeste, 63% no Sudeste, 60%
no Sul e 54% no Centro-Oeste (RICCIARD ID et al., 1978). Na região Amazônica, mais
recentemente, foi encontrada uma soroprevalência de 73,3% e uma maior relação com
idades avançadas, com o consumo de vegetais do domicílio e água de fonte
(CAVALCANTE GT et al., 2006). Rey & Ramalho em 1999 evidenciaram em Fortaleza
uma soroprevalência de 73,4% na população de 20 a 29 anos, um aumento de
prevalência com a idade e com famílias numerosas, assim como contato com gatos.
25
Em uma zona rural do Paraná, foram encontrados níveis altos de 82,9%
(GARCIA JL et al., 1999). Na cidade de São Paulo, a soroprevalência foi de 67%
(CASTILHO EA, 1976).
No Rio de Janeiro, em 1981, Coutinho e colaboradores detectaram uma
soroprevalência de 78,7% em pacientes do ambulatório geral e de grávidas no período
de 1971-1977. Nesta cidade, Souza e colaboradores, em 1987, evidenciaram uma
soroprevalência de 71% em indivíduos de 16 a 20 anos, sendo os maiores valores
encontrados na população rural e um aumento de prevalência nas idades maiores. Em
Campos dos Goytacazes, cidade no norte do Estado do Rio de Janeiro, foi encontrada
uma soroprevalência maior em pessoas com nível socioeconômico mais baixo (84%)
seguido de 62% com nível médio e 23% com alto nível socioeconômico (BAHIAOLIVEIRA LMH et al., 2003).
2.2.1 SOROPREVALÊNCIA EM GESTANTES
A infecção primária em grávidas ocorre no mundo com uma freqüência de 0,1 a
1%. Os fetos são infectados em aproximadamente 40% dos casos (STRAYPEDERSEN B, 1993). O principal fator de risco para as grávidas adquirirem a infecção
é o consumo de carne mal cozida (COOK AJ et al., 2000).
A soroprevalência da infecção em grávidas no mundo pode variar de 3% na
Tailândia (MORAKOTE N et al., 1984) a 81% na África Central (DUMAS M et al., 1985).
Nos Estados Unidos, a soroprevalência apresenta grande variação entre os estados,
sendo de 3,3 a 30% (REMINGTON JS et al., 2006). Na Inglaterra, de 5,5 a 12,7%
(ADES A et al., 1993). Na Noruega, de 10,9%, com variações de 6,7 a 13% (JENUM PA
26
et al., 1998). Na França, de 54,3%, também com grandes variações dentro do país
(ANCELLE T et al., 1996).
Nas últimas três décadas, a prevalência de anticorpos para toxoplasmose em
grávidas vem diminuindo nos Estados Unidos e na Europa. Na França, nas décadas de
1960, 1980 e 1990 a prevalência foi de 80%, 72% e 65%, respectivamente
(REMINGTON J et al., 2006). Na Bélgica, entre os anos 1966 a 1975, a prevalência foi
de 70%, de 1976 a 1981 foi de 62%, de 1982 a 1987 foi de 47% (THOUMSIN H et al.,
1992).
Os estudos brasileiros em grávidas evidenciaram uma soroprevalência alta que
variou de 32,4 a 91,6% (TABELA 1). Em 1993, na cidade de São Paulo, Guimarães e
colaboradores evidenciaram que também ocorria uma variação da soroprevalência
entre as diversas localidades dessa cidade em grávidas, sendo os menores valores
encontrados na população do centro da cidade em relação a soroprevalência do norte,
sul e noroeste.
A taxa de soroconversão na gestação é menor quando medidas de educação de
saúde são instituídas nas grávidas inicialmente soronegativas (REMINGTON JS et al.,
2006).
27
TABELA 1 – SOROPOSITIVIDADE PARA TOXOPLASMOSE EM GRÁVIDAS NO BRASIL
Local
Soropositividade em grávidas
Autor
Ano
(%)
Rio de Janeiro (RJ)
77,1
Meirelles Filho J
1985
Niterói (RJ)
77,7
Fernandes MA
1999
Guimarães ACS et al.
1993
Vaz AJ et al.
1990
Segundo GRS et al.
2004
67
Reiche EM et al.
2000
Porto Alegre (RS)
54,3
Neves JM et al.
1994
Porto Alegre (RS)
59,8
Varella IS et al.
2003
Porto Alegre (RS)
61,1
Reis MM et al.
2006
Passo Fundo (RS)
48,5
Mozzato L & Procianoy RS
2003
Rio Grande do Sul – noroeste
74,5
Spalding SM et al.
2003
Mato Grosso
70,7
Leão PRD et al.
2004
Mato Grosso do Sul
91,6
Figueiró-Filho EA et al.
2005
Moreira LMO
1988
São Paulo (SP)
São Paulo (SP)- região metropolitana
Uberlândia (MG)
Londrina (PR)
58,9-77,5
32,4
41,9-57,6
Salvador (BA)
42
Fortaleza (CE)
71,5
Rey LC & Ramalho ILC
1999
Recife (PE)
69,4
Nóbrega MC et al.
1999
Bahia
64,9
Nascimento ILO
2002
28
2.2.2 INCIDÊNCIA DE TOXOPLASMOSE CONGÊNITA
A incidência da toxoplasmose congênita está diretamente relacionada a três
fatores: a incidência de infecção primária em grávidas, a idade gestacional na qual a
grávida adquire a infecção e as medidas de saúde públicas instituídas para prevenção,
detecção e tratamento da infecção durante a gestação (MONTOYA JG & ROSSO F,
2005).
Em regiões de baixa prevalência, como nos Estados Unidos, a incidência é de
menos de 1 caso para cada 10.000 nascidos vivos (GUERRINA NG et al., 1994).
Resultados semelhantes foram encontrados na Áustria (ASPOCK H & POLLAK A,
1992), Suécia (EVENGARD B et al., 2001) e Noruega (JENUM PA et al., 1998). Em
países de alta prevalência essa incidência é maior, como na Polônia que é de
5,5/10.000 nascidos vivos (PAUL M et al., 2000), Suíça 7,2/10.000 nascidos vivos
(BERGER R et al., 1992), Bélgica 9,6/10.000 nascidos vivos (THOUMSIM H et al.,
1992) e França 10/10.000 nascidos vivos (ANCELLE T et al., 1996; AMBROISETHOMAS P et al., 2001).
No Brasil existem poucos estudos para estimar a real incidência de
toxoplasmose congênita. Na cidade de São Paulo, em 1976, Castilho relatou uma
incidência de 16 casos/1000 nascidos vivos. Um estudo realizado no Rio de Janeiro por
Coutinho e colaboradores, em 1983, analisou a sorologia por imunofluorescência de
1.032 recém-nascidos em um hospital terciário, evidenciando sorologia IgG e IgM
positiva em 1,4% dos recém-nascidos, a maioria apresentou alterações placentárias
sugestivas de processo inflamatório hematogênico. Os estudos mais recentes relataram
uma incidência que variou de 3,3 a 19,6 casos para cada 10.000 nascidos vivos (NETO
29
EC et al., 2000; BAHIA-OLIVEIRA LMG et al., 2001; MOZZATO L et al., 2003; LAGO
EG et al., 2003; CARVALHEIRO CG et al., 2005).
2.3 O TOXOPLASMA GONDII
O Toxoplasma gondii é um protozoário intracelular obrigatório, que tem ampla
distribuição pelo reino animal e um ciclo de vida complexo (BEAZLEY MD & EGERMAN
RS, 1998).
CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS E FUNCIONAIS
O toxoplasma infecta todos os tecidos orgânicos, porém tem preferência pelos
sistemas reticuloendotelial, muscular, sistema nervoso central e pela retina (JONES J et
al., 2003; MONTOYA JG & ROSSO F, 2005).
As formas infectantes possuem um complexo apical que contém organelas
citoplasmáticas que são característicos do filo Apicomplexa e importantes para a
interação do parasita com a célula hospedeira (ROBERTS CW et al., 2004).
Dependendo do seu habitat e de seu estado evolutivo, o parasita oferece uma
morfologia múltipla com 3 estágios de vida: taquizoítos na fase aguda da infecção,
bradizoítos na fase latente da infecção presente nos cistos teciduais, e esporozoítos
encontrado nos oocistos (KAWAZOE U, 1997; LOPEZ A et al., 2000).
O CICLO EVOLUTIVO DO TOXOPLASMA GONDII
O Toxoplasma gondii é um parasita que possui um ciclo de vida complexo no
qual observamos duas fases no ciclo: assexuada e sexuada (FIGURA 1). Os felídeos
são os únicos capazes de completar todo o ciclo vital realizando o ciclo sexuado e
30
assexuado, sendo o gato doméstico o representante mais comum, denominados
hospedeiros definitivos ou primários. Os demais animais, incluindo humanos, aves,
roedores e animais domésticos realizam apenas as fases assexuadas do ciclo biológico
e, portanto, desempenham o papel de hospedeiros intermediários ou secundários
(BREAZLEY DM & EGERMAN RS, 1998).
A) CICLO SEXUADO OU ENTEROEPITELIAL:
Os felídeos podem ingerir os três estágios infectantes do Toxoplasma gondii:
taquizoíto, bradizoíto e esporozoíto, que vão penetrar nas células epiteliais do intestino
delgado onde sofrerão um processo de multiplicação por esquizogonia (sexual). Essas
células epiteliais intestinais infectadas se rompem e os oocistos imaturos são liberados
no lúmen intestinal, que no meio ambiente vão sofrer maturação através da
esporulação (DUBEY JP et al., 1998). Pouco menos de 30% dos gatos eliminam
oocistos após ingerir taquizoítos e oocistos, porém todos eliminam após ingerir cistos
teciduais (DUBEY JP, 1996).
B) CICLO ASSEXUADO OU EXTRA-INTESTINAL:
Os cistos teciduais ou oocistos ao serem ingeridos pelos hospedeiros
intermediários irão sofrer degeneração enzimática, liberando as formas infectantes
(bradizoítos e esporozoítos). Os bradizoítos são formados a partir dos cistos teciduais e
os esporozoítos dos oocistos. Essas formas liberadas no lúmen intestinal invadem
rapidamente as células intestinais, formando o vacúolo citoplasmático, onde se
multiplicam e se tornam taquizoítos. Essa proliferação intracelular provoca o
rompimento da célula hospedeira e liberação dos parasitas que invadem outras células
31
e se disseminam via corrente sanguínea e linfática, podendo invadir qualquer célula do
hospedeiro. No local onde ocorreu a ruptura das células parasitadas, aparecem focos
de necrose com infiltrado inflamatório (WONG SY & REMINGTON JS, 1994;
MONTOYA JG & LIESENFELD O, 2004).
FIGURA 1 – CICLO DE VIDA DO TOXOPLASMA GONDII
Fonte: Dubey JP et al., 1998.
32
DIFERENTES LINHAGENS DO TOXOPLASMA GONDII
O T. gondii possui três linhagens clonais: tipo I, II e III, os quais diferem na
virulência e nos padrões epidemiológicos, porém não apresentam diferenças
estruturais. A maioria dos casos de toxoplasmose em humanos é causada pelo tipo II,
enquanto o tipo I é responsável por apenas 10 a 25% dos casos em humanos e o tipo
III é mais comum em animais (HOWE DK & SIBLEY DL, 1995). No Brasil, o tipo I e III
causam acometimento ocular mais intenso em crianças mais velhas e em adultos e têm
um comportamento mais agressivo no ciclo biológico (PORTELA RW et al., 2004).
2.4 TRANSMISSÃO
A transmissão humana da toxoplasmose pode ocorrer principalmente pela
ingestão de oocistos ou cistos teciduais e através da placenta (FIGURA 1).
A) TRANSMISSÃO PELA INGESTÃO ORAL DE OOCISTOS OU CISTOS TECIDUAIS
Em humanos, a infecção primária pela toxoplasmose é adquirida através da
ingestão de carne crua ou mal cozida contendo cistos teciduais e de alimentos e água
contaminada por oocistos excretados nas fezes de gatos infectados (WONG SY &
REMINGTON JS, 1994). As infecções transmitidas pela ingestão de oocistos são mais
graves do que as transmitidas pela ingestão de cistos teciduais (DUBEY JP & BEATTIE
CP, 1988). Nos Estados Unidos, representa a terceira causa de morte por doença
relacionada à comida (LOPEZ A et al., 2000).
Os oocistos podem estar no solo, areia e em locais onde os gatos ou outros
felinos defecam, como jardins e quintais. A disseminação da doença é favorecida pelo
33
transporte dos oocistos por invertebrados coprófagos, como moscas, baratas, minhocas
e caramujos (HILL D & DUBEY JP, 2002; MONTOYA JG & ROSSO F, 2005). Alguns
surtos de toxoplasmose em seres humanos têm sido relacionados com o consumo de
água não filtrada (BAHIA-OLIVEIRA LM et al., 2003; BOWIE WR et al., 1997).
A ingestão de carne contendo cistos teciduais é a principal via de contaminação
em humanos (JACOBS L et al., 1960). De acordo com o departamento de agricultura
dos Estados Unidos, metade dos casos de toxoplasmose neste país é causada pelo
consumo de carne contaminada (LOPEZ A et al., 2000).
Diversas espécies de animais podem ter suas carnes infectadas pelo T. gondii. A
carne suína representa uma fonte de risco significativa de contaminação humana no
Brasil (HIRAMOTO RM et al., 2000). Outros animais menos comumente infectados são
as ovelhas, os coelhos, as galinhas, o gado e animais de caça (TENTER AM et al.,
2000; HILL D & DUBEY JP, 2002). Um estudo demonstrou que 24% dos porcos se
infectavam após a exposição ao toxoplasma, 9,3% dos carneiros e 1,7% das vacas
(JACOBS L et al., 1960). Resultados semelhantes foram encontrados em outros
estudos realizados no restante do mundo (REMINGTON JS et al., 2006). As variações
da soroprevalência do T. gondii têm sido correlacionadas com hábitos e costumes da
população em manipular e preparar carnes e seus produtos, que é uma importante via
de transmissão da doença (KAPPERUD G et al., 1996).
A alta incidência de T. gondii em humanos na França é decorrente do hábito de
se comer carne crua ou mal cozida. Em contraste, a alta prevalência na América
Central e do Sul é provavelmente devido ao alto nível de contaminação do ambiente
pelos oocistos (DUBEY JP & BEATTIE CP, 1988).
34
O período de incubação em adultos varia de 10 a 23 dias após a ingestão de
carne com cistos e de 20 dias após a ingestão de oocistos (JONES J et al., 2003).
B) TRANSMISSÃO CONGÊNITA
A transmissão congênita do T. gondii da mãe com infecção para o seu feto foi a
primeira forma de transmissão reconhecida. A infecção pode ocorrer em decorrência da
infecção
aguda
em
grávidas
imunocompetentes
ou,
mais
raramente,
como
conseqüência da recrudescência de grávidas imunodeficientes com infecção crônica
(REMINGTON JS et al., 2006). A transmissão congênita também foi relatada em
animais domésticos, incluindo gatos, cachorros, porcos, cabras e ovelhas, sendo muito
freqüente nestes dois últimos, representando um importante problema na criação
desses animais (DUBEY JP & BEATTIE CP, 1988). Porém, a transmissão em infecções
crônicas foi relatada em ratos, porquinhos-da-índia, coelhos e camundongos
(REMINGTON JS et al., 2006).
Durante a infecção materna aguda, ocorre a fase de parasitemia na qual a
placenta é infectada e assim o parasito é transmitido para o feto. O tempo entre a
infecção placentária e a infecção fetal depende de vários fatores, incluindo o tamanho
do inóculo, a virulência da colônia do T. gondii, a resposta imune materna e fetal e o
estágio de desenvolvimento da placenta que depende da duração da gestação (WONG
SY & REMINGTON JS, 1994).
Após a infecção da gestante, o risco geral de infecção fetal é de 40%
(PECKHAM CS & LOGAN S, 1993). Porém esse risco varia com a idade gestacional em
que a mãe adquiriu a infecção, sendo menor quando a infecção é adquirida antes da
décima semana de gravidez, rara se a infecção ocorrer antes da concepção e maior se
35
ocorrer no terceiro trimestre (REMINGTON JS et al., 2006). Um estudo francês
realizado com 542 grávidas sem tratamento evidenciou que a freqüência de
transmissão é de aproximadamente 14% se a infecção materna ocorreu no primeiro
trimestre, 29% no segundo trimestre e de 59% no terceiro trimestre (DESMONTS G &
COUVREUR J, 1979). Esse valor de transmissão é menor quando são instituídas
terapêuticas nas grávidas, com uma taxa de transmissão de 4,5% no primeiro trimestre,
de 17,3% no segundo trimestre e de 28,9% no terceiro trimestre (FORESTIER F, 1991).
A gravidade da infecção congênita está relacionada ao trimestre no qual o feto
adquiriu a infecção, se a transmissão ocorre no início da gravidez, a severidade da
infecção no feto e no recém-nascido é maior. A gravidade é menor se a infecção ocorre
nos períodos mais tardios da gestação (WONG SY & REMINGTON JS, 1994). Portanto,
os recém-nascidos mais acometidos serão aqueles nascidos de mães que adquiriram a
infecção no primeiro trimestre, que pode resultar em morte fetal intra-útero. Na maioria
das vezes, os infectados no terceiro trimestre são assintomáticos ao nascimento
(DESMONTS G & COUVREUR J, 1979) (TABELA 2).
As grávidas com infecções crônicas que são imunocomprometidas podem
reativar a infecção e transmitir o organismo via placentária, já que seu sistema
imunológico
torna-se
incapaz
da
suprimir
a
infecção.
Essas
situações
de
comprometimento imunológico podem ser observadas em mulheres infectadas pelo HIV
e em mulheres com neoplasia ou doenças que necessitem do uso prolongado
corticóides ou outros medicamentos imunosupressores. (REMINGTON JS et al., 2006).
A transmissão fetal do toxoplasma em grávidas com infecção pelo HIV tem sido um
evento raro (MITCHELL CD et al., 1990).
36
TABELA 2 – ACOMPANHAMENTO DE CRIANÇAS NASCIDAS DE MULHERES QUE
ADQUIRIRAM A INFECÇÃO PELO T. gondii DURANTE A GESTAÇÃO (N=500)*
Infecção adquirida
1º Trimestre (%)
Ausência
de
Toxoplasmose 109 (86)
2º Trimestre (%) 3º Trimestre (%)
173 (71)
52 (41)
congênita
Toxoplasmose congênita
Subclínica
3 (2)
49 (20)
68 (53)
Leve
1 (1)
13 (5)
8 (6)
Grave
7 (6)
6 (2)
0 (0)
Morte perinatal ou neomorto
6 (5)
5 (2)
0 (0)
Total
126 (100)
246 (100)
128(100)
* 42 grávidas não foram incluídas devido ao fato de não poder caracterizar o período gestacional no qual
ocorreu a infecção pelo T. gondii.
Adaptado de Desmonts G e Couveur J, 1979.
C) OUTRAS FORMAS DE TRANSMISSÃO
Pode ocorrer transmissão através do transplante de órgãos (BROOKS RG &
REMINGTON JS, 1986), transfusão de sangue (RAISANEN S, 1978) e por acidente de
laboratório (MARKVART K & REHNOVA M, 1978). Porém essas formas de transmissão
do parasito são mais raras (BROOKS RG & REMINGTON JS, 1986).
37
2.5 QUADRO CLÍNICO
A infecção pelo T. gondii pode ser assintomática ou pode causar sinais e
sintomas que dependem da categoria de paciente e do seu estado imune (MONTOYA
JG & LIESENFELD O, 2004).
2.5.1 A DOENÇA EM IMUNOCOMPETENTES
A infecção em crianças e adultos (incluindo grávidas) imunocompetentes é
assintomática na maioria dos pacientes. Cerca de 10% vão apresentar uma doença
inespecífica e autolimitada. A manifestação clínica mais comum é a linfadenopatia
cervical posterior, com gânglios de consistência firme, móveis, indolores e não
supurativos que podem ficar aumentados por até 6 meses. Outras cadeias ganglionares
podem ser acometidas menos freqüentemente, como a suboccipital, a supra-clavicular,
a axilar e a inguinal (WONG SY & REMINGTON JS, 1994; MONTOYA JG &
LIESENFELD O, 2004).
Também
pode
ocorrer
febre
baixa,
fadiga,
cefaléia,
esplenomegalia,
hepatomegalia e exantema maculo-papular disseminado não pruriginoso que poupa a
região palmar e plantar. A ocorrência da coriorretinite após a infecção aguda é menos
comum e ocorre em apenas 1 a 3 % dos casos. Raramente, ocorrem quadros de
comprometimento miocárdico, hepático, pulmonar ou cerebral (ANDRADE GMQ &
OLIVEIRA LA, 2004).
2.5.2 TOXOPLASMOSE CONGÊNITA
A maioria das crianças com infecção congênita pelo Toxoplasma gondii parecem
normais ao nascimento e os sinais e sintomas vão se manifestar em semanas, meses
38
ou anos mais tarde (REMINGTON JS et al., 2006). Mais de 90% dos infectados intraútero nascem sem sinais óbvios de toxoplasmose ao exame de rotina do recémnascido, porém cerca de 80% vão desenvolver seqüelas tardias, incluindo distúrbios
visuais, atraso do desenvolvimento e perda de audição (WILSON CB et al., 1980;
STRAY-PEDERSEN B, 1992).
Remington e colaboradores, em 2006, classificaram a infecção congênita em
quatro formas:
-
Doença neonatal;
-
Doença leve ou grave nos primeiros meses de vida;
-
Seqüela ou recaída de infecção prévia não diagnosticada durante a
infância ou adolescência;
-
Infecção subclínica.
O quadro clínico do recém-nascido com toxoplasmose congênita sintomática
pode ser bastante variado (TABELA 3).
39
TABELA 3 – MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA TOXOPLASMOSE CONGÊNITA NO
PERÍODO NEONATAL
hidrocefalia
microcefalia
calcificação intracraniana
coriorretinite
convulsão
anormalidade liquórica
febre
nistagmo
icterícia precoce ou tardia
desconforto respiratório
hipotermia
estrabismo
miocardite
pneumonia intersticial
plaquetopenia
microftalmia
ascite
hepatomegalia
anemia
surdez
síndrome nefrótica
esplenomegalia
eosinofilia
linfadenopatia
eritoblastose fetal
vômitos
petéquias e púrpuras
prematuridade
hidropsia fetal
diarréia
rash maculo-papular
Adaptado de Remington JS et al., 2006.
A prematuridade e o escore de Apgar baixo estão relacionados com a
toxoplasmose congênita (KOPPE JG et al., 1974; FREEMAN K et al., 2005). A tríade
clássica formada por hidrocefalia, coriorretinite e calcificação intracraniana é
relativamente incomum (MONTOYA JG & LIESENFELD O, 2004).
A freqüência das alterações foi relatada por Feldman através da análise de 187
pacientes
com
infecção
congênita
sintomática
por
toxoplasmose:
20%
de
prematuridade, 7% de óbitos nos nascidos a termo, 59% de calcificação intracraniana,
45% de atraso psico-motor, 39% de convulsão, 36% de microcefalia, 22% de
hidrocefalia e 21% de microftalmia (REMINGTON JS et al., 2006).
Podem ocorrer manifestações tardias, como deficiência mental, atraso
psicomotor, dificuldade de aprendizado, distúrbios visuais e retardo do crescimento
(MCAULEY J et al., 1994; JONES J et al., 2003).
40
Nenhum sinal descrito em recém-nascidos com toxoplasmose congênita é
patognomônico. Sendo assim, existe muita semelhança com outras infecções
congênitas como citomegalovírus, sífilis, herpes simples e rubéola (MONTOYA JG &
LIESENFELD O, 2004).
ACOMETIMENTO DO SISTEMA NERVOSO
Geralmente a lesão do sistema nervoso central irá levar à primeira manifestação
clínica da infecção congênita pelo Toxoplasma gondii. A manifestação mais comum é
hidrocefalia obstrutiva interna, que pode estar presente ao nascimento ou aparecer
meses após. É causada pela obstrução do aqueduto cerebral de Sylvius por células
inflamatórias e por edema. Ocasionalmente ela pode ser estável, mas na maioria dos
casos tem um caráter progressivo com necessidade de um procedimento neurocirúrgico
para a colocação de um shunt (REMINGTON JS et al., 2006).
Os sinais neurológicos mais comuns nos neonatos são convulsão, fontanela
abaulada, nistagmo e perímetro cefálico anormal. Também podem ocorrer rigidez de
nuca, encefalite, opistótono, lesão bulbar ou espinhal que podem levar a paralisia de
extremidades e dificuldade de deglutição (REMINGTON JS et al., 2006).
Ocorrem alterações focais ou difusas no parênquima cerebral e no cerebelo. As
lesões são mais intensas no córtex, gânglios da base e áreas periventriculares. Ocorre
necrose que pode progredir para a formação de cistos e calcificações. As calcificações
ocorrem mais nos gânglios da base (núcleo caudado) e região periventricular
occipitoparietal e temporal, podendo ser únicas ou múltiplas. Alguns autores
consideram a presença de calcificação nodular ou linear patognomônica de
toxoplasmose (REMINGTON JS et al., 2006).
41
A associação de pacientes com infecção pelo toxoplasma apresentando
acometimento cerebral e ocular é grande (MELAMED J et al., 2001). A idade
gestacional na qual ocorreu a soroconversão foi inversamente associada com o risco de
lesão intracraniana e não com lesões oculares (GRAS L et al., 2005).
ACOMETIMENTO OCULAR
A toxoplasmose é uma das causas mais comuns de coriorretinite no mundo
(REMINGTON JS et al., 2006). A coriorretinite pode se apresentar ao nascimento como
lesão agudamente ativa ou cicatrizada, ou permanecer inaparente por vários anos e se
manifestar apenas na segunda ou terceira década de vida (WILSON CB et al., 1980;
ANDRADE GMQ et al., 2004). Os sintomas são visão turva, dor ocular, fotofobia e
escotomas (CAMILLO-COURA L, 1999). A coriorretinite representa a seqüela mais
comum da toxoplasmose congênita (REMINGTON JS et al., 2006).
Pode ocorrer a perda da visão por cicatriz na mácula, atrofia óptica e catarata
(DE CARVALHO KM et al., 1998). A atrofia óptica é decorrente da destruição da mácula
e de outras porções da retina ou por dano causado pelo papiledema (REMINGTON JS
et al., 2006). É comum ocorrer recorrência e reativação das lesões oculares
(MONTOYA JG & LIESENFELD O, 2004).
As outras alterações encontradas são microftalmia, nistagmo, sinéquia posterior,
irite, leucocoria e estrabismo convergente ou divergente por envolvimento dos músculos
extra-oculares ou por envolvimento do cérebro (REMINGTON JS et al., 2006).
A lesão
ocular característica de infecção pelo toxoplasma ao fundo de olho é a retinite
necrotizante associado a um processo inflamatório que freqüentemente é bilateral
(O’CONOR GR, 1974).
42
2.5.3 A DOENÇA EM IMUNODEPRIMIDOS
Em contraste com o curso favorável da toxoplasmose na maioria dos indivíduos
imunocompetentes, a doença pode ser ameaçadora à vida em imunodeprimidos
(LIESENFELD O et al., 1999). Pode ocorrer durante uma infecção aguda ou, mais
comumente, por recrudescimento de uma infecção crônica (PORTER SB & SANDE M,
1992). A toxoplasmose em indivíduos imunodeprimidos, como pacientes com aids,
portadores de câncer, transplantados de órgãos sólidos ou medula óssea, ou doença
auto-imune costuma ser fulminante e de evolução rápida (ANDRADE GMQ & OLIVEIRA
LA, 2004). É uma causa comum de morte em pacientes com aids (LUFT BJ &
REMINGTON JS, 1992).
O sistema nervoso central é local mais acometido pela infecção, causando uma
encefalite. As manifestações clínicas incluem alteração do estado mental, convulsão,
déficit motor focal, alterações de nervos cranianos, anormalidades sensitivas,
acometimento do cerebelo, desordens dos movimentos e alterações neuropsiquiátricas
(MONTOYA JG & LIESENFELD O, 2004).
Outras alterações encontradas são coriorretinite, pneumonite e envolvimento de
vários
órgãos
com
insuficiência
respiratória
e
anormalidade
hemodinâmica
(LIESENFELD O et al., 1999).
2.6 DIAGNÓSTICO
Os sinais clínicos de toxoplasmose são inespecíficos e não apresentam
características suficientes para o diagnóstico definitivo, além do mais, a toxoplasmose
tem muita semelhança com outras doenças infecciosas. Assim sendo, o diagnóstico é
43
estabelecido através da realização de exames complementares (HILL D & DUBEY JP,
2002).
O diagnóstico de infecção aguda pelo T. gondii pode ser estabelecido pelo
isolamento do organismo no sangue ou em fluidos corpóreos, pela demonstração
histológica do parasito, testes sorológicos, pela amplificação de seqüência específica
de ácido nucléico através da Reação em Cadeia de Polimerase (PCR) ou pela
demonstração de antigenemia e antígenos no sangue e fluidos corporais (REMINGTON
JS et al., 2006).
Os principais métodos diagnósticos são (REMINGTON JS et al., 2006):
- Demonstração direta do Toxoplasma
Inoculação em camundongos
Cultura em células humanas
gondii:
Reação em Cadeia de Polimerase (PCR)
- Demonstração indireta do Toxoplasma
Reação de Sabin-Feldman ou teste do corante
gondii (diagnóstico sorológico):
Teste de hemaglutinação indireta (IHA)
Teste de imunofluorescência indireta (IFA)
Reação de fixação do complemento
Teste de aglutinação diferencial ou teste AC/HS
Reações imunoenzimáticas (ELISA convencional
ou de captura, ELFA, ELIFA)
Immunosorbent agglutination assay (ISAGA)
- Métodos histológicos
44
2.6.1 DEMONSTRAÇÃO DIRETA DO TOXOPLASMA GONDII
O parasito pode ser visto em líquidos orgânicos, em cortes de tecidos ou em
biópsias e necropsia, particularmente em fetos e em natimortos. Pode ser isolado do
sangue do cordão e do sangue periférico de recém-nascidos devido à alta parasitemia
(REMINGTON JS et al., 2006). O seu uso tem grande valor em pacientes
imunodeprimidos (MONTOYA JG & LIESENFELD, 2004).
2.6.1.1 INOCULAÇÃO EM CAMUNDONGOS
Leucócitos, fluidos corpóreos ou fragmentos de tecidos são inoculados em
cobaias por via intraperitoneal. A positividade desta prova é dada pela soroconversão
do animal, e pelo exame do cérebro e do exsudato peritoneal. O resultado em geral
pode demorar de 4 a 6 semanas, porém o peritônio do animal já pode ser examinado
em 5 a 10 dias após a inoculação (REMINGTON JS et al., 2006).
2.6.6.2 CULTURA EM CÉLULAS HUMANAS
O material a ser examinado é semeado em cultura de células, como fibroblastos
ou outras linhagens celulares. O toxoplasma pode ser visto em até 1 semana, porém
esse procedimento é menos sensível que a inoculação em camundongos (DEROUIN F
et al., 1997).
2.6.6.3 REAÇÃO EM CADEIA DE POLIMERASE (PCR)
A amplificação da PCR para detecção do T. gondii em fluidos corpóreos e
tecidos tem sido utilizado com sucesso para diagnosticar toxoplasmose congênita
(GROVER CM et al., 1990), ocular (MONTOYA JG et al., 1999), cerebral (HOLLIMAN
45
RE et al., 1990) e disseminada (DUPOUY-CAMET J et al., 1993). A PCR revolucionou o
diagnóstico de infecção intra-uterina, permitindo um diagnóstico fetal mais precoce
evitando procedimentos muito invasivos (MONTOYA JG, 2002).
2.6.2 DEMONSTRAÇÃO INDIRETA DO TOXOPLASMA GONDII (DIAGNÓSTICO
SOROLÓGICO)
Devido ao fato do T. gondii e seus antígenos serem raramente detectados em
indivíduos infectados, a detecção de anticorpos tem sido o principal método diagnóstico
realizado (WILSON M et al., 1997; BEAZLEY DM & EGERMAN RS, 1998).
A pesquisa de imunoglobulinas das classes
IgM e IgG
é o método mais
comumente utilizado (ANDRADE GMQ et al., 2004). A realização seriada de testes
sorológicos geralmente é necessária para definir a fase da infecção (MONTOYA JG,
2002). A demonstração de soroconversão ou aumento de IgG acompanhada de IgM
positiva evidencia infecção recente (REMINGTON JS et al., 2006).
Na fase aguda da infecção, as imunoglobulinas IgM e IgG aumentam em 1 a 2
semanas. A presença de níveis de IgG elevados indica que a infecção ocorreu mas não
diferencia infecção recente de passada. A detecção de IgM tem sido utilizada para
determinar infecção aguda (JONES J et al., 2003).
O problema maior com o diagnóstico sorológico é que ele pode ser complicado
pelo fato dos anticorpos para o Toxoplasma gondii persistirem por muitos anos em
indivíduos saudáveis. Então, os resultados IgM e IgG positivos não necessariamente
significam infecção aguda. A IgG pode ser detectável por toda a vida e a IgM pode ser
detectável por vários anos em alguns pacientes (MONTOYA JG & ROSSO F, 2005). Já
46
foi detectada altos níveis de IgM após 12 anos da infecção primária (BOBIC B et al.,
1991). Portanto, um teste IgM positivo isolado nunca deve ser utilizado para estabelecer
diagnóstico de nenhuma forma de toxoplasmose aguda (REMINGTON JS et al., 2006).
Outros anticorpos têm sido estudados para identificar o tempo da infecção. A IgA
aumenta no soro de indivíduos com infecção aguda em paralelo com a IgM (WONG SY
& REMINGTON JS, 1994). Também tem sido detectada por longos períodos após a
infecção aguda, já foi detectada após 5 anos da infecção primária (BESSIERES MH et
al., 1992). Porém a detecção de IgA parece ser mais sensível para o diagnóstico de
infecção congênita em fetos e recém-nascidos (WONG SY & REMINGTON JS, 1994;
EGERMAN RS & BEAZLEY DM, 1998). A IgE também é detectada na fase aguda da
infecção porém fica menos tempo que a IgM e a IgA (WONG SY & REMINGTON JS,
1994).
2.6.2.1 PRINCIPAIS MÉTODOS SOROLÓGICOS
A) REAÇÃO DE SABIN-FELDMAN OU TESTE DO CORANTE
Foi o primeiro teste diagnóstico a ser realizado em 1948 por Sabin e Feldman. É
considerado ainda hoje como padrão ouro por sua alta sensibilidade e especificidade,
porém requer um organismo vivo para a neutralização e é realizado apenas em
laboratórios de referência (EGERMAN RS & BEAZLEY DM, 1998).
B) TESTE DE HEMAGLUTINAÇÃO INDIRETA (IHA)
É um excelente método diagnóstico. Tem alta sensibilidade e simplicidade de
execução e não requer organismo vivo (KAWAZOE U, 1997). As hemácias marcadas
47
com toxoplasma são aglutinadas quando em contato com soro contendo anticorpos
contra toxoplasma. Na infecção aguda os títulos podem demorar semanas para se
positivarem, mostrando títulos baixos na maioria dos casos. Entretanto é inadequado
para o diagnóstico precoce, não sendo útil no diagnóstico de toxoplasmose na gestação
e freqüentemente não detecta toxoplasmose congênita em recém-nascidos (CAMARGO
ME et al., 1976).
C) TESTE DE IMUNOFLUORESCÊNCIA INDIRETA (IFA)
Pode ser utilizado para detectar IgM e IgG pela utilização de conjugados
específicos, apresenta boa especificidade e sensibilidade (KAWAZOE U, 1997). Porém
tem a desvantagem de apresentar resultado falso-positivo por reação cruzada de
anticorpos antinucleares no soro, e falso-negativo por títulos baixos ou por competição
das imunoglobulinas IgG com IgM (BEAZLEY DM & EGERMAN RS, 1998). Não é um
bom método para diagnóstico de toxoplasmose congênita devido a grande quantidade
de resultado falso-negativo no período neonatal (REMINGTON JS et al., 2006).
D) REAÇÃO DE FIXAÇÃO DE COMPLEMENTO
Utilizado apenas para diagnóstico de toxoplasmose adquirida (REMINGTON JS
et al., 2006). Os anticorpos testados aparecem mais tardiamente do que em outras
reações (SÁFADI MAP & FAHART CK, 1999). É pouco utilizada na prática devido à
dificuldade no preparo de antígenos padronizados (AMATO NETO et al., 1995).
48
E) TESTE DE AGLUTINAÇÃO DIFERENCIAL OU TESTE AC/HS
Títulos de anticorpos são comparados utilizando antígeno taquizoíto fixado ao
metanol ou acetona (AC) e antígeno taquizoíto fixado a formalina (HS). No curso inicial
da infecção, antígenos específicos são vistos no grupo do AC. A proporção AC a HS é
usada para determinar o tempo da infecção (BEAZLEY DM & EGERMAN RS, 1998).
F) REAÇÕES IMUNOENZIMÁTICAS
São os testes mais utilizados atualmente (KAWAZOE U, 1997). Tem como base
uma reação em que a enzima é ligada ao seu substrato hidrolisado mais uma antiimunoglobulina humana. O produto é capaz de desenvolver cor ou fluorescência, cuja
intensidade é lida num espectrofotômetro ou fluorômetro. A quantidade de anticorpos
no soro é diretamente proporcional à intensidade da cor no Enzyme Linked
ImmunoSorbent
Assay
(ELISA)
ou
da
fluorescência
no
Enzyme
Linked
ImmunoFluorescent Assay (ELFA) (CINERMAN B & CINERMAN S, 1999). Estes
métodos podem realizar o teste de avidez de IgG no qual avalia a afinidade de ligação
aos antígenos aos anticorpos IgG contra o T. gondii (REMINGTOM JS et al., 2006).
O ELISA é o teste mais utilizados pelos laboratórios de rotina para detectar
anticorpos IgG, IgM, IgA e IgE em grávidas, fetos e recém-nascidos (BESSIERES MH
et al., 1992).
O ELISA IgM - duplo sanduíche é um teste de captura que elimina os resultados
falsos, pois utiliza soros com anticorpos contendo “anti-globulinas” para remoção de
imunoglobulinas IgG, evitando resultados falso-positivos relacionados ao fator
reumatóide e anticorpos anti-nucleares e falso-negativos relacionados a competição
com altos níveis de IgG. É mais sensível que o IgM IFA para o diagnóstico de infecção
49
recente (REMINGTON JS et al., 2006). O ELFA detecta imunoglobulina IgM pelo
método de captura e anticorpos IgG e tem sido utilizado para detecção de infecção na
grávida, no feto e em crianças. Apresenta uma alta sensibilidade e especificidade. Foi
detectada uma sensibilidade no método ELFA IgM de 100% e especificidade de 98,6%
(WILSON M et al., 1997).
O Enzyme Linked Immunofiltrartion Assay (ELIFA) é um método que utiliza uma
membrana
com microporos
que
permite
estudar
simultaneamente
anticorpos
específicos pela imunoprecipitação e caracterização do isotipo de anticorpos pela
imunofiltração. É um excelente método para o diagnóstico de infecção congênita no
recém-nascido (REMINGTON JS et al., 2006). Este método evidenciou uma
sensibilidade de 84,5% e uma especificidade de 99,9% para diagnóstico de
toxoplasmose congênita nos primeiros três meses de vida (PINON JM et al., 1996).
G) IMMUNOSORBENT AGGLUTINATION ASSAY (ISAGA)
Utiliza organismos fixados pela formalina ou antígenos cobertos por partículas de
látex para detectar IgM, não requerendo o uso de enzima conjugada. Também evita
resultados falso-positivos relacionados à presença de fator reumatóide e/ou anticorpos
antinucleares. É mais sensível que o IFA e que o EIA (BEAZLEY DM & EGERMAN RS,
1998; PINOM JM et al., 2001; SENSINI A, 2006).
É muito utilizado, pois combina as vantagens dos testes de aglutinação direta
com os testes de captura em relação à sensibilidade e especificidade para
demonstração de anticorpos IgA, IgM e IgE (PLANTAZ D et al., 1987).
50
H) TESTE DE AVIDEZ DE IGG
Durante o curso da resposta imune, existe uma maturação da afinidade de
anticorpos que aumenta progressivamente em semanas ou meses. Isto tem sido
avaliado no teste de avidez de IgG, que é utilizado para diferenciar infecção recente de
passada. A presença de anticorpos com alta avidez afasta infecção recente em 3 a 4
meses. Ao contrário, uma baixa afinidade pode persistir por até 3 meses após a
infecção primária (HEDMAN K et al., 1989).
O método é mais útil em grávidas se realizado no primeiro trimestre de gestação.
Serve para determinar se a infecção é recente permitindo assim estimar o risco fetal
(REMINGTON JS et al., 2006).
Pode ser utilizado para diagnóstico no período neonatal, porém não tem muita
utilidade nesses pacientes. A baixa afinidade no período neonatal indica infecção
materna primária e não significa se o recém-nascido está infectado ou não
(LAPPALAINEM M et al., 1995).
2.6.3 MÉTODOS HISTOLÓGICOS
A demonstração dos taquizoítos nos tecidos ou fluidos corpóreos estabelece o
diagnóstico de toxoplasmose aguda, porém normalmente é difícil visualizar esta forma
por métodos simples (REMINGTON JS et al., 2006). Então são utilizados métodos
complementares, como: imuno-histoquímicos (técnica da imunofluorescência e
imunoperoxidase), pesquisa genômica e análise ultra-estrutural por microscopia
eletrônica para auxiliarem o diagnóstico (WEISS JB, 1995).
51
A demonstração dos cistos evidencia que o paciente tem infecção pelo
toxoplasma, porém não define se a infecção é aguda ou crônica (REMINGTON JS et
al., 2006).
2.6.4 DIAGNÓSTICO NA GESTANTE
A toxoplasmose congênita resulta quase sempre da ocorrência de infecção
durante a gestação, então é de crucial importância determinar se a infecção realmente
ocorreu no período gestacional (MONTOYA JG, 2002).
Como a infecção primária na grávida imunocompetente geralmente é
assintomática, o diagnóstico de toxoplasmose é baseado em testes sorológicos
(LEBECH M et al., 1993). Porém a interpretação dos testes sorológicos pode ser muito
problemática (SENSINI A, 2006).
As sorologias IgM e IgG positivas para toxoplasmose freqüentemente são
utilizadas para o diagnóstico de infecção na gestante, mas a presença de uma IgM
isolada não tem condição de definir infecção aguda, havendo assim a necessidade de
realização de outros testes diagnósticos confirmatórios (WILSON M et al., 1997,
LIESENFELD O et al., 1997). 60% das grávidas com IgM positiva são cronicamente
infectadas quando avaliadas por exames mais específicos (LIESENFELD O et al.,
2001). A persistência das imunoglobulinas IgM parece não ter relevância clínica
(MONTOYA JG, 2002).
As imunoglobulinas IgA e IgE em grávidas que soroconvertem durante a
gestação são muito semelhantes ao IgM (STEPICK-BIEK P et al., 1990; PINON JM et
al., 2001), porém os títulos de IgE declinam mais rapidamente que os de IgA (PINON
JM et al., 2001).
52
Na ausência de um rastreamento sorológico sistemático para toxoplasmose na
gestação, muitas infecções acabam não sendo diagnosticadas (LEBECH M et al., 1993)
e não é possível determinar a soroconversão durante a gestação (REMINGTON JS et
al., 2004). A detecção da soroconversão é uma forma importante para se detectar a
infecção aguda, com a demonstração do aumento dos títulos de anticorpos em
amostras seriadas com intervalo de 3 semanas (WONG SY & REMINGTON JS, 1994).
EXAMES SOROLÓGICOS ENCONTRADOS NAS GESTANTES
A)
IgG e IgM negativas:
São grávidas consideradas susceptíveis à infecção congênita com risco de
adquirirem infecção primária no período gestacional. Requerem sorologias regulares
na tentativa de identificar a soroconversão (SENSINI A, 2006).
B)
IgG negativa e IgM positiva:
Em indivíduos imunocompetentes a produção de IgG segue a de IgM, então
o aparecimento de IgM na gestação pode significar infecção recente. O tratamento
específico para toxoplasmose pode bloquear a produção de IgG (SENSINI A, 2006).
Algumas vezes a IgM natural pode reagir com antígenos do toxoplasma na ausência
de infecção (KONISHI E, 1987).
C)
IgG positiva e IgM negativa:
A detecção de IgG na ausência de IgM define infecção passada em grávidas
imunocompetentes e não representa risco de infecção congênita (REMINGTON JS
et al., 2006). No terceiro trimestre, a presença de sorologia IgM negativa
53
provavelmente reflete infecção passada, mas não pode excluir infecção no início da
gestação em pacientes que apresentem um rápido declínio de IgM. A IgG natural
também pode reagir com antígenos do toxoplasma ocasionando um resultado falso
positivo (SENSINI A, 2006).
D) IgG e IgM positiva
Uma situação desafiadora é quando a sorologia IgM e IgG são positivas e o
estado sorológico antes da gestação é desconhecido. Nestes casos, é recomendado
que se realize nova sorologia para toxoplasmose em 3 semanas (SENSINI A, 2006).
Os títulos de IgG variam muito entre os indivíduos e um valor alto não
significa critério para diagnóstico de infecção recente (JENUM PA & STRAYPEDERSEN, 1998). A sorologia IgM positiva pode significar: verdadeiramente
positiva devido a infecção recente, verdadeiramente positiva devido a infecção
passada por persistência de IgM e falso-positiva (MONTOYA JG, 2002).
TESTE DE AVIDEZ
O teste de avidez de IgG tem uma grande utilidade nas gestantes com sorologia
IgM e IgG positivas se realizado nos primeiros meses de gestação. Pode ser utilizado
em combinação com outros testes sorológicos (LIESENFELD O et al., 2001). A
combinação de IgM e avidez de IgG evidenciou uma especificidade de 99% e uma
sensibilidade de 95% para o diagnóstico de infecção aguda (ROBERTS A et al., 2001).
A gestante com um teste com avidez alto nos primeiros três meses
provavelmente não adquiriu a infecção nos últimos três meses, portanto se a infecção
foi adquirida antes da gestação, o feto essencialmente não apresenta risco de infecção
54
congênita (HOHLFELD P et al., 1994, PELLOUX H et al., 1998). Um problema na
interpretação do teste de avidez é que a baixa avidez pode permanecer por um tempo
mais prolongado e não necessariamente significar infecção recente. Em algumas
pacientes o resultado do teste de avidez pode ser borderline ou equívoco e não podem
ser interpretados (REMINGTON JS et al., 2004).
Um estudo recente evidenciou que o teste de avidez tem uma sensibilidade de
100%, especificidade de 92,7%, valor preditivo positivo de 90% e um valor preditivo
negativo de 100% (CANDOLFI E et al., 2007).
A utilização do teste de avidez de IgG diminuiu o uso de outros testes
sorológicos, da realização de amniocentese com PCR, da necessidade do uso de
tratamento específico para toxoplasmose e da ansiedade na realização de outros
exames complementares para o diagnóstico de infecçãoa guda pelo Toxoplasma gondii
(REMINGTON JS et al., 2004).
2.6.5 DIAGNÓSTICO NO FETO
É aconselhável realizar métodos de diagnóstico pré-natal de infecção fetal nas
seguintes situações: estabelecimento diagnóstico de infecção aguda na grávida,
grávidas com alta suspeição de infecção e anormalidades fetais que sugerem
toxoplasmose congênita (MONTOYA JG, 2002).
O diagnóstico fetal é baseado na amniocentese com PCR, ultra-sonografia fetal e
análise de sangue fetal através da cordocentese (WONG SY & REMINGTON JS, 1994).
Na França, 93% das crianças com infecção congênita são diagnosticadas no pré-natal
(DAFFOS F et al., 1988).
55
Métodos para obter sangue fetal ou periumbilical foram abandonados e
substituídos por técnicas mais seguras como a amniocentese com a PCR para
toxoplasmose devido ao menor risco de perda fetal (HOHLFELD P et al., 1994). A
análise do sangue fetal com a realização de sorologias, avaliação hematológica e
bioquímica tem baixa sensibilidade para o diagnóstico de infecção fetal (PRATLONG F
et al., 1994; PRATLONG F et al., 1996).
ULTRA-SONOGRAFIA FETAL
A gestante agudamente infectada deve ser acompanhada por meio de ultrasonografias fetais seraiadas para detectar alterações sugestivas de toxoplasmose
congênita através da análise do tamanho do sistema nervoso central, da placenta e de
outros órgãos (REMINGTON JS et al., 2006). A dilatação dos ventrículos cerebrais
isolada é o achado ultrassonográfico mais descrito nos fetos infectados (VIRKOLA K et
al., 1997). Geralmente é bilateral e simétrica, mas não é patognomônica da
toxoplasmose congênita. O aumento dos ventrículos pode ser rápido. As outras
anormalidades encontradas são calcificação intracraniana, aumento da espessura da
placenta, presença de calcificação de plexo coróide, ascite, hepatomegalia e
esplenomegalia (WONG SY & REMINGTON JS, 1994).
A sensibilidade da ultra-sonografia em detectar infecção fetal é baixa, em torno
de 20% (PLATLONG F et al., 1994). Um estudo brasileiro evidenciou uma sensibilidade
de 62,5%, uma especificidade de 94,8%, um valor preditivo positivo de 55,6% e um
valor preditivo negativo de 96,1% (VIDIGAL PVT et al., 2002).
56
AMNIOCENTESE E PCR
A PCR do líquido amniótico para detecção do T. gondii – DNA específico deve
ser realizada a partir de 18 semanas em todos os casos de infecção materna aguda ou
nos casos de exames sorológicos com alta suspeição de infecção adquirida durante a
gestação (HOHLFELD P et al., 1994). Devido ao fato de ser um exame rápido, simples,
seguro e com boa acurácia, tornou-se o procedimento de escolha para o diagnóstico de
infecção fetal (BREAZLEY DM & EGERMAN RS, 1998). A PCR no líquido amniótico
não é recomendada para gestantes que vivem com HIV/aids devido ao risco de
transmissão do vírus HIV durante o procedimento de amniocentese (MONTOYA JG,
2002)
Os resultados da análise da PCR podem variar consideravelmente entre os
diferentes laboratórios (REMINGTON JS et al., 2006). Hohlfeld e colaboradores, em
1994) ao analisarem a acurácia da PCR no líquido amniótico em um estudo com 2.632
grávidas com infecção aguda por toxoplasmose encontraram uma sensibilidade de
92%, uma especificidade de 100% e um valor preditivo negativo de 99%, com uma taxa
de perda fetal espontânea de 1,3%.
Em 1998, Jenum e colaboradores analisaram a técnica PCR-nested no líquido
amniótico de 67 mulheres com diagnóstico de infecção aguda na gestação e
encontraram uma especificidade de 94% e um valor preditivo positivo de 67%. Romand
e colaboradores, na França, em 2001, avaliaram a PCR do líquido amniótico de 270
grávidas com infecção aguda e encontraram uma sensibilidade da PCR de 64%, um
valor preditivo negativo de 88% e uma especificidade e um valor preditivo positivo de
100%. No Brasil, Vidigal e colaboradores, em 2002, evidenciaram uma sensibilidade de
62,5%, uma especificidade de 97,4%, um valor preditivo positivo de 71,4% e um valor
57
preditivo negativo de 96,2%. Castro e colaboradores evidenciaram uma sensibilidade
de 66,7%, em 2001.
A acurácia do teste da PCR realizado antes de 18 semanas de gestação não é
conhecida. A especificidade e o valor preditivo positivo tem sido relatado em torno de
100%. Em contraste, a sensibilidade e o valor preditivo negativo variam com o período
gestacional no qual a infecção materna ocorreu. A sensibilidade do diagnóstico prénatal é maior quando a infecção materna ocorre entre 17 a 21 semanas de gestação
quando comparada a infecção que ocorre antes de 17 ou depois de 21 semanas de
gestação (p<0,02) (ROMAND S et al., 2001).
Então uma PCR negativa no líquido amniótico não exclui infecção fetal,
tornando-se necessário o acompanhamento da criança suspeita para confirmar ou
excluir toxoplasmose congênita (VIDIGAL PVT et al., 2002; ANDRADE GMQ &
OLIVEIRA LA, 2002; REMINGTON JS et al., 2006).
EXAME DA PLACENTA
A toxoplasmose congênita é uma doença fetal resultante da infecção placentária.
Portanto, é necessário que a placenta e o feto estejam acometidos para que a infecção
fetal se desenvolva (REMINGTON JS et al., 2006). O exame da placenta auxilia no
diagnóstico de toxoplasmose congênita através do isolamento do Toxoplasma gondii ou
de alterações histológicas sugestivas de infecção, como reação inflamatória crônica
(infiltrado de linfócitos) na decídua e reações focais nos vilos (GARCIA AGP et al.,
1983; REMINGTON JS et al., 2006). Em alguns casos o diagnóstico é realizado
inicialmente pelo exame da placenta. As lesões parecem ser mais severas em neonatos
que morrem logo após o nascimento (REMINGTON JS et al., 2006).
58
A placenta é afetada por via hematogênica, assim o taquizoíto pode ser
encontrado em toda placenta e no cordão umbilical. O organismo é visto principalmente
na forma de cisto tecidual presente no tecido conjuntivo das membranas coriônicas e
amnióticas, na geléia de Wharton e na decídua (REMINGTON JS et al., 2006).
Um estudo realizado por Robert-Gangneux e colaboradores, em 1999,
evidenciou que o exame da placenta pode estar alterado em 66,7% dos neonatos com
toxoplasmose congênita e foi negativo em todos os neonatos sem infecção congênita.
2.6.6 DIAGNÓSTICO NO PERÍODO NEONATAL
Após o nascimento, o diagnóstico definitivo de toxoplasmose congênita pode ser
feito por métodos sorológicos ou pela detecção do parasita em material coletado do
recém-nascido (NAESSENS A et al., 1999). Ao nascimento, a sensibilidade para
diagnóstico parasitológico é baixa, em torno de 25 a 60,9% (FRICKER-HIDALGO H et
al., 1998). Assim sendo, o uso de métodos sorológicos é de extrema importância para o
diagnóstico pós-natal definitivo da toxoplasmose congênita (PINON JM et al., 2001).
O diagnóstico de toxoplasmose congênita no período neonatal pode ser difícil,
por isso a necessidade do acompanhamento sorológico e clínico por um período
necessário para afastar infecção congênita (LECOMTE B, et al., 2006).
MÉTODOS DE DEMONSTRAÇÃO DIRETA
A demonstração direta do parasita pela inoculação em rato ou em tecidos de
cultura de líquor, urina, tecido placentário e sangue periférico e pela amplificação de
DNA específico para Toxoplasma gondii (PCR) no líquor, sangue periférico ou urina tem
59
sido utilizado com sucesso para o diagnóstico de infecção congênita (REMINGTON JS
et al., 2006).
MÉTODOS SOROLÓGICOS
O anticorpo IgG presente no recém-nascido pode refletir infecção materna
passada ou recente devido a transferência passiva in utero para o feto. Por esta razão,
os testes para detecção de imunoglobulinas IgA e IgM são comumente utilizados para
diagnóstico de infecção no recém-nascido (MONTOYA JG, 2002). Alguns recémnascidos com toxoplasmose congênita podem ter imunoglobulinas IgM e IgA negativas
devido a uma resposta imunológica deficiente (REMINGTON JS et al., 2004).
São preferíveis amostras do sangue periférico do que amostras do cordão
umbilical do recém-nascido, pois estas podem estar contaminadas com sangue materno
(NAESSENS A et al., 1999; WALLON M et al., 1999; MONTOYA JG, 2002).
A demonstração de IgA parece ser mais sensível que IgM para o diagnóstico de
infecção no recém-nascido e pode ser evidenciada em 90% dos recém-nascidos com
infecção congênita (STEPIEK-BIEK P et al., 1990; NAESSENS A et al., 1999). A IgA
específica para toxoplasmose pode estar presente na ausência de IgM e o oposto
também pode ocorrer. Se IgA ou IgM forem detectadas no recém-nascido, o teste
precisa ser repetido, no 4º dia de vida para IgM e no 10º dia de vida para IgA para
confirmar o resultado e excluir contaminação por sangue materno (MONTOYA JG,
2002; REMINGTON JS et al., 2004). A IgE tem sido utilizada para diagnóstico de
infecção congênita, porém a sua sensibilidade é mais baixa que a detecção de IgM e
IgA (VILLENA I et al., 1999). A medida simultânea de IgM, IgA e IgE aumenta a chance
de diagnóstico (SENSINI A, 2006).
60
Um exame IgM negativo não afasta a possibilidade de infecção congênita, pois a
produção de anticorpos IgM no recém-nascido depende primariamente do período
gestacional no qual a infecção materna ocorreu. A chance da IgM ser positiva no
recém-nascido é maior quanto maior o período gestacional no qual ocorreu a infecção
(WALLON M et al., 1999; REMINGTON JS et al., 2006). Gilbert e colaboradores, em
2007, evidenciaram que a sensibilidade de IgM e IgA no período neonatal diminui
quando a mãe soroconverte no primeiro (sensibilidade de 29%) e segundo
(sensibilidade de 34%) trimestre de gestação do que quando a soroconversão ocorre no
terceiro trimestre de gestação (sensibilidade de 74%).
Na
ausência
de
infecção
congênita,
os
níveis
de
IgG
desaparecem
progressivamente com queda de aproximadamente a metade em 30 dias, com
negativação em torno dos primeiros 6 a 12 meses de vida (MONTOYA JG, 2002;
REMINGTON JS et al., 2006). Nas crianças infectadas ocorre aumento dos títulos de
IgG no segundo e terceiro mês, pois começam a ser produzidos pelo organismo
infectado (REMINGTON JS et al., 2006). Sua persistência após 1 ano de vida é critério
para diagnóstico de toxoplasmose congênita (NAESSENS A et al., 1999). A produção
de anticorpos na criança infectada varia consideravelmente de um caso para outro e
pode ser influenciada pelo tratamento (REMINGTON JS et al., 2006).
O método IFA-IgM pode apresentar muito resultado falso-negativo no período
neonatal (em torno de 75%), pois altas concentrações maternas de IgG podem competir
com sítios antigênicos na superfície do organismo (FILICE GA et al., 1980; WILSON
CB et al., 1980). Os métodos de captura eliminam a interferência da IgG materna tendo
assim maior sensibilidade e são recomendados para o diagnóstico no período neonatal.
O ELISA-IgM duplo sanduíche tem 20% de falso-negativo (NAOT T et al., 1981). O
61
ELFA-IgM tem uma sensibilidade de 90% para diagnóstico de recém-nascidos
infectados (BIOMÉRIEUX SA, 2006). O ISAGA-IgM tem uma sensibilidade de 67,5% e
especificidade de 77% e o EIA-IgM uma sensibilidade de 61,9% e uma especificidade
de 88,8% nos primeiros 10 dias de vida (PINOM JM et al., 2001).
Os novos métodos como ELIFA e imunoblotting (Western-blot) podem distinguir
anticorpos maternos de fetais e neonatais. Quando usados em associação com
métodos padrões podem melhorar o diagnóstico no primeiro mês de vida ou
posteriormente. O Western-blot foi inicialmente descrito em 1985, por Remington e
colaboradores que demonstraram que algumas bandas de IgG e IgM são identificadas
no soro da criança infectada mas não estão presentes no soro da mãe (REMINGTON
JS et al., 1985).
Em 2003, Tissot Dupont e colaboradores relataram uma sensibilidade de
Western-blot de detecção de IgM de 82,69% e uma especificidade de 96,1%, esses
valores foram maiores que os encontrados no ISAGA. Porém a combinação do
Western-blot com ISAGA melhorou a sensibilidade do diagnóstico precoce para 91,3%.
O uso Western-blot IgA
também pode ser utilizado porém é menos sensível, e a
combinação de Western-blot IgM e IgG são mais sensíveis. Resultados semelhantes
foram encontrados em um estudo envolvendo 14 laboratórios europeus (PINON J et al.,
2001).
No período neonatal o ELIFA tem sensibilidade de 64,2%, e o imunoblotting de
IgM de 56,7% e ambos especificidade de 100% (PINON JM et al., 2001). A
sensibilidade do ELIFA aumenta com a idade, pois logo ao nascimento a
hemoconcentração do sangue inibe a leitura das bandas, e o ideal é que seja feito com
após 10 dias de vida. Tem uma sensibilidade acumulada de 84,5% em 3 meses e
62
88,8% ao final do primeiro ano de acompanhamento (PINOM JM et al., 1996). A
sensibilidade e a especificidade aumentam com a utilização de testes combinados e de
isotipos de imunoglobulinas. Uma sensibilidade de 92,1% foi encontrada quando se
utiliza ELIFA IgM e IgG e EIA (PINOM JM et al., 2001).
O tratamento para toxoplasmose pode alterar os resultados sorológicos. O
diagnóstico sorológico pós-natal pode ser atrasado pelo tratamento in útero devido a
diminuição da resposta de IgM e IgA específica para toxoplasmose, com resultados
falso-negativos (PINOM JM et al., 1996; PINOM JM et al., 2001). A sorologia IgM
específica para toxoplasmose é raramente vista ao nascimento quando a gestante
recebe tratamento com sulfadiazina desde a 17ª semana de gestação até o parto
(HOHLFELD P et al., 1994). Nestes casos a confirmação do diagnóstico é baseada na
persistência de IgG específica para toxoplasmose após num ano e/ou aumento da
sorologia após término do tratamento pós-natal (MCAULEY J et al., 1994).
Os métodos sorológicos podem ser realizados em amostras sanguíneas dos
neonatos em filtro de papel (teste do pezinho), assim como outras doenças infecciosas
e deveriam ser consideradas como forma de rastreamento do recém-nascido junto com
as doenças metabólicas (NETO EC et al., 2004).
Outros exames complementares (ANDRADE GMQ et al., 2004)
-
radiografia de crânio: útil para identificar calcificações cerebrais.
-
Ultra-sonografia transfontanela: útil para identificar dilatações
ventriculares no recém-nascido ou no lactente.
-
Tomografia computadorizada de crânio: serve para identificar
calcificações cerebrais e dilatações ventriculares.
63
-
Fundoscopia: essencial para a pesquisa de retinocoroidites.
-
Hemograma:
pode-se
observar
anemia,
plaquetopenia,
reticulocitose, leucocitose ou leucopenia e eosinofilia.
-
Punção lombar: pode-se observar pleocitose com predominância de
mononucleares, eosinofilia e hiperproteinorraquia.
2.7 TRATAMENTO
O tratamento da toxoplasmose em pessoas imunocompetentes não grávidas
geralmente não é indicado, a menos que os sintomas sejam severos ou persistentes ou
ocorram complicações (HALL SM, 1992). O tratamento específico para toxoplasmose
deve ser empregado em imunocomprometidos, grávidas, pessoas apresentando
acometimento ocular e crianças com infecção congênita (AAP, 2000).
Os agentes recomendados para a terapia específica para toxoplasmose
atualmente têm apenas eficácia em erradicar a forma de taquizoíto e não a forma
cística, especialmente a do sistema nervoso central e do olho. O parasita
provavelmente nunca é completamente eliminado pelo tratamento, e a cura da doença
em humanos depende da colônia do parasita envolvido, do órgão infectado e do tempo
da infecção no qual o tratamento foi realizado. (REMINGTON JS et al., 2006).
64
2.7.1 DROGAS UTILIZADAS PARA O TRATAMENTO DA TOXOPLASMOSE
SULFADIAZINA E PIRIMETAMINA
A sulfadiazina e a pirimetamina atuam sinergicamente contra o Toxoplasma
gondii, conseqüentemente a sua associação é recomendada para o tratamento
específico (WONG SJ & REMINGTON JS, 1994).
A sulfadiazina é uma sulfa que tem como efeitos colaterais mais comuns: a
reação de hipersensibilidade cutânea, distúrbios do trato gastrointestinal, cristalúria e
hematúria (WONG SJ & REMINGTON JS, 1994).
A pirimetamina é um antagonista ácido fólico ao inibir a dihidrofolato-redutase. A
neutropenia reversível é o efeito tóxico mais comum durante o uso da pirimetamina,
embora a plaquetopenia e anemia também possam ocorrer devido à depressão
reversível, gradual e dose dependente da medula óssea devido à deficiência do ácido
fólico. Outros efeitos colaterais menos graves são distúrbio do trato gastrointestinal e
cefaléia (ELMALEM J et al., 1985). Existem efeitos teratogênicos que são similares
aqueles devido à deficiência de ácido fólico, como hidropsia, desenvolvimento
incompleto do crânio e do cérebro, hidrocefalia, hérnia ventral, situs inversus e
combinação de todas estas alterações (REMINGTON JS et al., 2006).
Todos os
pacientes fazendo uso de pirimetamina precisam realizar hemograma periférico e
contagem de plaquetas uma a duas vezes por semana. O ácido folínico precisa ser
associado para diminuir ou prevenir a toxicidade hematológica (WONG SJ &
REMINGTON JS, 1994).
65
Villena e colaboradores, em 1998, demonstraram uma extensa experiência com
sulfodoxine e pirimetamina para o tratamento de toxoplasmose congênita e de
gestantes com infecção aguda pelo toxoplasma.
ESPIRAMICINA
É um antibiótico macrolídeo com espectro similar a eritromicina. No momento, o
seu uso é limitado apenas as grávidas com infecção aguda pelo toxoplasma com o
objetivo de reduzir o risco de transmissão fetal (COUVREUR J et al., 1993). Os efeitos
adversos mais comuns relacionados ao uso da espiramicina são principalmente
gastrointestinais, como náuseas, vômitos, anorexia e diarréia. Os menos freqüentes são
vitiligo, tonteira, rubor facial e sensação de frio (WONG SJ & REMINGTON JS, 1994).
OUTRAS DROGAS
Até o momento não existem estudos clínicos para recomendar estas outras
drogas para o tratamento de grávidas imunocompetentes, fetos e recém-nascidos com
infecção pelo toxoplasma (REMINGTON JS et al., 2006).
Sulfametoxazole e trimetoprim – Existem relatos de sucesso de tratamentos
em ratos, porém tem menor atividade in vitro e in vivo que a sulfadiazina com
pirimetamina (REMINGTON JS et al., 2006). O seu uso deve ser considerado quando
ocorre intolerância a pirimetamina (DEROUIN F et al., 2000).
Clindamicina – Tem sido efetiva para o tratamento de toxoplasmose em ratos e
infecção ocular em coelhos. Estudos são necessários antes de se recomendar como
66
tratamento de rotina para grávidas e crianças com infecção congênita (REMINGTON JS
et al., 2006).
Tetraciclinas – A doxiciclina e aminociclina têm eficácia no tratamento de
toxoplasmose em ratos (CHANG HR et al., 1990; TABBARA KF et al., 1982). A
doxiciclina tem sido utilizada com sucesso em pacientas com Aids que apresentam
encefalite toxoplasmótica (POPE-PEGRAM L et al., 1991).
Macrolídeos – A claritromicina e a azitromicina têm sido utilizadas em
associação com pirimetamina com sucesso para o tratamento do Toxoplasma gondii em
animais e humanos com Aids (LIESENFELD O et al., 1999). A azitromicina com a
pirimetamina tem sido relatada com igual eficácia a sulfadiazina e pirimetamina para a
resolução de doença ocular ativa em pacientes com coriorretineote recorrente
(ROTHOVA A et al., 1998).
Atovaquone – Tem sido relatada atividade in vitro potente contra os taquizoítos
e formas císticas (ARAUJO FG et al., 1991). Também tem sido utilizada em pacientes
com Aids e encefalite toxoplasmótica com resultados encorajadores. A associação com
a pirimetamina tem se mostrado útil (KOVACS JA, 1992).
Fluorquinolonas – Algumas fluorquinolonas têm atividade contra o toxoplasma
in vitro e in vivo em ratos com infecção aguda. Essa atividade é maior quando usada
em associação com a pirimetamina, sulfadiazina, claritromicina ou atovaquone (KHAN
AA et al., 1996).
67
2.7.2 TRATAMENTO NO PERÍODO GESTACIONAL
O tratamento da mulher que adquire a infecção aguda durante a gravidez pode
reduzir a incidência e a severidade da infecção fetal (WONG SJ & REMINGTON JS,
1994).
A administração de espiramicina é indicada para grávidas com suspeita ou com
diagnóstico de infecção aguda pelo T. gondii durante o primeiro trimestre ou início do
segundo trimestre até o parto, a menos que o diagnóstico fetal seja altamente suspeito
ou estabelecido, pois a droga não ultrapassa a placenta e não é capaz de atingir o feto.
Nestes casos a droga deve ser substituída por sulfadiazina, pirimetamina e ácido
folínico a partir da 18ª semana de gestação. Não existem evidências de que a
espiramicina seja teratogênica. (MONTOYA JG & ROSSO F, 2005).
O uso da espiramicina em grávidas com infecção aguda tem diminuído a
freqüência da transmissão vertical devido as altas concentrações da droga na placenta
(MONTOYA JG & ROSSO F, 2005). A redução da transmissão fetal pode ser de 50% a
60% (STRAY-PEDERSEN B, 1992).
A combinação de sulfadiazina, pirimetamina e ácido folínico é indicada para o
tratamento de grávidas com suspeita ou com diagnóstico de infecção aguda pelo
toxoplasma adquirida no final do segundo trimestre ou durante o terceiro trimestre de
gestação (REMINGTON JS et al., 2006). Também é indicada para grávidas na qual a
infecção fetal foi confirmada: PCR positivo no líquido amniótico ou alterações fetais
sugestivas de toxoplasmose congênita (MONTOYA JG & ROSSO F, 2005). A
pirimetamina é teratogênica e o seu uso é contra-indicado no primeiro trimestre de
gestação (REMINGTON JS et al., 2006).
68
Devido a toxicidade da terapia com sulfadiazina e pirimetamina, algumas
autoridades recomendam a terapia combinada com sulfadiazina, pirimetamina e ácido
folínico por 3 semanas alternando com a espiramicina por 3 semanas (STRAYPEDERSEN B, 1992; HOLLIMAN RE, 1995).
Couvreur e colaboradores, em 1993, evidenciaram que a profilaxia com o uso da
sulfadiazina, pirimetamina e ácido folínico é mais eficaz que o uso apenas da
espiramicina devido a diminuição da infecção placentária no grupo com terapia
combinada (42% versus 77%) e diminuição da frequência de IgM neonatal no grupo
com terapia combinada (17 versus 69%).
A dose recomendada é de espiramicina 1g a cada 8 horas; sulfadiazina: 1,5g a
cada 12 horas (dose máxima 4g/dia); pirimetamina: 100mg no primeiro dia a cada 12
horas, após 50mg/dia uma vez ao dia e ácido folínico 10-20mg/dia, uma vez ao dia
durante o tratamento e após 1 semana do término do uso da pirimetamina (LYNFIELD
R & GUERRINA NG, 1997; REMINGTON JS et al., 2006). De acordo com estudos
experimentais, após a infecção, a placenta fica infectada por toda a gestação, então é
recomendado que o tratamento seja realizado durante todo o período gestacional
(WONG SJ & REMINGTON JS, 1994).
A falta de associação do tratamento pré-natal da gestante com infecção pelo
toxoplasma e o menor risco de transmissão congênita do Toxoplasma gondii tem sido
relatada por alguns pesquisadores (WALLON M et al., 1999; FOULON W et al., 1999;
PEYRON F et al., 2006; THE SYROCOT, 2007). A eficácia da espiramicina em prevenir
infecção congênita tem sido questionada por um grupo de pesquisadores que não
obtiveram uma conclusão definitiva, devido a falta da realização de estudos
prospectivos randomizados (GILBERT RE et al., 2001; GILBERT R & GRASS L, 2003).
69
Até a realização de estudos apropriados, a maioria das autoridades continua
recomendar a espiramicina para grávidas com infecção aguda pelo Toxoplasma gondii
(MONTOYA JG & ROSSO F, 2005).
Porém existem relatos de que o tratamento precoce na gestante reduz
significantemente a freqüência e a severidade das seqüelas nas crianças infectadas
(DAFFOS F et al., 1988; FOULON W et al., 1999).
O tratamento fetal reduz o número de sinais biológicos de toxoplasmose ao
nascimento e pode reduzir o risco de dano severo ao recém-nascido. Isto aumenta a
proporção de doença subclínica em infecções ocorridas no primeiro e segundo trimestre
de gestação, assim como reduz a toxoplasmose congênita severa (REMINGTON JS et
al., 2006). O tratamento pré-natal iniciado precocemente esteve relacionado com menor
risco de lesão intracraniana (GRAS L et al., 2005).
Existem dados insuficientes para definir a efetividade do tratamento para prevenir
a transmissão congênita do toxoplasma em grávidas HIV positivas com infecção pelo
toxoplasma. Os autores recomendam que grávidas com infecção pelo toxoplasma com
CD4 menor que 200 células/mm3 precisam receber sulfametoxazol-trimetoprim para
prevenir a infecção pelo toxoplasma e a transmissão do parasita para o seu filho
(MONTOYA JG & ROSSO F, 2005).
2.7.3 TRATAMENTO DA CRIANÇA COM TOXOPLASMOSE CONGÊNITA
Crianças com o diagnóstico definitivo ou provável devem receber tratamento
durante o primeiro ano de vida ou até que se exclua o diagnóstico (ANDRADE GMQ et
al., 2004). Todos os recém-nascidos com infecção congênita clínica ou subclínica
devem ser tratados. O tratamento das crianças com infecção subclínica pode diminuir a
70
freqüência e a gravidade das seqüelas, principalmente oculares (PETERSEN E &
SCHMIDT DR, 2003). A sulfadiazina e a pirimetamina são as drogas geralmente
utilizadas para o tratamento de crianças com toxoplasmose congênita, em associação
com o ácido folínico. As crianças tratadas com estas drogas têm mostrado melhor
prognóstico ao comparar com crianças não tratadas no passado (MCAULEY J et al.,
1994; REMINGTON JS et al., 2006).
A terapia é continuada por um ano (JONES J et al., 2003), o esquema
recomendado é sulfadiazina associada a pirimetamina diariamente por 6 meses
seguido de sulfadiazina diária e pirimetamina três vezes por semana por mais 6 meses.
Os dois esquemas são associados ao ácido folínico três vezes na semana
(REMINGTON JS et al., 2006) (TABELA 4).
71
TABELA 4 – TRATAMENTO DA TOXOPLASMOSE CONGÊNITA
Características clínicas Droga de escolha
Dose (oral)
Duração
da
terapêutica
Toxoplasmose congênita
Pirimetamina
1mg/kg/dia, 1vez ao dia durante 12 meses
6 meses, seguido da mesma
clínica ou subclínica
dosagem 3 vezes por semana
Sulfadiazina
por 6 meses
Ácido folínico
100mg/kg/dia, 2 vezes ao dia
10mg/dia, 3 vezes na semana
Toxoplasmose congênita
Pirimetamina
Mesma dose que a anterior. A
com evidência de
dose do corticosteróides
inflamação
(Prednisona ou prednisolona) é
(coriorretinite e
Sulfadiazina
de 1 mg/kg/dia, 2 vezes ao dia.
hiperproteinorraquia
Ácido folínico
É recomendado até diminuição
≥ 1g/dl)
Corticosteróides
da hiperproteinorraquia para
(Prednisona ou
menor que 1g/dl e término das
prednisolona)
lesões ativas de coriorretinite.
12 meses
Deve ser interrompido
lentamente (aproximadamentre
3 semanas), mantendo a
medicação específica
Adaptado de REMINGTON JS et al., 2006.
Estudos mostram que crianças tratadas por períodos relativamente curtos têm,
subseqüentemente, desenvolvido seqüelas da doença (WILSON CB et al., 1980). O
72
objetivo do tratamento durante o primeiro ano de vida é propiciar tempo para que o
recém-nascido desenvolva resposta imune competente para manter o parasita na sua
forma cística, o que evita o processo inflamatório causador dos efeitos deletérios da
infecção (ANDRADE GMQ et al., 2004).
No Brasil não existem formulações líquidas das drogas utilizadas para o
tratamento da toxoplasmose congênita, o que dificulta seu uso no meio pediátrico. As
apresentações das drogas são: sulfadiazina comprimido de 500mg, pirimetamina
comprimido de 25 mg e ácido folínico comprimido de 15mg (ANDRADE GMQ et al.,
2004).
Estudo realizado em Chicago avaliando o tratamento da toxoplasmose congênita
de 1981 a 2004 evidenciou que o tratamento de crianças sem doença neurológica ao
nascimento com sulfadiazina e pirimetamina por 1 ano resulta em pacientes sem
seqüelas cognitivas, neurológicas e audiológicas. Após o tratamento em crianças com
dano neurológico severo ou moderado ao nascimento, a porcentagem de crianças com
desenvolvimento neurológico e cognitivo normais foi maior que 72% e nenhum
apresentou dano audiológico. 91% das crianças sem dano neurológico ao nascimento e
64% das crianças com dano neurológico severo a moderado ao nascimento não
desenvolveram novas lesões oculares. Os resultados foram marcadamente melhores
do que crianças não foram tratadas ou que foram tratadas apenas por um mês nas
décadas anteriores (p<0,01 a p<0,001) (MCLEOD R et al., 2006).
Resultados semelhantes foram encontrados por outros autores. Roizen e
colaboradores evidenciaram que crianças que foram tratadas por um ano com
sulfadiazina e pirimetamina apresentaram melhor quadro neurológico e cognitivo do que
73
as crianças não tratadas ou tratadas por um mês descritos nas últimas décadas
(ROIZEN N et al., 1995).
Patel
e
colaboradores,
em
1996,
evidenciaram
que
as
calcificações
intracranianas diminuíam ou resolviam com o tratamento por um ano, ao avaliar 40
crianças com calcificação intracraniana na idade de 1 ano, sendo que 75% das
calcificações tinham sido resolvidas e 25% permaneceram estáveis. A melhora
oftalmológica também foi observada por Brézin e colaboradores em um grupo de
crianças infectadas antes da vigésima quinta semana de gestação e tratadas com
sulfadiazina e pirimetamina por um ano, 61% tinham olhos normais (BRÉZIN AP et al.,
2003). Guerrina e colaboradores evidenciaram que o tratamento precoce pode reduzir
seqüelas a longo prazo, em 1994.
Atraso no diagnóstico e na terapia (uso de antimicrobianos e tratamento da
hidrocefalia com colocação de shunt) parece estar associada com um dano irreversível
em algumas situações. A identificação de crianças infectadas no pré-natal ou no
rastreamento neonatal poderia estender os benefícios observados na terapia para a
toxoplasmose congênita (MCLAULEY J et al., 1994).
74
2.8 SEGUIMENTOS DAS CRIANÇAS
As crianças que devem ser investigadas são os recém-nascidos ou lactentes
jovens, assintomáticos ou não, cujas mães têm relato de soroconversão naquela
gestação ou outros exames sugestivos de infecção aguda; os recém-nascidos ou
lactentes jovens, assintomáticos ou não, que apresentem triagem neonatal com
positidade para IgM; recém-nascidos com manifestações clínicas sugestivas de
infecção pelo T. gondii, com ou sem informações sobre sorologia materna durante o
pré-natal (ANDRADE GMQ et al., 2004).
Existem evidências em estudos de que mesmo com o uso de técnicas
avançadas de diagnóstico, alguns casos de toxoplasmose congênita podem não ser
detectadas. Então o seguimento é necessário para detectar todos os casos de infecção
congênita (WILSON C et al., 1980; ROBERT-GANGNEUX F et al., 1999).
As crianças com suspeita de infecção congênita devem realizar exames
complementares para a confirmação do diagnóstico (REMINGTON JS et al., 2006):
-
sorologia para toxoplasmose ( IgG, IgM de captura e IgA),
-
hemograma,
-
exame de imagem do crânio (radiografia simples de crânio, ultra-
sonografia transfontanela ou tomografia de crânio),
-
exame de fundo de olho,
-
punção lombar – obrigatória nos casos com anormalidade no
exame neurológico ou nos exames de imagem do sistema nervoso central).
As crianças com diagnóstico possível devem ser acompanhadas com exames
clínicos e sorológicos (IgG e IgM) mensais ou bimensais até a sua negativação no
75
diagnóstico excluído ou sua elevação ou persistência no diagnóstico confirmado
(ANDRADE GMQ et al., 2004).
Em recém-nascidos no qual os anticorpos IgA e IgM não são encontrados, o
diagnóstico é possível pela análise de níveis de IgG. Em crianças não infectadas os
níveis de IgG diminuem progressivamente nos primeiros meses de vida e desaparecem
até 12 meses, enquanto nas crianças infectadas os níveis mantém-se estáveis ou
aumentam a partir do 3º mês de vida e permanecem positivos após o 12º mês e pelo
resto da vida (MOMBRÒ M et al., 2003).
2.8.1 SEGUIMENTO DAS CRIANÇAS INFECTADAS (ANDRADE GMQ et al., 2004):
A) Avaliação pediátrica periódica (semanal, mensal ou bimensal dependendo da
evolução da criança) para avaliar crescimento e desenvolvimento da criança e,
efeito colateral das drogas.
B) Avaliação oftálmica ao diagnóstico e trimestral até um ano de vida ou, no
mínimo, ao final do primeiro ano de vida. Depois de um ano, deve ser repetida
semestralmente até o período escolar e depois anualmente por toda a vida.
Independente desse controle, o exame de fundo de olho deve ser repetido, a
qualquer momento, em caso de alguma sintomatologia ocular.
C) Avaliação neurológica de acordo com a evolução de cada caso. Na presença
de dilatação ventricular detectada ao diagnóstico, repetir o ultra-sonografia
transfontanela pelo menos bimensalmente durante o primeiro ano de vida para
avaliar colocação de derivação ventricular.
D) Avaliação auditiva deve ser realizada, no mínimo, no período neonatal e ao
final do primeiro ano de vida.
76
E) Tratamentos adicionais incluem fisioterapia, terapia ocupacional, avaliação
fonoaudiológica, dependendo da evolução de cada caso.
F) O acompanhamento sorológico só é indicado nas crianças que não foi
possível confirmar o diagnóstico.
2.9 PROFILAXIA
A toxoplasmose congênita é uma doença que pode ser prevenida. As grávidas
soronegativas e os pacientes imunodeficientes são as duas populações nas quais a
prevenção da infecção pelo T. gondii é mais importante. Vários métodos para a
prevenção da toxoplasmose congênita vêm sendo propostos (REMINGTON JS et al.,
2006).
MÉTODOS DE PREVENÇÃO PRIMÁRIA
São métodos educacionais específicos de higiene (TABELA 5). A prevenção da
infecção primária através de medidas educacionais nas grávidas resulta em uma
redução da taxa de soroconversão de 60% (FOULON W et al., 1988). É recomendado
que medidas educacionais sejam inseridas em programas de pré-natal e seja
continuamente reforçada no decorrer da gestação (MONTOYA FG & ROSSO F, 2005).
O consumo de carne mal cozida é o principal fator de risco para grávidas
adquirirem o toxoplasma (COOK AJ et al., 2000). Os cistos teciduais tornam-se não
infecciosos com o cozimento da carne a 66ºC ou se a carne for defumada. O
congelamento da carne é o método menos confiável para eliminar o cisto, o
congelamento da carne por – 20º C por 24 horas pode ser suficiente para destruir o
77
cisto tecidual, portanto a maioria dos congeladores não mantém esta temperatura
(REMINGTON JS et al., 2006).
A mulher que adquire a toxoplasmose aguda deve aguardar 6 meses para
engravidar (MONTOYA FG & ROSSO F, 2005), pois a infecção pelo toxoplasma 3
meses antes da concepção pode não conferir uma imunidade efetiva contra a
transmissão congênita (REMINGTON JS et al., 2006).
TABELA 5 – MEDIDAS DE PREVENÇÃO PRIMÁRIA PARA TOXOPLASMOSE
CONGÊNITA
Cozinhar carnes em temperaturas seguras para garantir o cozimento adequado. Evitar o consumo de carnes
desidratadas.
Evitar tocar membranas mucosas da boca e olhos enquanto manipula carne crua e lavar as mãos após manipular
carne crua.
Lavar as superfícies da cozinha e utensílios que entraram em contato com carne crua.
Lavar frutas e vegetais antes do consumo.
Prevenir o acesso a moscas e baratas a alimentos.
Evitar o contato com materiais potencialmente contaminado por fezes de gatos.
Usar luvas durante a técnica de jardinagem, contato com o solo e para manipular caixas de fezes de gatos e após
lavar as mãos. As grávidas devem evitar trocar a caixa de fezes de gatos.
Desinfetar a caixa de fezes de gatos com água fervente por 5 minutos antes de manipulá-la.
Trocar a caixa de fezes de gatos diariamente, pois os oocistos requerem alguns dias para tornarem-se infecciosos.
As grávidas devem encorajar seus gatos a ficarem dentro de casa e alimenta-los apenas de comida industrializada.
Adaptado de LOPEZ A et al., 2000 e MONTOYA FG & ROSSO F, 2005.
MÉTODOS DE PREVENÇÃO SECUNDÁRIA
É realizada através do rastreamento sorológico durante o pré-natal para
identificar e tratar a grávida que adquire a infecção aguda durante a gestação, na falta
78
deste rastreamento geralmente a infecção passa desapercebida. O rastreamento
sorológico para todas as gestantes é controverso (BOYER KM et al., 2005). Na França
e na Bélgica, todas as grávidas são testadas para toxoplasmose no início da gestação e
se forem negativas serão testadas uma vez ao mês ao longo da gestação, embora
testes a cada trimestre têm sido propostos (WONG SY & REMINGTON JS, 1994). No
Brasil onde a prevalência da infecção é alta um programa de triagem da gestante é útil
(ANDRADE GMQ et al., 2004).
Nos EUA, em Massachusetts foi implementado em 1996 um programa de
rastreamento neonatal de toxoplasmose, que posteriormente foi implementado em outro
estado americano (New Hampshire) (JARA M et al., 2001) e em alguns países como na
Dinamarca (LEBECH M et al.,1999; SCHMIDT DR et al., 2006).
Em contraste com o rastreamento pré-natal, o rastreamento neonatal é menos
caro e mais prático e tem mostrado ser eficiente e pode ser incluído em um programa
para rastreamento de várias infecções congênitas (LEBECH M et al., 1999; NETO EC et
al. 2004). É utilizado sangue do recém nascido que é colocado em um filtro de papel e
são realizadas sorologias específicas para toxoplasmose, pode utilizar sangue do
cordão umbilical (EATON RB et al., 1996).
Um estudo na Dinamarca evidenciou que esse rastreamento é capaz de
identificar 70 a 80% das crianças com infecção congênita em uma região de baixa
prevalência da infecção pelo toxoplasma (LEBECH M et al., 1999). Guerrina e
colaboradores, em 1994, detectaram infecção congênita em 50 dos 52 pacientes pelo
método de diagnóstico neonatal, sendo capaz de identificar infecções subclínicas. Um
estudo polonês evidenciou uma sensibilidade de 86,7% em uma região onde a
incidência de toxoplasmose congênita é de 0,55 para cada 1.000 nascidos vivos (PAUL
79
M et al., 2000). No Brasil, Neto e colaboradores utilizaram este método em 140.914
amostras de recém-nascidos de todo país e identificaram 47 casos de toxoplasmose
congênita num período de três anos (NETO EC et al., 2000).
Porém existem crianças com infecção congênita pelo toxoplasma que não
possuem anticorpos IgM e IgG ao nascimento, conseqüentemente não serão
detectadas pelo rastreamento neonatal (FOULON W et al., 2000). As crianças
infectadas no terceiro trimestre de gestação ainda não formaram anticorpos e as
infectadas no início da gestação podem já ter negativado a IgM (MONTOYA FG &
ROSSO F, 2005). Além do mais, estudos têm mostrado que a resposta de IgM no
neonato é diminuída em mães que recebem o tratamento para toxoplasmose durante a
gestação (FOULON W et al., 2000).
As opiniões sobre a validade do programa são contraditórias na literatura. As
justificativas para a implantação deste programa são as dificuldades de triagem prénatal, a grande prevalência de crianças infectadas assintomáticas e a obtenção dos
benefícios do tratamento precoce das crianças infectadas (ANDRADE GMQ et al.,
2004).
VACINAS
Uma vacina efetiva contra a infecção pelo Toxoplasma gondii em humanos é
desejada. Apenas cepas do parasita atenuado têm sido liberado para o uso em ovelhas
na Europa e na Nova Zelândia (BUXTON D & INNES EA, 1995). As pesquisas
focalizam vacinas que possam induzir uma resposta humoral (incluindo IgA) e celular
(linfócito T helper). As vacinas podem incluir superfície de antígenos purificados ou
recombinantes, cepas de parasitas vivo atenuado ou mutante e o uso de DNA com
80
plasmídeos codificados por fatores estimuladores de colônia (PETERSEN E et al.,
1998; ISMAEL AB et al., 2003).
81
3 – JUSTIFICATIVA
82
Devido à alta prevalência da infecção pela toxoplasmose em nosso meio e a
toxoplasmose congênita representar uma doença de alta morbidade, existe uma grande
importância em se diagnosticar e tratar as grávidas com infecção aguda e as crianças
com infecção congênita. Embora existam dados na literatura de como realizar o
acompanhamento da gestante e de seu filho em áreas de alta prevalência da infecção,
não existe um consenso definido entre os centros de assistências. Além disso, poucos
estudos brasileiros foram realizados para analisar o perfil das grávidas infectadas e de
seus filhos (VARELLA IS et al., 2003; CARVALHEIRO CG et al., 2005).
Durante o acompanhamento de crianças cujas mães apresentaram sorologia IgM
positiva para toxoplasmose durante o período gestacional no ambulatório Doenças
Infecciosas e Parasitária em Pediatria (DIPe) do Instituto Fernandes Figueira (IFF) –
FIOCRUZ, foi observada uma grande diversidade nos parâmetros utilizados para o
diagnóstico da infecção na gestante e no feto, assim como no acompanhamento das
crianças expostas à infecção congênita pelo Toxoplasma gondii. O IFF é um hospital
terciário de referência para outras unidades de saúde para acompanhamento e
tratamento da toxoplasmose na gestação. É realizada triagem sorológica das gestantes
de rotina durante o pré-natal e a realização de métodos diagnósticos mais específicos,
como o teste de avidez de IgG, a ultra-sonografia fetal e a aminiocentese para
realização da PCR. Os filhos das gestantes com diagnóstico de infecção por
toxoplasmose são acompanhados no ambulatório de DIPe até definir o estado de
infecção ou não e as crianças infectadas são tratadas e acompanhadas neste
ambulatório.
Isto motivou a realização do estudo atual para definir o perfil das grávidas com
sorologia IgM positiva para toxoplasmose em um serviço de referência com análise dos
83
métodos diagnósticos realizados durante a período gestacional e do acompanhamento
de seus filhos.
84
4 - OBJETIVOS
85
OBJETIVO GERAL
Analisar as características clínicas, epidemiológicas e laboratoriais das mulheres
que apresentaram sorologia IgM positiva específica para toxoplasmose durante o
período gestacional e de seus filhos no período de janeiro de 2003 a dezembro de
2006.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
OBJETIVOS ESPECÍFICOS RELACIONADOS À GESTANTE
1.
Evidenciar características demográficas das gestantes com sorologia IgM
positiva para toxoplasmose.
2.
Determinar em que época da idade gestacional foi realizada o diagnóstico
sorológico (IgM positiva).
3.
Analisar
os
exames
diagnósticos
específicos
para
toxoplasmose
realizados durante o pré-natal.
4.
Analisar a conduta terapêutica adotada em gestantes com sorologia IgM
positiva.
5.
Determinar a taxa de transmissão da toxoplasmose congênita neste grupo
de gestantes.
86
OBJETIVOS ESPECÍFICOS RELACIONADOS AO FILHO
1.
Analisar dados demográficos, quadro clínico, exames diagnósticos,
terapêutica e o acompanhamento ambulatorial dos filhos das gestantes IgM
positivas para toxoplasmose.
2.
Identificar a idade média (meses) em que a IgG específica para
toxoplasmose tornou-se negativa nas crianças que não apresentaram infecção
congênita por toxoplasmose.
3.
Descrever o quadro clínico das crianças com infecção congênita por
toxoplasmose.
87
5 - METODOLOGIA
88
CARACTERÍSTICAS DO ESTUDO
Foi realizado um estudo transversal descritivo e retrospectivo, com base na
revisão de prontuários de crianças que fizeram acompanhamento ambulatorial por
toxoplasmose congênita no período de 2003 a 2006, e de suas mães que apresentaram
sorologia IgM positiva para toxoplasmose durante o período gestacional.
LOCAL DO ESTUDO
O estudo foi realizado no Instituto Fernandes Figueira (IFF), unidade da
Fundação Oswaldo Cruz - Fiocruz. A instituição tem como objetivo integrar ensino,
assistência e pesquisa na área da saúde da mulher, da criança e do adolescente. O
serviço de pré-natal e a maternidade têm característica de atendimento terciário. É
referência para gestantes que apresentam sorologia IgM positiva para toxoplasmose e
portanto recebem gestantes provenientes de outras unidades básicas de saúde. Após o
nascimento, os filhos destas gestantes são acompanhados no ambulatório de Doenças
Infecciosas em Pediatria (DIPe).
POPULAÇÃO DO ESTUDO
A população do estudo foi constituída de crianças acompanhadas no ambulatório
de DIPe do IFF por risco de apresentarem toxoplasmose congênita no período de 01 de
janeiro de 2003 a 31 de dezembro de 2006 e de suas respectivas mães que
apresentaram sorologia IgM positiva durante o período gestacional.
89
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
O estudo incluiu todos as crianças que fizeram acompanhamento no ambulatório
de DIPe do IFF até a definição do diagnóstico de infecção congênita por Toxoplasma
gondii e de suas mães que tiveram sorologia IgM positiva específica para toxoplasmose
durante o período gestacional e que fizeram acompanhamento no ambulatório de prénatal do IFF.
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
-
Gestantes que não fizeram acompanhamento no ambulatório de pré-
natal do IFF.
-
Gestantes com sorologias IgM positiva documentada antes do período
gestacional.
-
Crianças que não foram acompanhadas até definição do estado de
infecção congênita.
AMOSTRA
Os prontuários foram selecionados através da busca no arquivo do IFF a partir
de números de registros obtidos da agenda do ambulatório de DIPe de crianças
acompanhadas por toxoplasmose congênita no período de 01 de janeiro de 2003 a 31
de dezembro de 2006. O número do registro do prontuário de suas mães eram obtidos
através do prontuário das crianças e também eram selecionados no arquivo do IFF.
90
COLETA DE DADOS
Foi preenchida uma ficha para a coleta de dados de interesse para o estudo em
relação a gestante e a criança (Apêndice 10.1 e 10.2).
A ficha da gestante constou de informações em relação a:
-
idade;
-
número de gestações;
-
número de abortos;
-
número de consultas de pré-natal;
-
tipo de parto;
-
idade gestacional em que apresentou IgM positiva;
-
valores de sorologia IgM e IgG para toxoplasmose;
-
exames complementares realizados na gestação: teste de
avidez para anticorpos IgG para T gondii, amniocentese/PCR para T
gondii, ultra-sonografia obstétrica, histopatológico da placenta;
-
tratamento específico para toxoplasmose.
A ficha da criança constou de informações em relação a:
-
sexo;
-
medidas antropométricas (peso e perímetro cefálico) ao
nascimento;
-
APGAR no 1º e 5º minuto de vida;
-
idade gestacional ao nascimento;
-
relação de peso e idade gestacional ao nascimento;
91
-
exames complementares realizados: fundo de olho, ultra-
sonografia transfontanela, tomografia computadorizada de crânio;
-
valores de sorologia IgM e IgG para toxoplasmose;
-
alterações clínicas nas crianças infectadas;
-
tratamento específico para toxoplasmose;
-
número de consultas no ambulatório de DIPe;
-
tempo de acompanhamento no ambulatório de DIPe.
5.1 DEFINIÇÃO DAS VARIÁVEIS
As variáveis clínicas, laboratoriais e de tratamento adotadas para definir o perfil
da população estudada foram aquelas que, com maior freqüência, são empregadas nos
trabalhos científicos que versam sobre toxoplasmose congênita, sendo obtidas segundo
o registro realizado pelo médico assistente nos prontuários consultados.
As variáveis eleitas para definir o perfil da população do estudo estão descritas
nos apêndices 10.3 e 10.4.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DA TOXOPLASMOSE CONGÊNITA
Os critérios utilizados para a confirmação do diagnóstico da toxoplasmose
congênita foram os adotados pela literatura e utilizados no ambulatório de DIPe: IgM
específica para toxoplasmose positiva e/ou sinais e sintomas sugestivos de infecção
congênita pelo toxoplasma (coriorretinite, hidrocefalia, calcificação cerebral) e/ou IgG
específica para toxoplasmose sem declínio ou em ascensão após o 3º mês de vida
e/ou IgG persistentemente positiva após o 12º mês de vida da criança, sem antes
92
apresentar declínio (LEBECH M et al., 1996, NAESSENS A et al., 1999, REMINGTON
JS et al., 2006).
Para descartar a possibilidade de infecção congênita foram considerados quedas
dos títulos de IgG e sua negativação antes do 12º mês de vida da criança. Os
anticorpos transmitidos pela mãe devem desaparecer progressivamente nas crianças
não infectadas, pois eles não são sintetizados por elas (REMINGTON JS et al., 2006)
(FIGURA 2).
93
FIGURA 2 – DIMINUIÇÃO DE ANTICORPOS IGG TRANSMITIDOS PELA MÃE (DYE
TEST) EM 93 CRIANÇAS NÃO INFECTADAS (430 SOROLOGIAS). AS DUAS LINHAS
PARALELAS CENTRAIS INDICAM A MEIA-VIDA E AS OUTRAS DUAS OS TÍTULOS.
Idade (em dias)
Adaptado de Remington JS et al., 2006.
94
AVALIAÇÃO SOROLÓGICA
Todos as gestantes e crianças estudadas tinham exames sorológicos específicos
para toxoplasmose realizados no laboratório de imunologia do IFF. Algumas gestantes
tinham o primeiro exame IgM positivo para diagnóstico de toxoplasmose congênita em
um laboratório externo que posteriormente era confirmado no laboratório do IFF.
Durante o acompanhamento de pré-natal do IFF são realizados exames
sorológicos para toxoplasmose (IgG e IgM) a cada trimestre para gestantes IgG
negativa na tentativa de se detectar a soroconversão. E nas gestantes com sorologia
IgM e IgG positivas são realizadas novas sorologias a cada trimestre e, quando
necessário, o teste de avidez de IgG para ajudar a identificar a época da infecção.
Quando os valores de IgG são maiores que 1.200 UI/ml não é possível realizar o teste
de avidez, pois ultrapassa a curva de linearidade do teste.
Durante o acompanhamento das crianças cujas mães apresentaram sorologia
IgM positiva para toxoplasmose no período gestacional são realizadas sorologia IgM e
IgG nos primeiros dias de vida, a partir de sangue periférico, no primeiro mês de vida e
após a cada 2-3 meses conforme cada caso, até negativação da IgG (GUERRINA NG
et al.,1994).
A técnica laboratorial empregada foi a ELFA (Enzyme Linked Fluorescent Assay)
através do sistema Vidas. O sistema Vidas é um sistema fechado (aparelhado e
reativo), inteiramente automático, fabricado pela BioMérieux S/A O produto está
registrado no Ministério da Saúde do Brasil.
A) VIDAS TOXO IgM - É um método de captura de IgM. Inicialmente ocorre a
captura das imunoglobulinas IgM do soro e, posteriormente, das IgM específicas
95
anti-Toxoplasma gondii que são detectadas através da ligação com um
imunocomplexo marcado com a fosfatase alcalina. O resultado final é a medida da
fluorescência (ELFA) que é dada na forma de índice de fluorescência calculada
automaticamente pelo aparelho. Os resultados considerados reagentes são os
índices iguais ou maiores que 0,65 e como não reagentes os abaixo de 0,55. Os
índices maiores ou iguais a 0,55 e menores que 0,65 foram dados como
inconclusivos (BIOMÉRIEX SA, 2006). Tem uma sensibilidade de 93,5% a 100% e
uma especificidade de 98,6% a 99,3% (WILSON M et al., 1997; MOZZATTO L &
PROCIANOY RS, 2003).
B) VIDAS TOXO IgG - A técnica consiste na detecção da anticorpos da
classe IgG anti-Toxoplasma gondii presentes no soro. O antígeno utilizado é rico em
proteína do parasita (P30), sendo marcado por um anticorpo monoclonal do soro
conjugado com a fosfatase alcalina. Os resultados sorológicos são expressos em
Unidades Internacionais por mililitro (UI/ml), de acordo com o soro padrão de
toxoplasmose da Organização Mundial de Saúde. Os resultados considerados
positivos são maiores ou iguais 8UI/ml e negativos menores que 4UI/ml. Os
resultados menores que 8UI/ml e maiores ou iguais a 4UI/ml são resultados
equívocos (BIOMÉRIEX SA, 2006). Tem uma sensibilidade de 88,8% e uma
especificidade de 100% (PINON JM et al., 2001).
C) VIDAS TOXO IgG AVIDITY (Teste de avidez) - É um teste quantitativo
automático no sistema VIDAS, que permite avaliar a avidez das IgG específicas para
toxoplasmose no soro ou no plasma humano pela técnica ELFA. A interpretação do
96
índice de avidez é a seguinte: avidez fraca de IgG - índice menor que 0,2; avidez
forte de IgG - índice maior ou igual a 0,3. Os valores maiores ou iguais a 0,2 e
menores que 0,3 são avidez intermediária. Um índice da avidez forte indica uma
primo-infecção há mais de 4 meses, um índice inferior 0,3 não permite distinguir
infecção recente de uma antiga (BIOMÉRIEX SA, 2006). Tem uma sensibilidade de
100% e uma especificidade de 92,7% (CANDOLFI E et al., 2007).
OUTROS TESTES DIAGNÓSTICOS
A) AMNIOCENTESE E PCR PARA TOXOPLASMOSE - Este exame é
oferecido à gestante como método diagnóstico complementar para o diagnóstico da
toxoplasmose congênita, com esclarecimento do risco de abortamento de 1%. É
realizado a partir da 18º semana de gestação (HOHLFELD P et al., 1994). O
procedimento cirúrgico é realizado no IFF, porém a PCR é realizado em laboratório
externo com o custo financiado pela paciente. O resultado da PCR é definido como
positivo ou negativo.
B) ULTRA-SONOGRAFIA FETAL - É realizada pelo serviço de medicina fetal
com a freqüência determinada de acordo com cada caso. Define principalmente
alterações do sistema nervoso central sugestivas de toxoplasmose congênita
(VIRKOLA et al., 1997). Os resultados são definidos como normais ou como
alterações sugestivas de toxoplasmose congênita.
97
C) HISTOPATOLÓGICO DA PLACENTA - Este exame é realizado em todas
as gestantes cujos partos foram realizados no IFF. O resultado do exame foi definido
como placenta alterada ou não alterada.
D) FUNDOSCOPIA - Exame ocular realizado no período neonatal para
identificar lesões compatíveis com coriorretinite toxoplasmótica. O resultado foi
definido com normal ou alterado.
E) ULTRA-SONOGRAFIA
TRANSFONTANELA
-
Exame
realizado
no
período neonatal para identificar lesões do sistema nervoso central. O resultado foi
definido com normal ou alterado.
F) TOMOGRAFIA DE CRÂNIO - É apenas realizado quando se evidencia
alterações sugestivas de acometimento do sistema nervoso central do feto à ultrasonografia obstétrica ou à ultra-sonografia transfontanela.
TRATAMENTO DA TOXOPLASMOSE
Durante o acompanhamento de pré-natal do IFF as gestantes com sorologia IgM
positiva são submetidas ao tratamento com espiramicina durante o primeiro trimestre.
Após o primeiro trimestre utiliza-se sulfadiazina, pirimetamina e ácido folínico
intercalados com ciclos de três semanas com espiramicina até o momento do parto.
Quando a PCR é positiva utiliza-se apenas com sulfadiazina, pirimetamina e ácido
folínico, a partir do segundo trimestre de gestação até o momento do parto.
98
Os recém-nascidos com diagnóstico suspeito ou confirmado de toxoplasmose
congênita são submetidos ao tratamento com sulfadiazina, pirimetamina e ácido folínico
durante o primeiro ano de vida. Nos suspeitos, o tratamento é realizado até se afastar o
diagnóstico e nos confirmados durante todo o primeiro ano de vida.
ACOMPANHAMENTO DAS CRIANÇAS
As consultas de acompanhamento no ambulatório de DIPe são regulares, e a
freqüência varia de acordo com a necessidade de cada caso. As crianças sem
evidência de infecção congênita são acompanhadas até a sorologia IgG se tornar
negativa. E as infectadas são acompanhadas durante todo o tratamento em conjunto
com outros profissionais de saúde conforme a necessidade (acompanhamento
multidisciplinar). Não são realizados exames sorológicos para toxoplasmose durante o
acompanhamento nas crianças infectadas devido aos efeitos que a terapia antitoxoplasma pode ocasionar e ao fato de que o aumento de IgM não estar associado a
recorrências (REMINGTON JS et al., 2006).
5.2 ANÁLISE DOS DADOS
Os dados foram analisados no programa de estatística Epi Info versão 3.3.2 e
SPSS versão 13.0.
As análises estatísticas foram realizadas utilizando medidas de freqüência
simples (média) e medida de tendência central (mediana), percentuais, tabelas e
gráficos.
Para comparar as médias e medianas foi usado o teste t de Student e o teste de
Fisher para as amostras diferentes, com significância estatística p<0,05.
99
5.3 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos
do IFF/Fiocruz, sob número de registro no CEPIFF 024/06. O presente estudo foi
registrado na Comissão Nacional de Ética em Pesquisa – CONEP sob o número CAEE
0023.0.008.000-06 (APÊNDICE 10.5).
100
6 – RESULTADOS
101
6.1 DESCRIÇÃO DA POPULAÇÃO ESTUDADA
No período estudado, 155 recém-nascidos e 152 gestantes foram analisados.
Foram excluídos 56 recém-nascidos e 54 gestantes. A amostra final foi representada
por 99 recém-nascidos e 98 gestantes, uma gestação gemelar (FIGURA 3).
FIGURA 3 – POPULAÇÃO ESTUDADA
155 Recém-nascidos
152 Gestantes
Excluídos
56 Recém-nascidos
54 Gestantes
Gestação anterior
IgM positiva
5 Recém-nascidos
4 Gestantes
Pré-natal
fora do IFF
20 Recém-nascidos
20 Gestantes
Estudados - Amostra final
99 Recém-nascidos
98 Gestantes
Abandono
Ambulatório de
DIPe
31 Recém-nascidos
30 Gestantes
Das gestantes excluídas, 4 apresentaram IgM positiva comprovadamente antes
do período gestacional e que permaneceram positivas. O período no qual a IgM anterior
foi positiva variou de 1 a 6 anos antes da gestação estudada.
102
Das crianças excluídas, 31 abandonaram o ambulatório de doenças infecciosas
em pediatria (DIPe) antes da definição do estado infeccioso, 7 não foram a nenhuma
consulta, 9 fizeram apenas 1 consulta, 8 fizeram 2 consultas, 5 fizeram 3 consultas e 2
fizeram 4 consultas.
6. 2 ANÁLISE DAS GESTANTES
DIAGNÓSTICO SOROLÓGICO
Em 13 gestantes (13,2%) foi realizado apenas um exame sorológico (IgM e IgG)
para toxoplasmose durante o período gestacional.
A) SOROLOGIA IgM
Todas as 98 gestantes incluídas no estudo apresentaram sorologia IgM
específica para toxoplasmose positiva no período gestacional. O período no qual este
exame foi inicialmente realizado está representado na figura 4.
FIGURA 4 - DISTRIBUIÇÃO NO PERÍODO GESTACIONAL
NO QUAL O DIAGNÓSTICO SOROLÓGICO (IgM
POSITIVA) FOI REALIZADO (N = 98)
22,4%
28,6%
1º trimestre
2º trimestre
3º trimestre
49,0%
103
O teste sorológico IgM específico para toxoplasmose foi o único método de
diagnóstico utilizado no período gestacional em 36 gestantes (36,7%).
Os maiores índices de IgM encontrados na gestação estão representados nas
tabelas 6.
TABELA 6 - ÍNDICE DE IgM ESPECÍFICA PARA TOXOPLASMOSE
NAS GESTANTES ESTUDADAS (N=98)
Índice de IgM (ELFA)*
Número de Gestantes
Entre 0,65 e 1,0
50
Entre 1,1 e 2,0
29
Entre 2,1 e 3,0
6
Entre 3,1 e 4,0
4
Entre 4,1 e 5,0
3
Entre 5,1 e 6,0
1
Entre 6,1 e 7,0
2
Entre 7,1 e 8,0
1
Entre 8,1 e 9,0
1
> 9,0
1
* Maior índice de IgM apresentado durante a gestação.
B) SOROLOGIA IgG
A soroconversão de IgG foi identificada em apenas 1 gestante. Os maiores
títulos de IgG apresentados durante a gestação estão representados na tabela 7.
104
TABELA 7 - TÍTULO DE IgG ESPECÍFICA PARA TOXOPLASMOSE
NAS GESTANTES ESTUDADAS (N=98)
Título de IgG UI/ml (ELFA)*
Número de Gestantes
<8
3
Entre 8,0 e 100
5
Entre 101 e 200
17
Entre 201 e 300
13
Entre 301 e 400
7
Entre 401 e 500
7
Entre 501 e 600
7
Entre 601 e 700
3
Entre 701 e 800
7
Entre 801 e 900
3
Entre 901 e 1000
2
Entre 1001 e 1100
3
Entre 1101 e 1200
0
> 1201
21
* Maior título de IgG apresentado durante a gestação.
TESTE DE AVIDEZ DE IgG
O teste de avidez de IgG foi realizado em 62 gestantes (63,3%). Não foi
realizado este teste em 35 gestantes (35,7%), destas 21 (21,4%) não realizaram porque
os valores de IgG estavam muito altos.
O período gestacional correspondente ao exame de avidez de IgG realizado nas
62 gestantes está representado no figura 5.
105
FIGURA 5 - DISTRIBUIÇÃO NO PERÍODO GESTACIONAL NO
QUAL O TESTE DE AVIDEZ DE IgG FOI REALIZADO
(N = 62)
12,9%
43,5%
1º Trimestre
2º Trimestre
3º Trimestre
43,5%
O resultado do teste de avidez de IgG é mostrado na tabela 8.
TABELA 8 – RESULTADO DE TESTE DE AVIDEZ DE IgG (N = 62)
Resultado do Teste de Avidez de IgG
Trimestre
Forte (%)
Fraco (%)
Indeterminado (%)
1º trimestre n = 8
7 (87,5)
1 (12,5)
0 (0)
2º trimestre n = 27
22 (81,5)
2 (7,4)
3 (11,1)
3º trimestre n = 27
21 (77,8)
3 (11,1)
3 (11,1)
106
PCR NO LÍQUIDO AMNIÓTICO
A amniocentese e a PCR para toxoplasmose no líquido amniótico foram
realizados em 7 gestantes (7,1%) no segundo trimestre e o resultado da PCR foi
negativa em todos os exames realizados. As restantes 91 pacientes (92,9%) não
realizaram o exame.
TRATAMENTO DAS GESTANTES
O tratamento específico para toxoplasmose no período gestacional foi realizado
em 93 gestantes (95%), sendo que 76 (77,5%) realizaram o tratamento alternando
sulfadiazina, pirimetamina e ácido folínico com espiramicina a cada 3 semanas, 17
gestantes (17,3%) realizaram tratamento apenas com a espiramicina e 5 gestantes
(5,1%) não realizaram nenhum tipo de tratamento durante o período gestacional. O
período gestacional no qual foi iniciado o tratamento está representado na figura 6.
FIGURA 6 - DISTRIBUIÇÃO NO PERÍODO GESTACIONAL
NO QUAL FOI INICIADO O TRATAMENTO PARA
TOXOPLASMOSE NAS GESTANTES COM SOROLOGIA
IgM POSITIVA (N = 93)
5,4%
46,2%
48,4%
1º Trimestre
2º Trimestre
3º trimestre
107
6.3 INFECÇÃO CONGÊNITA: CRIANÇAS E SUAS RESPECTIVAS MÃES
Dos 99 recém-nascidos expostos a toxoplasmose congênita, 4 apresentaram a
infecção comprovadamente (FIGURA 7). A transmissão materno-fetal da toxoplasmose
ocorreu em 4% neste grupo de gestantes analisadas.
FIGURA 7 - TOXOPLASMOSE CONGÊNITA NAS CRIANÇAS CUJAS MÃES APRESENTARAM
IgM POSITIVA DURANTE O PERÍODO GESTACIONAL
99 Recém-nascidos
98 Gestantes
95 crianças não infectadas
(94 Gestantes)
4 Crianças infectadas
(4 Gestantes)
A idade materna média no grupo cujos recém-nascidos apresentaram infecção
congênita foi de 18,2 ± 3,3 anos (variação 15 a 22 anos) e no grupo sem infecção
congênita foi de 25,1 ± 8 anos (variação 15 a 45 anos), (p<0,01). Não houve diferença
estatística entre os dois grupos em relação a história gestacional materna (número de
gestações, partos, abortos e consultas de pré-natal), idade gestacional, sexo, peso de
nascimento, perímetro cefálico de nascimento, percentil do peso de nascimento e no
Apgar no 1º e 5º minuto (TABELA 9).
108
TABELA 9 - DADOS DEMOGRÁFICOS DE MÃES E CRIANÇAS COM E SEM
INFECÇÃO PELO TOXOPLASMA
Variáveis
Toxoplasmose
presente (n = 4)
Toxoplasmose
ausente (n = 95)
p - valor
Maternas (n = 98)
Idade (anos)
Nº Gestações
Nº Partos
Nº Abortos
Nº Consultas pré-natal
18,2 ± 3,3
1,9 ± 2,5
1,7 ± 1,5
0
5 ± 2,7
25,1 ± 8
2,2 ± 1,1
1,6 ± 1,5
0,2
3,4 ± 1,1
3 (75%)
1 (25%)
2.510 ± 850
32,5 ± 2,3
36,5 ± 3,5
38 (40%)
56 (60%)
3.122 ± 542
34,2 ± 1,9
38 ± 4,2
3 (75%)
0 (0%)
1 (25%)
0 (0%)
8
9
68 (71,6%)
4 (4,2%)
14 (14,7)
9 (9,5%)
8
9
< 0,01 **
0,83 **
0,88 **
0,32 **
Recém-nascido (n = 99)
Sexo
Masculino
Feminino
Peso nascimento (gramas)
PC nascimento(cm)
Idade gestacional (semanas)
Percentil do peso de
nascimento
AIG
GIG
PIG
Sem registro
Apgar 1º minuto *
Apgar 5º minuto *
0,19 **
0,24 **
0,23 **
0,46 **
0,83 ***
0,28 **
0,06 **
Média ± DP; DP – Desvio Padrão; PC – Perímetro cefálico; IG – Idade gestacional; AIG –
Adequado para a idade gestacional; GIG – Grande para a idade gestacional; PIG – Pequeno para
a idade gestacional; * Mediana; ** Teste t-Student; *** Teste de Fisher
A) ANÁLISE DAS GESTANTES CUJOS FILHOS NÃO FORAM INFECTADOS PELO
TOXOPLASMA
Os exames realizados para o diagnóstico de toxoplasmose e o tratamento no
período gestacional das 94 gestantes das crianças não infectadas estão representados
na figura 8.
109
Neste grupo de gestantes, 22 apresentaram títulos ascendentes de IgG
específica para toxoplasmose e uma única gestante soroconverteu durante o período
gestacional.
O teste de avidez de IgG foi realizado em 60 gestantes (64%), 20 (21%) não
realizaram devido ao alto valor de IgG e em 14 (15%) o teste não foi realizado.
A ultra-sonografia fetal com alteração compatível com toxoplasmose congênita
só foi encontrada em uma gestante (crescimento intrauterino retardado).
Sete gestantes (7,4%) realizaram amniocentese e, em todas elas a PCR para
toxoplasmose do líquido amniótico foi negativa. A placenta foi alterada em 24 pacientes,
com placentite hematogênica em 9, alterações circulatórias inespecíficas em 10,
dismaturidade vilosa em 4 e calcificação em 1.
FIGURA 8 - AVALIAÇÃO DAS GESTANTES CUJOS FILHOS NÃO FORAM INFECTADOS
PELO TOXOPLASMA
94 Gestantes
Época do Diagnóstico Sorológico
IgM positiva
N = 94
1º trimestre - 22 (23,4%)
2º trimestre - 46 (49,0%)
3º trimestre - 26 (27,6%)
Teste de avidez de IgG
N = 60
Tratamento
N = 90
Resultado
Forte
N = 50
Resultado
Fraco
N=4
Resultado
Indeterminado
N=6
Alternando
Sulfadiazina/Pirimetamina
e Espiramicina
N = 74
Espiramicina
N = 16
1º trimestre - 7 (14%)
2º trimestre - 22 (44%)
3º trimestre - 21 (42%)
1º trimestre - 1 (25%)
2º trimestre - 2 (50%)
3º trimestre - 1 (25%)
1º trimestre - 0 (0,0%)
2º trimestre - 3 (50%)
3º trimestre - 3 (50%)
Início
1º trimestre - 3 (4,0%)
2º trimestre - 37 (50%)
3º trimestre - 34 (46%)
Início
1º trimestre - 2 (12,5%)
2º trimestre - 6 (37,5%)
3º trimestre - 8 (50,0%)
110
B) ANÁLISE DAS GESTANTES CUJOS FILHOS FORAM INFECTADOS
As 4 gestantes cujos filhos apresentaram infecção congênita realizaram o
diagnóstico sorológico com IgM positiva no 2º e 3º trimestre de gestação. Os índices de
IgM nas gestantes que tiveram filhos infectados foi de: 0,98; 2,39; 8,16 e 7,39. E os
títulos de IgG foram 202; 749; 789 e > 1.200 UI/ml.
O teste de avidez de IgG foi realizado em 2 gestantes no qual o resultado foi
fraco e uma não realizou o teste devido o alto valor de IgG. O tratamento para
toxoplasmose no período gestacional foi empregado em 3 das 4 gestantes. O
tratamento iniciou-se no 2º e 3º trimestre de gestação (FIGURA 9). Uma gestante não
foi tratada devido ao fato do diagnóstico sorológico (IgM positiva) ter sido realizado no
período final da gestação (36 semanas de gestação).
FIGURA 9 - AVALIAÇÃO DAS GESTANTES CUJOS FILHOS FORAM INFECTADOS
PELO TOXOPLASMA
4 Gestantes
1º trimestre - 0 (0,0%)
2º trimestre - 2 (50%)
3º trimestre - 2 (50%)
Tratamento
N= 3
Teste de Avidez de IgG
N=2
Época do Diagnóstico Sorológico
IgM positiva
N=4
Resultado
Forte
N=0
Resultado
Fraco
N=2
3º trimestre - 2 (100%)
Resultado
Indeterminado
N=0
Alternando
Sulfadiazina / Pirimetamina
e Espiramicina
N=2
Espiramicina
N=1
Início
2º trimestre - 2
Início
3º trimestre - 1
111
A ultra-sonografia fetal com alterações sugestivas de toxoplasmose congênita foi
encontrada em 3 gestantes, com alterações no sistema nervoso central, placenta e
órgãos abdominais (dilatação de ventrículo lateral em 2, calcificação cerebral em 1,
esplenomegalia em 1 e espessamento placentário em 1). Em uma gestante, a ultrasonografia morfológica foi prejudicada devido a idade gestacional avançada e não foi
evidenciada nenhuma alteração.
Nenhuma gestante deste grupo realizou amniocentese.
Foram evidenciadas alterações placentárias sugestivas de infecção pelo
toxoplasma em 3 pacientes.
C) CORRELAÇÃO DE MÉTODOS DIAGNÓSTICOS REALIZADOS NO PRÉ-NATAL E
INFECÇÃO CONGÊNITA
A correlação de alguns métodos de diagnóstico para a identificação da infecção
pelo toxoplasma utilizados na gestante e sua relação com infecção congênita está
representada na tabela 10. Crianças infectadas congenitamente pelo toxoplasma
apresentaram estatisticamente mais alterações morfológicas à ultra-sonografia do que
aquelas não infectadas.
112
TABELA 10 – CORRELAÇÃO DE PARÂMETROS DIAGNÓSTICOS REALIZADOS
DURANTE O PRÉ-NATAL E INFECÇÃO CONGÊNITA
Crianças infectadas Crianças não infectadas
p - valor
Características
N(%)
Avidez Fraca
2/2 (100%)
USG Morfológico Sugestivo 3/4 (75%)
N (%)
4/60 (6,6%)
0,09
1/95 (4,2%)
< 0,05
24/95(25,4%)
0,10
de Toxoplasmose Congênita
Placenta Alterada
3/4 (75%)
D) ANÁLISE DAS CRIANÇAS NÃO INFECTADAS
As 95 crianças não infectadas foram acompanhadas no ambulatório de DIPe.
Todas tinham IgG para toxoplasmose positivas e nenhuma criança apresentou IgM
positiva durante o acompanhamento. O número médio de consultas ambulatoriais foi de
3,4 consultas e o tempo médio de seguimento foi de 4,9 meses, com variação de 1 a 13
meses. O número médio de coletas de sangue para realização de sorologias IgM e IgG
para toxoplasmose durante o período neonatal e no acompanhamento ambulatorial foi
de 3,3 coletas por criança, com variação de 2 a 5 coletas. O primeiro exame sorológico
para toxoplasmose foi realizado nos primeiros 4 dias de vida em 80 crianças (84,2%).
Todas as crianças realizaram fundoscopia e ultra-sonografia transfontanela.
Destas, 6 apresentaram alterações à ultra-sonografia (calcificações em tálamo,
hiperecogenicidade em ventrículos laterais, estruturas lineares em tálamo) que em
exames
subseqüentes
não
foram
confirmadas.
Nenhuma
das
95
crianças
113
acompanhadas no ambulatório apresentou alteração ao fundo de olho sugestiva de
coriorretinite por toxoplasma.
O tratamento específico para toxoplasmose foi realizado em 2 crianças não
infectadas, uma fez o tratamento por 7 dias e outra por 65 dias. Esse tratamento foi
realizado devido ao fato destas crianças terem realizado os exames complementares
tardiamente. Elas nasceram em outras maternidades sem recurso para realizar estes
exames, onde foram iniciados o tratamento para toxoplasmose, e posteriormente foram
encaminhadas para o ambulatório de DIPe. Na primeira consulta foi providenciada os
exames complementares de rastreamento para toxoplasmose congênita. Todas as
crianças eram assintomáticas e os exames de rastreamento foram negativos, por isso
foram consideradas não infectadas e o tratamento específico para toxoplasmose
interrompido. Ao final do acompanhamento todas tinham IgG negativa para
toxoplasmose.
Todas crianças apresentaram quedas progressivas de IgG. O tempo médio
necessário para a IgG específica para toxoplasmose tornar-se negativa foi de 5,4
meses, com uma variação de 1 a 15 meses (FIGURA 10).
114
FIGURA 10 - ACOMPANHAMENTO DA NEGATIVAÇÃO DE IgG NAS
CRIANÇAS SEM INFECÇÃO CONGÊNITA PELO TOXOPLASMA
Porcentagem de crianças com IgG positiva
100
97,8
92,6
90
85,2
80
71,5
70
60
53,6
50
40
36,8
30
28,4
21
20
10
7,3
3,1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
2,1
11
2
12
1
13
1
14
0
15
Mês de vida
Nota: Cada ponto do gráfico significa a porcentagem de crianças com IgG ainda positiva.
E) ANÁLISE DAS CRIANÇAS INFECTADAS
Das 4 crianças infectadas, uma não apresentou sintomas ao nascimento. Todas
as 4 apresentaram alterações em exames complementares .
Todas apresentaram alterações nos exames de fundo de olho, ultra-som
transfontanela e tomografia de crânio. A punção lombar foi realizada em apenas um
paciente sem sucesso. A prematuridade esteve presente em 2 crianças e uma foi PIG
(TABELA 11).
115
TABELA 11 – AVALIAÇÃO CLÍNICA E LABORATORIAL DAS CRIANÇAS INFECTADAS PELO
TOXOPLASMA (N= 4)
Paciente
Quadro clínico no
período neonatal
Alteração ocular
Alteração cerebral
1ª Sorologia
para
toxoplasmose
A
Assintomático
retinocoroidite
bilateral
calcificação cerebral
intraparenquimatosa
IgM + 6,89
IgG+ 878 UI/ml
B
Nistagmo
Tremores
Macrocefalia
retinocoroidite
bilateral
hidroanencefalia com
múltiplas calcificações
IgM –
IgG + maior
que 1.200 UI/ml
C
Prematuridade
Pequeno para a idade
gestacional
retinocoroidite
bilateral
calcificação intracraniana
difusa, redução de
parênquima, dilatação de
ventrículo lateral
IgM + 9,52
IgG + 170 UI/ml
D
Prematuridade
Hepatomegalia
Esplenomegalia
Opacificidade em olho
esquerdo
Hipoatividade
Crise convulsiva
retinocoroidite à
esquerda
calcificações difusas
IgM + 8,05
IgG + 960 UI/ml
A mãe da paciente “A” (TABELA 11) iniciou tratamento no 3º trimestre de
gestação, a mãe da paciente “C” não foi submetida ao tratamento para toxoplasmose
no período gestacional., as restantes foram submetidas ao tratamento iniciado no
segundo trimestre.
A primeira sorologia específica para toxoplasmose no período neonatal foi
realizada antes do 5º dia de vida em todas as crianças infectadas. A IgM foi positiva em
3 das 4 das crianças infectadas. A IgG no período neonatal foi positiva em todas as
crianças infectadas.
116
Não foi realizado exames sorológicos de seguimento nas crianças infectadas,
pois não é rotina do ambulatório de DIPe.
Todas as 4 crianças foram submetidas ao tratamento específico para
toxoplasmose com sulfadiazina, pirimetamina e ácido folínico por um período variável: 2
abandonaram o ambulatório de DIPe e fizeram o tratamento por um período de 5 e 6
meses, uma realizou o tratamento por 3 meses e 6 dias no qual foi suspenso devido a
efeitos adversos da medicação (aplasia de medula óssea) e uma estava no 4º mês de
tratamento ao término do estudo.
117
7 - DISCUSSÃO
118
O diagnóstico de infecção aguda no período gestacional é de crucial importância
para definir o risco de acometimento fetal, pois geralmente a infecção aguda no período
gestacional é capaz de ocasionar dano ao feto. Embora raros, existem relatos na
literatura de transmissão de toxoplasmose congênita em infecção adquirida antes do
período gestacional em grávidas imunocompetentes (PONS J et al., 1995, VOGUEL N
et al., 1996, VILLENA I et al., 1998). Silveira relatou no Brasil, em 2003, um caso de
toxoplasmose congênita em uma infecção adquirida 20 anos antes do período
gestacional.
Devido a pouca sintomatologia que a doença pode ocasionar, o diagnóstico é
basicamente realizado através de exames complementares. O uso de testes
sorológicos para a demonstração de anticorpos específicos para o T. gondii é o método
inicial para o diagnóstico, principalmente a dosagem da imunoglobulina M (MONTOYA
JG & REMINGTON JS, 1995). Em nosso estudo, o principal teste diagnóstico utilizado
para o diagnóstico de toxoplasmose durante o pré-natal foi o método sorológico.
O método de diagnóstico sorológico utilizado em nosso estudo para dosar IgG e
IgM foi o ELFA (método VIDAS) que tem uma alta sensibilidade e especificidade que
varia entre 93,5% a 100% (PELLOUX H et al., 1998; WILSON M et al., 1997;
MOZZATTO L et al., 2003).
Os índices de IgM na sorologia ELFA (método VIDAS) tem um ponto de corte
muito baixo (positivo acima de 0,65). Desta forma, este exame poderia estar detectando
um número maior de pacientes com sorologia positiva e, desta maneira, contribuindo
para um aumento de pacientes com diagnóstico de infecção pelo toxoplasma. PujolRiqué e colaboradores sugeriram um novo ponto de corte para este exame. Segundo
ele, um índice menor que 1,05 estaria associado a infecção com um tempo maior que
119
12 semanas de duração. Esses autores sugeriram que, para aumentar o valor preditivo
do exame para detectar infecção recente, o ponto de corte teria que ser modificado
(PUJOL-RIQUÉ M et al., 2000). Em nosso estudo, 51% das gestantes tinham índice de
IgM menores que 1. Os valores baixos de IgM poderiam não estar representando um
valor verdadeiramente positivo e, portanto não significar necessariamente infecção
aguda.
Os índices de IgM relacionados à infecção aguda são mais elevados do que os
residuais. Em indivíduos com infecção latente geralmente os índices são inferiores a 3
(WILSON M et al., 1997; CAMARGO ME, 2001; REIS MM et al. 2006). No nosso
estudo, em apenas 13 gestantes (13,2%) os índices de IgM foram maiores que 3, sendo
que destas, 2 gestantes tiveram filhos com infecção congênita.
A persistência de IgM por um tempo prolongado tem ocorrido em testes com
grande sensibilidade e é responsável pela baixa especificidade para o diagnóstico de
infecção aguda na gestante. Desta forma, um resultado positivo de IgM isolado não tem
valor absoluto, pois a IgM pode ser residual (REIS MM et al., 2006).
Devido ao fato dos anticorpos IgM persistirem por meses a anos após a infecção
aguda (BOBIC B et al., 1991), a sua positividade não significa, necessariamente,
infecção aguda (LIESENFELD et al., 1997). Incorretamente, resultados positivos de IgM
são
freqüentemente
interpretados
como
diagnóstico
de
infecção
adquirida
recentemente (LIESENFELD O et al., 2001).
Os testes laboratoriais comerciais para detectarem IgM podem ter um grande
número de resultados falso-positivos. Estudo realizado por Garry e colaboradores
evidenciou que 88,6% das gestantes apresentavam IgM falso-positiva (GARRY DJ et
al., 2005). Liesenfeld e colaboradores evidenciaram que 60% das grávidas com
120
sorologia IgM positiva, realizadas em laboratórios não específicos, realmente
apresentavam infecção aguda (LIESENFELD O et al., 2001).
No estudo em que conduzimos, pudemos evidenciar que em 4 gestantes
(excluídas de nossa análise) a IgM já era comprovadamente positiva em gestações
anteriores, o que comprova a meia vida longa da IgM e a necessidade da realização de
exames sorológicos seqüenciais e da utilização de outros métodos diagnósticos para
identificar a infecção aguda.
Embora ainda não seja provado, parece que o tratamento específico para
toxoplasmose durante o período gestacional poderia interferir na produção de
anticorpos, diminuindo a sua produção (REMINGTON JS et al., 2006).
O ideal para interpretar uma sorologia é realizá-la em intervalos seriados de 3
semanas (SENSINI A, 2006). Estas dosagens têm valor quando se evidencia a
soroconversão (sorologia anterior negativa) ou quando ocorre um aumento significativo
dos títulos. Também tem valor quando é persistentemente negativa (PELLOUX H et al.,
1997; MONTOYA JG & ROSSO F, 2005). Em nosso estudo, o pareamento sorológico
foi realizado em 86,9% das gestantes. E por falta de exames seqüenciais mensais, a
soroconversão na gestação foi identificada em apenas uma gestante.
Durante o período gestacional, os exames sorológicos para toxoplasmose após a
primo-infecção têm uma enorme variação individual. O aumento de anticorpos
geralmente culmina com 4 a 8 semanas após a infecção primária, mas existem casos
individuais em que ocorre aumento dos níveis de IgM por semanas e de IgG por meses
(JENUM PA & STRAY-PEDERSEN B, 1998).
Os títulos de IgG variam muito durante o período gestacional (JENUM PA &
STRAY-PEDERSEN B, 1998). Em nosso estudo evidenciamos uma grande variação
121
nos valores de IgG nas 98 gestantes com IgM positiva, 30 gestantes com valores de
IgG entre 101 e 300 UI/ml e 21 gestantes com valores maiores que 1.200 UI/ml.
As variações sorológicas de IgG encontradas no presente estudo poderia ser
explicada pela variação sorológica normalmente encontrada nas grávidas e pela
interferência do tratamento para toxoplasmose da gestação. Além do mais, os títulos de
IgG não devem ser valorizados como fator de prognóstico. Os valores altos de IgG não
estão relacionados a uma maior transmissão fetal ou a um pior prognóstico (JENUM PA
& STRAY-PEDERSEN B, 1998; REMINGTON JS et al., 2006). De fato, isto foi
observado no estudo, pois foram encontradas variações de IgG tanto no grupo das
gestantes que tiveram filhos com infecção congênita como no grupo das que não
apresentaram filhos com infecção.
Um método sorológico importante no diagnóstico de toxoplasmose na gestação é
o teste de avidez de IgG. Este exame serve para definir o tempo de infecção, que é de
crucial importância nas gestantes com suspeita de infecção pelo toxoplasma (HEDMAN
K et al., 1989).
Este exame tem grande valor se obtido no primeiro trimestre de gestação
(MONTOYA JG, 2002). A avidez alta no primeiro trimestre é um forte indício da
ausência de infecção primária na gestação e os fetos destas mães têm baixo risco de
toxoplasmose congênita (LAPPALAINEM et al., 1995).
Embora de grande importância, este exame só foi realizado em 63,3% das
gestantes que estudamos. Em 21,4% das gestantes o exame não foi realizado devido
aos altos valores de IgG, que é uma limitação do exame. Apenas 8 gestantes
realizaram o teste de avidez de IgG no primeiro trimestre (13% das que realizaram o
exame), que é o momento ideal para a realização deste exame. Isso provavelmente
122
ocorreu devido ao fato do diagnóstico nas gestantes terem sido realizados tardiamente.
Apenas 22,4% das gestantes do estudo fizeram o diagnóstico sorológico de infecção
pelo toxoplasma no primeiro trimestre da gravidez.
O método do teste de avidez de IgG empregado em nosso estudo foi o VIDAS.
Pelloux e colaboradores evidenciaram que uma avidez alta por este método
praticamente afasta infecção aguda nos últimos 4 meses. Desta forma, este teste só
tem valor se realizado nos primeiros 3 a 4 meses de gestação (PELLOUX H et al.,
1998).
Candolfi e colaboradores estudaram a acurácia do teste de avidez na gestação
como marcador de infecção aguda, e evidenciaram uma sensibilidade de 100%, uma
especificidade de 92,7%, um valor preditivo positivo de 90% e um valor preditivo
negativo de 100% (CANDOLFI E et al., 2007). Roberts e colaboradores evidenciaram
uma sensibilidade de 95% e uma especificidade de 99%, demonstrando que tem um
alto valor preditivo em estimar o tempo de infecção (ROBERTS A et al., 2001).
A avidez baixa pode não indicar infecção adquirida recentemente, pois pode
persistir por mais de 4 meses após a infecção aguda (PETERSEN E et al., 2005).
Alguns pacientes podem ter resultados indeterminados que não podem ser avaliados
(REMINGTON JS et al., 2004).
O uso do teste de avidez pode diminuir o uso de testes confirmatórios (PCR do
líquido amniótico) ou de testes sorológicos de seguimento, a necessidade de
tratamento das gestantes com drogas contra o toxoplasma e diminuição da ansiedade
gerada pela realização de outros métodos diagnósticos (REMINGTON JS et al., 2004).
Em nosso estudo, as 7 gestantes que realizaram o teste de avidez no primeiro
trimestre, o resultado foi forte, porém as gestantes e os seus filhos continuaram fazendo
123
rastreamento para toxoplasmose, e nenhuma criança apresentou toxoplasmose
congênita. Provavelmente este seguimento não seria necessário.
Das 4 gestantes que tiveram filhos com infecção congênita, apenas 2 realizaram
o teste de avidez. Esses foram realizados no terceiro trimestre de gestação e o
resultado foi avidez fraca em ambos, o que evidencia uma infecção aguda ocorrida
durante a gestação, provavelmente no segundo trimestre. Este resultado pode também
ter representado uma infecção mais tardia, já que a avidez fraca pode permanecer por
alguns meses. As outras 2 não realizaram o exame. Ao comparar o grupo de gestantes
que tiveram filhos com infecção congênita com os que não tiveram, em relação ao teste
de avidez fraco para toxoplasmose congênita não observamos diferença estatística
significativa entre os dois grupos.
Das gestantes com filhos não infectados, 4 apresentaram avidez fraca, esse
resultado poderia não ter representado infecção aguda, já que a avidez fraca pode
permanecer por um tempo prolongado (REMINGTON JS et al., 2004) ou elas realmente
tiveram infecção aguda e a transmissão fetal não ocorreu.
A PCR para toxoplasmose no líquido amniótico é um exame confirmatório para
diagnóstico da infecção fetal. É um procedimento mais rápido e seguro (HOHLFELD P
et al., REMINGTON JS et al., 2006).
No Brasil, Castro e colaboradores em 2001 evidenciaram uma sensibilidade
baixa de 66,7% e Vidigal e colaboradores de 62,5% em 2002. Um resultado negativo da
PCR no líquido amniótico não afasta infecção fetal, portanto são necessários um
acompanhamento das gestantes com ultra-sonografias seriadas e a avaliação clínica e
sorológica dos lactentes (REMINGTON JS et al., 2006).
124
Embora seja um exame recomendado para o diagnóstico de infecção fetal, em
nosso estudo este exame foi realizado em apenas 7,1% das gestantes com diagnóstico
de infecção pelo toxoplasma. Em todas, o resultado foi negativo e os seus filhos não
foram infectados. Este exame não foi realizado nas gestantes que tiveram filhos com
infecção congênita, portanto não é possível correlacionar o resultado deste exame com
infecção fetal. Todas as gestantes realizaram o exame no período gestacional
adequado e nenhuma gestante realizou cordocentese, pois esse tipo de exame não é
mais recomendado para diagnóstico de toxoplasmose congênita (REMINGTON JS et
al., 2006).
O número reduzido de gestantes que realizaram a amniocentese e a PCR no
líquido amniótico no nosso estudo, se deve ao fato do diagnóstico ter sido tardio em
algumas gestantes e do exame precisar ser custeado pela paciente. A grande maioria
dos pacientes que fazem acompanhamento no IFF apresenta um nível socioeconômico
mais baixo, sem condição financeira de realizar o exame em laboratório privado.
Em nosso estudo o achado ultrassonográfico no período gestacional mais
encontrado em fetos infectados foi a dilatação de ventrículos cerebrais, de acordo com
o que é descrito na literatura (VIRKOLA K et al., 1997). As outras alterações
encontradas no nosso estudo sugestivas de infecção congênita pelo toxoplasma foram
calcificação cerebral, esplenomegalia e espessamento placentário.
Tomografias computadorizadas de crânio realizados no período neonatal nas
crianças infectadas do nosso estudo evidenciaram que todas apresentavam calcificação
cerebral e 2 apresentavam dilatação ventricular. Esses resultados foram semelhantes
ao encontrado por Melamed e colaboradores, que evidenciaram que a calcificação
cerebral foi a lesão radiológica mais encontrada em pacientes com toxoplasmose
125
congênita no período pós-natal em tomografia cerebrais, seguida pela dilatação
ventricular (MELAMED J et al., 2001). O prognóstico da doença é melhor naqueles fetos
infectados com exame ultrassonográfico normal (BERREBI A et al., 2006).
No estudo realizado, a ultra-sonografia fetal com alterações sugestivas de
toxoplasmose congênita foi encontrada em 3 gestantes das 4 que tinham filhos com
infecção congênita e em apenas uma do grupo das gestantes que não tinham filhos
infectados. Houve associação significativa estatisticamente entre ultra-sonografia fetal
com alteração sugestiva de toxoplasmose e toxoplasmose congênita (p<0,05). Isso
provavelmente ocorreu devido ao fato de em nosso estudo as crianças infectadas
serem altamente comprometidas.
A sensibilidade da ultra-sonografia fetal para diagnosticar toxoplasmose
congênita descritas nos estudos é de 20% (PRATLONG F et al., 1994), 22,5%
(PRATLONG F et al., 1996) e 45% (DAFFOS F et al., 1988). Um estudo brasileiro
evidenciou uma sensibilidade de 62,5% e uma especificidade de 94,8% (VIDIGAL PVT
et al., 2002).
A alteração placentária foi descrita em 3 das 4 crianças com infecção pelo
toxoplasma, porém não houve diferença com grupo de não infectados, no qual 24 das
95 gestantes com filhos não infectados também apresentaram alterações. O exame
anatomo-patológico da placenta no diagnóstico pós-natal, quando não apresenta
qualquer alteração histopatológica ajuda a descartar a possibilidade de infecção pelo
toxoplasma, porém achados histopatológicos positivos não são confiáveis para a
confirmação de doença (CASTRO FC et al., 2001). Um estudo realizado por RobertGangneux e colaboradores, em 1999, evidenciou que o exame da placenta foi positivo
126
em 67% dos pacientes com toxoplasmose congênita e negativo nos sem infecção
congênita.
Foi evidenciado no nosso estudo, que a idade materna no grupo das gestantes
com filhos com infecção congênita foi significantemente menor do que o grupo de
gestantes sem infecção congênita (p < 0,01). Isto também foi demonstrado por Vidigal e
colaboradores em um estudo realizado em Belo Horizonte em 2002. Essa diferença de
idade pode ter ocorrido devido ao fato das gestantes com filhos não infectados não
terem apresentado a infecção primária durante a gestação, já que a primo-infecção é
mais comum em faixas etárias mais jovens (BAHIA- OLIVEIRA LMG et al., 2001;
VARELLA IS et al., 2003; SPALDING SM et al., 2005), principalmente em regiões onde
a soroprevalência da infecção pelo toxoplasma é alta, como no Rio de Janeiro que varia
de 62 a 84% (SOUZA WJ et al., 1987; BAHIA-OLIVEIRA LMH et al., 2003).
A taxa de transmissão materno-fetal encontrado em nosso estudo foi de 4%. A
grande maioria das gestantes estudadas (95%) foi submetida ao tratamento durante o
período gestacional utilizando esquemas com sulfadiazina, pirimetamina e espiramicina.
Essa taxa de transmissão foi baixa em relação a estudos nos quais as gestantes não
foram submetidas ao tratamento específico para toxoplasmose durante o período
gestacional, como o estudo de Desmonts e Couvreur, em 1974, que evidenciou uma
taxa de transmissão fetal de 63% e, 10 anos mais tarde, de 61% (REMINGTON JS et
al., 2006). Lebech e colaboradores, em 1999, estudando gestantes na Áustria
evidenciaram uma taxa de 19,4%. A taxa encontrada no estudo foi semelhante a
encontrada em alguns estudos realizados em gestantes submetidas ao tratamento
específico pra toxoplasmose no período gestacional, como nos estudos brasileiros de
Spalding e colaboradores, em 2003, que evidenciaram uma taxa de transmissão de 6%,
127
e Figueiró-Filho e colaboradores, em 2005, de 3,9%. Outros estudos evidenciaram
taxas de transmissão em gestantes tratadas de 9,3% (VIDIGAL PV et al., 2002), de 9%
(REIS MM et al., 2006), de 6% (DAFFOS F et al., 1988), de 7% (HOHLFELD P et al.,
1989), de 16,2% (CASTRO FC et al., 2001) e de 22,1% (ANDRADE GMQ et al., 2001).
Entretanto, nestes dois últimos estudos, as gestantes foram submetidas a tratamento
apenas com espiramicina, o que explicaria um valor mais alto em relação aos outros
estudos que realizaram tratamento nas gestantes com sulfadiazina e pirimetamina.
A taxa de transmissão da toxoplasmose congênita oscila conforme o trimestre
gestacional no qual ocorreu a infecção pelo toxoplasma. Variam de 15% no primeiro
trimestre a 60% no terceiro trimestre de gestação (BEAZLEY DM & EGERMAN RS,
1998). Porém em nosso estudo não foi possível determinar a transmissão de acordo
com o período gestacional de infecção materna, pois a falta de sorologias seriadas
durante a gestação dificultou a identificação do momento da soroconversão.
A taxa de transmissão encontrada em nosso estudo pode ter sido subestimado
pelo fato de não ter sido analisados os casos de abortos, de neomortos e de óbitos
neonatais, já que o estudo foi iniciado a partir de crianças que agendaram consulta no
ambulatório do IFF para investigar toxoplasmose congênita.
Outro fator que poderia ter contribuído para essa baixa taxa de transmissão, é o
fato de não ter sido evidenciada a soroconversão em 98,9% das gestantes, o que
significa que muitas poderiam não ter apresentado infecção aguda pelo T. gondii no
período gestacional. Em nosso estudo, o diagnóstico de infecção pelo toxoplasma foi
realizado em 36,7% das gestantes apenas através da positividade da IgM específica
para toxoplasmose. Entretanto, este não é um método mais adequado para
diagnosticar a infecção aguda, devido ao fato da IgM ficar positiva por longos períodos.
128
Além disso, em 55,1% das gestantes estudadas, o teste de avidez foi realizado em um
período não ideal para determinar a infecção aguda na gestante.
Embora a associação de recém-nascido pré-termo, com menor peso de
nascimento e com baixa escala de Apgar com toxoplasmose congênita esteja descrita
na literatura, em nosso estudo essas associações não foram encontradas,
provavelmente esse fato ocorreu devido ao pequeno número da amostra estudada.
A infecção congênita é associada com um aumento do risco de parto prematuro
quando a soroconversão ocorre antes da 20ª semana de gestação. Essa duração da
gestação mais curta ocorre por mecanismo ainda não conhecidos (KOPPE JG et al.,
1974, FREEMAN K et al., 2005). Uma escala de Apgar mais baixa ocorre em recémnascidos com infecção sintomática pelo Toxoplasma gondii (KOPPE JG et al., 1974;
REMINGTON JS et al., 2006). O recém-nascido PIG não esteve relacionado com
toxoplasmose congênita (FREEMAN K et al., 2005), conforme também foi evidenciado
em nosso estudo. No Brasil, Andrade e colaboradores, em 2001, encontraram um maior
número de recém-nascidos pré-termos e de menor peso de nascimento em recémnascidos infectados pelo toxoplasma do que os sem infecção. Vidigal e colaboradores
também encontraram uma relação do menor peso de nascimento em recém-nascidos
com toxoplasmose congênita em 2002. A associação de recém-nascidos com
toxoplasmose congênita e PIG não foi evidenciada por Freeman e colaboradores em
2005.
Nas crianças não infectadas nas quais as mães apresentaram sorologia positiva
para toxoplasmose durante o período gestacional, os níveis de IgG declinam
constantemente nos primeiros meses de vida e desaparecem aos 12 meses. A meia
vida da IgG transferida da mãe é de aproximadamente 30 dias e diminui
129
aproximadamente a metade a cada mês (REMINGTON JS et al., 2006). Enquanto que,
nas crianças infectadas os níveis se mantém estáveis ou aumentam a partir do 3º mês
de vida ficando positivo até 12 meses, pois a IgG começa a ser produzida pela criança
com infecção. Quando os níveis de IgG mantém-se estáveis ou flutuantes nos primeiros
3 meses suspeita-se de toxoplasmose congênita e pode-se iniciar o tratamento mesmo
na ausência de sinais e sintomas clínicos e de IgA e/ou IgM positivas (MOMBRÒ M et
al., 2003; REMINGTON JS et al., 2006).
Em nosso estudo o tempo médio de comprovação da negativação de IgG nas
crianças acompanhadas e que não eram infectadas foi de 5,4 meses o que
corresponde ao tempo de eliminação do anticorpo transmitido da mãe. Pela falta da
realização de exames mensais nessas crianças, a média encontrada pode ter sido
maior que a real, pois elas poderiam ter negativado antes da realização do exame. E
em 2 crianças só foi possível documentar a IgG negativa após 12 meses, pois ficaram
um tempo sem comparecer ao ambulatório de DIPe e voltaram com a idade de 13 e 14
meses. Elas não foram consideradas infectadas, pois já haviam apresentado sorologias
IgG em declínio, IgM negativa e ausência de sinal clínico de toxoplasmose congênita.
Aos 15 meses todas crianças acompanhadas sem toxoplasmose congênita tinham
sorologia IgG negativas.
Durante o acompanhamento nenhuma criança apresentou aumento ou
estabilização de IgG para definir o diagnóstico de toxoplasmose congênita. E todas não
infectadas apresentaram declínio constante de IgG. Das crianças acompanhadas, 96%
realizaram o primeiro exame sorológico antes do 5º dia de vida, o tempo de realização
de exame pareceu não interferir com o resultado.
130
Embora a IgA pareça ser mais sensível para o diagnóstico de toxoplasmose
congênita no período neonatal (STEPICK-BIEK P et al., 1990; NAESSENS A et al.,
1999), nenhuma criança do nosso estudo realizou esta dosagem, devido ao fato deste
exame não ser realizado no laboratório do IFF. Todos os recém-nascidos obtiveram
sangue periférico para realização de sorologias específicas para toxoplasmose, em
nenhum recém-nascido foi colhido sangue do cordão umbilical devido ao fato do
sangue do cordão umbilical poder ser contaminado com sangue materno e o resultado
ser falso-positivo (NAESSENS A et al., 1999; WALLON M et al., 1999; MONTOYA JG,
2002).
Foram realizados no estudo em média 3,3 exames sorológicos por criança
acompanhada por suspeita de toxoplasmose congênita (variação de 2 a 5 exames).
Provavelmente em algumas dessas crianças não fosse preciso realizar tantas
sorologias de rastreamento. Principalmente naquelas que já haviam apresentado
declínio de IgG nos primeiros 3 meses de vida e sem alterações clínicas sugestivas de
toxoplasmose congênita, com mães que no período gestacional não tinham infecção
aguda confirmada ou que apresentavam baixos índices de IgM mantidos em 2 exames
subsequentes.
A IgM específica para toxoplasmose foi positiva no período neonatal em 3 das 4
crianças infectadas. Wilson e colaboradores encontraram uma sensibilidade de 100% e
uma especificidade de 98,6% em exames realizados por esta técnica (WILSON M et al.,
1997). Pelloux e colaboradores, em 1993, encontraram uma sensibilidade de 100% e
especificidade de 97%.
No nosso estudo o diagnóstico de toxoplasmose congênita foi fácil, porém esse
diagnóstico pode ser mais complicado, como o caso evidenciado por Lecomte e
131
colaboradores, que descreveram um caso de toxoplasmose congênita em um lactente
de 2 meses com uma evolução neurológica grave e fatal, cujos exames no pré-natal e
no período neonatal foram negativos (LECOMT B et al., 2006)
Das 4 crianças infectadas, 3 apresentaram sinais e sintomas de toxoplasmose
congênita ao nascimento e uma evidenciou alteração ocular e do sistema nervoso
central através da realização de exames complementares. Todas apresentaram lesões
sugestivas de toxoplasmose congênita no olho e no sistema nervoso central. Esse dado
foi discordante do encontrado em outros estudos que relatam que a grande maioria das
crianças com toxoplasmose congênita nascem sem sinais óbvios ao exame de rotina do
recém-nascido (GUERRINA NG et al., 1994; PAUL M et al., 2000; REMINGTON JS et
al., 2006)
A proporção de recém-nascidos com toxoplasmose congênita assintomáticos ao
nascimento evidenciada em diversos estudos foi de 60% (ANDRADE GMQ et al., 2001),
de 85,7% (CARVALHEIRO CG et al., 2005) e de 78% (BERREBI A et al., 2006).
Existem alguns estudos que evidenciaram maior número de crianças infectadas
com sintomatologia precoce. Couvreur e colaboradores, em 1984, mostraram que 55%
das crianças com toxoplasmose congênita tinham infecção subclínica ao nascimento.
Alguns estudos brasileiros mais recentes também evidenciaram um maior número de
crianças sintomáticas ao nascimento. Vidigal em colaboradores, em 2002, analisaram 8
crianças com infecção congênita e foram observadas alterações na ultra-sonografia prénatal em 4 gestantes, calcificação intracerebral em 5 crianças, coriorretinite em 4
crianças, hidrocefalia em 4, calcificação hepática em 4 e calcificação intra-cerebral em
1. Castro e colaboradores, em 2001, evidenciaram uma taxa de infecção subclínica de
apenas 16,6% em um grupo com recém-nascidos com toxoplasmose congênita.
132
Uma explicação para este maior número de recém-nascidos com toxoplasmose
congênita sintomáticos ao nascimento encontrados em nosso estudo, poderia ser que
essas gestantes com filhos com infecção congênita terem sido infectadas no início da
gestação, no qual o risco de doença mais grave é mais comum. Remington e
colaboradores relatam que a toxoplasmose congênita com manifestações clínicas da
doença ocorre quando o feto é infectado antes da 26ª semana de gestação
(REMINGTON JS & DESMONTS G, 1990). O risco de doença clínica no recém-nascido
diminui com o aumento do período gestacional no qual ocorreu a infecção (DUNN D et
al., 1999). Embora existam 2 casos relatados na literatura de toxoplasmose congênita
grave em gestantes infectadas no terceiro trimestre de gestação (CNEUD F et al., 2002;
ARMSTRONG L et al., 2004).
Cerca de 60% dos lactentes infectados não são identificados ao exame clínico
de rotina (CARVALHEIRO CG et al., 2005). No nosso estudo, as lesões características
da toxoplasmose congênita só foram identificadas por exames complementares em
uma criança com infecção congênita.
A falta da demonstração de recém-nascidos assintomáticos no nosso estudo
poderia ser explicada pela perda de detecção de gestantes infectadas no último
trimestre, já que não são realizadas de rotina sorologias mensais até o parto em
gestantes com IgG negativa. Pois se a infecção fetal ocorre neste período, o recémnascido geralmente nasce com infecção subclínica e aparência clínica normal
(REMINGTON JS et al., 2006). Desmonts & Couvreur, em 1979, evidenciaram que a
chance de infecção subclínica é de 22,2% se a infecção ocorre no primeiro trimestre de
gestação, de 74,4% se ocorre no segundo trimestre e de 89,9% se ocorre no terceiro
trimestre.
133
Existe controvérsia na literatura em relação ao tratamento no período gestacional
e o risco de transmissão fetal. Dunn e colaboradores, em 1999, evidenciaram uma taxa
de transmissão de 29% em um grupo de 603 grávidas com infecção aguda, na qual
94% foram submetidas ao tratamento com espiramicina e sulfadiazina e pirimetamina. A
taxa de transmissão encontrado no estudo de Dunn foi mais alta do que as encontradas
em outros estudos nos quais as gestantes foram submetidas ao tratamento durante a
gestação. Foulon e colaboradores, em 1999, realizaram um estudo com 144 grávidas
que soroconverteram para toxoplasmose durante a gestação, a taxa de transmissão foi
de 72% no grupo não submetido ao tratamento e de 39% no grupo submetido ao
tratamento (82% com espiramicina). Entretanto, este estudo sugeriu que a terapia
antibiótica no pré-natal não teria impacto na taxa de transmissão materno-fetal da
toxoplasmose. Hohlfeld e colaboradores, em 1984, evidenciaram uma taxa de
transmissão de 7,4% em um grupo de 2.632 gestantes com infecção aguda que fizeram
tratamento somente com espiramicina.
Os valores encontrados nos estudos que avaliam o tratamento da gestante com
infecção pelo toxoplasma são muito conflitantes em relação a diminuição do risco de
transmissão fetal da toxoplasmose. Não existe até o momento um ensaio clínico
randomizado para provar esta eficácia (JEANNEL D et al., 1990; WALLON M et al.,
1999; PEYRON F, 2006). Entretanto, a maioria dos autores continua recomendando o
tratamento para toxoplasmose em grávidas com infecção aguda pelo Toxoplasma
gondii (MONTOYA JG & ROSSO F, 2005).
O tratamento mais eficaz para a infecção do feto e da criança com toxoplasmose
congênita é o esquema com sulfadiazina e pirimetamina iniciado no período gestacional
e após continuado no período pós-natal por 1 ano (DAFFOS F et al., 1988; COUVREUR
134
J et al., 1993). Este foi o esquema utilizado em 77,5% das gestantes do nosso estudo,
alternado com a espiramicina no período pré-natal e continuado no período pós-natal
em 100% das crianças com infecção congênita.
Existem relatos de que o diagnóstico e o tratamento precoce na gestação evitam
ou minimizam a freqüência e a severidade das seqüelas nas crianças infectadas
(DAFFOS E et al., 1988; FOULON W et al., 1999; SPALDING SM et al., 2003). No
nosso estudo, o diagnóstico e o tratamento empregado não minimizaram as lesões nos
recém-nascidos infectados, pois esses foram altamente comprometidos. Isso pode ter
ocorrido pelo fato das gestantes que tiveram filhos infectados terem começado o
tratamento específico para toxoplasmose em um período mais tardio da gestação e
provavelmente a infecção tenha ocorrido numa fase inicial da gestação.
Em nosso estudo foram tratadas 93 gestantes (95%). O tratamento foi iniciado no
primeiro trimestre em apenas 5,4% e nenhuma dessas crianças foi infectada. Em 48,4%
das gestantes tratadas, o tratamento foi iniciado no segundo trimestre e 2 crianças
foram infectadas. Em 46,2% das gestantes tratadas, o tratamento foi iniciado no terceiro
trimestre e 1 criança foi infectada. Das 5 gestantes que não foram tratadas, 1 criança foi
infectada.
Apesar do pequeno número de pacientes acompanhados, estes dados
encontrados corroboram com o fato de que o diagnóstico precoce na gestação
diminuiria o risco de infecção congênita e aumentaria o risco de crianças infectadas
com sintomas.
A retinicoroidite esteve presente em todos as crianças com toxoplasmose
congênita já ao nascimento, que é o acometimento mais comum da doença, mas em
geral se desenvolve em períodos posteriores da vida (REMINGTON JS et al., 2006).
135
A falta de uma triagem sorológica de rotina em nosso meio dificulta o diagnóstico
precoce de toxoplasmose aguda na gestação, e a utilização de exames diagnósticos
fundamentais para o diagnóstico como o teste de avidez de IgG e a PCR do líquido
amniótico, assim como o instituição de um tratamento precoce. Isso pode ser
responsável por um aumento da incidência de infecção fetal clinicamente aparente,
uma vez que o diagnóstico pré-natal passa a ser realizado mais tardiamente, a partir de
alterações fetais detectadas, em geral, ao exame ultrassonográfico. Este fato por si só
demonstra a importância do rastreamento desta doença nas pacientes obstétricas.
7.1 LIMITAÇÕES DO ESTUDO
O fato do estudo ter sido retrospectivo com base na análise de prontuários,
algumas informações contidas nos relatos médicos poderiam estar incorretas ou
incompletas. Isso geraria um viéis de informação.
Os casos de toxoplasmose congênita que culminaram com o óbito intra-útero ou
no período neonatal não foram evidenciados, e sabe-se que a infecção materna pelo
Toxoplasma gondii pode resultar em morte fetal intra-útero e aborto espontâneo. A
identificação destes casos não fez parte do desenho do estudo, cujos os casos foram
identificados a partir de recém-nascidos que tiveram alta da maternidade e agendaram
consulta no ambulatório de DIPe para investigação de toxoplasmose congênita.
Outro fator que poderia ter contribuído para a não identificação de crianças com
toxoplasmose congênita seria a perda das 31 crianças que abandonaram o ambulatório
antes da definição se estavam infectadas ou não.
A falta da realização de sorologias específicas para toxoplasmose antes do
período gestacional e seriadas durante o período gestacional, fez com que a
136
soroconversão não fosse documentada na maioria das gestantes. Portanto muitas das
gestantes poderiam estar apresentando uma IgM residual ou falso-positiva e não
necessariamente uma infecção aguda, pois a infecção passada em gestantes
imunocompetentes tem um risco remoto de transmissão de toxoplasmose congênita. A
não realização de exames seriados até o último mês da gestação poderia não ter
detectado gestantes com infecção no último trimestre de gestação.
137
8 – CONCLUSÕES
138
1. A toxoplasmose congênita foi mais freqüente em recém-nascidos com
mães mais novas e não foi encontrada associação com menor peso de
nascimento, prematuridade e baixa escala de Apgar conforme descrito na
literatura.
2. O diagnóstico sorológico (IgM positiva) para toxoplasmose foi realizado
em quase metade dos casos no segundo trimestre. Apenas 22,4% fizeram
o diagnóstico no primeiro trimestre.
3. A presença da sorologia IgM específica positiva para toxoplasmose não
necessariamente significa infecção aguda, necessitando de outros
exames complementares para diagnosticara infecção aguda, como o teste
de avidez de IgG.
4. A falta do diagnóstico no primeiro trimestre dificultou a utilização do teste
de avidez de IgG no seu período ideal para determinar o tempo de
infecção materna pelo T. gondii.
5. A maioria das gestantes sem filhos com infecção congênita apresentavam
índices
baixos
de
IgM
específicos
para
toxoplasmose
o
provavelmente não reflete uma infecção aguda no período gestacional.
que
139
6. O diagnóstico da toxoplasmose congênita fetal foi pouco relizado, pois
apenas 7,4% das gestantes realizaram a PCR do líquido amniótico, por
motivos econômicos.
7. O tratamento específico para toxoplasmose no período gestacional foi
realizado na maioria das gestantes do estudo (95%), sendo que 5,4%
iniciaram no primeiro trimestre de gestação e destas nenhuma gestante
teve filho com infecção congênita.
8. A taxa de transmissão vertical da toxoplasmose congênita nesse grupo de
gestantes foi de 4%.
9. Todas as crianças infectadas apresentavam alterações neurológicos e
oftálmicas de toxoplasmose congênita.
10. Nas crianças não infectadas a idade média de negativação de IgG
transplacentária foi de 5,4 meses.
140
9 - CONSIDERAÇÕES FINAIS
141
A falta de um consenso entre os autores sobre a melhor maneira de se
diagnosticar a infecção pelo Toxoplasma gondii na gestante gera uma diversidade de
condutas no manejo clínico desta infecção tão comum e que pode causar um
acometimento fetal grave.
Foi evidenciado neste estudo que, em um hospital terciário, existiu variadas
condutas em relação ao uso dos métodos para o diagnóstico de infecção pelo
toxoplasma na gestação.
Com base na literatuta atual, é recomendado não considerar apenas uma
sorologia IgM positiva par o diagnóstico de toxoplasmose aguda, sabendo-se da
possibilidade desta permanecer por longos períodos. Portanto as sorologias seriadas e
outros métodos de diagnósticos devem ser empregados na tentativa de se identificar a
infecção aguda na gestação.
O teste de avidez de IgG tem se mostrado um bom método para definir infecção
tardia. Se o resultado do teste de avidez for reator forte no primeiro trimestre da
gestação, as gestantes não teriam necessidade de realização de outros exames
diagnósticos e de tratamento específico para toxoplasmose durante a gravidez, e os
seus filhos não teriam necessidade de serem investigados para toxoplasmose
congênita. O teste de avidez empregado nos outros períodos gestacionais não
ofereceria vantagens em relação à conduta médica, exceto no primeiro mês do
segundo trimestre de gestação. Portanto, esse exame deveria ser reservado para
gestantes com IgM positivas para toxoplasmose no primeiro trimestre. Para que isso
ocorra, é importante o pré-natal seja iniciado precocemente.
Uma única sorologia IgM positiva para toxoplasmose num período tardio da
gestação é um situação desafiadora e muito comum para o obstetra, principalmente em
142
nosso meio. Nesse caso restariam poucos recursos para se identificar a infecção aguda
na gestante, como o pareamento de sorologias.
O rastreamento e o acompanhamento sorológico de crianças com suspeita de
toxoplasmose congênita até a IgG se tornar negativa deve ser realizado em crianças
cujas mães tiveram infecção aguda no período gestacional.
A realização de exames sorológicos até obtenção de IgG específica para
toxoplasmose negativa para descartar toxoplasmose congênita provavelmente não
seria necessária nos filhos das gestantes que apresentaram índices baixos de IgM
mantidos durante a gestação (método ELFA-VIDAS) e que não realizaram no pré-natal
PCR do líquido amniótico ou do teste de avidez de IgG adequadamente. Nesses casos,
o rastreamento inicial na criança para investigação de toxoplasmose congênita seria
necessário, através da realização de sorologias específicas para toxoplasmose,
fundoscopia e ultra-sonografia transfontanela. Se as sorologias IgM iniciais fossem
negativas e a IgG apresentasse declínio nos primeiros 3 meses de vida, assim como
fundoscopia e ultra-sonografia transfontanela normais, o diagnóstico de toxoplasmose
congênita poderia ser descartado.
Seriam necessários mais estudos, prospectivos e com uma amostra de tamanho
maior, para evidenciar que a queda inicial de IgG na criança cuja mãe tenha
apresentado infecção aguda pelo toxoplasma na gestação realmente evidencie
ausência de doença.
A construção de um consenso para o acompanhamento de gestantes com
infecção pelo toxoplasma teria grande utilidade na padronização do uso dos métodos
de diagnóstico utilizados para investigar infecção pelo toxoplasma no pré-natal e no
tratamento empregado nessas gestantes.
143
10 – BIBLIOGRAFIA
144
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161
11 – APÊNDICE
162
11. APÊNDICE
11.1 FICHA TÉCNICA APLICADA ÀS GESTANTES
FICHA TÉCNICA – TOXOPLASMOSE CONGÊNITA
(GESTANTE)
Nº ______ OK
Nome:_______________________________________
Prontuário: ___________
DN:___/____/____
End: ___________________________________________________________ Tel: ________
Cor: ____________ Profissão: _________________ Escolaridade: _______________________
Pré-natal:
IFF
Outro, local: _________________________________________________
1ª Consulta pré-natal: ___/____/____ Obs) __________________________________________
Nº consultas pré-natal: _______
Gesta: _______ Para: ______ aborto espontâneo:______ Aborto provocado: ________
História de natimorto: SR Não Sim ____________________________________________
História de prematuridade: SR Não Sim ________________________________________
Sintomas de toxoplasmose aguda: SR Não Sim, qual: _____________________________
Parto IFF
Outro, local: ____________________________ Idade no parto: _____ anos
Exames Realizados:
Sorologias para Toxoplasmose:
Data
Método
Período Gestacional
IgM / título
IgG / título
Teste de avidez:
Não
Sim, Data: ___/____/____ PG: _______________ Resultado: ______
Data: ___/____/____ PG: _______________ Resultado: ______
Amniocentese: Não
Sim, Data: ___/____/____ PG: _______________ Resultado: ______
USG fetal: NR Realizado
Data: ___/____/____ PG: _______________ Normal Alterado. Qual: __________________
Data: ___/____/____ PG: _______________ Normal Alterado. Qual: __________________
Data: ___/____/____ PG: _______________ Normal Alterado. Qual: __________________
Outros exames: _________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
Tratamento toxoplasmose/ Período Gestacional: Não
Sim
Início___/____/____ Término ___/____/____
Espiramicina: __________________________________________________________________
Sulfadiazida/Pirimetamina/ácido folínico: ____________________________________________
Intercalando os 2 esquemas: Não Sim, período: ____________________________________
163
Fatores de risco identificáveis:
SR Não Sim , qual: _____________________________
Outras infecções associadas: Não Sim, qual: _____________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
Intercorrências no período gestacional: Não Sim, qual: ____________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
Placenta:
SR ; macroscopicamente
NR
Normal Alterado
Peso= ________
microscopicamente
NR
Normal Alterado
Observações:
________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
164
11.2 FICHA TÉCNICA APLICADA ÀS CRIANÇAS
FICHA TÉCNICA – TOXOPLASMOSE
(CRIANÇA)
Nº ______
OK
Nome:_______________________________________
Prontuário: ___________
DN:___/____/____
Mãe: ___________________________________
Cor: ____________ Sexo: masc
fem
Dados do parto
Tipo de parto: vaginal
cesáreo SR ; Intercorrências: ______________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
CN: _____ cm PC: _______ cm Percentil do PC: ______
AIG
GIG
PIG
IG: _____ sem ____ d (método: __________) IG: _____ sem ____ d (método: __________)
APGAR (1º, 5º min) : ____ /____
Alterações ao exame físico na sala de parto: Não Sim, quais:
______________________________
______________________________________________________________________________
Intercorrências no período neonatal: Não Sim, quais: _____________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
Exames complementares
Fundo de olho: não sim (___/____/___) Normal Alterado, qual:____________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
USTF: não sim (___/____/___)
Normal Alterado qual: _________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
Sorologia para toxoplasmose:
Data
Hemograma:
Método
N
Idade (meses e dias)
IgM / título
IgG / título
S (___/____/___) He- _______ Hb- _______ HT- _______
Plaquetas:___________________________________________
Leucócitos: _________________________________________
Bioquímica: N S (___/____/___) ______________________________________________
Outros exames: _________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
165
Tratamento para toxoplasmose: não sim, qual/período/ intercorrências:
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
Follow-up- Primeira consulta no amb. DIPe: (___/____/___)
Número de consultas no ambulatório de DIPe: _______
Intercorrências :
_____________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
Alta do ambulatório de DIPe: (___/____/___)
Abandono
Obs) _________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
166
11.3 TIPOS DE VARIÁVEIS USADAS PARA ATENDER AOS OBJETIVOS DO ESTUDO
EM RELAÇÃO A GESTANTE
Objetivo específico
Variáveis
Tipo de variáveis
Descrever o perfil clínico
Idade
Contínua
Número de gestações
Contínua
Número de abortos
Contínua
Número de consultas de pré-natal
Contínua
Tipo de parto
Categórica
Descrever dados
Idade gestacional IgM positiva
Contínua
diagnósticos
Valores de sorologia IgM e IgG
Contínua
Teste de avidez de IgG
Categórica
Amniocente/PCR
Categórica
Ultra-som obstétrico
Categórica
Histopatalógico da Placenta
Categórica
Tipo de tratamento específico
Categórica
Início de tratamento
Categórica
Relatar o tratamento
167
11.4 TIPOS DE VARIÁVEIS USADAS PARA ATENDER AOS OBJETIVOS DO
ESTUDO EM RELAÇÃO A CRIANÇA
Objetivo específico
Variáveis
Tipo de variáveis
Descrever o perfil
Sexo
Categórica
clínico
Peso de nascimento
Contínua
Perímetro cefálico de nascimento
Contínua
APGAR 1º e 5º minuto
Contínua
Idade gestacional ao nascimento
Contínua
Relação de peso e idade gestacional
Categórica
Alterações clínicas nas crianças infectadas
Categórica
Descrever dados
Fundo de olho
Categórica
diagnósticos
Ultra-som transfontanela
Categórica
Tomografia de crânio
Categórica
Valores de sorologia IgM e IgG
Contínua
Idade de negativação de IgG nas não infectadas
Contínua
Descrever o
Número de consultas no ambulatório de DIPe Contínua
acompanhamento
nas não infectadas
ambulatorial
Tempo de acompanhamento no ambulatório de Contínua
DIPe das não infectadas
Relatar o tratamento
Tratamento específico
Categórica
Tempo de tratamento
Contínua
168
11.5 APROVAÇÃO NO COMITÊ DE ÉTICA