HPV-Vacinnation for the prevention of Cervical Intraepithelial
Neoplasia NEJM 2009; 361; Julho 09 271-8 Clinical Therapeutics
Caso Clínico-Uma mulher de 18 anos sexualmente ativa compareceu a consulta ambulatorial de rotina. Refere
que sua mãe recentemente recebeu o diagnóstico de lesão pré-câncer de colo de útero, sendo submetida a
ressecção com alça diatérmica. Sua mãe orientou que ela solicitasse ao médico o antídoto contra o câncer de
colo de útero. Essa paciente deve receber a vacina contra o Papilomavírus Humano (HPV) ? Qual a efetividade
da vacina na prevenção do colo de útero ?
Problema Clínico-A infecção genital pelo HPV é extremamente comum, sendo geralmente adquirida por
contato sexual. Um estudo em mulheres norte-americanas revelou que 25% das meninas entre 14-19 anos e
45% das mulheres entre 20-24 anos são HPV positivas. Estima-se que mais de 80% da população incluindo
homens e mulheres vão ser infectadas por HPV em algum momento de suas vidas. O vírus é geralmente
adquirido nos primeiros meses após a primeira relação sexual. Se a paciente apresenta parceiro único o risco é
de 30% em 1 ano. Apesar da infecção ser geralmente assintomática, verrugas ano-genitais ou neoplasias
associadas ao HPV se desenvolvem em um subgrupo de mulheres e homens infectados. A patologia de maior
relevância para saúde pública é a neoplasia de colo uterino. É a segunda neoplasia mais frequente em
mulheres em todo o mundo e a cada ano aproximadamente 490 mil mulheres recebem este diagnóstico e 270
mil morrem em sua decorrência. A implementação de programas de screening citológico com o teste de
Papanicolau reduziu as taxas de neoplasia de colo uterino uma vez que o exame identifica lesões précancerígenas que podem ser tratadas antes de evoluírem para neoplasia. Apesar do screening 11 mil mulheres
receberam o diagnóstico de neoplasia de colo uterino em 2008 nos EUA e 3.900 mulheres faleceram desta
patologia. Os custos diretos das doenças relacionadas ao HPV são estimados em 4 bilhões de dólares por ano
nos EUA.
Sorotipos de maior prevalência da doença-O HPV é um vírus dupla-hélice que infecta a superfície epitelial
muco-cutânea. O genoma do vírus codifica duas proteínas do nucleocapsídeo (L1 e L2) e pelo menos seis
proteínas precoces (E1, E2, E4, E5, E6 e E7) que permitem a replicação do DNA viral e a montagem das
partículas virais. Mais de 130 diferentes genótipos já foram clonados de lesões clínicas e classificadas com
base nas similaridades genéticas na sequência de DNA da proteína L1 do nucleocapsídeo. Aproximadamente
30 a 40 genótipos do HPV infectam a mucosa do trato genital. Estes são divididos em genótipos de baixo e alto
risco. Os de baixo risco são os que geram verrugas genitais benignas e os de alto risco são os responsáveis
pelas neoplasias ano-genitais. Dois dos genótipos de baixo risco, HPV-6 e HPV-11, são responsáveis por mais
de 90% das úlceras ano-genitais e das papilomatoses respiratórias recorrentes. Os genótipos de alto risco
causam virtualmente 100% dos cânceres de colo de útero, 90% das neoplasias anais, 50% das neoplasias
vulvares, vaginais e penianas e 12% das neoplasias orofaríngeas. O HPV-16 e o HPV-18 são responsáveis por
70% das neoplasias de colo uterino e 50% das lesões precursoras desta neoplasia. Os outros subtipos que em
conjunto com esses dois correspondem a 95% dos casos desta neoplasia são 45, 31, 33, 52, 58 e 35.
Vacina-Com o objetivo de prevenir a infecção primária pelo HPV duas vacinas foram desenvolvidas, onde o
antígeno das duas vacinas é a proteína L1. As proteínas reúnem-se em partículas similares ao vírus que são
idênticas morfologicamente ao vírion do HPV, mas não apresentam DNA viral. Logo, a vacina induz resposta
com anticorpo neutralizante viral sem gerar risco de infecção ou neoplasia. Gardasil é uma vacina quadrivalente
que possui antígeno de partículas similares a vírus do HPV tipos 6, 11, 16 e 18. Diferente da Cervarix que é
bivalente e contêm antígeno de partículas similares a vírus do HPV 16 e 18. A vacina é altamente imunogênica
ativando resposta imune humoral e celular. Ela gera altas concentrações de anticorpos neutralizantes para L1 e
acredita-se que a proteção se deva a neutralização do vírus por anticorpos IgG que transudam dos capilares
para o epitélio genital.
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Formação do Câncer-O ciclo de vida do HPV ocorre dentro do queratinócito sofrendo diferenciação. Na
maioria dos casos o vírus não se integra ao DNA do hospedeiro formando o epissoma e nestes casos não há
transformação maligna. A transformação maligna só ocorre se o DNA viral se integrar ao DNA do hospedeiro. A
carcinogênese está associada com a expressão das proteínas E6 e E7 que inativam respectivamente os genes
supressores de tumor p53 e proteína do reti-noblastoma (pRb). A progressão da infecção pelo HPV até o
aparecimento da neoplasia é acompanhada de uma sequência de alterações histológicas. A neoplasia intraepitelial cervical (NIC) é uma anormalidade histológica do epitélio escamoso cervical que está associada com a
infecção com HPV sendo considerado um potencial precursor de câncer. O NIC é classificado em três graus.
NIC 1-Displasia leve presente com as células anormais ocupando o terço inferior do epitélio cervical. NIC 2Displasia moderada com células anormais ocupando os dois terços inferiores da camada epitelial e NIC 3Displasia grave com células anormais ocupando toda ou quase toda camada epitelial cervical. Dados da
história natural dessas lesões indicam que 70-90% dos NIC 1 regridem espontaneamente. Em contrapartida,
57% dos NIC 2 e 70% dos NIC 3 apresentam lesões persistentes ou progridem para neoplasia invasiva.
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Evidências Clínicas-Aproximadamente 50 mil mulheres jovens foram avaliadas em estudos randomizados e
controlados para a vacina quadrivalente ou a bivalente. A soroconversão foi de 97% ou mais para as duas
vacinas. Em relação a sua eficácia, os estudos avaliaram como desfecho final NIC 2, NIC 3 e Adenocarcinoma
in situ. Para as duas vacinas a eficácia foi maior que 90% na prevenção destas três lesões causadas por HPV
16 e 18. A vacinação não protege mulheres que já tenham adquirido o HPV antes da vacinação, mas não
sabemos se ela diminui o risco de doença clínica. A proteção cruzada contra outros genótipos tem pouca
relevância.
A vacina quadrivalente foi licenciada pelo FDA em junho de 2006. É indicado para ser usado em mulheres entre
9 a 26 anos pensando na prevenção de neoplasia de colo, vaginal e vulvar causada por HPV 16 e 18, úlcera
genital causada por HPV 6 e 11 e NIC 1,2 e 3, NIV 1 e 2 e adenocarcinoma in situ causados por HPV 6, 11, 16 e
18. A vacina bivalente não foi ainda aprovada para ser usada nos EUA. Idealmente a vacina deve ser
administrada antes da primeira relação sexual que acontece em 6,2% dos adolescentes antes dos 13 anos e a
média é de 16-17 anos. Não deve ser administrada em mulheres com hipersensibilidade imediata a algum
componente da vacina, como fungo, assim como, naquelas com doença aguda moderada a grave. Mulheres
imunocomprometidas devem receber a vacina quadrivalente. Não é recomendada a sua administração em
mulheres grávidas. Não é recomendada a realização de teste para avaliar infecção prévia pelo HPV. Caso a
paciente apresente Papanicolau alterado ou presença de úlcera genital ela deve ser vacinada, já que é
improvável que ela seja infectada pelos quatro genótipos da vacina. As duas vacinas apresentam uma dose de
0,5ml com aplicação intramuscular. A forma quadrivalente deve ser administrada com 0, 2 e 6 meses. A forma
bivalente com 0, 1 e 6 meses. A forma quadrivalente pode ser repetida se o intervalo for menor que o
recomendado ou se não fizer a dose completa. Caso haja interrupção não é necessário retornar a primeira e
refazer o esquema. Pode ser administrada junto a outras vacinas. Mesmo a paciente vacinada deve realizar o
screening para neoplasia de colo de útero da mesma forma, uma vez que a paciente pode ter sido infectada
antes da vacinação ou ter um genótipo de HPV não contemplado na vacina. A recomendação atual é de realizar
este screening após 3 anos do primeiro intercurso sexual ou no máximo com 21 anos. O exame deve ser
repetido minimamente de 3 a 3 anos. O custo nos USA é de 125 dólares por dose, ou seja, 375 dólares as 3
doses necessárias.
Efeitos Adversos-Os estudos clínicos com a forma quadrivalente sugeriram efeitos adversos leves como dor,
eritema e edema no local da injeção, assim como, cefaléia, fadiga e mialgia. Após o licenciamento pelo FDA até
final de dezembro de 2008 mais de 23 milhões de doses da vacina já foram aplicadas. Dos efeitos adversos
94% foram considerados leves e 6% graves como síndrome de Guillain Barré, TVP e óbito. A conclusão do
órgão fiscalizador é de que esses eventos graves não tiveram relação aparente com a vacina.
Áreas de Incerteza- A duração da imunogenicidade e da eficácia clínica não é conhecida. A eficácia da
vacinação em homens não é estabelecida. Como os desfechos finais dos estudos são NIC 2 e 3 e
adenocarcinoma in situ não se sabe o real impacto da vacinação na incidência de neoplasia cervical. Não se
sabe o benefício de vacinar mulheres acima dos 26 anos. Pouco se sabe sobre segurança e eficácia destas
vacinas em paciente imunocomprometido. Não se consegue prever o impacto da vacinação sobre os guidelines
de screening de neoplasia de colo uterino.
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Recomendações para a paciente do início do artigo-A mulher do caso descrito tem 18 anos e deve ser
considerada como candidata a receber vacinação para HPV. O autor descreve que ele acredita que a vacina
deve ser administrada em toda mulher que tenha idade para receber a vacinação independente se tiver ou não
tido a primeira experiência sexual, exceto naquela que apresente contra-indicação. A recomendação é
descartar gravidez antes de fazer a vacina, reforçar a importância da prática sexual segura e da realização do
screening de neoplsia de colo uterino mesmo tendo sido administrada a vacina.
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