AVALIAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE A ARTRITE
REUMATÓIDE E A DIABETES MELLITUS TIPO 2
Análise da Base de Dados de Doenças Reumáticas Norte-Americana
National Data Bank for Rheumatic Diseases
PROJECTO DE TESE DE MESTRADO
PEDRO ALMEIDA LAIRES
(Aluno da 2ª Edição do Mestrado em Epidemiologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa)
Orientadores:
Professor Doutor João Eurico da Fonseca
Mestre Elizabeth Benito-Garcia
AVALIAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE A AR E A DM TIPO II
Agenda:
1. INTRODUÇÃO
2. OBJECTIVOS
• Desenho do Estudo
• Fonte de Dados (NDB-EUA)
3. METODOLOGIA
• Critérios de Eligibilidade (População em Estudo)
• Definição de Evento
• Variáveis em Estudo e Factores de Confundimento
• Análise Estatística
4. PLANIFICAÇÃO DO PROJECTO
AVALIAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE A AR E A DM TIPO II
Introdução
• Artrite Reumatóide (AR) é uma doença inflamatória crónica que afecta cerca de 1% da população
• A etiopatogenia da AR é complexa, envolvendo factores genéticos e ambientais
• Afecta predominantemente as articulações, mas pode ter envolvimento sistémico
• Risco de mortalidade precoce em comparação com indivíduos saudáveis (e.g. risco CV)
INFLAMAÇÃO CRÓNICA SISTÉMICA
• Diabetes Mellitus de Tipo 2 (DM2) depende de um processo de inflamação sistémica crónica
• A elevação de alguns marcadores inflamatórios, presentes na AR (e.g. PCR e IL6), está
associada a aumento de incidência de resistência à insulina e DM2
• A resistência à insulina é um dos mecanismos subjacentes à DM2 e é um fenómeno biológico com
evidência de associação com a AR
• TNFα atenua a acção da insulina e facilita o desenvolvimento de resistência à insulina
AVALIAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE A AR E A DM TIPO II
Introdução (alguns dados epidemiológicos)
• Chung et al, em 2008, descreveu a prevalência aumentada de SM e de resistência à insulina em doentes com AR,
sendo esta associação dependente da inflamação e do processo aterogénico da AR (prospectivo.
doentes).
(Neste estudo, não se observou uma associação estatisticamente significativa entre a AR e a DM2, somente uma tendência)
Chung CP et al. Atherosclerosis. 2008
• Han et al, observou um aumento na prevalência de DM2 na população com AR vs. não-AR, sendo estes dados
condizentes com o trabalho anterior de Dessein e colegas, que já apontava um aumento significativo na prevalência de
DM2 em doentes com AR. (estudos transversais)
Han C et al. J Rheumatol 2006
Dessein PH et al. Arthritis Res 2002
AVALIAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE A AR E A DM TIPO II
Introdução (alguns dados epidemiológicos)
• Simard et al. dados do inquérito de nutrição e saúde dos EUA (National Health and Nutrition Examination Survey III –
NHANES) e verificaram inexistência de associação. (estudo transversal)
Simard
Simard JF
JF et
et al.
al. JJ Rheumatol
Rheumatol 2007
2007
• 2 estudos de coorte concluíram não existir associação epidemiológica entre as duas patologias
Solomon
Solomon DH
DH et
et al.
al. Circulation
Circulation 2003
2003
del
del Rincon
Rincon II et
et al.
al. Arthritis
Arthritis Rheum
Rheum 2001
2001
Apesar dos dados serem concordantes na associação entre a inflamação
sistémica e a DM, e na associação entre a AR e a resistência à insulina
Os resultados que têm surgido sobre a associação epidemiológica directa
entre a AR e a DM apresentam-se limitados e contraditórios…
é oportuno realizar um
Estudo Prospectivo com Elevado Número de Doentes
que contribua para o conhecimento desta relação e
eventual implementação de medidas precoces de
prevenção de DM2 em doentes diagnosticados com AR
AVALIAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE A AR E A DM TIPO II
Modelo Conceptual
Eventos
CV
Artrite
Reumatóide
Síndrome
Metabólico
HTA
• Dislipidémia
•…
Factor de risco
Diabetes
?
Inflamação
Disf. endotelial
TNF-a
IL-6
PCR
Ateroesclerose
Interacção
?
• Exercício Físico
• Obesidade
•Tabaco
• Idade
•…
Resistência
à insulina
AVALIAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE A AR E A DM TIPO II
Objectivos
Objectivos Primários:
1.Comparar as taxas de incidência de DM auto-reportadas em doentes com e sem AR
2. Avaliar a influência de factores cardiovasculares na relação entre a DM e a AR
Objectivos secundários:
1. Avaliar a influência dos factores de mau prognóstico da AR na incidência da DM
2. Avaliar o impacto da DM numa população de doentes com AR no risco de eventos CV
Desenho do Estudo: Estudo de Coorte aberto prospectivo
AVALIAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE A AR E A DM TIPO II
Metodologia (População Alvo):
Base de dados de doentes com doenças reumáticas sedeada no Arthritis Research Center, EUA.
Esta BD armazena e analisa de forma sistemática dados clínicos de doentes com AR e outras
doenças reumáticas (e.g. osteoartrose, fibromialgia, lúpus, etc.) desde 1974, de uma forma
longitudinal, actualizável de 6 em 6 meses
Tem o objectivo de avaliar prospectivamente resultados de saúde e simultaneamente monitorizar a
evolução da doença reumática e as suas consequências
Artrite Reumatóide
Osteoartrose
21 924 doentes
5 426 doentes
(Jan 1998 - Jan 2008)
(Jan 1998 - Jan 2008)
AVALIAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE A AR E A DM TIPO II
Metodologia (População em Estudo):
Grupo de Expostos (Coorte AR): Diagnóstico de AR (confirmado de acordo com os critérios do
American College of rheumatology -1987 Revised Criteria for the classification of Rheumatoid Arthritis)
Grupo de Comparação (Coorte OA): Diagnóstico de Osteoartrose (critérios ACR)
Critérios de Inclusão:
• Homens e Mulheres ≥ 18 anos de idade
• Consentimento Informado
• Doentes seguidos em várias unidades de Reumatologia Norte Americanas incluídas na NDB
AVALIAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE A AR E A DM TIPO II
Metodologia (População em Estudo):
Critérios de Exclusão:
• Diabéticos à entrada do estudo (auto-reporte de doença e/ou medicação para diabetes)
• Mulheres c/ possível Diabetes Gestacional
(definido como auto-reporte de DM em mulheres em idade fértil, 14-49 anos)
• Doentes com período de seguimento na NDB inferior a 6 meses
• Doentes c/ possível DM Tipo I tardio (definido como onset diabetes antes dos 30 anos de idade)
• História clínica prévia de acontecimentos CV graves
(EAM, revascularização coronária através de intervenção coronária percutânea ou cirurgia de bypass das
artérias coronárias, AVC, hospitalização por evento CV)
Artrite Reumatóide
Osteoartrose
14 652 doentes
3 482 doentes
(Jan 1998 - Jan 2008)
(Jan 1998 - Jan 2008)
AVALIAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE A AR E A DM TIPO II
Coorte Inicial NDB desde 1998
RA = 21 924
OA = 5426
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Doentes Diabéticos (autoreporte
e/ou medicação) à entrada coorte
RA = 1893
OA = 575
Doentes < 6 meses follow-up
(observação única)
RA = 3728
OA = 959
Mulheres c/ possível Diabetes Gestacional
(autoreporte isolado de DM em idade fértil)
RA = 38
OA = 3
Eventos CV Graves no
enrollment
RA = 2653
OA = 709
Doentes com <18 anos
RA=14
OA=1
Doentes c/ possível DM Tipo I
(onset tardio <30 anos)
RA = 14
OA = 1
Doentes
Doentes Excluídos
Excluídos
RA
RA =
= 7443
7443
OA
OA =
= 1985
1985
População em Estudo (média de 4 anos de follow-up)
RA = 14 481
OA = 3 441
AVALIAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE A AR E A DM TIPO II
Metodologia (Definição de Evento):
Definição de Evento (DM2)
Auto-reporte de DM2 (doença e medicação para DM2)
A DM2 será considerada pelos doentes com AR ou OA que auto-reportarem o diagnóstico desta doença ou, em
determinadas situações, que afirmem tomarem sistematicamente fármacos utilizados para o tratamento da DM2
Fonte
Bibliográfica
População
Sensibilidade
Especificidade
Okura et al 2004
2037 M/F ≥45
anos
507 M/F≥20
66%
964 F ≥65
Midthjell et al
1992
Simpson et al
2004
99,7%
Valor
Preditivo
Positivo
94.3%
Valor
Preditivo
Negativo
97.4%
99%
98%
96%
99%
95%
99%
95%
99%
AVALIAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE A AR E A DM TIPO II
Metodologia (outras variáveis de Interesse e de potencial confundimento):
Variáveis que serão analisadas no modelo multivariado:
Variáveis
• Sócio-demográficas (e.g. idade, sexo, nível educacional, etc.)
• Qualidade de vida (EuroQol, PCS e MCS do SF-36)
• Dor (EVA)
• Variáveis clínicas (e.g. duração da doença, IMC/obesidade, factores de risco CV)
• Função (HAQ) e Actividade da AR (RADAI, PAS)
• Hábitos tabágicos (não fumador , fumador passado, fumador agora)
• Fármacos (e.g. hidroxicloroquina, terapêuticas anti-TNFα, corticósteroides, AINEs, DMARDs)
AVALIAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE A AR E A DM TIPO II
Metodologia (Avaliar o Impacto da gravidade da AR na incidência de DM2):
Avalia
ção da Função
Função e Actividade da AR:
Avaliação
- HAQ (função): Escala contínua entre 0-3, (0=nenhuma limitação no desempenho das ADL)
- PAS (actividade):
-RADAI (actividade):
AVALIAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE A AR E A DM TIPO II
Metodologia
(Avaliar o impacto da AR+DM no risco de eventos CVs):
Eventos CVs:
- Enfarte Agudo do Miocárdio
- Acidente Vascular Cerebral
- Outros eventos CV relevantes (e.g. revascularização coronária através de intervenção coronária
percutânea ou cirurgia de bypass das artérias coronárias)
- Hospitalizações ou Morte por qualquer causa CV
AVALIAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE A AR E A DM TIPO II
Análise Estatística:
• A análise estatística dos dados do estudo será efectuada através do programa estatístico
STATA (versão 10.0)
• Será realizada uma análise descritiva dos coortes AR e OA
• A associação entre AR e DM2 será estudada através de gráficos Kaplan-Mayer e de
modelos de regressão de Cox univariados e multivariados
• Os testes estatísticos serão bilaterais e será utilizado um nível de significância de 0,05
AVALIAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE A AR E A DM TIPO II
Planificação do Projecto:
2ª Parte
1ª Parte Jan09-Jul09
Artrite
Reumatóide
Factor de risco
?
Diabetes
Mellitus 2
Jul09-Nov09
Eventos
CV
• Definição conceptual do projecto
• Caracterização dos eventos CV ocorridos no follow-up
• Delineamento da proposta e fases de trabalho
• Avaliação do impacto epidemiológico da interacção AR-
• Elaboração e Submissão do Projecto de Tese
• Definição da População em Estudo
• Metodologia para definição de Evento (DM2)
• Caracterização da População em Estudo
• Análises Uni e Multivariadas
DM na ocorrência de eventos CV graves
• Análises Uni e Multivariadas
Obrigado!