Casos
Clínicos
Patrícia A. Hoffee. GENÉTICA MÉDICA MOLECULAR, 1998
Caso clínico 1
Marie e George levaram seu filho Jerry ao pediatra para uma visita rotineira.
Jerry, com 14 meses de idade, tem sido uma criança normal e ativa. Marie
informou ao pediatra que há pouco tempo ela notou que o olho esquerdo de
Jerry começou a cruzar e ele frequentemente esfregava o olho. O pediatra
examinou os olhos de Jerry e encontrou um reflexo pupilar branco no olho
esquerdo, mas não no direito. O pediatra recomendou que Marie e George
levassem Jerry a um oftalmologista para exame. Marie ficou muito
preocupada e perguntou ao pediatra se era possível que Jerry tivesse um
tumor em seu olho. O pediatra, vendo o sofrimento de Marie, tentou acalmála e disse que isto era possível, mas era muito cedo para ter certeza. Seriam
necessários mais testes para diagnosticar com exatidão o problema. Ele então
perguntou a Marie e George se eles ou alguém em suas famílias tinha tido
um tumor ocular. Ambos disseram que não sabiam de ninguém, mas que
iriam verificar.
Caso clínico 1
No dia seguinte, Marie telefonou ao pediatra para dizer que Jrry tinha
uma consulta no oftalmologista em 2 dias. Ela também disse ao pediatra
que ninguém consultado em suas famílias tinha tido um tumor ocular. O
pediatra explicou a Marie que os tumores oculares, conhecidos como
retinoblastomas, podem se transmitir nas famílias e podem ser herdados.
Entretanto, como não havia incidência de retinoblastoma nas famílias dos
genitores, ou Jerry não tinha retinoblastoma, ou, se tivesse, seria causado
por uma mutação nova. Se o exame ocular indicasse que Jerry tinha
retinoblastoma, eles seriam capazes de determinar a base genética da
doença com testes moleculares diretos. Um tanto hesitante, Marie disse ao
pediatra que havia um problema adicional que ela inicialmente não queria
revelar. George não era o pai biológico de Jerry, e Marie não sabia
exatamente onde estava seu pai verdadeiro. Ela disse ao pediatra que esta
informação era confidencial, a menos que se tornasse um fator decisivo no
tratamento da condição de Jerry. O pediatra garantiu a Marie que a
informação seria mantida em segredo.
Resolução
Caso clínico 2
O Sr. e a Srª. Smith e seu filho de 2 anos e meio, Mark, foram encaminhados
ao departamento de genética médica para uma avaliação. Mark nasceu com
anomalias congênitas múltiplas e tem um moderado retardo de
desenvolvimento e um grave retardo de linguagem. A Srª Smith também
está preocupada com o risco de recorrência para a sua gestação atual (12
semanas). O geneticista foi informado de que a Srª Smith já teve 2 abortos
espontâneos (13 e 18 semanas) desde que Mark nasceu. Uma revisão da
história médica de Mark indicou que ele era produto de uma gestação
complicada por retardo de crescimento intra-uterino (IUGR) e uma ativa
infecção de hepatite B em sua mãe, com 22 anos e primigrávida. Ele nasceu
de 39 semanas por uma cesariana programada, devido a uma apresentação
de nádegas. Seu peso foi de 1200g e seu exame físico era normal exceto pelo
IUGR, testículos bilateralemnte não descidos, e duas covinhas pilonidais. Ele
precisou de oxigênio devido a um leve sofrimento respiratório e permaneceu
no hospital por 3 semanas devido a pouca alimentação, sofrimento
respiratório e uma infecção ocular. Um exame oftalmológico revelou que eles
tinha albinismo ocular. A avaliação de seu desenvolvimento indicou uma
resposta evocada auditiva anormal (BAER), função e comportamento
automotor anormal, e audição anormal.
Caso clínico 2
Por ocasião da alta hospitalar, o neonatologista recomendou um
acompanhamento e uma avaliação genética, que não foram seguidos.
O exame físico indicou que Mark estava em boa saúde exceto por recorrentes
bronquites e otite média. Sua altura e peso estavam abaixo do 5° precentil, e
ele demonstrava múltiplas anomalias, as quais incluíam braquicefalia com
um ocipúcio achatado, nariz antevertido com um filtro plano e fino lábio
superior, pregas epicânticas, boca com queda nos cantos, palato estreito e
ogival, orelhas de implantação baixa e com rotação posterior, clinodactilia
bilateral do quinto dedo, e testículos não descidos. Seu desenvolvimento
psicomotor era marcado por retardo no início, mas aos 2 anos e meio, ele era
capaz de andar e subir mas não de correr.
A história familiar do Sr. Smith não tinha nada de incomum. Entretanto, a
Srª Smith revelou informações potencialmente importantes em relação ao
distúrbio de Mark. A mãe da Srª Smith teve 11 gestações reconhecidas que
resultaram em apenas 3 nativivos e oito abortos espontâneos. A Srª Smith era
a mais velha dos 3 filhos, seguida de uma irmã com 19 anos e um irmão com
15 anos. Além disso, a história familiar também indicou que o pai de Mark
não era o pai da atual gestação. O genetiscista pediu amostras de sangue da
Srª Smith e de seu filho para análise citogenética.
Resolução
Caso clínico 3
O Sr. e a Srª Green, ambos caucasianos, se apresentaram para uma consulta
genética sobre fibrose cística (CF) porque a Srª Green tinha hitória familiar
positiva. O Sr. Green era adotado e , assim, não conhecia sua família
biológica. Eles queriam conhecer suas chances de ter um filho com CF.
A CF é um dos distúrbios genéticos mais comuns nos caucasianos
americanos, afetando aproximadamente 1 em 2500 neonatos caucasianos. Ela
foi identificada clinicamente em 1938, e foi originalmente chamada de
“fibrose cística do pâncreas” devido às lesões fibróticas que se desenvolvem
no pâncreas. O pâncreas é incapaz de secretar enzimas digestivas na maioria
dos pacientes com CF, o que eventualmente leva à má nutrição. As glândulas
sudoríparas são anormais, resultando em altos níveis de cloreto no suor.
Aproximadamente 10% dos neonatos com CF têm mecônio íleo. Mais de 95%
dos homens com CF são estéreis devido a anomalias no vas deferens. A
complicação mais grave da CF é a obstrução dos pulmões por um muco
espesso que não pode ser efetivamente eliminado, o que aumenta muito o
risco de infecções pulmonares.
Resolução
Caso clínico 4
Lisa, uma mulher com 28 anos de idade, grávida (idade gestacional de 18
semanas), visitou seu obstetra para um exame. O obstetra notou a presença
de manchas cafè au lait em sua perna esquerda durante um exame pré-natal
rotineiro e recomendou que ela consultasse seu médico para um exame. Ele
não viu nenhum neurofibroma em um exame limitado da pele, embora não
tenha examinado o corpo todo. Não havia escoliose clinicamente óbvia,
embora Lisa tivesse aparentemente uma cabeça grande. Ela possuía muitas
sardas. Lisa não se lembrava de nenhum membro na família com problemas
médicos, mas seu irmão com 22 anos de idade tinha pontos similares na pele,
e um sobrinho de 8 anos tinha sardas e dificuldade de aprendizagem. O
médico mandou Lisa a um oftalmologista para um exame de retina e
notificou o oftalmologista para um exame de retina e notificou o
oftalmologista de que a paciente tinha um possível diagnóstico de
neurofibromatose.
Resolução
Caso clínico 5
Durante o exame pré-nupcial, o médico de Mary e Edmund obteve uma
história médica e familiar como parte de sua avaliação. Em vista da boa
saúde tanto de Edmund quanto de Mary, e de uma história totalmente
negativa, o médico achou que eles teriam apenas o risco que todos t~em de
ter um filho com grave defeito de nascimento, que é de cerca de 3%.
Após 2 anos de casamento, Mary engravidou . O obstetra verificou a
gravidez com 10 semanas, e relatou que Mary pareceia estar em boa saúde.
Após uma gravidez normal, o casal teve uma menina saudável. Dezoito
meses depois, Mary engravidou novamente, e marcou uma consulta de
rotina com seu obstetra por volta de 8 semanas. O obstetra disse que tudo
parecia normal, e perguntou se Mary estava interessada em testes
diagnósticos pré-natais, particularmente a triagem tripla. O obstetra indicou
que a triagem tripla ajudaria a determinar se ela tinha um risco aumentado
de ter uma criança com vários defeitos de nascimento, incluindo defeitos de
tubo neural aberto (ONTDs) (anencealia, espinha bífida cística) e síndrome
de Down. Devido a suas crenças religiosas, Mary não quis fazer a triagem.
Caso clínico 5
Como todos os outros fatores estavam normais, ela achou que as chances
de ter uma criança com um defeito de nascimento eram pequenas. Seu
obstetra concordou com isto. Entretanto aos 4 meses, um ultra-som de
rotina para determinar o crescimento do feto revelou um achado suspeito
na área lombar. Foi feita uma sonografia diagnóstica, a qual revelou uma
pequena massa cística. O casal foi avisado de que a criança tinha espinha
bífida cística.
O obstetra descreveu a espinha bífida cística como sendo parte de uma
ONTD, um defeito comum mas grave. Na maioria das áreas dos EUA, a
incidência de ONTDs (anencefalia, espinha bífida cística) é de pouco
mais que 2 por 1000 por ano, com uma prevalência de nascimento de
anencefalia de 1 em 1000 e para a espinha bífida cística, um pouco menos
que 1 em 1000. O obstetra explicou que durante a embriogênese, o sulco
neural completa seu fechamento no 25º dia de gestação. Se a cabeça do
embrião (porção cefálica) não se fecha, a criança nasce com anencefalia.
Se a extremidade inferior do sulco neural não se fecha, a criança nasce
com espinha bífida cística, que podeenvolver as áreas cervical, torácica
ou lombar.
Resolução
Caso clínico 6
Uma mulher com 38 anos apresenta-se a seu médico com 8
semanas desde seu último período menstrual para os cuidados
pré-natais de rotina. Esta é sua primeira gestação, após muitos
anos de infetilidade. Sua história familiar é negativa quanto a
qualquer fator que coloque sua gestação em risco de distúrbios
genéticos. A história médica anterior não revela condições
médicas na paciente. Devido à idade da paciente, o obstetra a
encaminha para uma consulta genética com o intuito de discutir
o diagnóstico pré-natal
Resolução
Resolução do caso clínico 1
Após examinar Jerry, o oftalmologista suspeitou que o menino tinha o
retinoblastoma e o mandou para o hospital para um exame mais minuncioso
de ambos os olhos. O exame foi feito sob anestesia geral e revelou 2 tumores
em seu olho esquerdo, um com o tamanho mais ou menos de uma ervilha e o
outro no estágio de tumor focal. Em seu olho direito, havia também um foco
tumoral, indicando o começo de um terceiro tumor. Foram feitos outros
testes, inclusive ressonância magnética e ultra-sonografia, mas eles falharam
em revelar outros tumores em outros tecidos de seu corpo.
Após discutir os resultados com Marie e George, o oncologista recomendou
um curso inicial de radioterapia. Ele também sugeriu que os genitores se
submetessem a uma análise genética, de modo que pudessem ser
informados quanto à possível transmissão da doença para uma futura prole.
Marie disse ao médico que ninguém nas famílias deles, inclusive eles
próprios, teve tumores oculares, e que ela não compreendia como eles
podiam ter um defeito genético que causou o problema de Jerry sem ter
apresentado os sintomas.
Resolução do caso clínico 1
O oncologista explicou a Marie e George que, às vezes, uma pessoa pode
ter uma alteração genética e não manifestar a doença a doença devido à
falta de penetrância. Este, as vezes é o caso do retinoblastoma. O
oncologista pegou uma folha de papel e desenhou um diagrama para
mostrar a Marie e George como o retinoblastoma é herdado.
Aproximadamente 40% dos casos de retinoblastoma são genéticos, e
herdados como uma característica autossômica dominante. Os 60%
restantes surgem como mutações novas. Quando a doença é de origem
familiar, o paciente a desenvolve mais cedo, e ela é caracterizadapor uma
distribuição bilateral com tumores ocorrendo em ambos os olhos.
Na forma genética da doença, a pessoa afetada herda um alelo defeituoso,
que está presente em todas as célulasdo corpo. Entretanto, isto não
significa que todas as células sejam cancerosas, ou que irão se desenvolver
em células cancerosas. Para que um tumor se desenvolva, deve haver uma
segunda mutação que ocorra nas células somáticas. Com o
retinoblastoma, há uma alta incidência da segunda mutação ocorrendo
nas células do olho. Tendo herdado um gene defeituoso, a segunda
mutação que ocorre no outro alelo do gene, conhecido como gene Rb,
resulta na perda de uma proteína supressora tumoral. A função desta
proteína é evitar o desenvolvimento de tumor.
Resolução do caso clínico 1
No caso de Jerry, cada célula no corpo é provavelmente defeituosa em um
alelo do gene Rb, e nas células tumorais, o segundo alelo também é
defeituoso. Uma pessoa pode herdar o alelo defeituoso mas não
desenvolver uma mutação no segundo alelo do gene Rb. Assim , embora
uma pessoa possa ter o defeito genético, ele nunca se expressa como
tumor no olho. O oncologista disse a Marie e George que sua condição de
portadores e a base molecular da doença de Jerry podia ser determinada
por um teste molecular. Os genitores concordaram com o teste
particularmente quando o oncologista explicou que há um aumento do
risco de pessoas que tenham o gene Rb defeituoso desenvolveram
osteossarcoma ou tumores ósseos mais tardedurante a vida. Jerry corre
risco de desenvolver esses tumores, e precisará fazer exames regulares
para monitorar o desenvolvimento de outros tumores.
Após a radioterapia, o prognóstico de Jerry era bom. O grande tumor em
seu olho esquerdo diminuiu significativamente e ambos os focos tumorais
desapareceram. Marie e George, bem como Jerry, forneceram amostras de
sangue para um diagnóstico molecular da doença. Marie não disse ao
oncologista que George não é o pai biológico de Jerry.
Resolução do caso clínico 1
Os resultados da análise molecular indicaram que nem George nem
Marie tinham uma mutação no gene Rb. Entretanto, a análise
cromossômica mostrou que em todas as células de Jerry havia uma
deleção em um de seus cromossomos na posição do gene Rb. O
oncologista sugeriu que a mutação mais provavelmente teria ocorrido no
espermatozóide do pai, e assim estava presente em todas as células de
Jerry, embora nenhum dos genitores fosse portador. Marie não disse
nada, sabendo que mesmo que contasse que George não era o pai
biológico de Jerry, o resultado para o menino seria o mesmo. Ela se
confortou em saber que nenhum filho que ela e George tivessem teria um
risco maior de desenvolver retinoblastoma que a população em geral.
Um ano após a radioterapia, Jerry permanecia livre de tumor. O
oncologista recomendou que os pais trouxessem Jerry regularmente para
continuar a monitorar qualquer outro desenvolvimento de tumor. Aos 4
anos de idade, um novo tumor foi encontrado no olho esquerdo de Jerry.
Como o tumor ainda era pequeno, o oncologista sugeriu que fosse
tentada uma crioterapia, um processo no qual o tumor é congelado a
27°C. o tumor foi congelado por 30 a 60 segundos, e o processo foi
repetido 3 vezes. Foram formados microcristais no tumor e o destruíram.
Resolução do caso clínico 1
A crioterapia foi bem-sucedida e Jerry permaneceu livre de tumores
oculares por 3 anos. Ele continuou a fazer exames regulares e
rotineiramente é testado quanto a um possível sinal de
osteossarcoma. Além disso, ele tem uma vida saudável normal.
Marie e George têm uma filha com 3 anos de idade sem sinais de
retinoblastoma.
Caso Clínico 2
Resolução do caso clínico 2
Os Smith voltaram para uma nova consulta de acompanhamento 2 semanas
depois para discutir os resultados da análise citogenética. Os resultados
indicaram que Mark tinha uma deleção parcial da parte terminal do braço
curto do cromossomo 17 na anda p13. A deleção era muito pequena mas
podia ser vista com o bandeamento cromossômico de alta resolução. Esta
deleção está comumente associada à síndrome de Miller-Dieker, que é uma
síndrome de múltiplas malformações caracterizadas pelo tipo de lissencefalia,
convulsões, grave retardo mental e um aspecto facial típico. Características
faciais incluem testa proeminente com cristas e sulcos de tecido mole,
depressão bitemporal e um nariz curto com nostrilos elevados, lábio superior
protuberante, borda avermelhada do lábio superior e uma mandíbula
pequena. A maioria das crianças que nasce com síndrome de Miller-Dieker
tem insuficiência pós-natal de desenvolvimento e morre em geral antes dos 2
anos de idade.
O geneticista achou os resultados de Mark curiosos porque ele só tinha
algumas das características associadas à síndrome de Miller-Dieker. Solicitou
então que o laboratório confirmasse o diagnóstico usando FISH com uma
sonda específica para a região Miller-Dieker no cromossomo 17.
Resolução do caso clínico 2
Os resultados desses estudos indicaram que Mark não tinha a deleção
desta região no cromossomo 17. Sua deleção era menor e mais terminal,
o que provavelmente contribuiu para seu fenótipo mais brando. O
cromossomos da Srª Smith pareciam ser normais. Com base nesses
resultados, o geneticista achou que a deleção de Mark era mais
provavelmente uma mutação nova, e que a atual gestação da Srª Smith
não tinha um risco aumentado de uma condição genética similar.
Seis semanas depois, o geneticista recebeu um telefonema do laboratório
de citogenética. A Srª Smith havia feito uma amniocentese com 18
semanas devido a um resultado anormal de AFP de soro materno, o que
indicava que ela corria risco aumentado de ter um feto com síndrome de
Down. Os resultados da análise citogenética do líquido amniótico da Srª
Smith revelaram que o feto tinha uma deleção no cromossomo 17p13,
similar à que foi observada no filho dela. O laboratório desejava fazer
um teste adicional com sonda FISH correspondente à região
subtelomérica do cromossomo 17 em p13.3 na amostra do líquido
amniótico, bem como nas amostras de sangue da mãe e de Mark. Os
resultados da análise FISH estariam disponíveis no dia seguinte.
Resolução do caso clínico 2
O geneticista aprovou o teste adicional e marcou uma nova consulta de
acompanhamento para o dia seguinte. Os resultados da análise FISH
indicaram que tanto a Srª Smith quanto o feto feminino eram portadores
de uma translocação balanceada entre o braço curto do cromossomo 17 e
o braço longo do cromossomo 9. Entretanto, Mark só tinha o
cromossomo derivativo 17, o que o tornava um portador não
balanceado, com trissomia parcial da parte terminal do braço longo do
cromossomo 9 e monossomia parcial da parte terminal do braço curto
do cromossomo 17. Quando o Sr. e a Srª Smith chegaram, o médico
explicou os resultados da análise FISH. Ele destacou que embora o feto
parecesse ter uma deleção, todo o material genético ainda estava
presente na quantidade correta. Como a Srª Smith tinha um fenótipo
normal, era esperado que o feto também fosse normal. O motivo pelo
qual a deleção não havia sido originalmente detectada na amostra de
sangue da Srª Smith era mais provavelmente devido a uma baixa
resolução do bandeamento.
Resolução do caso clínico 2
O médico revisou a história familiar da Srª Smith e explicou que seus 2
abortos eram provavelmente devidos à presença de um complemento
cromossômico não balanceado em cada uma das gestações.
Entretanto, como não tinha sido feito um exame citogenético nesses
conceptos, seria possível confirmar isto.
Ele também sugeriu que um dos genitores da Srª Smith poderia ser
portador de uma translocação balanceada, com base na história de
múltiplos abortos. Seria importante que seus pais e irmãos cedessem
uma amostra de sangue para análise citogenética, de modo a poder
excluir uma translocação críptica familiar. Se os irmãos da Srª Smith
também fossem portadores da translocação balanceada, então eles
teriam um risco aumentado de ter filhos com anomalias
cromossômicas, bem como múltiplos abortos. A Srª Smith concordou
em transmitir essa informação para sua família, e disse ao médico que
entraria em contato com ele caso ele se dispusessem ao teste.
Caso Clínico 3
Resolução do caso clínico 3
A figura mostra o Sr. e a Srª Green, incluindo a família da Srª Green. Esse
padrão familiar exibe as características de um distúrbio autossômico
recessivo.
Resolução do caso clínico 3
A CF é um distúrbio autossômico recessivo presente em aproximadamente
1/2500 neonatos caucasianos. Portanto, a freqüência do alelo CF é a raiz
quadrada de 1/2500 = 1/50, e a frequência do alelo normal é 1-(1/50)=(49/50),
ou aproximadamente 1,0. Pelas expectativas do equilíbrio de Hardy-Weinberg, a
freqüência de portadores (heterozigotos) é de 2 x (1/50) x 1 = 1/25. Isto é
aproximadamente 1/25 caucasianos são portadores de fibrose cística.
Se não houvesse nenhuma informação sobre a históriafamiliar dos Green, a
chance de ambos serem heterozigotos seria de 1/25 x 1/25 = 1/625. Então, a
chance de ter um filho afetado seria de ¼ (a probabilidade que 2 heterozigotos
tenham um filho afetado) x 1/625 = 1/2500 (a incidência populacional da CF)
A Srª Green é irmã de uma mulher com CF, portanto, sua chance de ser
portadora é de 2/3. O Sr. Green não tem história familiar conhecida , portanto
sua chance de ser um portador é aproxiamdamente 1/25. Assim, a chance de
que tanto o Sr. e a Srª Green sejam portadores é de 2/3 x 1/25 = 2/75.
Geralmente , ¼ da prole de dois heterozigotos será afetada. O risco do casal ter
uma prole com CF é de ¼ x 2/75 = 1/150, que risco geral da população
(incidência), de 1/2500 nascimentos.
Resolução do caso clínico 3
Usando a análise de ligação entre CF e marcadores polimórficos do DNA, a CF foi
mapeada no cromossomo 7 em 1985 por pesquisadores em Londres, Toronto e Salt
Lake City. O gene foi clonado em 1989 por pesquisadores de Michigan e Toronto, e
descobriu-se que codifica uma proteína chamada regulador transmembranar de
fibrose cística (CFTR). Foram feitos muitos esforços para caracterizar o locus CFTR,
suas mutações e seu produto proteico. O locus é grande (aproximadamente
250Kb), e inclui 27 éxons. A CFTR está envolvida no transporte de íons de Clatravés de membranas de c´lulas epiteliais especializadas. Hoje em dia, o
sequenciamento do DNA já descobriu mais de 300 mutações possíveis (alelos) do
locus CFTR. Um alelo chamado ∆F508 (por uma deleção de fenilalanina na posição
508 do produto proteico) é o mais comum, contribuindo com aproximadamente
70% das mutações entre caucasianos.
O DNA da Sra Green foi examinado quanto às variantes mais comuns de CFTR
usando métodos baseados em PCR. Descobriu-se que ela era portadora da
mutação ∆F508. Em vista dos resultados da Srª Green também foi examinado
quanto ∆F508, e ele não era portador. Portanto, a Srª Green é heterozigota, e o Sr.
Green é homozigoto não afetado, logo, essencialmente não há risco de que eles
tenham um filho afetado pela CF. A disponibilidadedos testes para alelos de CFTR
reduz seu risco de 1/150 (baseado na história familiar e incidência populacional
da CF) para aproxiamdamente 0.
Caso Clínico 4
Resolução do caso clínico 4
Lisa voltou ao seu médico para uma consulta de acompanhamento. O relato
do oftalmologista diz que Lisa tem múltiplos nódulos de Lisch mas não dá
um diagnóstico específico. Não havia opacidades lenticulares posteriores présenis (cataratas). O médico informou a Lisa que ela de fato tinha NF1. Lisa
imediatamente entrou em pânico e perguntou sobre as implicações do
diagnóstico para ela e seu filhos ainda não nascido.
O médico garantiu a Lisa que a maioria dos casos de NF1 é de natureza
relativamente benigna, tal como o dela. Um dos problemas mais difíceis seria
se o diagnóstico de NF1 tivesse sido incluído no relato de seu oftalmologista,
o que poderia ter futuras implicações com relação a fazer um seguro ou
mesmo conseguir um emprego. Lisa perguntou se existem outros testes que
pudessem confirmar o diagnóstico. O médico informou que não havia
necessidade de outros testes porque ela atendia o mínimo de 2 critérios: 6
manchas café au lait e a presença de pelo menos 2 nódulos de Lisch.
Ele ainda assegurou a Lisa que , mais provavelmente, seu filho seria apenas
brandamente afetado, mas o risco de recorrência de seu filho é de 50%,
devido ao padrão de herança dominante da doença.
Resolução do caso clínico 4
A doença também apresenta uma alta taxa de mutação, dificultando o uso de
testes genéticos para o diagnóstico, pois muitas das mutações que ocorrem
são novas e não facilmente detectadas pelos métodos atuais. Além disso,
mesmo que a criança seja diagnosticada tendo NF1, não há modo de prever a
gravidade clínica da doença. As condições que podem ser vistas na criança
incluem as manchas café au lait e os nódulos de Lisch, como Lisa tem.
Adicionalmente, as mudanças de visão e audição ou um pouco de escoliose
podem se desenvolver, bem como crescimentos benignos que ocorrem ao
longo dos nervos (neurofibromas). Infelizmente, não há modo de determinar
se a criança será mais gravemente afetada ou menos, ou do mesmo modo que
Lisa.
Seis meses depois Lisa voltou ao médico com sua filha. Após examinar
cuidadosamente a menina, o médico não encontrou manchas café au lait ou
outros sinais que possam indicar que a criança herdou a NF1 da mãe. Após
ouvir as boas novas Lisa ficou bastante alegre. Entretanto o médico repetiu o
que já havia dito antes. A NF1 é uma doença herdada dominantemente, e
cada filho que ela venha a ter terá um risco de 50% de herdar a condição.
Caso Clínico 5
Resolução do caso clínico 5
O obstetra de Mary e Edmund encaminhou o casal a um geneticista clínico
que revisou suas histórias médica e familiar. O obstetra explicou que os
ONTDs são em geral herdados multifatorialmente, significando que existem
muitos genes tanto em Mary quanto em Edmund que determinam o
fechamento mais lento que o normal do sulco neural, e que talvez existam
fatores ambientais que precipitaram o defeito de nascimento em seu filho
ainda não nascido. A equipe médica também explicou aos genitores a
necessidade de monitorar cuidadosamente a espinha bífida cística quanto a
seu tamanho e se ainda permanecia coberta pela pele . Eles indicaram que se
o cisto permanecesse relativamente pequeno e coberto pela pele, eles
poderiam recomendar um parto vaginal. Entretanto, se o cisto fosse rompido
(se não ficasse coberto pela pele), e a coluna dorsal fosse exposta à pressão do
útero em contração, seria mais seguro fazer uma cesariana antes que Mary
entrasse em trabalho de parto. Mary e Edmund perguntaram a seu geneticista
médico e ao neurocirurgião sobre o futuro de seu filho ainda não nascido.
Eles disseram que, de certo modo, isto dependeria da extensão da lesão e se
as meninges e a pele cobririam a espinha bífida cística.
Resolução do caso clínico 5
Se o cisto se abrisse, expondo a coluna à infecção, haveria uma chance
muito grande de que a criança tivesse distúrbio de funcionamento de
sistema nervoso, particularmente no tronco inferior e nas pernas .
Muitas dessas crianças também têm falta de controle da bexiga e do
intestino, devido a um dano durante o desenvolvimento e de aporte aos
nervos que suprem esses órgãos.
Os genitores também foram alertados de que, infelizmente, a maioria
das crianças com espinha bífida cística (aproximadamente 80%)
desenvolve hidrocefalia. Na maioria das clínicas neurocirúrgicas de
espinha bífida, isto é acompanhado atentamente de modo que na
primeira indicação de hidrocefalia seja corrigida. A filosofia de tratar a
espinha bífida cística hoje em dia é muito diferente do que era nas
décadas de 40 e 50, pois percebeu-se que muitas das crianças com
espinha bífida cística, se forem tratadas precocemente, podem ter uma
vida bem produtiva, e tomar parte da maioria das funções na
sociedade.
Resolução do caso clínico 5
O médico geneticista informou a Mary e Edmund sobre alguns novos achados
na prevenção de ONTDs. Ele citou as extensas pesquisas feitas durante os
últimos 40 anos, primeiro em animais e depois em crianças, envolvendo o
ácido fólico, uma das vitaminas B. As pesquisas mostram que começando com
esta vitamina 2 meses antes da concepção é possível reduzir o número de casos
de ONTDs. Recentemente, para reduzir a freqüência de ONTDs e seus
resultados, o U.S. Public Health Service recomenda que todas as mulheres em
idade reprodutiva nos EUA, que são capazes de ficar grávidas, devem
consumir 0,4mg de ácido fólico pr dia para reduzir seu risco de ter uma criança
afetada por espinha bífida e outros ONTDs. Como os efeitos das altas ingestões
não sem bem conhecidos mas incluem a complicação do diagnóstico de
deficiência de vitamina B12, é preciso tomar cuidado para manter o consumo
total de folato em menos que 1mg/d, exceto sob supervisão de um médico. As
mulheres que tiveram uma gestação anterior afetada por um defeito de tubo
neural correm um risco maior de ter uma gravidez subseqüente afetada.
Quando essas mulheres planejam uma gravidez, elas devem consultar seus
médicos. O médico geneticista disse ao casal que como eles têm uma criança
com espinha bífida, eles têm risco maior de ter um filho com anencefalia ou
espinha bífida cística, em comparação à população geral.
Resolução do caso clínico 5
Comumente, eles teriam uma chance de aproximadamente 4% de ter um
segundo filho com um dos ONTDs. Entretanto, começando a dose de
manutenção de 0,4mg de ácido fólico por dia 2 meses antes da concepção,
este risco poderia ser consideravelmente reduzido. O médicotambém
sugeriu que Edmund e Mary mudem seus hábitos alimentares e incluam em
sua dieta alimentos ricos em folato, tais como vegetais com folhas verdes,
farinha fortificada e outros.
Edmund e Mary estavam enganados quanto ao motivo pelo qual ocorreu
este defeito em seu filho. O geneticista médico citou algumas pesquisas
novas, incluindo o trabalho de Mills e colaboradores , que demonstraram
que uma anomalia no metabolismo de homocisteína, aparentemente
relacionado a metionina sintase, está presente em muitas mulheres que
tiveram filhos com defeitos de tubo neural. Superar esta anomalia
provavelmente é o mecanismo pelo qual o ácido fólico evita os defeitos de
tubo neural. Estes achados sugerem que a profilaxia peri-concepcional mais
efetiva para evitar os defeitos de tubo neural pode exigir a vitamina B12 bem
como o ácido fólico. Outras pesquisas hoje estão avaliando o DNA do gene
que pode estar envolvido. Van der Put e colaboradores estudaram a
freqüencia da mutação 677 C
T no gene de 5,10-metilenotetraidrofolato
redutase (MTHFR) em 55 pacientes comespinha bífida e genitores de tais
pacientes (70 mães, 60 pais).
Resolução do caso clínico 5
Eles observaram que 5% dos pacientes 207 controles eram homozigotos para
a mutação 677 C
T, em comparação a 16% das mães, 10% dos pais e
13% dos pacientes , e que a mutação estava associada a uma diminuição de
atividade da MTHFR, baixo folato plasmático, alta homocisteína do plasma
e concentrações de folato nas hemácias. Eles concluíram que a mutação 677
C
T deve ser vista como um fator de rico genético para espinha bífida.
O valor da descoberta de uma mutação específica foi explicado aos
genitores e a vários de seus parentes colaterais, que também foram à
consulta. Mencionou-se que, no futuro, fazendo um simples teste de DNA,
poderá ser possível dar números exatos do risco de ocorrência ou de
recorrência dos ONTDs.
O filho de Edmund e Mary, Johnny, já aprendeu a andar. Ele ainda não
apresentou nenhum sinal de hidrocealia, e tem bom controle da bexiga e
intestino. Ele se socializa bem com a equipe da clínica de espinha bífida, e
também com as crianças dos vizinhos. Ele é inteligente, articula bem as
frases, compreende, e pode apontar figuras e objetos. Mary e Edmund
decidiram planejar uma terceira gestação.
Caso Clínico 6
Resolução do caso clínico 6
Uma mulher de 38 anos de idade tem um risco de aproximadamente 1 em 75 de ter
uma gestação afetada por uma anomalia cromossômica. Durante a seção de consulta
genética, forma discutidas as várias opções diagnóticas (amniocentese tradicional,
amniocentese mais cedo, CVS) e as opções de triagem (testes de marcadores
múltiplos) de um modo não-diretivo. Foram apresentados os riscos e os benefícios de
ambos os enfoques. Como a paciente queria uma informação diagnóstica precisa, e
queria ter esta informação o mais cedo possível, ela escolheu a CVS, que foi feita com
10 semanas de gestação. Os resultados foram normais.
Como a CVS não testa NTDs, e a história familiar e médica indicou que não havia
nenhum fator colocando a paciente em risco aumentado, ela escolheu fazer uma
triagem de NTD por teste de MSAFP. Este resultado, obtidocom 16 semanas de
gestação, foi de 0,9MoM, reduzindo seu risco de ter uma criança com um NTD a
aproximadamente 1 em 10000.
Ao término de todos os testes genéticos, a paciente foi lembrada de que nem todos os
defeitos de nascimento são detectados por esses teste diagnósticos e de triagem.
Entretanto, com base nestes resultados normais, seu risco de um defeito de
nascimento agora é menor que o risco da população em geral, que é de 2% a 3%. Em
outras palavras, o diagnóstico pré-natal não garante uma criança normal