ANTIFÚNGICOS
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ORGANISMOS
CELULARES
PROCARIONTES
EUCARIONTES
Bactérias
UNICELULARES
MULTICELULARES
Protozoários
FOTOSSINTÉTICOS
ABSORTIVOS
INGESTIVOS
Plantas
Fungos
Animais
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Evolutionary analysis – Scott Freeman & Jon C. Herron
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FUNGOS
BOLORES
DIMÓRFICOS
LEVEDURAS
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- Poucas opções
- Problemas recentes de resistência
- Menos estudados que os antibióticos
- maior frequência de doenças bacterianas
- gravidade das doenças bacterianas
- aparente maior diversidade de substâncias antibacterianas
- os modelos de estudo de resistência bacteriana estão melhor padronizados
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Septicemias em hospitais americanos
225.000
Bactérias Gram-negativas
Bactérias Gram-positivas
Fungos
No of sepsis cases
150.000
75.000
25.000
15.000
10.000
5.000
0
1979 19811983 1985 1987 19891991 1993 1995 19971999 2001
Prof. Flávio de Queiroz Telles / Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná
Martin et al, NEJM 348: 1546-1554, 2003
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- diabetes
- transplantes de órgãos
- neoplasias
- AIDS
- antibioticoterapia de amplo espectro / prolongada
- corticóides
- quimioterapia
- cateterismos
- doenças auto-imunes
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Organelas encontrada
nos fungos:
Meio externo
Esqueleto de microfibrilas
composto de glucanas e
quitina; fica do lado de
dentro da PC.
Matriz polissacarídica que se
projeta para o meio exterior e na
qual ficam embebidas as
microfibrilas. Contém α-glucanas,
-glucanas, mananas e
glicoproteínas.
Núcleo
Mitocôndrias
Ribossomos
Retículo endoplasmático
Complexo de Golgi
Inclusões lipídicas
Partículas de glicogênio
Vacúolos
Microtúbulos e
microfilamentos
Parede celular
Membrana celular
Meio interno
A membrana citoplasmática dos
fungos possui ERGOSTEROL, ao invés
do colesterol encontrado nas
membranas animais.
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A. RUPTURA DE MEMBRANA CELULAR
Anfotericina B
Natamicina
- Mesmo mecanismo de ação que a Anfotericina B
- Produzida pelo Streptococcus natalensis
- Pouca resistência
- Usada como aditivo em alimentos
- descoberta em 1955
- produzida pelo Streptococcus nodosus
- é o padrão de comparação para novos
antifúngicos
- bastante nefrotóxico
- amplo espectro de ação (exceções: Candida,
Fusarium e Trichosporum)
- abre poros na MC se unindo ao ERGOSTEROL.
- apesar do uso antigo, há pouca resistência
Nistatina
- Mesmo mecanismo de ação que a Anfotericina B
- Amplo espectro de ação
- Pouca resistência
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B. INIBIÇÃO DE SÍNTESE DE DNA / RNA
5- Fluorcitosina
- impede a síntese de DNA/RNA pelo fungo
- espectro limitado e resistência crescente
- atua apenas contra os gêneros Candida e Cryptococcus
- raramente é usada sozinha
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C. INIBIDORES DA SÍNTESE DE ERGOSTEROL
- ótimo para leveduras
- poucos efeitos colaterais
- resistência crescente
Fluconazol
Itraconazol
- maior espectro
entre os azóis
- efeitos colaterais:
afeta visão, causa
vômitos, diarréia,
alucinações e afeta
o fígado)
Voriconazol
- espectro mais amplo de ação (exceto zigomicetos e Fusarium sp)
- sofre interferência de várias drogas
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D. INIBIDORES DA SÍNTESE DE ERGOSTEROL (etapas iniciais)
ALILAMINAS
- TERBINAFINA E NAFTIFINA
- Nova classe de inibidores de síntese de Ergosterol. Agem
inibindo os passos iniciais da síntese de ergosterol
(provocando um acúmulo de ESQUALENO).
- Efetivos contra dermatófitos e cepas de Candida
resistentes a outras drogas.
TERBINAFINA
NAFTIFINA
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D. INIBIDORES DA SÍNTESE DE GLUCANAS
Equinocandinas
- Isolada da Glarea lozoyensis, fungo do rio Lozoya.
- inibe a síntese de glucanas da PC
- baixíssima toxicidade
- Bom espectro de ação (Gêneros Aspergillus,
Scedosporium, Alternaria, Curvularia, Paecylomyces,
Candida, Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces)
-NÃO atua contra: Cryptococcus, Rhizopus, Fusarium
e Trichosporum.
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F. INIBIDOR DE SÍNTESE DE DNA?
Griseofulvina
- Em uso desde 1959
- Boa atuação contra dermatófitos
- Poucos efeitos coletarias
- Pouca resistência observada
- Mecanismo de ação pouco conhecido: hifas ficam
encurvadas, com paredes espessadas e extremidades se
dilatam – possivelmente atue inibindo síntese de DNA
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G. INIBIDORES DE SÍNTESE DE QUITINA
Nikkomicina
- Ainda em testes
- Usada em combinação com outras drogas
- Inibe a síntese de quitina
- Age sinergicamente quando usada com caspofungina ou com voriconazol
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H. INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA
Sordarina e Azasordarina
- Isolado em 1969 do fungo Sordaria araneosa
- Ainda em testes
- Inibe síntese proteica por estabilização de ribossomo
- Atua in vitro contra Candida, Aspergillus, Pneumocystis
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Esqualeno
Lanosterol
Ergosterol
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Esqualeno
Lanosterol
Ergosterol
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Esqualeno
Lanosterol
Ergosterol
1. A entrada da droga é bloqueada
4. Via metabólica alternativa
SUBSTRATO
6. Alteração do alvo
PRODUTO
Droga inativa
Droga ativa
Atuação do antifúngico
7. Enzima do fungo inativada
ALVO DA DROGA
5. Superprodução
2. A droga é
bombeada
para fora da
célula.
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3. Enzimas secretadas pela célula
fúngica inativam a droga.
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