Magritte, 1928. MoMA NY
VAMOS FICAR COM OS OLHOS BEM ABERTOS VERMOS O QUE
PODE ESTA PARA VIR ??
?
HIPOFRACIONAMENTO EM
RADIOTERAPIA
QUESTÕES DE FRONTEIRA!!
Carlos E. de Almeida Ph.D ABMP.
FAAPM. FIOMP
.
CONGRESSO Brasileiro de Física Médica 13 de Agosto de 2015
?
QUESTÕES DE FRONTEIRA!!
HIPOFRACIONAMENTO
EM RADIOTERAPIA
•
•
•
•
A evolução,
A radiobiologia,
Os problemas e
As oportunidades
.
NÃO PODEMOS FALAR DE
HIPOFRACIONAMENTO SEM ANTES
FALARMOS DE
FRACIONAMENTO !!!
Fracionamento;
1899-Um dos primeiros casos relatados
•A .CBC tratada com 99 sessões em 6 meses
•B. 30 anos depois
Hipofracionamento
Método de Erlanger com
Teleterapia - 1914
Hermann Wintz
1920 – Anunciado: O cancer de Cervix Cancer foi curado!
Através do Hipofracionamento de Braqui e Tele
• Congresso de Ginecologia um participante gritou:
• “Cancer is defeated … man can breath again”
Como funcionava !
• Prévio ao uso do Cobalto, os tratamentos eram
realizados com Raios-X de até 300-400 kVp,
• a dose era depositada 100% na superfície:
Reação de pele era o indicador de dose!!!!,
• Descamação seca
• Descamação úmida
• Necrose
1921 – Avaliação Reflexiva
TOXICIDADE TARDIA: ulceração,
devasculização, stenosis, fibrosis,
denervação,
desvitalização
Conceito de FracionamentoProf. Regaud Sociedade de Biologia- 1922 -
Conceito de FracionamentoProf. Regaud Sociedade de Biologia 1922 -
Preservação
Funcional do
Orgão
1928 –Método de Tratamento Fracionado
A presença de eminentes cirurgiões
deste pais interessados no início
hesitante da radioterapia, representa
uma manifestação altamente
estimulante para aqueles que
estudam esta forma de terapia
Henri
Coutard
• Coutard
tinha
interesse permanente pela tecnologia
• Usava hypofracionamento em tumores superficiais
1928 –Método de Tratamento Fracionado
January 19, 1934
Henri Coutard
Reconhecimento pelos cirurgiões de que
cirurgia sómente, em tumores avançados
tinha risco de morte, desconfiguração e
rescidiva.
Radiação deveria então ter seu lugar !!!
Justificativa Clássica para o Fracionamento
• Comportamento dos n R’s
–Celulas normais
• Reparo dano sub letal células normais
• ?? Reparo incompleto células normais
• Repopulação células normais
Justificativa Clássica para o Fracionamento
• n R’s
– Celulas normais
• Reparo dano sub letal células normais
• Reparo incompleto células normais
• Repopulação células normais
– Celulas Tumorais
• Redistribuição no ciclo celular radio
resistência
• Repopulação número células a serem mortas
• Reoxigenação sobreviventes radio sensível
• Radiosensiblidade f ( tumor) !!!!!!!!!
Justificativa Clássica para o Fracionamento
1. REDUÇÃO DA TOXICIDADE
Toxicidade
• Tecidos com Organização Paralela como
Pulmão, Fígado dependem mais do VOLUME
irradiado do que da dose pontual.
Toxicidade
• Tecidos com Organização Paralela como Pulmão, Fígado
dependem mais do VOLUME irradiado do que da dose pontual.
• Tecidos com organização serial como Spinal Cord
ou Coronária dependem mais da DOSE PONTUAL
e dos “HOT SPOTS".
Reflexão sobre o DANO!
• TECIDOS NORMAIS E TUMORAIS típicamente
recebem doses altas
– A intenção é de matar o tumor
– Mas com alguma frequencia o Tecido Normal pode
receber dose maior ou igual ao tumor
Reflexão sobre o DANO
• TECIDOS NORMAIS E TUMORAIS típicamente recebem doses altas
– Com a intenção de matar o tumor
– Mas, com alguma frequencia Tecido Normal pode receber dose maior ou igual ao tumor
• TUMOR acumula danos MAIS RÁPIDO
(reparo menos eficiente)
QUE OS TECIDOS NORMAIS
Justificativa Clássica para o Fracionamento
1. FRACIONAMENTO Ex: 6 semanas = 40 dias
1. 12345
II 12345 II 12345 II 12345 II 12345 II 12345
Tempo real total de tratamento 40 dias
25 % do tempo sem tratamento
Justificativa Clássica para o Fracionamento
1.
FRACIONAMENTO Ex: 6 semanas
1.
12345
II 12345 II 12345 II 12345 II 12345II 12345
2. 10 dias sem tratamento / 40 dias de tratamento !!!
1. Sábado descanso Judeu
Justificativa Clássica para o Fracionamento
1.
2.
REDUÇÃO DA TOXICIDADE
1.
f ( Volume de tecido normal irradiado)!!!!!!
FRACIONAMENTO Ex: 6 semanas
II 12345 II 12345 II 12345 II 12345II 12345
1.
12345
2.
10 dias sem tratamento / 30 dias de tratamento !!!
1. Sábado descanso Judeu e
2. Domingo descanso Cristão
Justificativa Clássica para o Fracionamento
1.
2.
REDUÇÃO DA TOXICIDADE
1.
f ( Volume de tecido normal irradiado)!!!!!!
FRACIONAMENTO Ex: 6 semanas
II 12345 II 12345 II 12345 II 12345II 12345
1.
12345
2.
10 dias sem tratamento / 30 dias de tratamento !!!
1. Sábado descanso Judeu e
2. Domingo descanso Cristão
3. SEXTA: DESCANSO MUCULMANO!!
c
Jackson Polack,1950 MoMA NY
Ninguem avisa ao tumor para
parar de crescer !!! Sexta feira
Como ninguem avisa ao tumor para
parar de crescer !!! Segunda feira
Curva de Sobrevivencia Celular Clássica
100
Frações
Múltiplas
multiple
2 Gy
fractions
Survival
de 2 Gy
10-1
single
Fraçao
fraction
única
10-2
2
4
Dose (Gy)
6
8
Tempos de Reparo Tecido Normal
Endpoint
T1/2 (h)
Referencia
Turesson & Thames 1989
Erythema, skin
0.35 & 1.2
Mucositis, H&N
2-4
Bentzen et al. 1996
Mucositis, H&N
0.3 - 0.7
Denham et al. 1995
Laryngeal oedema
4.9
Bentzen et al. 1999
Radiation myelopathy
>5
Dische & Saunders 1989
Skin telangiectasia
0.4 & 3.5
Turesson & Thames 1989
Skin telangiectasia
3.8
Bentzen et al. 1999
Subcutaneous fibrosis
4.4
Bentzen et al. 1999
Temporal lobe necrosis
>4
Lee et al. 1999
Various pelvic effects
1.5-2.5
Fowler 1997
MODELO LINEAR QUADRÁTICO
Aberrações
Cromossomiais
Função Quadrática
Radiação indiretamente ionizante
S/So
Curva de Sobrevivência Celular
Parâmetros de Sensibilidade
Alfa / Beta
PIONEIROS DO FRACIONAMENTO
Timmerman 2013
MODELO LINEAR QUADRÁTICO data
• Thames, Withers, Peters e Fletcher (1982)
. dose total com dose por fração,
incorporando
parametros de sensibilidade α/β
multiplo
2 Gy/f
.
al
100
10-1
10-2 2
. Reações tardias
Tecidos normais α/β = 3
Tumor α/β = 10
single
fraction
4
6
Dose (Gy)
8
.
.
Quando
HIPOFRACIONAMENTO
foi reconsiderado !!!
…”the evidence available indicates that a
decrease in tumor control is associated
with each of these large-dose fractionation
approaches. At the same time, late effects
on normal tissues are increased as the
result of the large-sized fractions. The
overall reduction in therapeutic ratio
suggests that this avenue of clinical
research should no longer be
pursued…”
Sucessor de Fletcher…
• “There is overwhelming
evidence that fraction size of
more than 2 Gy produces
Tec
Normal late unfavorable sequelae,
and therefore, despite the
inconvenience for patients
and the taxing of machine
time, hypofractionation
should not be used !!!!!
Jan 1992
Ferramentas do Fletcher
• Teleterapia 1-D e 2-D,
cálculos manuais
Tratamentos Sofisticados
• Tratamento:
• Sem uma visão espacial 3 D
• Constrains de doses não eram considerados nem
consensuais !!!
Ferramentas que o Fletcher não dispunha!
Tools that Fletcher Didn’t Have
. Ct Simulador
. Ressonancia
. TPS 3D
. Stereotactic targeting
• 3-D conformal
• IMRT
• Controle de Movimento
• Image guidance
•`
PLANOS DE TRATAMENTOS
Era 2-D
X
IMRT/Stereotactic
Distribuição de Dose
Era 3-D
IMRT/SBRT
X
Redução substancial do volume de tecido normal
irradiado com doses altas !!!
volume de tecido
Redução substancial do
normal irradiado
Avaliação e Controle do Movimento do Tumor
Campo de Tratamento menor!!
Movimento não Controlado
Movimento Controlado
Formula Iso Efeito Withers et al. (WIF)
– Formula simples que converte o fracionamento de referencia em
um novo fracionamento explorando o conceito de (α/β) value:
47
Formalismo de isoefeito do Withersusando o modelo LQ
• Conversão de:
– Dose total de referencia
D ref
– Dose por fração de referencia
d ref
– Novo valor de dose
– Novo valor de dose por fraçao
D new
d new
D new = D ref (α/β + d ref /α/β + d new)
Problemas com WIF
• Se usada para converter regime convencional de
33 frações de 2 Gy em numero de frações menor e
dose por fraçao maior >>> TCP reduzirá
drasticamente e a taxa de complicação NTCP
prevista aumentará !!!.
PORQUÊ????
Problemas com WIF
• Não leva em conta , nem poderia na época!!
1. A heterogeneidade da dose no tecido
NORMAL
• Válido para orgão de estrutura serial
–Quando a dose máxima Tec Normal
≅ D tumor
Problemas com WIF
Não leva em conta , nem poderia na época!!
2. A natureza do efeito de redução do
Volume dos tecidos normais irradiados.
Diferentes Posições sobre Modelo Linear Quadratico !
c
c
A discussão sobre Hipofracionamento e
modelo biológico que possa interpreta-lo
toma corpo recentemente e continua um
desafio!!!
Assessing the hypofractionation potential of a treatment
plan using the new (α/β)eff concept for normal tissues
Aswin L. Hoffmann1 and Alan E. Nahum2
Madison, WI, USA sept 2013
1
MAASTRO CLINIC, Maastricht, The Netherlands
2
Clatterbridge Cancer Centre, Bebington, UK
Proposta de Nahum
Nahum at al 2012, propôem Novo formalismo para WIF
substituir: α/β intrinsico por α/β efetivo leva em
conta a:
– heterogeneidade da dose e
– o volume de tecido normal irradiado
Formalismo Nahum:
D
Tum
new
=D
Tum
ref
( α/β)
TN
eff
+d
Tum
ref
/(α/β)
TN
eff
+d
Tum
new
)
PORQUÊ ? ?
• Com os tratamentos conformais (IMRT, RAPID
ARC E VMAT) tecidos normais ESTÀO
RECEBENDO doses bem menores do que o
tumor.
• Estudos recentes sugerem que hypofracionamento pode ser
menos problemático para Tecidos normais do
que se acreditava
56
HIPÓTESE DE TRABALHO
• O fracionamento ideal depende da
DISTRIBUIÇÃO ESPACIAL DA DOSE e do
EFEITO VOLUME
do tecido normal de resposta tardia
57
WIF na prática: ??
– Applicação do WIF para tumores em geral não apresenta
problemas :
• MÁS em EBRT o tumor recebe a dose quase sempre uniforme
.dose tumor prescrita D T e d T são facilmente definidas
WIF
WIF para Tumor
58
WIF na prática:
Quando WIF aplicado ao Tecido Normal p/ as conversões de iso-efeito
WIF
WIF para Tecido Normal
– Não esta óbvio quais serão os valores de D NT e d NT …
– Na prática tem-se usado os valores de Tumor !!
59
WIF na prática
– WIF é valido somente se:
• Tecido normal receber a mesma dose e de forma uniforme
que o tumor ( não realistico!!! )
• Quando a Resposta do Tecido normal é determinado
somente pela dose maxima, em orgãos seriais
– Para outras situações, WIF é inadequada para tecidos normais!
60
Proposta do Nahum
1. Desenvolver método que calcule dose
iso- efetiva no Tecido Normal que leve em conta
a distribuição da dose e o volume
1. Manter a simplicidade do formalismo de Withers
1. Que possa ser usado como um apoio a decisão de
se fazer ou não hipofracionamento
61
Formula de iso-efeito de Withers agora seria
uma Fórmula generalizada (gWIF)
– A formula Withers generalizada gWIF usará
(α/β) NTeff para Tecido Normal
TECIDO NORMAL
TUMOR
62
Vantagem do conceito de α/β efetivo
• Na verdade quanto mais próximo for o
α/β
do Tumor do
α/βeff
• numero de frações
NÃO SERÁ TÃO IMPORTANTE !!!
do Tecido Normal
Novas Possibilidades Clínicas
• Supressão de quimioterapia concomitante
– Sensibilização pode não ser sinergistica no
isobolograma
– EFEITOS COLATERAIS
• Expansão de indicações
– Novas indicações cirúrgicas
– Metatástese antes não tratadas
Porque Refletir sobre Dose/Fração + altas
• Porque agora :
– IMAGEM DO TUMOR E TECIDOS NORMAIS ESTÃO
MELHOR DEFINIDAS
– A FÍSICA AJUDA
– OS EQUIPAMENTOS AJUDAM
Porque Refletir sobre Dose/Fração + altas
• Porque agora :
• AS Evidências começam a fortalecer a
efetividade
• E COMEÇAM A SURGIR EVIDENCIAS de
MELHORES valores de alfa beta em alguns
tumores
CONCLUSÕES
• Maior precisão: menos Tecido Normal irradiado
melhor INFORMAÇÃO imagem.
• Maior Confôrto para o Paciente
• Melhor Alternativa a Cirurgia
• Hipofracionamento não esta ligado a fração
más a VOLUME
Volumes menores toleram doses mais altas !!!
CONCLUSÕES
• Hipofracionamento mais do que nunca, exige uma
postura de equipe.
– A exemplo da radiocirurgia
CONCLUSÕES
• Hipofracionamento mais do que nunca, exige uma postura de equipe.
– A exemplo da radiocirurgia
• Hipofracionamento requer alta precisão.
– Nem todos os equipamentos podem ser usados
CONCLUSÕES
• Hipofracionamento mais do que nunca, exige uma postura de equipe.
–
•
A exemplo da radiocirurgia
Hipofracionamento requer alta precisão.
–
Nem todos os equipamentos podem ser usados
• Hipofracionamento exige um programa da qualidade mais
sofisticado.
– Equipamento dependente
• Hipofracionamento deve ser adotado com
– moderação, cuidado e treinamento integrado da
equipe
IMPACTO NO REEMBOLSO
IMPACTO NO REEMBOLSO
• HISTORICAMETNE OS PIONEIROS DEFENDERAM O PAGAMENTO BASEADO NO TRATAMENTO
DIÁRIO OU SEMANAL .
• CONSIDERANDO A NECESSIDADE DE SE INCENTIVAR A RADIOTERAPIA FRACIONADA E A
INEXISTÊNCIA DA TECNOLOGIA HOJE DISPONÍVEL
PODE-SE DIZER QUE FOI ACERTADO!!!!!!!
• QUE PRECISA SER FEITO?
•
•
DEFINIR BEM OS BENEFÍCIOS PARA O PACIENTE
SERMOS PROATIVOS NO SENTIDO DE PROPOR O
REEMBÔLSO POR TRATAMENTO E NÃO POR
NÚMERO DE FRAÇÕES
•
DEIXAR CLARO QUE USAR HIPOFRACIONAMETO
REQUER:
EQUIPAMENTOS MAIS SOFISTICADOS, EQUIPES
MELHOR TREINADAS E
MAIS TEMPO DE PLANEJAMENTO E Q A!!
???
DÊ ASAS A SUA
IMAGINAÇAO!
Magritte, 1928. MoMA NY
DÊ ASAS A SUA
IMAGINAÇAO!
Magritte, 1928. MoMA NY
Obrigado a todos!!
.
Obrigado a todos.
Espero revê-los nesta pequena ilha onde passarei a
minha aposentadoria...onde somente as ondas farão o
ruído de fundo.
Distribuição de dose Tecido Normal
Tecido Normal arquitetura paralela (n = 1):
79
Momentum for Hypofractionation
Conclusions
– The (α/β)NTeff concept embodies an explicit relationship between:
• degree of NT dose heterogeneity
• volume effect associated with the clinical endpoint in question
• intrinsic (α/β)NT value
– The conventional WIF can be retained for exact NT iso-effect
calculations by replacing the intrinsic (α/β) value with (α/β)NTeff
– Situations where hypofractionation may have potential can be
identified using the (α/β)NTeff concept
82
Comentários do Dr. Timmerman-2013
– 2 Gy por dia NÃO era o fracionamento ideal
– Más, a única opção
• O mito de que fracionameno convencional explorava
adequadamente os R’s da Radiobiologia Clássica
escondia a verdade!!
–Tecnologia é quem comanda o esquema de
fracionamento e não a BIOLOGIA!
Eu já disse algumas vezes: tecnologia está sempre na
frente da Biologia e neste momento ela certamente
nos fará pensar em outras opções de fracionamento.!!
T1/2 for late-responding tissues
Endpoint
T1/2 (h)
2.5%-tile (h)
97.5%-tile (h)
Laryngeal oedema
4.9
3.7
6.1
Skin telangiectasia
3.8
2.9
4.5
Subcutaneous
changes
4.4
4.0
4.8
 Bentzen et al. R&O 53: 219 (1999)
1950- 1980’s
• Uso limitado à exceção de:
• Gamma Knife ( seguro: doses altas em
pequenos volumes)
• Radioterapia intra-op.
• Radiocirurgia com Linacs (seguro: doses altas
em pequenos volumes)
Uniform NT dose distribution: hypothetical case
Since we are only re-scaling this will be the case provided that:
– Example: assumindo
portanto
ee e
e e
86
Uniform NT dose distribution: hypothetical case
WIF for normal tissue
WIF
– Left-hand expression uses NT doses instead of tumour doses
– Can (α/β)NT be replaced with an “effective” value which
yields exact NT iso-effect whilst retaining the tumour dose in
the WIF?
87
Metástases de Fígado
• Tumores de Fígado movem
mais que pulmão
Conclusions
– The (α/β)NTeff concept embodies an explicit relationship between:
• degree of NT dose heterogeneity
• volume effect associated with the clinical endpoint in question
• intrinsic (α/β)NT value
– The conventional WIF can be retained for exact NT iso-effect
calculations by replacing the intrinsic (α/β) value with (α/β)NTeff
– Situations where hypofractionation may have potential can be
identified using the (α/β)NTeff concept
89
Thank you
90