Universidade Estadual do Sudoeste da Bahia
Projeto de Extensão
Farmacologia Clínica das Infecções
Fúngicas
Prof. Dr. Gildomar Lima Valasques Junior
Doutor em Biotecnologia
Jequié
2015
1
Introdução
• Fungos são micro-organismos de vida
livre:
– Leveduras
– Fungos filamentosos
– Fungos dimórficos
• Combinação de ambas as formas
• Fungos são seres eucarióticos
Desenvolvimento de antifúngicos é mais
complexo que antibacterianos
2
Introdução
• Pacientes suscetíveis à infecções
fúngicas:
– Pacientes cirúrgicos
– Pacientes em UTI
– Pacientes com próteses
– Pacientes imunocomprometidos
• Transplante de órgão
• Terapia imunossupressora
• Terapia contra o câncer
3
Introdução
• Diagnóstico de infecções fúngicas
– Clínico
– Microbiológico
• Cultura
• Exame direto de amostra à microscopia ótica
• Limitações
– Sintomatologia ambígua
– Crescimento indolente dos fungos
– Exame microscópico direto não diferencia
de modo definitivo a espécie
4
Introdução
• Exames com maior precisão e rapidez
– Reação em cadeia da polimerase (PCR)
– western blot
– Detecção de antígenos
– Identificação de metabólitos de fungos
Técnicas apenas investigacionais,
devem ser associadas aos métodos
tradicionais baseados em cultura
5
Introdução
• As opções de tratamento para as
infecções fúngicas estão se ampliando,
mas ainda de forma lenta
• Foco de atuação de antifúngicos
– Síntese de ácidos nucleicos
– A mitose
– A síntese e estabilidade das membranas
• Azólicos e polienos
– Síntese da parede celular
• Equinocandinas
6
BIOQUÍMICA DA MEMBRANA E DA
PAREDE CELULAR DOS FUNGOS
• Diferenças bioquímicas entre animais e
fungos singulares devem ser exploradas
na descoberta de fármacos:
– Colesterol X Ergosterol
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BIOQUÍMICA DA MEMBRANA E DA
PAREDE CELULAR DOS FUNGOS
• Parede celular fúngica
– Quitina
• Formada de 2.000 unidades de Nacetilglicosamida unidas por ligações β -(1,4).
– β-(1,3)-D-glicano,
Mais abundante
– β-(1,6)-D-glicano
– Glicoproteínas da parede celular
(mannanoproteina)
Mamíferos não possuem parede celular:
drogas antifúngicas que agem na parede
celular são seletivas
8
BIOQUÍMICA DA MEMBRANA E DA
PAREDE CELULAR DOS FUNGOS
• Terceiro alvo potencial de ação dos
fármacos:
– Adesinas
• Medeiam a ligação dos fungos às células dos
mamíferos
• Nas levedura são as aspartil proteases e
fosfolipases
Atualmente é alvo de desenvolvimento
de fármacos antifúngicos
9
Fisiopatologia das infecções fúngicas
• Classificação:
– Superficiais
– Cutânea
– Subcultâneas
– Sistêmicas
• São infecções oportunistas em sua
maioria
– Pacientes imunocomprometidos sofre
infecção com fungos não patogênicos em
indivíduos imunocompetentes.
10
Fisiopatologia das infecções fúngicas
• Defesa imunológica:
– Polimorfonucleares
– Imunidade celular
– Imunidade humoral
• Fatores de virulência
– Adesão
• Pele, mucosas e superfícies de prótese
– Capacidade de invasão, colonização e
proliferação de tecidos
• Produção de enzimas líticas (proteases).
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Fisiopatologia das infecções fúngicas
• Fatores de virulência
– Diminuição de proteínas de superfície que
servem como detecção pelas células de
defesa do hospedeiro
– Mudança fenotípica
• De leveduras para hifas
– Aumenta a capacidade proliferativa
– Diminui a efetividade fagocítica de neutrófilos e
macrófagos.
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Classes de agentes farmacológicos
Amplo
espectro
de ação
Baixa
toxicidade
Agente
antifúngico ideal
Múltiplas vias
de
administração
Boa
penetrabilidade
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Classes de agentes farmacológicos
• Mesmo antifúngico a depender da forma
farmacêutica pode ser usado tanto para
micoses superficiais quanto sistêmicas
• Outros antifúngicos tem usa utilização
restrita: tópico, oral ou injetável
14
Classes de agentes farmacológicos
15
Classes de agentes farmacológicos
• Uso de antifúngicos em diversas classes
de indivíduos:
– Crianças
– Lactentes
– Gestantes
– Idosos
16
Classes de agentes farmacológicos
• Inibidor da síntese de ácidos nucléicos
dos fungos
– A flucitosina é o representante da classe
17
Classes de agentes farmacológicos
• Inibidor da síntese de ácidos nucléicos
dos fungos
18
Classes de agentes farmacológicos
• Inibidor da síntese de ácidos nucléicos
dos fungos
dUMP – Desoxiuridilato
dTMP – Desoxitimidalato
19
Classes de agentes farmacológicos
• Inibidor da síntese de ácidos nucléicos
dos fungos
– Atividade fungistática
– Posologia:
• 100mg/kg/dia divididas em 4 doses (6/6h)
– Seletivo para os fungos:
• Ausência de permeases de citosina em
mamíferos
– Microbiota do intestino convertem parte
do flucitosina em 5-fluoracila
• Reações adversas
20
Classes de agentes farmacológicos
• Inibidor da síntese de ácidos nucléicos
dos fungos
– Flucitocina é usado em associação com a
anfotericina B (infecções sistêmicas)
• Ação sinérgica
• Monoterapia com alta incidência de
resistência
– Monoterapia usada na:
• Candidíase
• Criptococose
• Cromomicose
21
Classes de agentes farmacológicos
• Inibidor da síntese de ácidos nucléicos
dos fungos – Flucitosina
– Vantagens farmacocinéticas
• Alto volume de distribuição
• Alta permeabilidade no SNC, olhos e trato
urinário
– Reações adversas:
• Supressão da medula: leucopenia e
trompocitopenia
• Náuseas e vômitos
• Diarréia
• Disfunção hepática
22
Classes de agentes farmacológicos
• Inibidor da mitose dos fungos:
Griseofulvina
– Derivado do fungo Penicilium griseofulvum
em 1950
– Inibe a mitose nos fungos:
• Se liga a uma proteína associada aos
microtúbulos, rompendo, assim, a organização
do fuso mitótico
– Se liga firmemente a queratina:
• Ação contra dermatófito de cabelos e unhas
23
Classes de agentes farmacológicos
• Inibidor da mitose dos fungos:
Griseofulvina
– Uso limitado devido a outros agentes
menos tóxicos
– Usados contra infecções de pele, cabelos e
unhas
• Trichophyton,
• Microsporum
• Epidermophyton.
– Ineficaz contra leveduras e fungos
dimórficos: Candida albicans
24
Classes de agentes farmacológicos
• Inibidor da mitose dos fungos:
Griseofuvina
– Ineficaz contra micoses subcutânea ou
profundas
– Posologia:
• Crianças:
– 5 a 15mg/kg/dia dividido em 2 ou 4 tomadas
• Adultos:
– 500 a 1000mg ao dia dividido em 2 a 4 tomadas
– Doses de 1,5 a 2g devem ser usadas em curto
intervalo de tempo
25
Classes de agentes farmacológicos
• Inibidor da mitose dos fungos:
Griseofulvina
– Usos clínicos
• Desmatofitoses
– Tinha da cabeça, mãos e barba
– “pé de atleta”
• Onicomicoses
– Preferível itraconazol ou a terbinafina
Doses muito altas são carcinogênicas e
teratogênicas
26
Classes de agentes farmacológicos
• Inibidor da mitose dos fungos:
Griseofulvina
– Reações adversas
•
•
•
•
•
•
•
Cefaléia (15% dos usuários)
Letargia
Vertigem
Visão embaçada
Hepatotoxicidade
Albuminúria
Indução enzimática
– Diminuição da ação de contraceptivos orais
27
Classes de agentes farmacológicos
• Inibidores da síntese do ergosterol:
– Inibidores da Esqualeno Epoxidase
• Terbinafina é usada tanto oral quanto tópica
–
–
–
–
Dose oral de 250mg ao dia
Biodisponibilidade oral de 40%
Meia vida de 300h
Usada de forma oral para onicomicose, tinha no
corpo, cabelo, crural e pé.
– Contra indicada para pacientes com insuficiência
renal, hepática e gestantes.
– Monitorar ALT e AST
– Disponível na forma tópica: creme e spray
28
Classes de agentes farmacológicos
• Inibidores da Esqualeno Epoxidase
– Naftifina é semelhante à terbinafina
• Antifúngico de amplo espectro
• Exclusivo de uso tópico
– Creme e gel
• Eficaz contra tinha do corpo, crural e do pé
– Butenafina semelhante à terbinafina e
naftifina
• Mais efetivos que os azóis contra dermatófitos
comuns
• Menos efetivo que os azóis quando se trata de
29
cândida sp.
Classes de agentes farmacológicos
• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos
• Forte inibição do CYP-450
– Observar interações medicamentosas a nível de
metabolismo
– Ajuste posológico de ciclosporinas
• Ativos contra muitas espécies de fungos,
inclusive Cândida
• Representantes da classe:
– Clorimazol, cetoconazol, miconazol, intraconazol,
fluconazol entre outros.
30
Classes de agentes farmacológicos
• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos
• Cetoconazol oral tem sido substituído por
itraconazol
– Pouca penetração do LCR e urina
– Alta incidência de náuseas vômitos e anorexia
(20%)
– Incidência considerável de alterações hepáticas (1 a
2 %)
– Alto poder de inibição enzimática
– Causa diminuição da síntese de esteróides
» Ginecomastia
» impotência
31
Classes de agentes farmacológicos
• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos
• Interação de Omeprazol e antiácidos na
biodisponibilidade de cetoconazol
Cetoconazol
•
+
Acido do
estômago
=
Sal
facilmente
absorvido
Antiácidos
Inibidores da bomba de prótons
Antagonistas H2
32
Classes de agentes farmacológicos
• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos
• Cetoconazol tem sido usado na dose de
200mg ao dia
• O tempo de tratamento com cetoconazol varia
de acordo com a infecção., podendo girar em
torno de 10 a 30 dias.
33
Classes de agentes farmacológicos
• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos
• Dentre os triazólicos estão inclusos o
Itraconazol, fluconazol, voriconazol e
terconazol.
• Intraconazol:
–
–
–
–
Apresentações orais e injetáveis
Forte inibidor enzimático
Forma metabólito ativo
Contra indicado em pacientes com depuração de
creatinina inferior a 30ml/min
– Contra indicados em gestantes
34
Classes de agentes farmacológicos
• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos
• Intraconazol:
– Ocorre o mesmo problema de absorção oral com
alteração da acidez estomacal
– Muito útil em infecções superficiais, sistêmicas e
como profilaxia
– Verificar lesão hepática com o uso contínuo
– Doses e freqüência de uso varia com o estado
clínico
– Doses de 300mg 3 vezes ao dia pode resultar em
insuficiência suprarenal.
35
Classes de agentes farmacológicos
• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos
• Intraconazol:
– Apresentação oral: Cápsulas de 100mg em
embalagens com quantidade variadas.
– Indicações: Onicomicoses, meningite criptocócica,
candidiase oral, dermatofitoses em geral (tinha
vesicolor, entre outras).
36
Classes de agentes farmacológicos
• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos
• Fluconazol é o triazólico mais utilizado
• Possui alta distribuição pelos líquidos
corporais
• Potente inibidor enzimático
• Não tem sua biodsponibilidade oral diminuída
com o uso de antiácidos
• Usos terapêuticos:
– Candidíase orofaríngea (100mg ao dia por 2
semanas)
– Candidíase vaginal (150mg em dose única)
37
Classes de agentes farmacológicos
• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos
• Usos terapêuticos do Fluconazol:
– Criptococose (meningite criptocócica) com 400mg
ao dia por 8 semanas
– Outras dermatofitoses preferir o itraconazol
– Ineficaz contra Aspergilose pulmonar
– Contra indicado na gravidez
– Pode causar náuseas e vômitos com doses acima
de 200mg/dia
– Uso prolongado gera cefaléia, exantema, vômitos,
dor abdominal e diarréia
38
Classes de agentes farmacológicos
• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos: Voriconazol
• Disponível na forma oral e injetável
• Primeira escolha no tratamento da Aspergilose
• Associado a um melhor desfecho em infecções
mais graves quando comprados a outros
antifúngicos
• Potente inibidor enzimático
• Hepatotoxicidade é comum mas pode ser
controlada com a diminuição da dose
• Contra indicada para gestantes (teratogênico)
39
Classes de agentes farmacológicos
• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos: Voriconazol
• Reações adversas:
– Alteração na visão (visão turva, fotofobia e
alucinações visuais transitória)
• Posologia:
– Injetável: 6mg/kg a cada 12 horas 2 doses seguida
de 4mg/kg a cada 12h (casos mais graves)
– Dose oral: 200mg a cada 12h longe das refeições
– Terconazol
• Usado para candidiase vaginal na forma de óvulos
• Mecanismo de ação e espectro semelhante aos 40
outros
INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA
MEMBRANA DOS FUNGOS: Polienos
• Principais representantes da classe:
Anfotericina B e nistatina
– Ambos os agentes são produtos naturais
derivados de espécies de Streptomyces
• Mecanismos de ação
– Se liga com alta afinidade ao ergosterol
produzindo poros na membrana do fungo
41
INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA
MEMBRANA DOS FUNGOS: Polienos
• O efeito terapêutico e toxicidade dessa
classe está pela sua afinidade pelos
esterois de membrana
– Afinidade ao ergosterol é 500x maior que
ao colesterol
– O mecanismo de resistência está ligado a
diminuição do ergosterol na membrana do
fungo
42
INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA
MEMBRANA DOS FUNGOS: Polienos
• Anfotericina B
– Além de sua atividade na formação de
poros, desestabiliza as membranas dos
fungos através da geração de radicais
livres tóxicos com a oxidação do fármaco.
– Altamente insolúvel;
• Apresentação na forma de suspensão coloidal
– Pouca absorção no TGI; Administração IV
43
INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA
MEMBRANA DOS FUNGOS: Polienos
• Anfotericina B
– Reações adversas
• Estimulação intensa do sistema imunológico
(TNF-α, IL-1)
– Febre, calafrio e hipotensão
– Necessidade de administração prévia de AINES
ou Aes
• Toxicidade renal:
– Causa vasocontrição e isquemia renal
– Suspender o uso temporariamente caso tenha
uréia acima de 50mg/dL ou creatinina acima de
3mg/dL
– Diminuição de eritropoetina causa anemia
44
INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA
MEMBRANA DOS FUNGOS: Polienos
• Anfotericina B
– Toxicidade renal e hematológica são dosedependentes
• Evitar associação de fármacos nefrotóxicos
(aminoglicosídeos por exemplo)
– Estratégia para diminuir a toxicidade renal
• Adição da Anfotericina B a lipossomas ou
outros carreadores lipídicos
– Anfotericina B lipossômica ( C-AMB)
– Diminui a exposição ao túbulo renal.
45
INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA
MEMBRANA DOS FUNGOS: Polienos
• Anfotericina B
– Usos terapêuticos:
• Dose habitual: 0,5 a 0,6mg/kg em glicose 5%
durante 4h
• Meningite causada por Cocidióides: Injeção
direta no LCR
– 0,1 a 0,5mg 3 vezes por semana.
– Espectro de ação incluem, entre outros o (a):
•
•
•
•
Candida spp
Cryptococcus neoformans
Aspergillus spp
Penicilium marneffei
46
INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA
MEMBRANA DOS FUNGOS: Polienos
• Nistatina:
– Estruturalmente semelhante a Anfotericina B
– Mecanismo de ação semelhante a
Anfotericina B
– Usos clínicos:
• Candidíase oral, cutânea a vaginal
Não ocorre absorção sistêmica por nenhuma
via
47
INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR
DOS FUNGOS: Equinocandinas
• Parede celular dos fungos:
48
INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR
DOS FUNGOS: Equinocandinas
• Síntese do β-1,3-glicano
Glicose + Glicose... = β-1,3-glicano
Glicose + Glicose... = β-1,6-glicano
Equinocandinas
β-glicano sintetase
49
INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR
DOS FUNGOS: Equinocandinas
• Representantes da classe
– Caspofungina
– Micafungina
– Anidulafungina
• Espectro de atividade
– Espécies de Cândida e Aspergillus
• Biodiponibilidade insuficiente pode via
oral
50
INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR
DOS FUNGOS: Equinocandinas
• Caspofungina:
– Posologia:
• Dose inicial de 70mg 1x ao dia por 1 hora de
infusão
• Dose de manutenção: 50mg/dia
– Efeitos adversos
• Flebite no local da infusão
• Reações alérgicas (liberação de histamina)
– Não administrar com ciclosporina
• Aumento das concentrações de caspofungina
51
Antifúngicos tópicos
• Tratamento tópico é a primeira escolha
em micoses superficiais
– Dermatofitoses
– Candidíase
– Tinha vesicolor
– Tinha nigra
52
Antifúngicos tópicos
• Ineficaz contra:
– Onicomicose
– Tinha do couro cabeludo
– Micoses subcutânea
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Antifúngicos tópicos
• Imidazois e tiazóis de uso tópico
– Aplicação cutânea
• Indicações
–
–
–
–
–
Tinha cutânea
Tinha do pé
Tinha vesicolor
Tinha crural
Candidíase cutânea
• Aplicação
– 1 a 2 vezes ao dia por 3 a 6 semanas
54
Antifúngicos tópicos
• Imidazois e tiazóis de uso tópico
– Clotrimazol
• Formas farmacêuticas
– Creme, loção e solução a 1%
– Comprimidos vaginais de 100, 200 e 500mg
• Eficácia contra dermatófitos em 60 a 100% dos
casos
• Eficácia contra candidíase cutânea de 60 a
100% dos casos
• Pode ocorrer recidivas
55
Antifúngicos tópicos
• Imidazois e tiazóis de uso tópico
– Miconazol (nitrato)
• Apresentações farmacêuticas
– Pomada, creme, solução e aerosol a 2%
– Creme vaginal com 2 a 4%
• Indicações
– Tinha do pé
– Tinha crural
– Tinha vesicolor
Taxa de cura
ultrapassa
90% após
uma semana
de uso
56
Antifúngicos tópicos
• Tioconazol
– Indicações
• Tratamento de vulvovaginite por cândida
– 4,6g de pomada (300mg de tioconazol) ao deitar
em dose única
• Ciclopirox olamina
– Indicação
• Tinha do corpo, crural, pé e vesicolor
• Penetra bem nos folículos pilosos e nas
glândulas sebáceas
– Tratamento da dermatite seborréica
57
Antifúngicos tópicos
• Ciclopirox olamina
– Sem registro de toxicidade tópica
– Apresentações farmacêuticas
• Gel a 0,77%
• Xampu a 1%
• Solução tópica a 8% para onicomicose.
58
Antifúngicos tópicos
• Terbinafina
– Indicados para:
• Tinha do corpo, crural e do pé
• Tinha vesicolor
• Dermatofitoses e onicomicoses (Oral)
59
Antifúngicos tópicos
• Nistatina
– Estrutura semelhante a Anfotericina B
– Não possui absorção por nenhuma via
– Indicação
• Candidíase oral, cultânea e vaginal
• Não tem atividade contra onicomicose, lesões
hiperceratinizadas e/ou crostosas
– Posologia
• Creme de 100.000UI/g 2 vezes ao dia
• Comprimido vaginal 100.000UI
– 1x ao dia por 2 semanas
60
Antifúngicos tópicos
• Nistatina
– Posologia
• Suspensão oral 100.000UI/mL 4 vezes ao dia
• Pastilha 200.000UI para tratamento de
candidíase oral
• Comprimido de 500.000UI para candidíase no
TGI
• Anfotericina B
– Cremes, pomadas, solução oftálmica 3%
aplicados na lesão 3 a 4 vezes ao dia.
61
62
63
64
Conclusão e Perspectivas Futuras
• O desenvolvimento de agentes antifúngicos
progrediu
significativamente
desde
a
introdução da anfotericina B.
• A resistência microbiana se apresenta como
um desafio para pesquisadores e profissionais
de saúde
• Procura por novos fármacos tópicos para
tratamento de onicomicoses e tinha do couro
cabeludo
• Descobertas de novos alvos moleculares são
necessários
65
Obrigado!
66
Universidade Estadual do Sudoeste da Bahia
Projeto de Extensão
Farmacologia Clínica das Infecções
Fúngicas
Prof. Dr. Gildomar Lima Valasques Junior
Doutor em Biotecnologia
Jequié
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