Teoria neutralista da evolução
molecular
Polimorfsmos genétcos
• Um locus gênico é considerado polimórfco se
a frequência de um dos alelos na população é
menor que 99%
• O polimorfsmo, obviamente, é resultado de
mutação
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
Uma população polimórfca
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
A
a
f(A)= 13/20
f(a)= 7/20
Modelo de mutação
• O modelo mais usado em genétca de
populações é o dos alelos infnitos
• Toda mutação gera um novo alelo
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT
AGTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGTT
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT
ATTAGAATCTAGATCGATCGATGTT
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGTT
Alelos infnitos
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
Idéias sobre o polimorfsmo genétco
em populações naturais
• Antes dos anos 60:
– Escola clássica: a maioria dos lócus possui apenas 1 alelo,
pois a seleção é muito efcaz
– Escola balanceada: Ausência de variação não é vantajosa.
Maioria dos lócus possui mais de 1 alelo. A variação é
mantda por seleção
• Após anos 60:
– Neutralistas: maioria do polimorfsmo genétco é neutro e
é uma fase antes da fxação por deriva
– Selecionistas: polimorfsmo genétco é mantdo por
seleção natural
A deriva genétca
• Como a deriva genétca atua sobre o
polimorfsmo genétco?
• Qual é a frequência de heterozigotos esperada
por deriva genétca?
• Qual é o tempo médio de fxação de um alelo
por deriva?
• Qual é a taxa de substtuição esperada por
deriva?
A dinâmica populacional Wright-Fisher
• Populações Wright-Fisher são diplóides,
apresentam tamanho N e se reproduzem por
encontro randômico de gametas de um pool
gamétco
Populações Wright-Fisher
alelo A
alelo a
Tamanho populacional = N
f( ) = p
f( ) = q
Freqüência de heterozigotos (heterozigosidade) = H
produção de
gametas
f( ) = p
f( ) = q
pool gamétco
número infnito de gametas nas proporções p e q
f( ) = p0 f( ) = q0
Reprodução
N
G0:
f( ) = p0 f( ) = q0
f( ) = p1 f( ) = q1
G1:
f( ) = p1 f( ) = q1
amostragem de
N pares de
gametas
N
Modifcação da freqüência alélica
N
G0
f( ) = p0
f( ) = q0
1
G1
G2
G3
G4
N
N
N
N
f( ) = p1
f( ) = q1
p
f( ) = p2
f( ) = q2
f( ) = p3
f( ) = q3
0
G5
G1
G2
G3
G4
G5
G0
G1
G2
G3
G4
G5
1
q
f( ) = p4
f( ) = q4
0
N
G0
f( ) = p5
f( ) = q5
Tamanho populacional infnito N =∞
N=∞
G0
...
f( ) = p0
f( ) = q0
1
G1
G2
G3
G4
N=∞
...
f( ) = p1
f( ) = q1
...
f( ) = p2
f( ) = q2
...
f( ) = p3
f( ) = q3
N=∞
N=∞
N=∞
...
p
0
G5
...
G1
G2
G3 G4
G5
G0
G1
G2
G3 G4
G5
1
q
f( ) = p4
f( ) = q4
0
N=∞
G0
f( ) = p5
f( ) = q5
Tamanho populacional e erro amostral
• Quanto menor o tamanho populacional N,
maior será a diferença de freqüências alélicas
entre a geração dos pais e a dos flhos
• Essa diferença de freqüências alélicas ocorre
de forma randômica (erro amostral) e é
denominada de deriva genétca
Medindo a mudança estocástca das
freqüências alélicas
• A deriva genétca é estudada usando cadeias
de Markov
• O princípio da cadeia de Markov é quando a
probabilidade futura do estado de um sistema
depende apenas do estado presente.
Quantfcando a deriva genétca
f( ) = p0
f( ) = q0
f( ) = p0
N f( ) = q0
f( ) = p0
N f( ) = q0
...
N
...
• Considere que em t = 0 existem infnitas populações com N indivíduos em cada.
• Essas infnitas populações não trocam genes.
• Elas evoluem independentemente ao longo das gerações exatamente como nos slides
anteriores
Como exemplo, suponha que f( ) = 0.5 e f( ) = 0.5 em cada uma das populações em t = 0
Como mudará a p e q ao longo do tempo?
f( ) = p0
f( ) = q0
G0
G1
G2
G3
G6
f( ) = p0
N f( ) = q0
N
...
...
...
...
...
...
...
...
G4
G5
f( ) = p0
N f( ) = q0
...
...
...
...
...
...
zoom
N
G0...
N
N
N
N
N
N
zoom
...
N
G1
...
...
G2
...
...
G3
...
...
N
N
G4
...
...
G5
...
...
G6
...
...
N
N
G1
...
...
G2
...
...
G3
...
...
G4
...
...
G5
G6
...
...
...
...
f(populações)
0
0.5
1
0
0.5
1
0
0.5
1
0
0.5
1
f(populações)
...
f(populações)
G0 ...
f(populações)
Acompanhando a freqüência média do alelo
G8
...
...
G9
...
...
G10
...
...
G11
...
...
G12
...
...
G13
...
...
f(populações)
0
0.5
1
0
0.5
1
0
0.5
1
0
0.5
1
f(populações)
...
f(populações)
G7...
f(populações)
Acompanhando a freqüência média do alelo
f(populações)
f(populações)
f(populações)
1
0
0.5
1
0
0.5
1
0
0.5
1
f(populações)
0.5
f(populações)
0
f(populações)
f(populações)
f(populações)
A freqüência média não muda
0
0.5
1
0
0.5
1
0
0.5
1
f(populações)
f(populações)
f(populações)
1
0
0.5
1
0
0.5
1
0
0.5
1
f(populações)
0.5
f(populações)
0
f(populações)
f(populações)
f(populações)
A variância da freqüência alélica entre as populações aumenta
0
0.5
1
0
0.5
1
0
0.5
1
f(populações)
Juntando os gráfcos
0
m
te
0.5
1
0
0.5
1
0
0.5
1
0
0.5
1
0
0.5
1
0
0.5
1
po
0
0.5
0
0.5
frequência alélica (p)
1
1
Quantfcação da perda de
variabilidade genétca por deriva
• Frequentemente medimos a variabilidade
genétca pela frequência de heterozigotos
• No modelo Wright-Fisher, a heterozigosidade
dad populações tende a zero, pois a deriva
fxará um dos alelos
• Como medir o decaimento da
heterozigosidade?
Autozigosidade e alozigosidade
• Para medir o decaimento, precisamos destes
dois conceitos:
– autozigoto  homozigoto em que os 2 alelos são
idêntcos por descendência
– alozigoto  homozigoto em que os 2 alelos são
idêntcos por estado e não por descendência
Identdade por descendência
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGTT
AGTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGAATCTAGATCGATCGATGTT
ATTAGAATCTAGATCGATCGATGTT
ATTAGAATCTAGATCGATCGATGTT
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT
AGTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
pool gamétco
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
idêntcos por
descendência
idêntcos por
estado
homozigotos
No modelo dos alelos infnitos
homozigosidade = autozigosidade
• No modelo dos alelos infnitos cada mutação
gera um novo alelo
• Portanto, se 2 alelos são idêntcos por estado
eles necessariamente são idêntcos por
descendência
Portanto
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGTT
AGTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGAATCTAGATCGATCGATGTT
ATTAGAATCTAGATCGATCGATGTT
ATTAGAATCTAGATCGATCGATGTT
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT
AGTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
?
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
pool
gamétco
ATTAGATTCTAGATCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
idêntcos por
descendência
idêntcos por
descendência!
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
homozigotos
A homozigosidade medida pela
autozigosidade (F)
t -1
N
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
t
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
N
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
1
P=
2N
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
1
P = 12N
?
t -1
N
Ft- 1
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
t
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
N
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
1
P=
2N
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
1
P = 12N
1
1
Ft =
+ 1Ft- 1
2N
2N
Se a autozigosidade (F) =
homozigosidade...
• Podemos medir o decaimento da
heterozigosidade por
H t = 1- Ft
1
H t = 1H t- 1
2N
Decaimento da heterozigosidade
(=variabilidade genétca)
Inserindo mutação no modelo
• Com mutação, a variabilidade genétca não
será perdida, pois existem alelos novos sendo
produzidos
• Portanto, devemos modifcar a descrição
matemátca do processo
Ft- 1
t -1
N
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
µ
µ
t
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
N
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
1
P=
(1- m) 2
2N
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
µ
µ
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
ATTAGATTCTAGGTCGATCGATGCT
1
P = 12N
1
1
2
2
F t=
1−m 1−
1−m F t −1
2N
2N
Homozigosidade de equilíbrio
• Quando Ft = Ft-1
F =
1
14Nm
Heterozigosidade de equilíbrio
H =1− F
4Nm

H=
14Nm
=4Nm


H=
1
O que isso signifca?
• Com mutação, se todos os alelos
forem seletvamente neutros, a
heterozigosidade fcará estabilizada
em H
• Pois a diversidade eliminada por
deriva é reposta por mutação
mutação
H
deriva
Podemos representar o modelo
Wright-Fisher por genealogias de
alelos
Quando isso é feito, aplicamos a teoria
da coalescência
eventos de
coalescência
Modelando coalescência
Probabilidade de 2 alelos não coalescerem em uma geração = 1 – 1/2N
= Probabilidade de 2 alelos terem 2 ancestrais
= 1/2N
= 1/2N
Probabilidade de 3 alelos não coalescerem em uma geração = (1 – 1/2N).[1 – 2.(1/2N)]
= Probabilidade de 3 alelos terem 3 ancestrais
Probabilidade de não ocorrer
coalescência em k alelos
k- 1
Pr(k) =
i=1
3- 1
Pr(k = 3) =
i=1
i
12N
i
1
1= 12N
2N
2
12N
Probabilidade de coalescência de um
par de alelos em t gerações
Probabilidade de não ocorrer coalescência em t gerações X probabilidade de
ocorrer coalescência na geração t
1
Pr(coal. 2 alelos t ger.) = 12N
t
1
2N
Probabilidade de ocorrer 1
coalescência em k alelos após t
gerações
= Pr(k) [(1- Pr(k)]
t
Probabilidade de k ancestrais por t gerações, k – 1 ancestrais em t + 1
Representação gráfca
Tempo médio de coalescência de
todos os k alelos
1
t = 4N 1k
t
4N
Tempo médio de fxação de um alelo
por deriva
Probabilidade de fxação de um alelo
neutro
• Se um alelo possui frequência p, a
probabilidade dele ser fxado é p
• Um alelo neutro recentemente introduzido na
população por mutação tem chance de ser
fxado = 1/2N. Pois p0=1/2N
Taxa de substtuição por deriva
(neutra)
• Suponha que, numa população de N indivíduos, a
taxa de mutação neutra é μ
• Dessa forma, a cada geração, (2N x μ) alelos
mutantes aparecerão
• Cada um desses alelos tem chance se fxar = 1/2N
• Portanto, a taxa de mudanças efetvamente
fxadas (substtuições) é
1
k = (2Nm)
=m
2N
A taxa de evolução neutra é igual a
taxa de mutação neutra
• Esse resultado mostra que a taxa de
substtuição neutra é independente do
tamanho populacional
• Kimura usou essa relação para explicar o
relógio molecular
vantajosas
deletérias
neutras
“The uniformity of the rate of mutant
substtuton per year for a given protein
may be explained by assuming constancy
of neutral mutaton rate per year over
diverse lines.”
Kimura & Ohta Nature (1971)
O que é o polimorfsmo para os
neutralistas?
polimorfsmo
Evidências da teoria neutralista
Os primeiros 220 nucleotdeos da proteína que liga à renina de humanos e ratos
terceiras posições de codons estão marcadas
Das 31 mudanças:
4 - 1a pos
4 - 2a pos
23 – 3a pos
Evidências da teoria neutralista
Relatve substtuton frequency
Minor changes are
more frequent
Drastc changes are
infrequent
Physico-chemical diference