Diretriz para endoscopia em gestantes e mulheres em lactação
(08/2006)
Dra. Elisa R. Baba
1. Endoscopia em gestantes
A. Introdução
A segurança e eficácia da endoscopia gastrointestinal em pacientes
gestantes não é bem estudada. Além do fato dos estudos envolvendo humanos
tenderem a ser pequenos e retrospectivos, a maioria das drogas não é testada
em mulheres grávidas, por razões morais e éticas, e principalmente, pelo receio
de teratogenicidade, sendo os dados farmacológicos baseados em estudos
animais1,2. Embora estes estudos pré-clínicos em animais têm papel fundamental
no esclarecimento dos princípios e mecanismos da teratogênese, fornecendo
bases para triagem de medicamentos quanto ao seu risco potencial, eles têm
valor limitado em humanos. Desta forma, considera-se que, para a maioria dos
fármacos, não existem dados científicos sobre o verdadeiro risco associado ao
seu uso durante a gravidez. Ou seja, para a maioria dos medicamentos, o
potencial teratogênico é desconhecido2.
O feto é particularmente sensível à hipóxia e hipotensão maternas, os quais
podem causar hipóxia fetal e morte. Hipersedação materna que resulta em
hipoventilação e hipotensão, ou decúbito materno dorsal que causa compressão
da veia cava, podem levar à diminuição do fluxo sangüíneo uterino e hipóxia
fetal. Outros fatores de risco ao feto incluem: prematuridade e teratogênese, já
mencionado acima, relacionado tanto aos medicamentos administrados à mãe,
quanto à radiação através da fluoroscopia1.
Há profundas mudanças fisiológicas durante a gestação causando
alterações na farmacocinética de muitas drogas. De uma forma em geral,
considera-se que, devido ao esvaziamento gástrico mais lento e à diminuição da
motilidade intestinal na gravidez, a absorção de fármacos contidos nos
medicamentos ingeridos por via oral pode ser retardada. A expansão do plasma
(hemodiluição
gravídica),
causando
conseqüente
aumento
do
volume
sangüíneo e diminuição da concentração das proteínas plasmáticas, pode
interferir na distribuição de algumas substâncias medicamentosas, principalmente
1
naquelas que se ligam fortemente às proteínas plasmáticas. O metabolismo e a
excreção dos medicamentos também podem sofrer alterações, devido à
aceleração das reações metabólicas (em função do elevado nível de
progesterona) e ao aumento da filtração glomerular (decorrente, principalmente,
do maior volume sangüíneo). Acredita-se que estas alterações possam interferir
na resposta dose-dependente e na toxicidade, mas não existem dados
suficientes na literatura para determinar, para a maioria dos medicamentos, a
dose segura e necessária na gravidez. Além disso, poucas pesquisas estão
direcionadas para alterações do metabolismo das drogas durante a gestação e
os mecanismos de base para tais mudanças3,4.
Os procedimentos invasivos são justificados quando está claro que não irão
causar dano ao feto e/ou à mãe. Consentimento informado deverá incluir riscos
ao feto e à mãe1.
Em situações nas quais a intervenção terapêutica é necessária, a
endoscopia oferece uma alternativa relativamente segura para radiologia ou
intervenção cirúrgica. As principais indicações para endoscopia em grávidas
estão listadas na tabela 11.
Tabela 1. Indicações para endoscopia na gravidez
1. hemorragia significante ou contínua (S. de Mallory-Weiss é a causa mais
freqüente)
2. náusea intensa ou refratária, vômitos ou dor abdominal
3. disfagia ou odinofagia
4. suspeita forte de massa colônica
5. diarréia intensa com exames negativos
6. pancreatite biliar, coledocolitíase ou colelitíase
7. lesão biliar ou do ducto pancreático
Os princípios gerais que devem ser adotados na endoscopia em gestantes
estão apresentados na tabela 21.
Tabela 2. Princípios gerais de orientação em endoscopia durante a
gestação
2
1. sempre ter uma forte indicação, particularmente em gravidez de alto
risco;
2. postergar endoscopia para depois do segundo trimestre, se possível;
3. consentimento informado incluindo riscos ao feto e à mãe;
4. usar o mínimo de medicamentos sedativos;
5. se possível, utilizar drogas da categoria A ou B;
6. manter administração contínua de oxigênio, durante e depois do
procedimento;
7. diminuir o tempo de procedimento;
8. diminuir a exposição à radioatividade;
9. manter posição de decúbito lateral ou inclinação pélvica à esquerda,
para evitar compressão da veia cava inferior ou da aorta;
10. confirmação da presença de batimentos cardíacos fetais antes da
sedação, antes e depois do procedimento;
11. auxílio da equipe obstétrica deve estar disponível em caso de
complicação relacionada à gestante;
12. endoscopia está contra-indicada em complicações obstétricas, tais
como: descolamento prematuro da placenta, parto expulsivo, ruptura
das membranas ou eclâmpsia.
B. Segurança dos medicamentos mais utilizados em endoscopia durante gravidez
Desde 1975, o FDA (Food and Drugs Administration) americano lista 5
categorias de medicamentos em relação à segurança durante o uso na
gestação (tabela 3)1,2. É importante enfatizar que estas categorias não implicam,
necessariamente, em gradação de risco ou de toxicidade, mas devem ser
interpretadas como avaliação de risco-benefício na gestação2.
Em endoscopia, não existem medicamentos da categoria A. Para o uso em
procedimentos endoscópicos são recomendadas drogas da categoria B ou C.
Drogas da categoria D podem ser utilizadas quando os benefícios superam os
riscos. Estas categorias têm valor limitado para determinar a segurança em um
único uso; entretanto, deve ter orientação do obstetra em relação ao
medicamento. Para a maioria dos procedimentos, o nível de sedação deve ser
3
de leve (ansiólise) à moderada. Se sedação profunda for necessária, deve ser
realizada por anestesista.
Tabela 3. Categorias dos medicamentos utilizadas na gravidez
Categoria Descrição
A
• adequado, estudos controlados
em mulheres
grávidas
não
mostraram risco aumentado de anormalidade no feto
B
• estudos animais não revelaram evidências de dano para o feto;
entretanto, não há estudos adequados e controlados em mulheres
grávidas; ou,
• estudos
animais
adequados
e
mostraram
efeitos
controlados
em
adversos,
mulheres
mas
estudos
grávidas
não
comprovaram risco ao feto
C
• estudos animais mostraram efeitos adversos ao feto; entretanto,
não há estudos adequados e controlados em mulheres grávidas;
ou,
• não existem estudos disponíveis (em animais ou mulheres grávidas)
D
• estudos controlados ou observacionais em mulheres grávidas
mostraram risco de malformações fetais; entretanto, os benefícios
da terapia podem superar potenciais riscos
X
• estudos adequados e controlados em animais ou mulheres
grávidas mostraram evidências de anormalidades fetais, sendo
contra-indicado em mulheres grávidas
Obs: São considerados efeitos adversos as reações incomuns decorrentes
da utilização de medicamentos, não relacionados à dose, imprevisíveis,
potencialmente sérios e que geralmente exigem a interrupção da medicação2.
Citam-se os principais medicamentos utilizados em endoscopia:
Meperidina (categoria B)
Meperidina não parece ser teratogênica como relatada em dois grandes
estudos5,6. É preferível que morfina (categoria C), que atravessa a barreira
placentária mais rapidamente, e fentanil (categoria C). Dose: 50 a 75 mg ev.
4
Fentanil (categoria C)
Este narcótico tem rápido início de ação e tempo de recuperação mais
curto que meperidina. Fentanil não é teratogênico, mas causou morte
embrionária em ratos. Parece seguro em humanos quando administrada em
baixas doses como na endoscopia.
Naloxona (categoria B)
A rápida ação de antagonista do opiáceo atravessa a placenta dentro de
2 minutos após administração endovenosa. Não parece ser teratogênico. Seu uso
é contra-indicado em mães dependentes de opiáceos, porque pode precipitar
síndrome de abstinência. Deve ser utilizada em depressão respiratória, hipotensão
ou arreatividade, indicando sinais de toxicidade da meperidina. Importante
lembrar
que
pode
ocorrer
re-sedação
pela
meperidina
residual
após
metabolização da naloxona.
Benzodiazepínicos (categoria D)
Uso prolongado de diazepam durante o primeiro trimestre da gestação
está associado com fenda palatina e quando usado mais tarde na gravidez, com
doenças comportamentais7,8,9, embora esta associação seja contestada por
alguns investigadores. Diazepam não deve ser utilizada em mulheres grávidas.
Midazolam, embora seja também categoria D, não está associada a
anormalidades congênitas; é preferível que benzodiazepínico quando sedação
apenas com meperidina é inadequada. Evitar o uso de midazolam no primeiro
trimestre, se possível.
Flumazenil (categoria C)
Pouco se sabe sobre o perfil de segurança deste antagonista dos
benzodiazepínicos. Embora não seja teratogênico em ratos e camundongos,
causou mudanças comportamentais sutis em proles de ratos submetidos à droga
em útero.
Propofol (categoria B)
5
Em pacientes grávidas é recomendável que propofol seja administrado por
anestesistas com monitoração. A segurança no primeiro trimestre não está bem
estudada10.
Dimeticona (categoria C)
Está categorizada como C por falta de estudo, mas é freqüentemente
utilizada pelas gestantes, sendo provavelmente segura.
Buscopan (categoria B)
Rapidamente atravessa a placenta. Entretanto, pode ser administrado em
gestantes sob observação. A droga é compatível com amamentação e não é
considerada teratogênica. A toxicidade da escopolamina é descrita em recémnascido que apresentou sinais e sintomas de intoxicação anticolinérgica, tais
como taquicardia, febre e letargia11.
Anestésicos tópicos
Um estudo mostrou ausência de malformações fetais em 293 crianças após
exposição durante o primeiro trimestre12. Pode ser prudente pedir ao paciente
fazer gargarejo e cuspir a solução, quando o seu uso é considerado necessário.
Antibióticos
A maioria dos antibióticos pode ser utilizada com segurança durante a
gravidez e as indicações para seu uso profilático são semelhantes a não grávidas.
Entretanto, alguns antibióticos são contraindicados devido aos efeitos adversos
no feto, e outros são seguros apenas no trimestre específico (Tabela 4). Outros
detalhes devem ser obtidos pelo fabricante.
Tabela 4. Antibióticos seguros na gravidez
Seguros
Penicilinas
Evitar na gravidez
Quinolonas
Evitar
no
1º Evitar
no
trimestre
trimestre
metronidazol
Sulfonamidas
3º
6
Cefalosporinas
Estreptomicinas
Eritromicina
Tetraciclinas
nitrofurantoin
(exceto estolato)
Clindamicina
C. Câncer colorretal e preparo intestinal
Até recentemente, mais de 250 casos de câncer colorretal em gestantes já
foram relatados na literatura. Em 1955, estimava-se incidência de um caso a
cada 50.000 gestações. Entretanto, ela vem aumentando progressivamente às
custas de idade mais avançada nas quais as mulheres optam pela gravidez,
estimando-se, atualmente, incidência próxima a um caso para cada 10.000
gestações13.
O câncer colorretal na gestação é geralmente diagnosticado tardiamente,
uma vez que os sinais e sintomas (anemia, dor e distensão abdominal, alteração
do hábito intestinal e sangramento retal) são freqüentemente interpretados como
sintomas clássicos da gravidez ou manifestação de hemorróidas. Seu diagnóstico
pode ser dificultado pela interpretação da anemia causada por perda
sangüínea, como anemia dilucional fisiológica da gestação e pela palpação da
massa tumoral abdominal dificultada pelo aumento do volume uterino. Outro
fator que contribui para o atraso no diagnóstico é o risco que exames
diagnósticos tais como enema opaco, tomografia computadorizada de abdome
e pelve e, principalmente, colonoscopia, podem trazer ao feto. Aliado a estes
fatos, associa-se a baixa incidência desta doença na população jovem,
dificultando sua suspeita diagnóstica13,14,15. A colonoscopia na gestação é
contra-indicação relativa, devendo ser a paciente inteiramente informada
quanto aos possíveis riscos maternos e fetais.
A segurança do polietileno glicol (PEG), solução isotônica catártica
eletrolítica,
não
é
estudada
durante
a
gravidez.
Soluções
PEG
estão
categorizadas como C. Os preparados de fosfatos de sódio e manitol, também
da categoria C, podem causar anormalidades eletrolíticas importantes, tais
como: desidratação materna, hipotensão, hipoperfusão uterina e injúria fetal,
devendo ser utilizados com cautela. Os fleet enemas podem ser suficientes para
retossigmoidoscopias.
7
D. Considerações de procedimentos durante a gravidez
Para todos os procedimentos endoscópicos, dá-se preferência que a
paciente esteja no segundo e terceiro trimestre. É importante que nesta fase
tardia da gestação, devido ao aumento do volume uterino, não permanecer em
decúbito dorsal durante o procedimento, nem durante sua recuperação. Uma
inclinação pélvica, através de coxins sob o quadril direito, pode prevenir
compressão da veia cava inferior e aorta. A paciente também pode sentar-se, se
assim preferir. Outro dado importante: pacientes grávidas têm mais facilidade de
aspirar conteúdo gástrico ou secreções do que as não grávidas. Em adição,
monitoração materno-fetal individual deve ser realizada durante o procedimento,
além da consulta com o obstetra antes da endoscopia.
Endoscopia digestiva alta (EDA)
É realizada como em pacientes não grávidas. Estudos controlados sugerem
serem seguros e efetivos16,17. Capell et al verificaram que nas 83 EDAs realizadas
durante a gravidez, o diagnóstico de hemorragia alta foi de 95%. Neste estudo,
EDA não induziu ao trabalho de parto prematuro e não foram relatadas
malformações congênitas18.
Colonoscopia
Há poucos estudos determinando segurança da colonoscopia em
grávidas, limitando o relato de efeitos adversos incomuns. Além do decúbito
preferencial, se a compressão abdominal externa é necessária, deve ser
realizada aplicando-se leve força longe do útero, para evitar ruptura placentária
e outras complicações. Dá-se preferência a colonoscopistas experientes para
minimizar o tempo do procedimento18.
Escleroterapia
Não é raro gestante com cirrose e hipertensão portal, mas não há consenso
quanto ao tratamento ideal das varizes de esôfago nestas condições.
Recentemente, há relatos na literatura sobre segurança do uso da ligadura e do
n-butil-2-cianoacrilato (Hystoacril) no controle da hemorragia aguda das varizes.
8
O propranolol, que é seguro na gravidez, pode ser a melhor opção após controle
do sangramento ativo19.
Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE)
Estima-se que colecistopatia calculosa ocorra em cerca de 12% de todas
as gestações20. A CPRE só deve ser realizada quando objetivo é intervenção
terapêutica. Pancreatite biliar, coledocolitíase ou colangite são as principais
indicações, podendo causar morte fetal se não tratada adequadamente. Vários
estudos confirmam a segurança da CPRE durante a gravidez. O feto deve ser
protegido da radiação ionizante, utilizando-se aventais de chumbo no quadril e
baixo
abdômen.
radioatividade
da
Recomenda-se,
área
também,
uterina. A
medida
exposição
da
da
exposição
radiação
é
da
reduzida
direcionando o feixe para a área de interesse. Fluoroscopia deve ser realizada
somente para confirmar posição da cânula e cálculo do ducto biliar principal.
Evitar tirar radiografias por causa da exposição adicional de radiação. A consulta
com radiologista ou técnico de segurança de radiação do hospital pode ser útil
para minimizar a exposição da radiação do feto. Apenas endoscopistas
experientes devem realizar o procedimento21.
Eletrocautério e hemostasia
O líquido amniótico pode conduzir corrente elétrica para o feto. A placa
deve ser colocada na posição em que o útero não esteja na direção do bisturi e
da placa. Dá-se preferência pelo eletrocautério bipolar, que deve ser utilizado
para minimizar o risco de corrente de “fuga” através do feto. Embora
eletrocautério é relativamente seguro para esfincterotomias e hemostasias, a
polipectomia deve ser postergada para depois do parto.
Adrenalina é considerada categoria C e causa diminuição do fluxo
sanguíneo uterino. Sua segurança quando usado como hemostasia endoscópica
não tem sido bem estudada. Entretanto, quando dada em combinações de
baixas doses para analgesia, ela é segura. Portanto, seu uso para hemostasia
deve ser avaliado de acordo com risco e benefício.
2. Endoscopia durante amamentação
9
A. Indicações e contra-indicações
A endoscopia diagnóstica e terapêutica em mulheres na amamentação
não muda em termos de indicação, preparo prévio, monitorização, exposição à
radiação e equipamento endoscópico. Precauções são necessárias na utilização
de certos medicamentos, devido à transferência ao lactente através do leite.
Nesse aspecto, quando há passagem do fármaco através do leite, a mãe deve
ser avisada para retirar o leite e descartar, de acordo com o tempo de ação do
agente referido.
B. Sedação e analgesia
A sensibilidade e risco de sedação nestas mulheres é semelhante a
qualquer adulto. Citam-se os principais medicamentos utilizados em endoscopia:
Midazolam
É secretado no leite materno. Entretanto, em um estudo de 12 mulheres que
receberam 15 mg de midazolam oralmente, não se detectou concentração
mensurável (<10 nmol/L) em amostras de leite obtidas após 7 horas da ingestão22.
Investigações adicionais em 2 mulheres mostraram que midazolam e seu
metabólito hidroximidazolam são indetectáveis após 4 horas23. Baseado nestes
dados, é prudente recomendar o descarte do leite até pelo menos 4 horas
depois da administração do midazolam.
Fentanil
É secretado no leite materno, mas a concentração é tão baixa para ser
farmacologicamente
significante
e
é
indetectável
após
10
horas
da
administração, sendo compatível com amamentação24.
Meperidina
É concentrada no leite e pode ser detectável após 24 horas da
administração. Estudos sugerem que meperidina pode ser transferida ao leite
causando
alterações
neuro-comportamentais
ao
lactente25.
Apesar
da
10
Academia Americana de Pediatria classificar meperidina como compatível com
amamentação, é mais razoável usar fentanil26.
Propofol
É secretada através do leite materno na concentração máxima de 4 a 5
horas depois da administração. Os efeitos de pequenas doses orais de propofol
nos lactentes é desconhecida. Amamentação contínua depois do propofol não
é recomendada, sendo o tempo de proibição ainda não determinada
exatamente27.
Naloxona e flumazenil
Desconhece-se a segurança destes fármacos.
C. Antibióticos
A segurança dos antibióticos mais utilizados é citada na tabela 5.
Penicilinas e cefalosporinas
São secretadas no leite materno em quantidades mínimas e, portanto,
consideradas compatíveis com amamentação.
Ofloxacin e ciprofloxacin
São secretados para o leite materno, e sua toxicidade não está bem
estudada.
Quinolonas
Como possuem potencial de artropatia em crianças menores e bebês, elas
devem ser evitadas.
Sulfonamidas
São contra-indicadas quando lactente é menor que 2 meses de idade,
devido ao risco de kernicterus. Recomenda-se que sulfonamidas sejam evitadas
em
crianças
menores
e
bebês
doentes,
prematuros
e
deficientes
de
desidrogenase glicose-6-fosfato.
11
Tabela 5. Antibióticos seguros na lactação
seguros
evitar
Penicilinas
Sulfonamidas
Cefalosporinas
Quinolonas
Eritromicina
Metronidazol (efeito desconhecido em
Tetraciclina
bebes)
Nitrofurantoína (exceto em crianças
com
deficiência
de
desidrogenase
glicose-6-fosfato).
D. Resumo
De acordo com os seguintes aspectos:
a-
ensaios
controlados
prospectivos;
b- estudos observacionais; e
c- opinião de especialistas:
o A endoscopia durante gravidez deve ser realizada apenas quando
há uma forte indicação e deve ser postergada para depois do
segundo trimestre se possível (c);
o Recomenda-se relacionamento com a equipe obstétrica (c);
o A monitorização materna e fetal deve ser individual (c);
o Para sedação durante a gravidez, meperidina sozinha é preferível,
seguindo-se de pequenas doses de midazolam, quando necessário
(c);
o Se a sedação profunda for necessária, deve ser administrada por
anestesista (c);
o EDA e colonoscopia geralmente são seguros na gravidez (c);
o CPRE geralmente é seguro, desde que sejam seguidos os cuidados
relacionados para minimizar radiação exposta ao feto (b) e riscos à
mãe (c);
12
o Eletrocautério bipolar é preferível do que monopolar. A placa do
monopolar deve ser colocada para minimizar o fluxo da corrente
elétrica através do líquido amniótico (c);
o No segundo e terceiro trimestres, a gestante deve ser mantida em
decúbito lateral durante e depois do procedimento (c);
o Embora muitos antibióticos possam ser seguros durante a gravidez,
alguns
são
contraindicados
(quinolonas,
estreptomicinas,
tetraciclinas), enquanto que outros são seguros apenas em certos
estadios de desenvolvimento fetal (b);
o Amamentação pode ser continuada depois da administração de
fentanil (b), sendo preferível que meperidina (c);
o Crianças pequenas e bebês não podem ser amamentados pelo
menos até 4 horas após administração de midazolam à mãe (b);
o Amamentação contínua depois do propofol não é recomendada,
embora o período de proibição seja incerto (c);
o As
penicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas
e
eritromicinas são
compatíveis com amamentação. As quinolonas e sulfonamidas
devem ser evitadas (c).
Bibliografia
1. ASGE Guideline: guidelines for endoscopy in pregnant and lactating
women. Gastrointest Endosc 2005; 61(3):357-362.
2. Carmo TA. Medicamentos e Gravidez. Saúde Rev 2003;5(10):55-61.
3. Koren G. Accelerated metabolism of drugs in late pregnancy: important
clinical implications. Ther Drug Monit 2004;26:2.
4. Loebstein R, Koren G. Clinical relevance of therapeutic drug monitoring
during pregnancy. Ther Drug Monit 2002; 24(1):15-22.
5. Heinonen OP, Stone D, Shapiro S. Birth defects and drugs in pregnancy.
Boston: John Wright; 1982.
6. Griggs GG, Greeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation: a
reference guide to fetal and neonatal risk. 6Th ed. Philadelphia: Lippincott
Williams and Wilkins; 2002.
13
7. Ornoy
A,
Arnon
J,
Schechtman
S,
Moerman
L,
Lukashova
I.
Is
benzodiazepine use inpregnancy really teratogenic? Reprod Toxicol
1998;12:511-5.
8. Dolovich LR, Addis A, Vaillancourt JMR et al. Benzodiazepine use in
pregnancy and major malformations or oral cleft: meta-analysis of cohort
and case-controlled studies. BMJ 1998:317:839-43.
9. Laegreid L, Olegard R, Wahlstrom L et al. Teratogenic effects of
benzodiazepine use during pregnancy. J Pediatr 1989;114:126-31.
10. Gin T. Propofol during pregnancy. Acta Anaesthesiol Sin 1994;32:127-132.
11. Renner UD., Oertel R, Kirch W. Pharmacokinetics and pharmacodynamics in
clinical use of scopolamine. Ther Drug Monit 2005;27(5):655-665.
12. Heinonen OP, Stone D, Shapiro S. Birth defects and drugs in pregnancy.
Boston: John Wright; 1982.
13. Cappell MS. Colon cancer during pregnancy: the gastroenterologist’s
perspective. Gastroenterol Clin North Am 1998;27:225-256.
14. Doll DC, Ringenberg QS, Yarbro JW. Management of cancer during
pregnancy. Arch Intern Med. 1988:148;2058-2064.
15. Bernstein MA, Madoff RD, Caushaj PF. Colon and rectal cancer in
pregnancy. Dis Colon Rectum 1993;36:172-178.
16. Capell MS. The fetal safety and clinical efficacy of gastrointestinal
endoscopy during pregnancy. Gastroenterol Clin North Am 2003;32:123-79.
17. Quan WL, Chia CK, Yim HB. Safety of endoscopical procedures during
pregnancy Singapore Med J 2006; 47(6):525-528.
18. Capell MS, Colon V, Sidhom OA. A study of eight medical centers of the
safety and clinical efficacy of esophagogastroduodenoscopy in 83
pregnant females with follow up of fetal outcome and with comparison to
control groups. Am J Gastroenterol 1996;91348-54.
19. Dhiman RK, Biswas R, Aggarwal N, et al. Management of variceal bleeding
in
pregnancy
with
endoscopic
variceal
ligation
and
N-butyl-2-
cyanoacrylate: report of three cases. Gastrointest Endosc 2000; 51: 91–3.
20. Sungler P, Heinerman PM, Steiner H, et al. Laparoscopic cholecystectomy
and
interventional
endoscopy
for
gallstone
complications
during
pregnancy. Surg Endosc 2000; 14:267-71.
14
21. Tham TCK, Vandervoort J, Wong RCK, et al. Safety of ERCP during
pregnancy. Am J Gastroenterol 2003; 98:308-11.
22. Matherson I, Lunde PK, Bredesen JE. Midazolam and nitrazepan in the
maternity ward: milk concentrations and clinical effects. Br J Clin Pharmacol
1990;30:787-93.
23. Nau H. Clinical pharmacokinetics in pregnancy and perinatology. I.
Placental transfer and fetal side effects of local anaesthetic agents. Dev
Pharmacol Ther 1985;8:149-81.
24. Steer PL, Biddle CJ, Marley WS, et al. Concentration of fentanyl in colostrums
after an analgesic dose. Can J Anaesth 1992:39:231-5.
25. Freeborn SF, Calvert RT, Black P, et al. Saliva and Blood pethidine
concentrations in the mother and the newborn baby. Br J Obstet Gynaecol
1980;87:966-9.
26. American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. The transfer of drugs
and other chemicals into human milk. Pediatrics 1994:93:137-50.
27. Dailland P, Cockshott ID, Lirzin JD, et al. Intravenous propofol during
cesarean section: placental transfer, concentrations in breast milk, and
neonatal effects. A preliminary study. Anaesthesiology 1989;71:827-34.
15