TRATAMENTO DE
INFECÇÃO DO
TRATO URINÁRIO
1º Curso Básico de Antimicrobianos da AECIHERJ VITOR MARTINS Médico Infectologista IECAC / HMLJ / DIP-‐HUCFF ANTIMICROBIANOS
ABORDADOS
• Quinolonas • Aminoglicosídeos • Nitrofurantoína • Fosfomicina MENSAGEM DO DIA
• Utilizar menos as QUINOLONAS no tratamento das infecções do trato urinário • Utilizar aminoglicosídeos com cautela, embora seja “bola de segurança” •  A b u s a r d a n i t r o f u r a n t o í n a e fosfomicina CASO CLÍNICO 1
•  Paciente de 32 anos, feminina, natural do Rio de janeiro, casada, moradora de Santa Teresa. Relata história de febre há uma semana, associada a calafrios, náuseas e vômitos. Apresentou também dor lombar à direita, que irradiava para fossa ilíaca direita. Ao exame: manobra de punho-‐percussão lombar positiva a direita. Sinais vitais: PA 105 x 70 mmHg Fc 90 bpm FR 19 irpm Tax 38,2°c QUAL É O
DIAGNÓSTICO
PROVÁVEL?
QUAL É A
CONDUTA?
INFECÇÃO DO TRATO
URINÁRIO
•  Trato urinário = estéril •  Uretra anterior: colonizada por bactérias •  Bacteriúria: “bactéria na urina” •  B a c t e r i ú r i a s i g n i ﬁ c a n t e : !103 bact/mL -‐"105 bact/mL •  Bacteriúria assintomática Classiﬁcação 1 = anatômica/sintomatologia -‐ ITU BAIXA (cistite) -‐ ITU ALTA (pielonefrite) – infarto renal, litíase Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 INFECÇÃO DO TRATO
URINÁRIO
Classiﬁcação 2 = prognóstico -‐ ITU não complicada -‐ ITU complicada ITU COMPLICADA •  Presença de fatores de risco que predisponha persistência ou recorrência da infecção •  Anormalidade estrutural ou funcional: litíase, bexiga neurogênica, presença de cateter, obstrução, IRC, Tx renal •  Hospedeiro: homem, grávida, criança, ITU hospitalar, diabético •  ITU alta (?) Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 PATOGÊNESE
Linfática (?) Hematogênica Ascendente Urovirulência: adesina, P ﬁmbria, outros... Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 AGENTES ETIOLÓGICOS
CASO CLÍNICO 1
•  Paciente de 32 anos, feminina, natural do Rio de janeiro, casada, moradora de Santa Teresa. Relata história de febre há uma semana, associada a calafrios, náuseas e vômitos. Apresentou também dor lombar à direita, que irradiava para fossa ilíaca direita. Ao exame: manobra de punho-‐percussão lombar positiva a direita. Sinais vitais: PA 105 x 70 mmHg Fc 90 bpm FR 19irpm Tax 38,2°c SINTOMATOLOGIA: ! COMO FAÇO O
DIAGNÓSTICO?
QUANDO INDICAR
URINOCULTURA?
•  Pielonefrite; •  ITU hospitalar (relacionada ao cateter); •  Obstrução (litíase, bexiga neurogênica); •  Gestante; •  ITU de repetição; European Association of Urology, Guidelines, 2008 EAS X ITU
•  Piúria (>ou= 10piócitos/campo) não é diagnóstico de BA ou ITU (A-‐II) •  A presença, ausência ou grau de piúria não deve ser usada pra diferenciar BA de ITU (A-‐II) •  Piúria acompanhando BA não deve ser interpretada como indicação de tratamento (A-‐II) •  A ausência de piúria em pacientes sintomáticos sugere outro diagnóstico (A-‐III) ALTO VALOR PREDITIVO NEGATIVO!!! CID 2010: 50: 625-‐663 CID 2010: 50: 625-‐663 COLETA DE URINA
(AMOSTRA ESPONTÂNEA)
•  Higienizar genitália; •  Retrair o prepúcio/afastar grandes lábios; •  Coletar o jato médio em frasco estéril sem contaminação; •  Encaminhar imediatamente ao laboratório (15min) ou mantê-‐lo em refrigeração (4ºC – 24h); Murray, Clinical Microbiology 2008 COLETA DE URINA
(AMOSTRA ESPONTÂNEA)
COLETA DE URINA
(AMOSTRA ESPONTÂNEA)
CASO CLÍNICO 1
•  Após coleta de EAS, urinocultura e hemograma, médico prescreveu Ciproﬂoxacino 500mg VO 12/12h por 14 dias e deu alta. Orientou que ela retornasse em 2-‐3 dias para buscar resultados. QUINOLONAS
HISTÓRICO
•  1962: ácido nalidíxico (cloroquina) •  A partir 1980: grande avanço (Ciproﬂoxacino 1983 / Levoﬂoxacino 1986) – Moxiﬂoxacino 1996 •  Classiﬁcação: espectro de ação, pk, constituição Classiﬁcação QUINOLONAS por gerações 1ª geração 2ª geração Subgrupo A 3ªgeração 4ªgeração Subgrupo B Ác. nalidíxico Norﬂoxacino Peﬂoxacino Levoﬂoxacino Moxiﬂoxacino Rosoxacino Lomeﬂoxacino Oﬂoxacino Gatiﬂoxacino Trovafoxacino Ác. pipemídico Ciproﬂoxacino Gemiﬂoxacino Clinaﬂoxacino Sitaﬂoxacino Ambrose et al, Semin Resp Crit Care Med 2000; 21 : 19 QUINOLONAS
MECANISMO DE AÇÃO / RESISTÊNCIA BACTERIANA
•  Mecanismo de ação: atuam inibindo enzimas topoisomerases (DNA-‐girase, topoisomerase IV) •  Mecanismos de resistência (principalmente BGN!)= geralmente cruzada -‐  Mutação cromossômica = DNA-‐girase modiﬁcadas -‐  Modiﬁcação de canais porínicos = â difusão intracelular -‐  Bombas de eﬂuxo = retira droga do interior das células Rev Esp Quimioter 2012; 25(4): 245-‐251 Drugs 2004; 64(12):1359-‐1373 Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 QUINOLONAS
RESISTÊNCIA BACTERIANA
Rev Esp Quimioter 2012; 25(4): 245-‐251 Drugs 2004; 64(12):1359-‐1373 Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 QUINOLONAS
EFEITOS ADVERSOS
•  5 A 10% dos pacientes, em geral bem toleradas. •  Maioria: náuseas, vômitos, diarréia •  Pouco comuns: hipersensibilidade (urticária, eosinoﬁlia, febre), toxicidade hepática (aumento de transaminases). •  Raras: leucopenia, cristalúria (lesão renal) •  Idosos e lactentes + doses elevadas = toxicidade SNC •  Em 2013, FDA reportou = neuropatia periférica (CI: Miastenia gravis) •  Quinolonas triﬂuoradas (tema, trovaﬂoxacino) retiradas do mercado = fototoxicidade •  Moxiﬂoxacino: baixo potencial de prolongamento intervalo QT •  Principlamente Peﬂoxacino: tendinite e ruptura tendão Aquiles Rev Esp Quimioter 2012; 25(4): 245-‐251 Drugs 2004; 64(12):1359-‐1373 Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 QUINOLONAS
EFEITOS ADVERSOS
•  Depositam no tecido cartilaginoso de animais em crescimento – interfere em crescimento ósseo? •  Tem sido demonstrado segurança no emprego dessas drogas na infância e adolescência, NÃO SE OBSERVANDO DISTÚRBIOS MORFOLÓGICOS OU DE CRESCIMENTO. •  N a s g e s t a n t e s , N Ã O T E M S E OBSERVAD O PREMATURIDADE, A B O R T O O U A L T E R A Ç Õ E S TERATOGÊNICAS. Rev Esp Quimioter 2012; 25(4): 245-‐251 Drugs 2004; 64(12):1359-‐1373 Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 QUINOLONAS
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
•  Norﬂoxacino /ciproﬂoxacino = varfarina, levando a sangramentos •  Absorção por VO prejudicada com antiácidos contendo Mg, Ca e Al. Rev Esp Quimioter 2012; 25(4): 245-‐251 Drugs 2004; 64(12):1359-‐1373 Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 FARMACOCINÉTICA/FARMACODINÂMICA
PK/PD
FARMACOCINÉTICA
O que o organismo faz aos fármacos. FARMACODINÂMICA
O que os fármacos fazem ao organismo. PARÂMETRO FARMACODINÂMICO (PD)
ANTIMICROBIANOS
CMAX MIC Tempo (horas) PARÂMETRO FARMACODINÂMICO (PD)
ANTIMICROBIANOS
concentração CMAX:MIC Metronidazol, Aminoglicosídeos (META CMAX:MIC ≥10) AUC:MIC T > MIC Quinolonas (Meta: AUC:MIC > 125-‐250), Vancomicina (≥400) e mais recentemente Polimixina B (Meta: ~40) Penicilinas (Meta 50%), cefalosporinas (60-‐70%), carbapenêmicos (Meta T>MIC 40%) MIC Tempo (horas) QUINOLONAS
2ª GERAÇÃO – NORFLOXACINO / OFLOXACINO
•  PK menos favorável – absorção VO 30-‐40% •  Níveis sanguíneos poucos elevados •  [ ] urinária: 100 a 300x > [ ] sanguínea •  Atinge [ ] na próstata •  Metabolização: parcial hepática (20%) •  Eliminação: renal / porção não absorvida VO eliminada nas fezes •  Indicação clínica: cistite/prostatite por E. coli, uretrite e cervicite gonocócica, infecções gastrinstestinais por Salmonella, Shigella, E. coli. •  OFLOXACINO = reservado para tratamento micobactérias. Rev Esp Quimioter 2012; 25(4): 245-‐251 Drugs 2004; 64(12):1359-‐1373 Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 QUINOLONAS
2ª GERAÇÃO – CIPROFLOXACINO
•  Mais potente quinolona contra BGN, incluindo enterobactérias e Pseudomonas aeruginosa. •  Sem ação contra anaeróbios, estreptococos, estaﬁlococos, clamídias, Legionella e micoplasmas. •  Absorção via oral = 70% •  Meia-‐vida 4h / ligação a proteínas séricas: 20 a 30% •  Atinge [ ] terapêutica: pulmão, saliva, pele, fígado, pâncreas, músculos, ossos, genital feminino, próstata, rim, bile, humor aquoso. Líquor = 5% a 40% da [ ] sanguínea •  Metabolização: 10 a 20% / Eliminação: via renal (ajuste para IR) •  Pulmão, osso: aumentar dose para 750g-‐1g 12/12h Rev Esp Quimioter 2012; 25(4): 245-‐251 Drugs 2004; 64(12):1359-‐1373 Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 QUINOLONAS
3ª GERAÇÃO – LEVOFLOXACINO
•  Espectro: -‐  BGN = E. coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter e outras enterobactérias. Hemóﬁlos, gonococo, meningococo, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa (potência < Cipro), Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia -‐  CGP = estreptococos, estaﬁlococos. -‐  Atípicos: Chlamydia, Legionella, Mycoplasma. -‐  Micobactérias •  Sem ação contra enterococos, bactérias anaeróbias gram-‐
negativas Rev Esp Quimioter 2012; 25(4): 245-‐251 Drugs 2004; 64(12):1359-‐1373 Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 QUINOLONAS
3ª GERAÇÃO – LEVOFLOXACINO
•  Meia vida prolongada (6-‐8h), possibilitando seu emprego em dose única diária •  Biodisponibilidade VO = 99% ([ ] sanguínea = EV) •  Ligação protéica: 30% •  [ ] terapêutica: vias aéreas, pulmão, pele, fígado, pâncreas, músculo, ossos, genital feminino, próstata, bile, rim. •  Eliminação renal (ajuste para IR) •  Efeito pós-‐antibíótico (3-‐4h CGP / 1-‐3h BGN) •  Indicações terapêuticas: infecção respiratória comunitária (otite, sinusite, pneumonia), itu alta e baixa, prostatite, IPPM, infecções intra-‐abdominais. Falta estudo para endocardite / osteomielite. •  Dose: ITU = 250-‐500mg/dia / Pneumonia = 750mg/dia Rev Esp Quimioter 2012; 25(4): 245-‐251 Drugs 2004; 64(12):1359-‐1373 Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 QUINOLONAS
4ª GERAÇÃO – MOXIFLOXACINO
•  Mais ativa contra BGP e anaeróbios (em relação ao Levoﬂoxacino) •  Exercem atividade contra anaeróbios das VAS, pele e intestinais (Bacteroides) – pode ser usado em monoterapia para IPPM, IA •  Inferior a Ciproﬂoxacino para Pseudomonas aeruginosa •  Potente ação contra Mycobacterium tuberculosis •  Biodisponibilidade: 89% VO / Ligação as proteínas: 48% •  [ ] no LCR = 80% da [ ] plasmática ! pode ser usado para meningite •  Meia-‐vida: 11-‐14h / Efeito pós-‐antibiótico: 1-‐3h •  Metabolização: hepática / Eliminação: renal e biliar = metabólitos (20% eliminado pela urina como droga natural) •  Potencial para fototoxicidade, prolongamento intervalo QT •  Dose: 400mg/dia EV ou VO Rev Esp Quimioter 2012; 25(4): 245-‐251 Drugs 2004; 64(12):1359-‐1373 Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 CASO CLÍNICO 2
•  Paciente de 45 anos, feminina, natural do Rio de janeiro, professora, portadora de diabetes e hipertensão arterial controladas com medicação oral. procurou atendimento médico devido há dor ao urinar, iniciada há 24h. Relata também dor em região supra púbica e ao término da micção. Nega episódios semelhantes no último ano. Ao exame: corada, hidratada, eupneica, bom estado geral. S cardio: RCR 2T BNF sem sopros, S resp. MVUA sem RA, abdome atípico, sem visceromegalias, manobra de punho-‐percussão lombar negativa. Sinais vitais: PA 110 x 72 mmHg Fc 82 bpm Fr 12 irpm TAx: 36,5°c. •  Foi tratada com nitrofurantoína por 5 dias. Cedido Profª Denise Marangoni NITROFURANTOÍNA
HISTÓRICO E FARMACOCINÉTICA
•  Antimicrobiano da classe Nitrofuran •  Forma microcristalina introduzida em 1953 •  Macrocristalina (Macrodantina®) = 1967 •  Administrada por VO,40% da dose recuperada na urina inalterada. 60% = metabólitos inativos •  Concentração plasmática < 1µg/mL (Meia-‐vida: 30min-‐1h) •  Eliminação: renal (ﬁltração glomerular, secreção tubular) •  Atividade antibacteriana " dependente do pH (=5.4 a 7) •  Penetração no parênquima renal: insuﬁciente para tratar pielonefrite ou abscesso renal Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 Ann Pharmacother 2013; 47: 106-‐111 NITROFURANTOÍNA
MECANISMO DE AÇÃO, ESPECTRO E INDICAÇÃO
•  Mecanismo de ação: múltiplos sítios = Inibição da síntese de proteínas (Ribossomo), dano ao DNA e interferência no Ciclo de Krebs. •  Espectro de ação: E. coli (S = 90-‐98%), Klebsiella spp, Enterobacter spp (S ~ 50%), Enterococcus spp (VRE), S t a p h y l o c o c c u s s a p r o p h y t i c u s . Pseudomonas aeruginosa = resistência natural •  Guideline IDSA = 1ª escolha para cistite (93% eﬁcácia clínica!!!) •  ÚNICA INDICAÇÃO CLÍNICA É ITU BAIXA e proﬁlaxia ITU recorrente Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 Ann Pharmacother 2013; 47: 106-‐111 NITROFURANTOÍNA
EFEITOS ADVERSOS E POSOLOGIA
•  Efeitos adversos: intolerância gastrointestinal ( m i c r o c r i s t a l i n a > m a c r o c r i s t a l i n a ) , r e a ç õ e s d e hipersensibilidade – manisfestações cutâneas, febre, anaﬁlaxia, pneumonite (RH tipo I), hepatotoxicidade (RH tipo III), e tóxicas – neuropatia periférica (se ClCr < 60mL/min). •  Posologia: -‐  Tratamento: Macrocristal (Macrodantina®): 50-‐100mg VO 6/6h E formulação mista (Macrobid®): 100mg VO 12/12h -‐  Proﬁlaxia ITU recorrente: 50-‐100mg 1x/dia Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 Ann Pharmacother 2013; 47: 106-‐111 NITROFURANTOÍNA
PROFILAXIA ITU RECORRENTE
•  2-‐3 episódios em 12 meses •  Comprovada eﬁcácia de prevenção: mulheres jovens (comparável a SMX-‐TMP), mulheres pós menopausa (superior ao anel vaginal de estriol), mulheres em que há correlação com intercurso sexual -‐ 100mg pós-‐coito (também aplicável em gestantes) •  Crianças que necessitem de cateterismo vesical intermitente = previne ITU por E. coli, porém á ITU por microorganismos MDR (1 estudo) •  Não indicado = CVD prolongado Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 Ann Pharmacother 2013; 47: 106-‐111 CASO CLÍNICO 3
•  Grávida, 28 anos, 32ª semana de gestação, vem à consulta de pré-‐
natal trazendo resultado de urinocultura: Enterococcus faecalis 105 ufc/ml multissensível. A paciente está assintomática. INDICAÇÕES DE TRATAMENTO NA
BACTERIÚRIA ASSINTOMÁTICA
•  Gravidez; •  Procedimentos cirúrgicos: urológicos/ginecológicos; •  Implantes de próteses (vasculares, cardíacas e ortopédicas) SE houver necessidade de cateterismo vesical; •  Transplante renal (?) Nas grávidas:
Maior risco de pielonefrite (20-60%),
prematuridade e baixo peso.
Infect Dis Clin North Am. 2003 Jun; 17(2): 367-‐94 OPÇÕES TERAPÊUTICAS
(BA E CISTITE):
Nitrofurantoína Amoxicilina cefalosporina 1 ª geração Fosfomicina Aztreonam Quinolonas (norﬂoxacino) STX-‐TMP (2º tri) CID 2011: 52: e103-‐e120 Angélica desabafa sobre alergia à
penicilina – “Quase morri!”.
FOSFOMICINA
HISTÓRICO E FARMACOCINÉTICA
•  Descoberta na Espanha em 1969 (cultura de Streptomyces) •  Inicialmente, por muitos anos, foi administrada por via parenteral para infecções graves (fosfomicina-‐
disodium salt – ainda disponível em algum países europeus para IPPM) •  Mais recentemente, produzida na formulação oral para ITU (fosfomicina-‐trometamol – aprovada FDA) •  Hidrossolúvel, disitribuição boa nos tecidos, atingindo concentrações terapêuticas no plasma, pele e partes moles, pulmão, osso, líquor e endocárdio Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 Clin Microbiol Infect 2012; 18: 4-‐7 FOSFOMICINA
FARMACOCINÉTICA
•  Ligação a proteínas plasmáticas = desprezível •  Não é metabolizada •  Excretada na urina inalterada, atingindo altas [ ] por um período prolongado (ﬁltração glomerular) •  Pico [ ] plasmática: 22-‐32mg/L após 2-‐2,5h ingestão •  Pico [ ] urinária: > 128mg/L após 4h ingestão, mantido, por no mínimo 36-‐48h Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 Clin Microbiol Infect 2012; 18: 4-‐7 FOSFOMICINA
MECANISMO DE AÇÃO E ESPECTRO
•  Mecanismo de ação: Age no processo inicial de produção do peptideoglicano, inibindo a síntese da parede celular bacteriana •  Espectro de ação: estaﬁlococos (MRSA), enterococos (VRE), enterobactérias (E. coli MS=98%S, ESBL=96,8%S; MICs elevados para Klebsiella sp=82%S, Enterobacter sp=50%S, Serratia sp.). Moderadamente/minimamente ativa contra P. aeruginosa (MICs variáveis), Morganella sp, E. faecium. Acinetobacter sp = resistência intrínseca •  Rápido efeito bactericida Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 Clin Microbiol Infect 2012; 18: 4-‐7 FOSFOMICINA
EFEITOS ADVERSOS E INDICAÇÃO
•  Não há resistência cruzada com outras classes de ATB •  Efeitos adversos: minor, auto-‐limitados. Rash cutâneo, cefaléia, náusea. 1 caso de colite pseudomembranosa no Japão. •  Indicação clínica: cistite, incluindo mulheres grávidas, idosos, crianças. Pode ser utilizado para prostatites* em homens. •  Posologia: 3g VO dose única / prostatite 3g 2-‐2 ou 3-‐3 dias por 21 dias. Não é necessário ajuste para IR de grau moderado. Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 Clin Microbiol Infect 2012; 18: 4-‐7 CASO CLÍNICO 4
•  Paciente de 66 anos, masculino, internado em UTI devido a um AVE isquêmico. Do sexto ao vigésimo dia, tratou uma pneumonia associada a ventilação mecânica com piperacilina/tazobactam, houve resolução completa deste quadro, mas não foi isolado o agente. No momento, respirando fora de prótese. Durante o período de internação necessitou de cateter vesical com coletor fechado, pois fazia bexigoma sem o mesmo. •  Hoje, no 35º dia internação apresentou febre(38,9ºc). •  Ao exame: Acordado, hipocorado+/4+, hidratado, anictérico e acianótico. Nega sintomas respiratórios. Acesso venoso periférico sem sinais ﬂogísticos. PA 130 x 91 mmHg Fc 75 bpm Fr 18 irpm. Ausculta cardíaca e respiratória sem alterações, abdome sem alterações. •  Exames complementares: Raio-‐x de tórax sem alterações aparentes. ITU HOSPITALAR
IMPORTÂNCIA
•  Bacteriúria relacionada ao cateter ≈ 40% das IHs •  15-‐20% dos pacientes com CVD (EUA) •  Aumento do custo e tempo de internação •  Resulta em uso inapropriado de antibiótico •  Reservatório / fonte de microorganismos MDR •  Mortalidade atribuída = 5% I J Antimic Agents 2008; S 68
PATOGÊNESE
BACTERIURIA X ITU
ITU-‐CVD Bacteriúria-‐
CVD CID 2010: 50: 625-‐663 FATORES DE RISCO
CVD+Duração da cateterização (3-‐8%dia) Sexo feminino, idoso, diabético Manipulação inadequada Inserção fora Colonização da bolsa coletora do CC Insuﬁciência Renal CID 2010: 50: 625-‐663 1 dia = 5% 7 dia =35% 3 dias = 15% 15 dias = 75% 5 dia = 25% 20 dias = 100% CID 2010: 50: 625-‐663 COLETA DE URINA PARA
CULTURA POR CATETER
-‐ Não trocar o cateter -‐  Fazer desinfecção da conexão especíﬁca do cateter com álcool 70º (anti-‐séptico) -‐  Aguardar 15-‐20 seg -‐  Aspirar 1-‐10 mL de urina usando seringa e agulha ﬁna -‐  Solicitar GRAM + cultura para germes comuns -‐  Encaminhar ao laboratório imediatamente HEMOCULTURAS EM CASO DE SINAIS DE SEPSE! CID 2010: 50: 625-‐663 CONDUTA TERAPÊUTICA
•  Nunca tratar bacteriúria assintomática, exceto nos casos já mencionados; •  Tratar bacteriúria assintomática em pacientes com cateter vesical após afastar outras causas de febre ou leucocitose; •  Aguardar resultado de urinocultura e usar ATB de menor espectro se o sítio de infecção for o trato urinário. W J Surg 2000; 24: 1193
CASO CLÍNICO 4
•  Urinocultura: 500.000 UFC/mL Klebsiella pneumoniae Antimicrobiano Categoria Amicacina S Amoxicilina/acido clavulânico R Ampicilina R ESBL POS Cefalotina R Ceftriaxona R Cefepima R Ciproﬂoxacino R Ertapenem S Gentamicina R Meropenem S Trimetoprim/Sulfametoxazol R AMINOGLICOSÍDEOS
HISTÓRICO
•  1944: estreptomicina (isolamento de colônias de Streptomyces) •  Outros antibióticos naturais: neomicina, tobramicina •  Gentamicina: isoladas da cultura de Micromonospora •  M a i s r e c e n t e m e n t e , o s a m i n o g l i c o s í d e o s semissintéticos, representados pela amicacina. Drugs 2011; 71(17):2277-‐2294 Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 AMINOGLICOSÍDEOS
CARACTERÍSTICAS GERAIS
•  Hidrossolúveis •  Estrutura polar de cátions (diﬁculta penetração BHE) •  Atividade microbiana inﬂuenciada por pH e aerobiose (exerce ação principalmente em meio aeróbio e alcalino) AMINOGLICOSÍDEOS EM USO NO BRASIL Parenterais Estreptomicina Tobramicina Espectinomicina Gentamicina Amicacina Netilmicina Tópicos Neomicina Paromomicina Soframicina(framicetina) Drugs 2011; 71(17):2277-‐2294 Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 AMINOGLICOSÍDEOS
ESPECTRO DE AÇÃO
•  São ativos principalmente contra as BGN aeróbias da família das enterobactérias = E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Morganella, Serratia, Citrobacter, Providencia. •  Sensibilidade varia de acordo com origem: HOSP vs COM •  São ativos contra Pseudomonas aeruginosa (exceto estreptomicina). Outros BGN não fermentadores de glicose (Acinetobacter sp, Burkholderia cepacia e Stenotrophomonas maltophilia) mostram-‐se com frequência resistentes. •  Não são isoladamente efetivos no combate aos estreptococos, enterococos e estaﬁlococos. Entretanto apresentam sinergismo com os beta-‐lactâmicos e glicopeptideos Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 AMINOGLICOSÍDEOS
ESPECTRO DE AÇÃO
•  Não são ativos contra Haemophilus inﬂuenzae, Legionella pneumophila, Chlamydia, Shigella, apesar de exibirem atividade in vitro. (motivo: devido sua pequena penetração no interior das células de mamíferos). •  Não agem contra anaeróbios (bacteroides, clostrídios, fusobactérias) e espiroquetas (treponemas, leptospiras). •  Ação contra Mycobacterium tuberculosis é observada com estreptomicina (>) e amicacina (<) Drugs 2011; 71(17):2277-‐2294 Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 AMINOGLICOSÍDEOS
ESPECTRO DE AÇÃO
Embora frequentemente exista resistência cruzada é possível haver diferenciação na sensibilidade em relação à amicacina e os demais aminoglicosídeos. Contra os BGN sensíveis, a gentamicina é o aminoglicosídeo mais ativo. Por outro lado, a amicacina é em geral o que mantém mais eﬁcácia frente aos microorganismos resistentes. Drugs 2011; 71(17):2277-‐2294 Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 AMINOGLICOSÍDEOS
MECANISMO DE AÇÃO
•  Se ligam à subunidade 30S do ribossomo bacteriano, causando a produção de proteínas defeituosas. (bactericida) •  Se ligam ao ribossomo, interferindo na síntese de proteínas/ligação RNA mensageiro (streptomicina = bacteriostático) •  Sinergismo = inibe síntese parede celular + facilita penetração na célula bacteriana •  Rapidez de ação varia de acordo com espécie (E. coli > P. aeruginosa) •  Efeito pós antibiótico prolongando (3h – 7,5h) Drugs 2011; 71(17):2277-‐2294 Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 AMINOGLICOSÍDEOS
RESISTÊNCIA ANTIMICROBIANA
•  Resistência intrínseca vs adquirida •  Resistência adquirida: cromossômica vs plasmidial 3 MECANISMOS BIOQÚIMICOS DE RESISTÊNCIA 1) Alteração do receptor da droga 2) Diminuição da penetração no interior da célula 3) Produção de enzimas modiﬁcadoras/inativadoras AMINOGLICOSÍDEOS
FARMACOCINÉTICA
•  Absorção: 1% VO •  Difusão e metabolismo: polaridade catiônica e hidrosolubilidade interferem •  Penetra bem: rim, sinóvia, bile, fígado, baço, atravessa placenta. •  [ ] secreção brônquica = 20% [ ] sanguínea •  Aﬁnidade pela córtex renal ([ ] 10-‐50x > sangue) •  Não sofrem metabolização •  Meia-‐vida sanguínea: 2-‐3h (meia-‐vida labirinto: 11-‐12h) •  Distribui-‐se extensamente no tecido adiposo (peso ideal) Drugs 2011; 71(17):2277-‐2294 Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 AMINOGLICOSÍDEOS
FARMACOCINÉTICA
•  Eliminação: renal, por ﬁltração glomerular •  60% em 24h / restante permanece ligado cortex renal 20-‐30 dias •  1% eliminado nas fezes •  Acúmulo em pacientes com DRC – ajuste de dose – dosagem das [ ]s séricas •  IR: reduzo dose ou aumento intervalo •  Parcialmente dialisáveis por HD (suplementação). Não são removidos por diálise peritoneal. Drugs 2011; 71(17):2277-‐2294 Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 PARÂMETRO FARMACODINÂMICO (PD)
ANTIMICROBIANOS
concentração CMAX:MIC Metronidazol, Aminoglicosídeos (META CMAX:MIC ≥10) AUC:MIC T > MIC Quinolonas (Meta: AUC:MIC > 125-‐250), Vancomicina (≥400) e mais recentemente Polimixina B (Meta: ~40) Penicilinas (Meta 50%), cefalosporinas (60-‐70%), carbapenêmicos (Meta T>MIC 40%) MIC Tempo (horas) AMINOGLICOSÍDEOS
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
•  Sinergismo com beta-‐lactâmicos e glicopeptídeos •  Potencialização nefrotoxicidade: vancomicina, polimixina, Anfotericina B, furosemida. •  Paralisia neuromuscular: agentes curarizantes, Magnésio. Se injeção EV rápida e paciente com Miastenia gravis também. Drugs 2011; 71(17):2277-‐2294 Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 AMINOGLICOSÍDEOS
INDICAÇÃO CLÍNICA
•  Infecções por BGN da família das enterobactérias: ITU, IPPM, IA (biliares, pelviperitonite, apendicite) e genitais femininas (aborto séptico). Essas duas últimas associar com anti-‐anaeróbio •  Endocardites (uso sinérgico) – dose 8/8h •  Tuberculose •  Infecções por P. aeruginosa (exceto estreptomicina) Drugs 2011; 71(17):2277-‐2294 Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 AMINOGLICOSÍDEOS
EFEITOS ADVERSOS
•  Natureza irritativa •  Hipersensibilidade (erupção maculopapular, febre, eosinoﬁlia – 1 a 3%. Raramente anaﬁlaxia e aplasia medular) •  Modiﬁcação microbiota residente (colitePM e diarréia aminoglicosídeo VO) •  Tóxicos: neurotoxicidade, nefrotoxicidade e ototoxicidade Drugs 2011; 71(17):2277-‐2294 Journal of Pharmacy Practice 2014: 1-‐5 Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 AMINOGLICOSÍDEOS
NEFROTOXICIDADE
•  Referida com todos os aminoglicosídeos •  Reduz FG em 5-‐25% dos pacientes submetidos a tto •  Elevação Cr 5-‐10% dos enfermos •  Acúmulo cortex renal •  Geralmente não oligúrica •  Reversível com retirada do medicamento •  Emprego dose única diária reduz =receptores saturados Drugs 2011; 71(17):2277-‐2294 Journal of Pharmacy Practice 2014: 1-‐5 Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 AMINOGLICOSÍDEOS
OTOTOXICIDADE
•  0,5 A 25% dos pacientes •  Depende: da dose, idade, uso concomitante outras drogas •  Concentração na endolinfa e perilinfa, lesando células auditivas de Corti e as células do vestíbulo •  Gentamicina= toxicidade vestibular (menos grave) •  Amicacina= alteração auditiva •  Geralmente irreversível •  Pode começar após suspensão ou progredir após retirada Drugs 2011; 71(17):2277-‐2294 Journal of Pharmacy Practice 2014: 1-‐5 Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 AMINOGLICOSÍDEOS
NEUROTOXICIDADE
•  Muito raro •  Bloqueio atividade neuromuscular, interferem com ação do cálcio no neurorreceptor •  Depressão respiratória por paralisia ﬂácida •  Reversível com administração de sais de cálcio •  Parestesia periférica •  Raríssimos: neurite óptica, hepatotoxicidade. Drugs 2011; 71(17):2277-‐2294 Journal of Pharmacy Practice 2014: 1-‐5 Mandell , Douglas & Bennett ‘s – Principles and Practice of Infectious Diseases – 8ª Ed. 2014 REVISÃO
TRATAMENTO
OPÇÕES TERAPÊUTICAS
(BA E CISTITE):
Nitrofurantoína Amoxicilina cefalosporina 1 ª geração Fosfomicina Aztreonam Quinolonas (norﬂoxacino) STX-‐TMP (2º tri) CID 2011: 52: e103-‐e120 OPÇÕES TERAPÊUTICAS
(PIELONEFRITE):
USO EMPÍRICO: •  Cefalosporinas 2ª (Cefuroxima) e 3ªgeração (ceftriaxona) •  Aminoglicosídeos (gentamicina, amicacina) •  Quinolonas (Ciproﬂoxacino, Levoﬂoxacino) SE RISCO DE Enteroccus sp (Diabetes, obstrução, cateterismo vesical) •  Associar ampicilina SULFAMETOXAZOL-‐TRIMETOPRIMA É UMA EXCELENTE ESCOLHA PARA ITU , SE GERME IDENTIFICADO FOR SENSÍVEL NO TSA! CID 2011: 52: e103-‐e120 OPÇÕES TERAPÊUTICAS
(PIELONEFRITE):
USO EMPÍRICO: BA 2G
5-‐7( dceftriaxona) ias •  Cefalosporinas ª (ESTANTE Cefuroxima) e 3ªgeração •  Aminoglicosídeos (gentamicina, ITU BAIXO MULHER amicacina) 3 -‐7 dias •  Quinolonas (Ciproﬂoxacino, Levoﬂoxacino) ITU BAIXO HOMEM 7 dias SE RISCO DE Enteroccus sp (Diabetes, obstrução, cateterismo vesical) PIELONEFRITE •  Associar ampicilina 7 – 10 dias ITU complicada 10-‐14 dias SULFAMETOXAZOL-‐TRIMETOPRIMA É UMA EXCELENTE ESCOLHA PARA ITU , SE GERME IDENTIFICADO FOR SENSÍVEL NO TSA! CID 2011: 52: e103-‐e120