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farmacologia do glaucoma
numa base emergencial com fármacos, ou impedidas
através da remoção cirúrgica de parte da íris (iridectomia).
O glaucoma é uma doença ocular para a qual não há
cura, mas sim controle por toda a vida do paciente.
Constitui uma importante causa de cegueira e possui grande
interesse farmacológico, visto que, em sua forma crônica,
responde freqüentemente à terapia farmacológica. A
principal manifestação consiste em elevação da pressão
intra-ocular (PIO), que inicialmente não está associada a
qualquer sintoma. No Brasil, 50% dos portadores de
glaucoma não sabem que têm a doença e muitos chegam a
um estágio avançado sem um diagnóstico.
A forma de glaucoma de ângulo aberto é uma condição
crônica, cujo tratamento é, em grande parte, farmacológico.
Formação do humor aquoso
O humor aquoso é um líquido transparente, formado
por cerca de 98% de água e 2% de sais diluídos, que
preenche o espaço entre a córnea e a Iris. Este líquido é
produzido pelo epitélio ciliar na câmara posterior e
atravessa a superfície anterior do cristalino e a superfície
posterior da íris, através da pupila e para dentro da câmara
anterior. Sua saída se dá através do ângulo irideocorneano
entre a íris e a esclerótica. Neste ponto ocorre a filtração
através da rede trabecular, e o líquido penetra o canal de
Schlemm, para retornar à circulação venosa. A secreção do
humor aquoso é um processo ativo que se continua
independente da pressão exercida pelo líquido. A atividade
secretória do epitélio ciliar requer a enzima anidrase
carbônica.
Sem tratamento, o aumento da pressão intra-ocular
resulta em lesão da retina e do nervo óptico na maioria dos
pacientes, com restrição dos campos visuais e, por fim
cegueira. A PIO elevada é um fator de risco para o
glaucoma. A pressão intra-ocular é facilmente medida
como parte do exame oftalmológico de rotina.
São reconhecidos dois tipos principais de glaucoma: de
ângulo aberto e de ângulo fechado.
Os principais exames para o diagnóstico do glaucoma
são:
- Tonometria – exame para a tomada da pressão
intraocular. Os valores de referência variam entre 10 a 19
mmHg;
- Gonioscopia – exame para classificar o tipo de
glaucoma, se de ângulo aberto ou fechado. Segundo a
classificação de Shaffer os valores são:
ângulo aberto (grau 4) - amplitude do ângulo 35-45º impossível fechamento;
A forma de ângulo fechado está associada a uma
câmara anterior superficial, em que a íris dilatada pode
ocluir a via de drenagem de fluxo no ângulo entre a córnea
e o corpo ciliar. Essa forma está associada a elevações
agudas e dolorosas da pressão, que devem ser controladas
ângulo aberto (grau 3) - amplitude do ângulo 20-35º impossível fechamento;
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ângulo moderadamente estreito (grau 2) - amplitude
20º - possível fechamento;
a) antagonistas beta-adrenérgicos (Timolol e Carteolol)
O olho humano apresenta uma grande concentração
de receptores beta especialmente no epitélio não
pigmentado do corpo ciliar.
Os medicamentos atualmente empregados no controle
do glaucoma, e que contêm drogas beta-adrenérgicas, reduzem
a produção de humor aquoso sem interferir em seu
escoamento. Possivelmente, diminuem a produção de AMPc
no epitélio não pigmentado do corpo ciliar. Podem reduzir em
até 30% a produção do humor aquoso.
Os beta-bloqueadores apresentam muitos possíveis
efeitos colaterais. Pacientes devem ser inquiridos quanto à
presença de hiper-reatividade brônquica, bloqueio cardíaco ou
miastenia gravis antes de se iniciar a terapêutica, pois essas
doenças podem se agravar com o uso destes colírios.
O timolol diminui a PIO através da diminuição da
formação do humor aquoso no epitélio ciliar ao bloquear os
seus receptores beta-adrenérgicos. Dentre seus efeitos
adversos, cita-se: ceratite puntacta superficial, anestesia
corneana, danos à superfície ocular e olho seco, por
enfraquecimento da camada da mucosa do filme lacrimal.
São comercializados no Brasil, atualmente: o Maleato
de timolol a 0,25% e 0.5% (Timolol®, Timoptol®,
Glautimol®), o Betaxolol (Betoptic®) e o Levobunolol
ângulo extremamente estreito (grau 1) - amplitude 10ºprovável fechamento;
ângulo completamente ou parcialmente fechado (grau
0) - amplitude 0º - fechamento presente ou iminente.
- Paquimetria – Este exame é utilizado para medir
a espessura da córnea. Córneas grossas tendem a apresentar
pressões falsamente elevadas e córneas finas fazem o
oposto. Muitas pessoas possuem pressão intra-ocular
elevada, porém com córneas grossas, o que muitas vezes
descaracteriza o glaucoma. Espessura corneana média é de
555 microns;
- Biomicroscopia de fundo – exame para avaliar se
existe lesão do nervo óptico provocado pela pressão intraocular; e
- Campo visual - exame para avaliar se há perda do
campo visual periférico.
Tratamento farmacológico do glaucoma
A farmacoterapia atual é dirigida à diminuição da
produção de humor aquoso no corpo ciliar bem como para
o aumento do fluxo de saída pela rede trabecular e vias
uveoescleróticas.
(Betagan®).
b) análogos
Bimatoprost)
Como a pressão intra-ocular é uma função do
equilíbrio entre a entrada de líquido e a sua drenagem fora
do globo ocular, as estratégias para o tratamento do
glaucoma de ângulo aberto podem ser divididas em duas
classes:
da
prostaglandina
(Latanoprost
e
Os análogos das prostaglandinas são substâncias que
atuam como agonistas em receptores específicos para
prostaglandina
Fa2.
Após
aplicação
tópica,
são
biotransformadas em prostaglandinas, incluindo a PGE2, com
grande potencial para ativar o sistema adenilato ciclase,
remodelando a matriz extracelular do músculo ciliar da íris.
Aumentam por essa razão, a drenagem do humor aquoso pela
rota úveo-escleral. Eles são preferidos para o manejo do
glaucoma primário, pois têm efeito hipotensor ocular superior
ao de outros fármacos, sendo normalmente efetivos com uma
única aplicação diária. Também oferecem vantagens, por
serem rapidamente metabolizados e não causarem efeitos
adversos cardiopulmonares.
- redução da secreção de humor aquoso; e
- aumento do fluxo aquoso.
O tratamento hipotensor ocular mantém relação direta
com a diminuição da incidência ou estabilização do
glaucoma, minimizando ou impedindo danos sobre o nervo
óptico, a camada de fibras nervosas da retina e campo
visual.
A hiperemia conjuntival constitui um dos efeitos
colaterais mais comumente relatados, ocorrendo em maior
intensidade com o travaprost, comparativamente aos outros
análogos das prostaglandinas. Estudo recente demonstrou que
a hiperemia conjuntival é decorrente da liberação de óxido
nitroso endotelial e não por eventos inflamatórios relacionados
à ação mediadora da inflamação pelas prostaglandinas.
Análogos das prostaglandinas não são indicados em pacientes
com glaucoma secundário à uveíte, visto que o humor aquoso,
nessas condições, já é rico em prostaglandinas.
Foi constatada a utilidade de cinco grupos gerais de
fármacos na redução da pressão intra-ocular:
colinomiméticos, agonistas alfa-adrenérgicos, betabloqueadores, análogos da prostaglandina F2a e diuréticos.
Desses cinco grupos, os análogos da prostaglandina e os
beta-bloqueadores são os mais populares, pois sua
administração é de uma ou duas vezes ao dia e poucos
efeitos adversos (exceto em pacientes com asma ou marcapasso cardíaco ou com doença das vias de condução no
caso dos beta-bloqueadores).
c)
agonistas
alfa2-adrenérgicos
Apraclonidina e Brimonidina)
O uso de drogas no glaucoma de ângulo fechado agudo
limita-se aos colinomiméticos, à acetazolamida e aos
fármacos antes da cirurgia.
(Clonidina,
Os agonistas alfa-adrenérgicos reduzem a produção de
humor aquoso por vasoconstrição dos vasos ciliares.
A apraclonidina é um agonista seletivo para receptores
alfa-2 no epitélio não pigmentado do corpo ciliar. Ele é capaz
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de inibir a atividade da adenilato-ciclase, impedindo a
conversão do trifosfato de adenosina em monofosfato de
adenosina. Com isso, diminui a produção de humor aquoso. A
Brimonida apresenta-se mais seletiva para os receptores alfa-2
do que a apraclonidina.
A brinzolamida também é um inibidor da anidrase
carbônica tipo II, com mecanismo de ação e
biodisponibilidade semelhantes aos da dorzolamida. A
inibição da anidrase carbônica nos processos ciliares dos olhos
diminui a secreção do humor aquoso, presumivelmente
diminuindo a formação de íons de bicarbonato com a redução
subsequente do transporte de sódio e fluidos oculares. Possui
como reações adversas mais comuns (5 a 10% dos pacientes)
a visão embaçada e o sabor amargo incomum na boca. Em
seguida, as reações adversas que ocorrem em 1 a 5% dos
pacientes são: blefarite (inflamação das pálpebras), dermatite,
olho seco, sensação de corpo estranho no olho, dor de cabeça,
hiperemia, prurido e rinite ocular, etc.
A clonidina tem como principal desvantagem a
capacidade de atravessar a barreira hemato-encefálica, mesmo
em aplicações tópicas, produzindo severo efeito hipotensor
sistêmico, e por vezes sonolência, confusão mental e
convulsões.
A apraclonidina supera a clonidina por sua segurança e
eficácia e foi desenvolvida no intuito de se minimizar esses
efeitos centrais, pois praticamente não transpõe a barreira
hemato-encefálica, mas assim como em outros alfaadrenérgicos também se observam efeitos cardiovascular.
e) Agonistas muscarínicos – “mióticos” (Pilocarpina,
ecotiopato e carbacol)
O tartarato de brimonida apresenta uma seletividade para
os receptores alfa2-adrenérgicos cerca de dez vezes maior que
a clonidina e apraclonidina, e parece apresentar taquifilaxia
menor que a apraclonidina num tratamento em longo prazo.
Ela atua ao diminuir a produção de humor aquoso e ao
aumentar a saída do líquido pela via úveo-escleral. Apresenta
menor incidência de efeitos colaterais que os outros agonistas
alfa-2.
Os nervos parassimpáticos para os olhos inervam o
músculo constritor da pupila, que segue um trajeto
circunferencial na íris, e o músculo ciliar, que ajusta a
curvatura do cristalino. A contração do músculo ciliar em
resposta à ativação dos receptores muscarínicos é necessária
para a acomodação do olho para a visão de perto. Por outro
lado, o músculo constritor da pupila é importante não apenas
para ajustar a pupila em resposta a alterações da intensidade
luminosa, mas também para regular a pressão intra-ocular.
Os agonistas alfa2-adrenérgicos devem ser administrados
com cautela aos pacientes em uso de IMAO, antidepressivos
tricíclicos, betabloqueadores, anti-hipertensivos e glicosídeos
cardíacos.
No glaucoma agudo, a drenagem do humor aquoso é
impedida quando a pupila se dilata, visto que o dobramento do
tecido da íris oclui o ângulo de drenagem, causando elevação
da pressão intra-ocular. Nessas circunstâncias, a ativação do
músculo constritor da pupila por agonistas muscarínicos reduz
a pressão intra-ocular. O aumento da tensão causado por essas
drogas no músculo ciliar também pode influir na melhora da
drenagem ao realinhar as trabéculas de tecido conjuntivo
através das quais passa o canal de Schlemm.
Os agentes alfa-adrenérgicos causam midríase que
podem precipitar uma crise aguda de glaucoma de ângulo
fechado em indivíduos predispostos que apresentam câmara
anterior rasa e seio camerular estreito.
Os compostos relacionados com a adrenalina (Clonidina,
Apraclonidina e Bromonidina), eficazes na redução da pressão
intra-ocular, podem causar um fenômeno de rebote de
vasoconstrição-vasodilatação tornando o olho vermelho.
d) diuréticos inibidores da anidrase
(Acetazolamida, Dorzolamida e Brinzolamida)
A pilocarpina pode ser associada aos betabloqueadores, aos adrenérgicos e aos inibidores da anidrase
carbônica em efeito aditivo.
carbônica
Durante a produção de humor aquoso, íons bicarbonato
são transportados juntamente com o cátion sódio para a
câmara posterior do bulbo ocular, estabelecendo um gradiente
osmótico. Trata-se de condição cuja ocorrência depende da
enzima anidrase carbônica.
A acetazolamida tem uma eficácia significativa na
redução da PIO em até 50% da produção do aquoso, com
efeito redutor iniciando em uma hora. Pode ser usada em
situações de urgência. Porém, quando o sistema de drenagem
do humor aquoso não for suficiente para promover a saída de
pelo menos 50% de sua produção, a acetazolamida
individualmente administrada não normalizará a PIO.
A Pilocarpina é a droga mais eficaz desta classe de
fármaco, pois atravessa a membrana conjuntival.
A dorzolamida é um inibidor da anidrase carbônica de uso
tópico, e reduz significantemente a PIO, com efeitos colaterais
reduzidos. Esse fármaco age com maior seletividade inibindo
a anidrase carbônica tipo II, a qual é predominantemente
encontrada no epitélio do corpo ciliar.
O Ecotiopato, um anticolinesterásico, também é utilizado
no tratamento do glaucoma. Pode causar efeitos sistêmicos.
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Dentre os efeitos indesejáveis, destacam-se: transtorno da
acomodação devido à miopia induzida por um tratamento
longo; cefaléia; deslocamento de retina, possivelmente
associados à tração vítrea. Dessa forma, o uso dos mióticos
em pacientes que apresentem degenerações periféricas,
achados frequentes em portadores de glaucoma pigmentar,
deve ser restrito aos casos em que não se pode utilizar uma
medicação alternativa.
O mecanismo hipotensor ocular dos hiperosmóticos, portanto,
é baseado na elevação da concentração dos fluidos
intravasculares, o que cria um gradiente osmótico entre o
plasma e o vítreo, e com isso provoca deflúvio de água do
vítreo para o espaço intravascular.
Entre os efeitos colaterais descritos com o uso dessas
drogas estão a dor de cabeça, confusão mental, insuficiência
cardíaca aguda ou infarto do miocárdio, sendo essas duas
últimas com maior frequência especialmente após o uso
endovenoso dos agentes hiperosmóticos. O glicerol pode
causar hiperglicemia e até ceto-acidose em pacientes
diabéticos. O paciente que receber manitol deverá permanecer
em decúbito dorsal (deitado), pois a hipotensão arterial
abrupta ou a diminuição do líquido céfalo-raquidiano podem
promover severa cefaléia.
f) Agentes hiperosmóticos (Manitol, Glicerol e
Isosorbida)
Devido sua velocidade de ação e eficácia, os agentes
hiperosmóticos são muitos úteis quando há uma elevação
repentina na pressão intraocular. As drogas usadas
costumeiramente são o manitol, droga de uso endovenoso, o
glicerol e a isosorbida, de uso oral. A isosorbida pode ser
usada em pacientes diabéticos, enquanto o glicerol não, pois
sua metabolização final resulta em glicose.
Esses medicamentos são empregados para o controle
agudo da PIO, e raramente usados além de poucos dias.
Devem ser administrados rapidamente, para que se
estabeleça um aumento abrupto da osmolaridade plasmática.
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