OSCILAÇÕES DA DIFERENÇA DE POTENCIAL
ELÉTRICO NAS MEMBRANAS CELULARES
DOS NEURÔNIOS ASSOCIADAS A
CODIFICAÇÃO, PROCESSAMENTO E
TRANSMISSÃO DE INFORMAÇÕES.
Potenciais geradores
Potenciais de ação
"O verso é uma vitória sobre
os limites da linguagem.“
Carlos Drummond de Adnrade
11/10/2013
Antonio Carlos Cassola
Dep. de Fisiologia e Biofísica
Instituto de Ciências Biomédicas
USP
Sinais Elétricos
1
"O verso é uma vitória sobre os limites
da linguagem.“
Carlos Drummond de Andrade
11/10/2013
Sinais Elétricos
2
Canais para íons e sinais elétricos em
membranas celulares
Galvani
1737-1798
Eccles
1903-1976
11/10/2013
Von Helmholtz
1821-1894
Hodgkin
1914-1998
Ramón y Cajal
1852-1934
Huxley
1917-
Sherrington
1857-1952
Katz
1911-2003
Sinais Elétricos
Bernstein
1839-1917
Neher
1944-
Adrian
1889-1977
Sakmann
1942-
Dale
1875-1968
MacKinnon
1956-
3
Electrical signaling represents
the language of mind, the means
whereby
nerve
cells,
the
building block of the brain,
communicate with one another
over great distances.
Dendrites
Cell body
Eric R. Kandel, 2006
(In Search of Memory)
Axon
1929Prêmio Nobel em Fisiologia ou
Medicina - 2000
Terminals
11/10/2013
Sinais Elétricos
4
Plano da exposição
• Generalizações possíveis acerca dos
fenômenos elétricos nas células.
• Potencial de ação: da onda aos fenômenos
moleculares
• Transmissão nas sinapses.
11/10/2013
Sinais Elétricos
5
Níveis de organização e análise no Sistema Nervoso
Atividade Elétrica
Moléculas
Neurônios
Neurônios
conectados por
sinpases
Neurônios em
rede
Sistemas funcionais
no SN
Comportamento
Levitan e Kaczmarek,
2002
11/10/2013
Sinais Elétricos
6
Neurônios:
Fenótipos
11/10/2013
Sinais Elétricos
7
Neurônio – Condutor eletrolítico
Vm= -65mV
----
--
-- -
-- - - - -- -- - - - - - - - - ---
+
+ +
+
+
++
++
++
+ ++
+
+
11/10/2013
Sinais Elétricos
8
O neurônio é a unidade básica de processamento de informação no
sistema nervoso, com domínios funcionais …
Dendrites
Domínio espacial de recepção de mensagens
(informações) transmitidas por neurotransmissores
Cell body
Transmissão elétrica de informações.
Axon
Terminals
11/10/2013
Domínio espacial de transmissão informações por
neurotranmissores
Sinais Elétricos
9
Domínio receptor: dendritos e corpo celular
Canais modulados por neurotransmissores, nas regiões de
sinapses, ionotrópicas e metabotrópicas,
Canais modulados por ações não sinápticas de
neurotransmissores.
N
N
Respostas
graduadas
Modificado de Kandel et
al. 1991.
11/10/2013
Sinais Elétricos
10
Os axônios transmitem a informação por potenciais de ação
Nos axônios há canais para Na+ e para K+ dependentes
(modulados por) de voltagem agrupados em pequenas áreas
ou dispersos uniformemente pelo axônio. Estes canais causam
o potencial de ação.
11/10/2013
Sinais Elétricos
11
Nas terminações pré-sinápticas há canais para Ca2+….
Modificado de
Kandel et al.
1991.
Craige, Salazar,
Faundez, 2004
11/10/2013
Sinais Elétricos
12
O neurônio transmite sinais como elemento elétrico passivo
Koch, 1999
11/10/2013
Sinais Elétricos
13
Oscilações da diferença de potencial elétrico se dão localmente pelo
fluxo de íons através de canais
~
Δ μ i RT cini

ln ex  Vm
zi F
z i F ci
[Na+]=135mM
[K]=110mM
[K+]=
[Na+]=10mM
4mM
+
-
+
-
[ADP][Pi ] 
ΔG ATP  ΔG 0  RT ln

[
ATP
]


HOH
ATP  ADP  Pi
11/10/2013
Sinais Elétricos
14
Compartimentos e seus solutos predominantes
quantitativamente
11/10/2013
Sinais Elétricos
15
Fluxos passivos através da membrana celular
+
+
11/10/2013
Sinais Elétricos
16
Cargas elétricas em soluções: íons
e-
A
-
Ii  I   I
V
R
1
G
R
I i  G V
Ii 
+ +
+
-
G  f Ci , mi 
G  Siemens ( S )
R  ohms()
11/10/2013
Sinais Elétricos
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Transporte passivo nas membranas celulares por difusão ou
eletrodifusão
- +
11/10/2013
Sinais Elétricos
18
Os axônios transmitem a informação por potenciais de ação
Nos axônios há canais para Na+ e para K+ dependentes
(modulados por) de voltagem agrupados em pequenas áreas
ou dispersos uniformemente pelo axônio. Estes canais causam
o potencial de ação.
11/10/2013
Sinais Elétricos
19
Potencial de ação: Fenomenologia da resposta
local e mecanismos
11/10/2013
Sinais Elétricos
20
Sinapses neurônio-neurônio: Potenciais
sinápticos e propagação de correntes
Fisiologia de membranas – Sinapses
11/10/2013
21
As diferentes regiões do Neurônio têm limiares
diferentes: conseqüências
Fisiologia de membranas – Sinapses
11/10/2013
22
Potenciais de ação
11/10/2013
Sinais Elétricos
23
A forma da onda
Reversão da
polaridade
Limiar
Pós-potencial
11/10/2013
Sinais Elétricos
24
Períodos refratários: frequência de disparos do sinal
11/10/2013
Sinais Elétricos
25
A
Voltage
clamp
11/10/2013
Sinais Elétricos
26
Condutâncias dependentes de voltagem em axônios
Ii
Gi 
Vm  Ei
11/10/2013
Sinais Elétricos
27
Esquemas cinéticos para os canais
A
F
A
Canais para K+
I
F
F
aK
bK
A
Canais para Na+
F
11/10/2013
Sinais Elétricos
aNa
bNa
A
I
28
Cinéticas das condutâncias: condutância a potássio
F
11/10/2013
Sinais Elétricos
aK
bK
A
29
Cinéticas das condutâncias: condutância a sódio
F
aNa
bNa
A
I
K(Vm,t)
11/10/2013
Sinais Elétricos
30
Modelo de Hodgkin-Huxley (1952) para as
condutâncias
max
V  ENa   n 4 g Kmax V  EK   g L (V  EL )
I t  m3hg Na
dV I t

dt C
11/10/2013
Sinais Elétricos
31
Onda de propagação
11/10/2013
Sinais Elétricos
32
11/10/2013
Sinais Elétricos
33
INav
0 mV
-110 mV
0
1 nA
1 ms
11/10/2013
Sinais Elétricos
34
Estrutura primária
50252 (1999aa) 25 TMS, N-term is IN
TREMBL:Q9C008REFSEQ_XP:XP_028504|ENSEMBL:ENSP00000284710;ENSP00000301518 Voltage-gated sodium
channel alpha subunit SCN1A
MEQTVLVPPGPDSFNFFTRESLAAIERRIAEEKAKNPKPDKKDDDENGPKPNSDLEAGKNLPFIYGDIPPEMVSEPLEDLDPYYINKKTFIVLNKGKAIFRFSA
TSALYILTPFNPLRKIAIKILVHSLFSMLIMCTILTNCVFMTMSNPPDWTKNVEYTFTGIYTFESLIKIIARGFCLEDFTFLRDPWNWLDFTVITFAYVTEFVD
LGNVSALRTFRVLRALKTISVIPGLKTIVGALIQSVKKLSDVMILTVFCLSVFALIGLQLFMGNLRNKCIQWPPTNASLEEHSIEKNITVNYNGTLINETVFEF
DWKSYIQDSRYHYFLEGFLDALLCGNSSDAGQCPEGYMCVKAGRNPNYGYTSFDTFSWAFLSLFRLMTQDFWENLYQLTLRAAGKTYMIFFVLVIFLGSFYLIN
LILAVVAMAYEEQNQATLEEAEQKEAEFQQMIEQLKKQQEAAQQAATATASEHSREPSAAGRLSDSSSEASKLSSKSAKERRNRRKKRKQKEQSGGEEKDEDEF
QKSESEDSIRRKGFRFSIEGNRLTYEKRYSSPHQSLLSIRGSLFSPRRNSRTSLFSFRGRAKDVGSENDFADDEHSTFEDNESRRDSLFVPRRHGERRNSNLSQ
TSRSSRMLAVFPANGKMHSTVDCNGVVSLVGGPSVPTSPVGQLLPGGTTTETEMRKRRSSSFHVSMDFLEDPSQRQRAMSIASILTNTVEELEESRQKCPPCWY
KFSNIFSIWDCSPYWLKVKHVVNLVVMDPFVDLAITICIVLNTLFMAMEHYPMTDHFNNVLTVGNLVFTGIFTAEMFLKIIAMDPYYYFQEGWNIFDGFIVTLS
LVELGLANVEGLSVLRSFRLLRVFKLAKSWPTLNMLIKIIGNSVGALGNLTLVLAIIVFIFAVVGMQLFGKSYKDCVCKIASDCQLPQRWHMNDFFHSFLIVFR
VLCGEWIETMWDCMEVAGQAMCLTVFMMVMVIGNLVVLNLFLALLLSSFSADNLAATDDDNEMNNLQIAVDRMHKGVAYVKRKIYEFIQQSFIRKQKILDEIKP
LDDLNNKKDSCMSNHTTEIGKDLDYLKDVNGTTSGIGTGSSVEKYIIDESDYMSFINNPSLTVTVPIAVGESDFENLNTEDFSSESDLEESKEKLNESSSSSEG
STVGHRRPVEEQPVVEPEETLEPEACFTEGCVQRFKCCQINVEEGRGKQWWNLRRTCFRIVEHNWFETFIVFMILLSSGALAFEDIYIDQRKTIKTMLEYADKV
FTYIFILEMLLKWVAYGYQTYFTNAWCWLDFLIVDVSLVSLTANALGYSELGAIKSLRTLRALRPLRALSRFEGMRVVVNALLGAIPSIMNVLLVCLIFWLIFS
IMGVNLFAGKFYHCINTTTGDRFDIEDVNNHTDCLKLIERNETARWKNVKVNFDNVGFGYLSLLQVATFKGWMDIMYAAVDSRNVELQPKYEESLYMYLYFVIF
IIFGSFFTLNLFIGVIIDNFNQQKKKFGGQDIFMTEEQKKYYNAMKKLGSKKPQKPIPRPGNKFQGMVFDFVTRQVFDISIMILICLNMVTMMVETDDQSEYVT
TILSRINLVFIVLFTGECVLKLISLRHYYFTIGWNIFDFVVVILSIVGMFLAELIEKYFVSPTLFRVIRLARIGRILRLIKGAKGIRTLLFALMMSLPALFNIG
LLLFLVMFIYAIFGMSNFAYVKREVGIDDMFNFETFGNSMICLFQITTSAGWDGLLAPILNSKPPDCDPNKVNPGSSVKGDCGNPSVGIFFFVSYIIISFLVVV
NMYIAVILENFSVATEESAEPLSEDDFEMFYEVWEKFDPDATQFMEFEKLSQFAAALEPPLNLPQPNKLQLIAMDLPMVSGDRIHCLDILFAFTKRVLGESGEM
DALRIQMEERFMASNPSKVSYQPITTTLKRKQEEVSAVIIQRAYRRHLLKRTVKQASFTYNKNKIKGGANLLIKEDMIIDRINENSITEKTDLTMSTAACPPSY
DRVTKPIVEKHEQEGKDEKAKGK
11/10/2013
Sinais Elétricos
35
Topologia na membrana das proteínas que formam canais
sensíveis a voltagem para cátions
11/10/2013
Sinais Elétricos
36
Ativação, inativação e “gating” em canais sensíveis a voltagem: bases
moleculares.
11/10/2013
Sinais Elétricos
37
Filogenia dos canais para Na+ (Nav)
11/10/2013
Sinais Elétricos
38
11/10/2013
Sinais Elétricos
39
Bloqueadores dos canais para Na+
(tetrodotoxina)
(saxitoxina)
(tetraetilamônio)
Cocaína (Freud e Koller)
11/10/2013
Sinais Elétricos
40
Ativadores dos canais para Na
11/10/2013
Sinais Elétricos
41
Mutações em Nav1.7 com efeitos diferenciados em DRG e SCG
Dib-Hajj et al, Brain
Research, 2009
11/10/2013
Sinais Elétricos
42
Nav1.1 – SCN1A
Epilepsia generizalizada com ataques febris
Epilepsia mioclônica severa da infância
Limítrofe SMEI
Epilepsia idiopática da infância com
ataques tônicos-clônicos
Catterall, Dib_Hajj, Meisler, Pietrobom, 2008
11/10/2013
Sinais Elétricos
43
11/10/2013
Sinais Elétricos
44
Sinapses
συνάπτειν (synàptein)
C. Sherrington, 1897
11/10/2013
Sinais Elétricos
45
Final do séc. XIX
Hipótese Celular (doutrina do
neurônio) x Hipótese Reticular
Santiago Ramón y Cajal
Camillo Golgi
1897
Sinapse
Charles Sherrington
1921
Transmissão química em
terminações parassimpáticas
Otto Loewi
Séc. XX – Primeira metade
Sinapse química x sinapse
elétrica
Henry Dale (1934)
John C. Eccles
1952, 1969
Liberação quântica de
neurotransmissor
Fatt e Katz
1978
Receptor metabotrópico
John C. Eccles
1991
Transmissão extra-sináptica
Vários autores
11/10/2013
Sinais Elétricos
46
Sinapses neurônio-neurônio
11/10/2013
Sinais Elétricos
47
Sinapses Químicas
Liberação do
neurotransmissor
Tipos:
Ionotrópicas
Metabotrópicas
Tipos:
Excitatórias
Inibitórias
11/10/2013
Sinais Elétricos
48
Neurotransmissores (neurohormônios)
Vesículas claras (50nm):
Neurotransmissores “clássicos”
Aminas, aminoácidos.
Vesículas densas
Neuropeptídios
Craige, Salazar, Faundez, 2004
11/10/2013
Sinais Elétricos
49
SNARE ……..
e exocitose das vesículas
Rizo, Nature, 2010
11/10/2013
Sinais Elétricos
50
Sinapses Químicas – Cessação da transmissão
Hidrólise enzimática do
neurotransmissor
Captação présináptica e glial do
neurotransmissor
encerra a
transmissão
GABA
Glicina
11/10/2013
Aminas:
(norepinefrina,
dopamina,
serotonina)
Sinais Elétricos
Glutamato
51
Exocitose e endocitose das vesículas
11/10/2013
Sinais Elétricos
52
Eventos pós-sinápticos
11/10/2013
Sinais Elétricos
53
Sinapses ionotrópicas e metabotrópicas
11/10/2013
Sinais Elétricos
54
Sinapses Ionotrópicas no SN
5 x 4TM
Glicinérgicas
Purinérgicas
N
ACh –
nicotínicas
GABAA
5HT3
4(?) x 3TM NMDA
Glutamatér
gicas
AMPA
N
KA
11/10/2013
Sinais Elétricos
55
Sinapses Metabotrópicas no SN
Muscarínicas - ACh
Adrenérgicas
a eβ
N
Purinérgicas
P2Y
Dopaminérgica
Glutamatérgica
GABAB
11/10/2013
Sinais Elétricos
56
Sinapses Glutamatérgicas Ionotrópicas Excitatórias
AMPA
Kainato
NMDA
N
Tetrâmero
11/10/2013
Sinais Elétricos
57
Transporte pré-sináptico de Glutamato: cessação da transmissão
sináptica
11/10/2013
Sinais Elétricos
58
Plasticidade homosináptica
11/10/2013
Sinais Elétricos
59
O homem nasceu para aprender, aprender tanto quanto
a vida lhe permita.
João Guimarães Rosa
The life we live, in other words, shapes the brain we
develop.
Jeffrey M. Schwartz (The Mind & the Brain)
11/10/2013
Sinais Elétricos
60