Capítulo 1
PROPRIEDADES GERAIS DAS
RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS
Imunidade Natural e Adquirida, 4
A função fisiológica do sistema imunológico é ct defesa
contra microrganismos infecciosos. Entretanto, até mesmo
substâncias estranhas não infecciosas podem desencadear
uma resposta imunológica. Além disso, os mecanismos que
-
Tipos de Respostas Imunológicas
Adquiridas, 6
Principais Características das Respostas
Imunológicas Adquiridas, 9
Componentes Celulares do Sistema
Imunológico Adquirido, 11
Visão Geral das Respostas Imunes aos
Micróbios, 13
A Resposta Imune Natural Inicial aos Micróbios,
13
A Resposta Imune Adquirida, 13
Captura e Apresentação dos Antígenos
Microbianos, 13
Reconhecimento dos Antígenos pelos Linfócitos,
14
Imunidade Celular: Ativação dos Linfócitos T e
Eliminação de Micróbios Intracelulares, 15
Imunidade Humoral: Ativação dos Linfócitos B e
Eliminação de Micróbios Extracelulares, 16
Memória Imunológica, 16
Resumo, 16
O termo imunidade é derivado da palavra latina immunitas,
que se refere à proteção contra processos legais que os senadores romanos tinham durante o seu mandato. Historicamente, imunidade significava proteção contra doenças,
em particular contra doenças infecciosas. As células e moléculas responsáveis pela imunidade formam o sistema imunológico, e a sua resposta coletiva e coordenada à introdução de substâncias estranhas é chamada de resposta imunológica.
normalmente protegem os indivíduos das infecções e eliminam substâncias estranhas são, por si sós, capazes de causar
dano tecidual e doença em algumas situações. Conseqüentemente, uma definição mais abrangente de imunidade seria uma reação a substâncias estranhas, incluindo microrganismos e macromoléculas como proteínas e polissacarídeos, e a pequenas substâncias químicas que são reconhecidas como elementos estranhos, independentemente das
conseqüências fisiológicas ou patológicas de tal reação. A
imunologia é o estudo da imunidade em sua acepção mais
ampla, ou seja, dos eventos celulares e moleculares que ocorrem depois que o organismo encontra microrganismos e
outras macromoléculas estranhas.
Os historiadores acreditam que Tucídides, em Atenas, no
século V a.C., foi quem primeiro usou o termo imunidade,
referindo-se a uma infecção que ele chamou de "peste" (mas
que provavelmente não se tratava da peste bubônica que
conhecemos hoje em dia). É possível que o conceito de imunidade já existisse muito antes disso, como sugere o antigo
costume chinês de estimular a imunidade das crianças contra a varíola fazendo-as inalar um pó feito das lesões cutâneas da pele de pacientes que estavam se recuperando da
doença. A imunologia, em sua forma moderna, é uma ciência experimental em que as explicações dos fenômenos imunológicos são baseadas na observação de experimentos. A
evolução da imunologia como uma disciplina ligada a pesquisas dependeu de nossa habilidade em manipular as funções do sistema imunológico em condições controladas. Historicamente, o primeiro exemplo claro dessa manipulação,
que permanece sendo o mais elucidativo já registrado, foi o
sucesso da vacinação de Edward Jenner contra a varíola. Jenner, um médico inglês, reparou que as amas-de-leite que se
recuperavam da infecção vacínia nunca contraíam a varíola,
uma doença mais grave. Com base nessa observação, ele injetou o material de uma pústula de vacínia no braço de um
menino de 8 anos de idade. Quando esse garoto foi posteriormente inoculado com a varíola, ele não desenvolveu a
I
Parte I — INTRODUÇÃO À IMUNOLOGIA
doença. O tratado pioneiro de Jenner sobre a vacinação (do
latim vaccinus, que significa relativo a ou derivado de vacas)
foi publicado em 1798. Ele levou à ampla aceitação desse
método para induzir imunidade a doenças infecciosas, e a
vacinação permanece sendo o método mais eficaz de prevenir infecções (Tabela 1-1). Um testemunho eloqüente da
importância da imunologia foi o anúncio feito pela Organização Mundial de Saúde, em 1980, de que a varíola foi a primeira doença a ser erradicada no mundo inteiro em decorrência de um programa de vacinação.
Desde a década de 1960, tem havido uma transformação
impressionante na nossa compreensão do sistema imunológico e de suas funções. Avanços nas técnicas de cultura
celular (incluindo a produção de anticorpos monoclonais),
imunoquímica, metodologia de recombinação de DNA, cristalografia por raios X e a criação de animais modificados geneticamente (especialmente ratos transgênicos e camundongos knockout) fizeram com que a imunologia passasse
de uma disciplina predominantemente descritiva para uma
na qual diferentes fenômenos imunológicos podem ser explicados em termos estruturais e bioquímicos. Neste capítulo, descrevemos as características gerais das respostas imunológicas e introduzimos os conceitos que formam as bases
fundamentais da imunologia moderna e que aparecem com
freqüência no decorrer deste livro.
IMUNIDADE NATURAL E ADQUIRIDA
A defesa contra microrganismos é mediada pelas reações
iniciais da imunidade natural e as respostas tardias da imunidade adquirida (Fig. 1-1 e Tabela 1-2). A imunidade natural (também chamada de imunidade inata ou nativa) é a linha de defesa inicial contra os microrganismos, consistindo
em mecanismos de defesa celulares e bioquímicos que já
existiam antes do estabelecimento de uma infecção e que
estão programados para responder rapidamente a infecções.
Esses mecanismos reagem apenas contra microrganismos
(e aos produtos das células lesadas) e respondem essencialmente da mesma maneira a sucessivas infecções. Os principais componentes do sistema imunológico natural são (1)
barreiras físicas e químicas, tais como o epitélio e as substâncias antibacterianas nas superfícies epiteliais; (2) células
fagocitárias (neutrófilos, macrófagos) e células NK (natural
killer); (3) proteínas do sangue, incluindo frações do sistema
complemento e outros mediadores da inflamação e (4) proteínas denominadas citocinas, que regulam e coordenam
várias atividades das células da imunidade natural. Os mecanismos da imunidade natural são específicos para estruturas que são comuns a grupos de microrganismos semelhantes e não conseguem distinguir diferenças discretas entre substâncias estranhas.
Em contraste com a imunidade natural, existem outras
respostas imunológicas que são estimuladas pela exposição
a agentes infecciosos cuja magnitude e capacidade defensiva
aumentam com exposições posteriores a um microrganismo
em particular. Como essa forma de imunidade se desenvolve
em resposta a infecções e se adapta à infecção, é chamada
de imunidade adaptativa ou adquirida. As características
que definem a imunidade adquirida incluem uma especificidade extraordinária para distinguir as diferentes moléculas
e uma habilidade de se "lembrar" e responder com mais intensidade a exposições subseqüentes ao mesmo microrganismo. O sistema imunológico adquirido é capaz de reconhecer e reagir a um grande número de substâncias, microbianas ou não. Além disso, ele tem uma incrível capacidade
para distinguir entre os diferentes microrganismos e moléculas, incluindo até mesmo aqueles que apresentam uma
grande semelhança, sendo por isso também chamado de
imunidade específica. Ele também é denominado imunida-
Tabela 1 1. Eficácia da Vacinação Contra A gumas Doenças Infecciosas Comuns
-
Doença
Número máximo
de casos (ano)
Número de
casos em 2004
Alteração
percentual
Difteria
206.939 (1921)
O
— 99,99
Sarampo
......_
Caxumba
894.134 (1941)
37
— 99,99
152.209 (1968)
236
—99,90
Coqueluche
265.269 (1934)
1 18.957
— 96,84
Poliomielite
21.269 (1952)
O
—100,0
Rubéola
57.686 (1969)
12
—99,98
Tétano
1.560 (1923)
26
—98,33
Haemophilus
influenzae tipo B
-.20.000 (1984)
16
—99,92
Hepatite B
26.611 (1985)
6.632
—75,08
Esta tabela ilustra a notável diminuição na incidência de doenças infecciosas selecionadas para as quais
foram desenvolvidas vacinas eficazes.
Adaptado de Orenstein WA, AR Hinman, KJ Bart, e SC Nadler. lmmunization. In: Mandei GL, JE Bennett, e
R Dolin (eds). Principies and Practices of lnfectious Diseases, 4th ed. Churchill Livingstone, New York,
1995, e Morbidity and Mortality Weekly Report 53:1213-1221, 2005.
Capitulo 1
—
PROPRIEDADES GERAIS DAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS
Microrganismo
Imunidade natural
Imunidade adquirida
Linfócitos B
Barreiras
epiteliais
Anticorpos
4-V-*
Fagócitos
Células T efetoras
Linfócitos T
Complemento
Células NK
Horas
Dias
6
12
7
Período após
a infecçao
FIG. 1-1 Imunidade natural e adquirida. Os mecanismos da imunidade natural fornecem a defesa inicial contra infecções. As respostas imunológicas adquiridas se desenvolvem posteriormente e consistem na ativação dos Linfócitos. A cinética das respostas imunológicas natural e adquirida
é uma estimativa e pode variar em diferentes infecções.
Tabela 1 2. Características da Imunidade Natural e Adquirida
-
Natural
Características
Especificidade
I Adquirida
Para estruturas compartilhadas
por grupos de micróbios
relacionados
Para antígenos de micróbios e
para antígenos não-microbianos
Diversidade
Limitada; codificada pela
linhagem germinal
Muito grande: receptores são
produzidos pela recombinação
somática de segmentos
genéticos
Memória
Nenhuma
Sim
Tolerância a si própria
Sim
Sim
Barreiras celulares
e químicas
Pele, epitélios das mucosas;
substâncias antimicrobianas
Linfócitos nos epitélios;
anticorpos secretados nas
superfícies epiteliais
Proteínas do sangue
Complemento, outras
Anticorpos
Células
Fagócitos (macrófagos,
neutrófilos), células NK
(natural killer, matadoras
naturais)
Linfócitos
Componentes
Esta tabela apresenta uma lista das principais características e componentes das respostas
imunes naturais e adquiridas. A imunidade natural é discutida com muito mais detalhe no
Capítulo 2.
•
tas protetoras são"adquiri as por expenencia. s principais
componentes da imunidade adquirida incluem os linfócitos
e seus produtos, como os anticorpos. As substâncias estranhas que induzem respostas imunológicas específicas ou são
o alvo de tais respostas são chamadas de antígenos.
As respostas imunológicas natural e adquirida são os componentes de um sistema integrado de defesa do hospedeiro
no qual várias células e moléculas funcionam em cooperação. Os mecanismos da imunidade natural proporcionam
uma defesa eficaz contra as infecções. Entretanto, muitos
microrganismos patogênicos desenvolveram uma resistência à imunidade natural, e a sua eliminação requer os poderosos mecanismos da imunidade adquirida. A resposta natural aos microrganismos estimula as respostas imunológicas adquiridas e influencia a natureza das respostas adquiridas. Discutiremos os mecanismos e as funções fisiológicas
da imunidade natural mais detalhadamente no Capítulo 2.
A imunidade natural é filogeneticamente o sistema de defesa do hospedeiro mais antigo, enquanto o sistema imunológico adquirido evoluiu posteriormente (Quadro 1-1). Nos
• ia •a pnncip mente pela imunidade natural, incluindo os
fagócitos e moléculas circulantes semelhantes às proteínas
plasmáticas da imunidade natural dos vertebrados. A imunidade adquirida, formada por linfócitos e anticorpos, apareceu
primeiro nos vertebrados que têm mandíbula e se tomou cada
vez mais especializada com a evolução das espécies.
TIPOS DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS ADQUIRIDAS
Existem dois tipos de respostas imunológicas adquiridas,
a imunidade humoral e a imunidade celular, que são mediadas por diferentes componentes do sistema imunológico, cuja função é eliminar os diversos tipos de microrganismos (Fig. 1-2). A imunidade humoral é mediada pelas mo-
léculas presentes no sangue e nas secreções das mucosas,
chamadas de anticorpos, que são produzidas pelos linfócitos B (também chamados de células B). Os anticorpos reconhecem antígenos microbianos, neutralizam a infecciosidade dos microrganismos e os preparam para serem elimina-
Quadro 1-1 ■ DETALHAMENTO: EVOLUÇÃO DO SISTEMA IMUNOLÓGICO
Todos os organismos multicelulares têm mecanismos de
defesa do hospedeiro contra microrganismos. Esses mecanismos constituem a imunidade natural. Mas os mecanismos de defesa mais especializados que constituem a imunidade adquirida só estão presentes nos vertebrados.
Nos invertebrados, várias células respondem aos microrganismos, cercando esses agentes infecciosos e os destruindo. Essas células se parecem com as células fagocitárias e foram denominadas amebócitos fagocíticos nos acelomados, hemócitos nos moluscos e nos artrópodes, coelomócitos nos anelídeos, e leucócitos sangüíneos nos tunicados. Os invertebrados não possuem linfócitos específicos
para antígenos e não produzem moléculas de imunoglobulinas (Ig) ou proteínas do complemento. Entretanto, eles
contêm várias moléculas solúveis que ligam e ligam os microrganismos. Essas moléculas incluem proteínas semelhantes à lectina, que se ligam aos carboidratos presentes
nas paredes celulares dos microrganismos, aglutinando-os,
e numerosos fatores líticos e antimicrobianos, como as lisozimas, que também são produzidos pelos neutrófilos dos
organismos superiores. As células fagocitárias de alguns invertebrados são capazes de secreta r citocinas que se assemelham às citocinas derivadas dos macrófagos dos vertebrados. Notavelmente, todos os organismos multicelulares
expressam receptores celulares semelhantes aos receptores toll-like que sintonizam micróbios e iniciam reações de
defesa contra os micróbios. Assim, a defesa do hospedeiro
invertebrado é mediada por células e moléculas semelhantes aos mecanismos efetores da imunidade natural dos organismos superiores.
Muitos estudos têm demonstrado que os invertebrados
são capazes de rejeitar transplantes de tecidos estranhos
ou alotransplantes (nos vertebrados, esse processo de rejeição de enxertos depende das respostas imunológicas ad-
quiridas). Se esponjas (poríferos) de duas colônias diferentes
forem unidas mecanicamente, elas se tornam necróticas
em 1 a 2 semanas, enquanto as esponjas da mesma colônia se fundem e continuam a crescer. Minhocas (anelídeos)
e estrelas-do-mar (equinodermas) também rejeitam transplantes de tecidos de outras espécies do filo. Essas reações
de rejeição são mediadas principalmente por células semelhantes às células fagocitárias. Elas diferem das que ocorrem nos vertebrados porque a memória para o tecido transplantado não é gerada ou é difícil de ser demonstrada. No
entanto, tais resultados indicam que até mesmo os invertebrados devem expressar moléculas de superfície que distinguem o próprio do estranho, e tais moléculas podem ser
as precursoras das moléculas de histocompatibilidade dos
vertebrados. Recentemente, uma família de proteínas polimorfas pertencentes à superfamília das imunoglobulinas foi
isolada de cordados marinhos e demonstrada responsável
pela rejeição de organismos. Essas proteínas podem ser
precursoras das moléculas de histocompatibilidade dos mamíferos.
A marca característica do sistema imunológico dos vertebrados é a expressão de receptores a antígenos somaticamente rearranjados. Esses receptores apareceram nos
peixes dotados de mandíbula. Mesmo alguns peixes sem
mandíbula expressam receptores altamente variáveis que
diferem de uma célula para outra, mas estes não são gerados pela recombinação de segmentos genéticos. Acreditase que um transposon contendo o(s) gene(s) que codifica(m)
a enzima para recombinação (RAG, ou genes de ativação de
recombinação, ver Capítulo 8) invadiu um gene que codificava uma proteína semelhante a um segmento variável (V)
de uma molécula de anticorpo. Isto permitiu que V e segmentos relacionados fossem recombinados para gerar receptores antigênicos altamente diversos e específicos. Não
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Capítulo 1 — PROPRIEDADES GERAIS DAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS
apenas essa característica, mas a maioria dos componentes
do sistema imunológico adquirido, incluindo linfócitos, anticorpos e receptores às células T, moléculas MHC e tecidos
linfóides especializados (mas desprovidos de centros germinais), parecem todos ter aparecido bastante súbita e coordenadamente nos vertebrados dotados de mandíbula (p.ex.,
tubarões) (ver Tabela). Urna versão mais primitiva de receptores antigênicos rearranjados existe em peixes sem mandíbula (p.ex., lampreias). Esses receptores foram chamados
de "receptores linfocitários variáveis", e aparentemente são
Imunidade natural
7
gerados pelo embaralha mento de segmentos de DNA na
ausência de genes RAG e da maquinaria de recombinação
somática mais avançada.
O sistema imune também se tornou cada vez mais especializado com a evolução. Por exemplo, os peixes possuem apenas um tipo de anticorpo, chamado IgM; esse número aumenta para dois tipos nos anfíbios como o Xenopus,
e para sete ou oito tipos nos mamíferos. A presença de mais
tipos de anticorpos aumenta as capacidades funcionais da
resposta imunológica.
Imunidade adquirida
Fagócitos Células NK Anticorpos
Link:eitos T e B
! Invertebrados
Protozoários
Esponjas
Anelídeos
Artrópodes
Vertebrados
Elasmobrânquios
(tubarões, raias)
+ (IgM apenas)
Teleósteos
(peixes comuns)
+ (IgM, outros?) +
Anfíbios
+ (2 ou 3 classes)
Répteis
+ (3 classes)
ves
Mamíferos
F
+ (3 classes)
+ (7 ou 8 classes)
Convenção: +, presente; –, ausente.
10116•Ielffit
dos por diversos mecanismos efetores. A imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas, pois os anticorpos podem
se ligar a eles e ajudar na sua eliminação. Os próprios anticorpos são especializados, e diferentes tipos de anticorpos
podem ativar mecanismos efetores diferentes. Por exemplo,
alguns tipos de anticorpos promovem a ingestão de microrganismos por células do hospedeiro (fagocitose), enquanto
outros se ligam e estimulam a liberação de mediadores da
inflamação das células. A imunidade celular é mediada pelos linfócitos T (também chamados de células T). Microrganismos intracelulares, como os vírus e algumas bactérias,
sobrevivem e proliferam no interior de fagócitos e outras células do hospedeiro, onde estão protegidas dos anticorpos.
A defesa contra tais infecções cabe à imunidade celular, que
promove a destruição dos microrganismos localizados em
fagócitos ou a destruição das células infectadas para eliminar os reservatórios da infecção.
A imunidade contra um microrganismo pode ser induzi
da pela resposta do hospedeiro a ele ou pela transferência
de anticorpos ou de linfócitos específicos para o microrga
nismo (Fig. 1-3). O tipo de imunidade que é induzida pel;
exposição a um antígeno estranho é chamado de innmida
de ativa, pois o indivíduo imunizado desempenha um pape
ativo na resposta ao antígeno. Os indivíduos e os linfócito
que não tiveram exposição a um antígeno em particular sãi
chamados de naive ou virgens, que implica que não têm ex
periência imunológica. Os indivíduos que responderam .
um antígeno microbiano e estão protegidos contra exposi
ções posteriores àquele microrganismo são considerado
imunes.
Uma pessoa também pode se tornar imune pela transfe
rência de plasma ou linfócitos de um indivíduo imunizado
unS processo conhecido como transferência adotiva em situ
aç es experimentais. O recipiente toma-se imune àquele ar
tígeno em particular sem nunca ter sido exposto ou ter aprE
Capítulo 1 — PROPRIEDADES GERAIS DAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS
apenas essa característica, mas a maioria dos componentes
do sistema imunológico adquirido, incluindo linfócitos, anticorpos e receptores às células T, moléculas MHC e tecidos
linfóides especializados (mas desprovidos de centros germinais), parecem todos ter aparecido bastante súbita e coordenadamente nos vertebrados dotados de mandíbula (p.ex.,
tubarões) (ver Tabela). Uma versão mais primitiva de receptores antigênicos rearranjados existe em peixes sem mandíbula (p.ex., lampreias). Esses receptores foram chamados
de "receptores linfocitários variáveis", e aparentemente são
Imunidade natural
7
gerados pelo embaralhamento de segmentos de DNA na
ausência de genes RAG e da maquinaria de recombinação
somática mais avançada.
O sistema imune também se tornou cada vez mais especializado com a evolução. Por exemplo, os peixes possuem apenas um tipo de anticorpo, chamado IgM; esse número aumenta para dois tipos nos anfíbios como o Xenopus,
e para sete ou oito tipos nos mamíferos. A presença de mais
tipos de anticorpos aumenta as capacidades funcionais da
resposta imunológica.
Imunidade adquirida
Fagócitos Células NK Anticorpos
Linfócitos T e B
Invertebrados
Protozoários
Esponjas
Anelídeos
Artrópodes
Vertebrados
Elasmobrânquios
(tubarões, raias)
Teleósteos
(peixes comuns)
Anfíbios
+ (IgM apenas)
(IgM, outros?)
+ (2 ou 3
classes)
épteis
+ (3 classes)
ves
+ (3
Mamíferos
classes)
+ (7 ou 8 classes)
Convenção: +, presente; —, ausente.
dos por diversos mecanismos efetores. A imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas, pois os anticorpos podem
se ligar a eles e ajudar na sua eliminação. Os próprios anticorpos são especializados, e diferentes tipos de anticorpos
podem ativar mecanismos efetores diferentes. Por exemplo,
alguns tipos de anticorpos promovem a ingestão de microrganismos por células do hospedeiro (fagocitose), enquanto
outros se ligam e estimulam a liberação de mediadores da
inflamação das células. A imunidade celular é mediada pelos linfócitos T (também chamados de células T). Microrganismos intracelulares, como os vírus e algumas bactérias,
sobrevivem e proliferam no interior de fagócitos e outras células do hospedeiro, onde estão protegidas dos anticorpos.
A defesa contra tais infecções cabe à imunidade celular, que
promove a destruição dos microrganismos localizados em
fagócitos ou a destruição das células infectadas para eliminar os reservatórios da infecção.
A imunidade contra um microrganismo pode ser induzida pela resposta do hospedeiro a ele ou pela transferência
de anticorpos ou de linfócitos específicos para o microrganismo (Fig. 1-3). O tipo de imunidade que é induzida pela
exposição a um antígeno estranho é chamado de imunidade ativa, pois o indivíduo imunizado desempenha um pape]
ativo na resposta ao antígeno. Os indivíduos e os linfócitos
que não tiveram exposição a um antígeno em particular sãc
chamados de nave ou virgens, que implica que não têm experiência imunológica. Os indivíduos que responderam a
um antígeno microbiano e estão protegidos contra exposições posteriores àquele microrganismo são considerados
imunes.
Uma pessoa também pode se tornar imune pela transferência de plasma ou linfócitos de um indivíduo imunizado
um processo onhecido como transferência adotiva em situações expe entais. O recipiente torna-se imune àquele an
tígeno em p 'cular sem nunca ter sido exposto ou ter apre
8
Parte I — INTRODUÇÃO À IMUNOLOGIA
Imunidade
humoral
Imunidade mediada por célula
Microrganismo
Microrganismos
extracelulares
Linfácitos de
resposta
Linfócito
B
Microrganismos
fagocitados no
macrófago
Linfócito T
auxiliar
Microrganismos
intracelulares
(p.ex., vírus)
replicando-se dentro
das células infectadas
Linfócito T
citotóxico
Anticorpo
secretado
Mecanismo
efetor
mile"
4
Transferida por
Soro
(anticorpos)
Células
(linfócitos T)
Células
(linfócitos T)
Funções
Bloqueia
infecções
e elimina
microrganismos
extracelulares
Macrófagos
ativos para
eliminar
microrganismos
fagocitados
Eliminar
células
infectadas e
reservatórios
de infecção
sentado uma resposta a ele. Conseqüentemente, esse tipo de
imunidade é chamado de imunidade passiva. A imunidade
passiva é um método eficaz para conferir resistência rapidamente, sem que haja a necessidade de se esperar uma resposta imunológica ativa. Um exemplo da imunidade passiva
é a transferência de anticorpos maternos para o feto, o que
possibilita que os recém-nascidos combatam infecções antes
que adquiram a habilidade de produzir anticorpos. A imunização passiva contra toxinas bacterianas mediante a administração de anticorpos de animais imunizados é um tratamento que pode salvar vidas no caso de infecções potencialmente letais, como o tétano e a raiva. A técnica de transferência adotiva também possibilitou definir as várias células e
moléculas que participam como mediadoras da imunidade
específica. De fato, a imunidade humoral foi definida originariamente como um tipo de imunidade que poderia ser
transferida para indivíduos não-imunizados, ou naves, por
meio de porções do sangue que contenham anticorpos, mas
que sejam livres de células (i.e., o plasma ou soro [daí a denominação humoral]) obtidas de indivíduos previamente imunizados. Da mesma forma, a imunidade celular foi definida
C01114 a forma de imunidade que pode ser transferida para
indivíduos sem imunidade por meio das células (linfócitos T)
de indivíduos imunizados, mas não por meio do plasma.
FIG. 1-2 Tipos de imunidade adquirida. Na
imunidade humoral, os linfócitos B secretam
anticorpos, os quais previnem infecções por
microrganismos extracelulares e os eliminam. Na imunidade celular, os linfócitos T
auxiliares ativam os macrófagos para que
destruam os microrganismos fagocitados ou
os linfócitos T citolíticos que destroem diretamente as células infectadas.
A primeira demonstração experimental da imunidade humoral foi fornecida por Emil von Behring e Shibasaburo Kitasato em 1890. Eles mostraram que se o plasma de animais
que haviam se recuperado de difteria fosse transferido para
animais que não tiveram a infecção, os animais receptores se
tornavam resistentes à infecção pela difteria. Os componentes ativos do plasma foram chamados de antitoxinas, pois
neutralizavam os efeitos patológicos da toxina diftérica. No
início dos anos de 1900, Karl Landsteiner e outros investigadores demonstraram que, além das toxinas, substâncias antibacterianas também podiam induzir respostas imunológicas
humorais. Desses estudos surgiu o termo mais genérico anticorpos para designar as proteínas plasmáticas que mediavam a imunidade humoral. As substâncias que se ligam aos
anticorpos e geram a sua produção foram chamadas de antígenos (as propriedades dos anticorpos e dos antígenos são
descritas no Capítulo 4). Em 1900, Paul Ehrlich forneceu a
base teórica para a especificidade das reações antígeno-anticorpo, mas a prova experimental só apareceu nos 50 anos seguintes do trabalho de Landsteiner e outros, que usaram substâncias químicas simples como antígeno. As teorias de Ehrlich da complementaridade físico-química de antígenos e anticorpos é impressionante devido à sua presciência. Essa ênfase inicial nos anticorpos levou a uma aceitação geral da te-
Capítulo 1 — PROPRIEDADES GERAIS DAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS
Antígeno microbiano
(vacina ou infecção)
Dias ou
semanas
Imunidade
ativa
Soro (anticorpos) ou
células (linfócitos T)
do animal imune
Transferência
Imunidade
adotada para
animal sem
passiva
imunidade
Exposição à
infecção
Especificidade
Memória
Sim
e•
Sim
Recuperação
(imunidade)
*„alL
Exposição à
infecção
4
4
Recuperação
(imunidade)
Sim
Não
FIG. 1 3 Imunidade ativa e passiva. A imunidade ativa ocorre quando o hospedeiro apresenta uma resposta a um microrganismo ou a um antfge
-
no microbiano, enquanto a imunidade passiva ocorre mediante a transferência de anticorpos ou de linfócitos T específicos para o microrganismc
As duas formas de imunidade fornecem resistência a infecções (imunidade) e são específicas para antígenos microbianos, mas somente as res
postas imunológicas ativas geram memória imunológica.
oria da imunidade humoral que diz que a imunidade é mediada por substâncias presentes nos fluidos corporais.
A teoria da imunidade celular, a qual dizia que as células
do hospedeiro seriam os principais mediadores da imunidade, foi defendida inicialmente por Elie Metchnikoff. Sua demonstração de que fagócitos cercavam um espinho espetado
na larva translúcida de uma estrela-do-mar, publicada em
1883, foi provavelmente a primeira evidência experimental
de que as células respondem a invasores. A observação de Sir
Almroth Wright, no início dos anos de 1900, de que fatores no
plasma imune estimulavam a fagocitose de bactérias cobrindo-as, um processo conhecido como opsonização, apoiou a
crença de que os anticorpos preparavam os microrganismos
para serem ingeridos por meio da fagocitose. Esses "celularistas" pioneiros não foram capazes de provar que a imunidade específica aos microrganismos podia ser mediada por
células. A teoria celular da imunidade tornou-se firmemente
estabelecida nos anos de 1950, quando George Mackaness
demonstrou que a resistência a uma bactéria intracelular, a
Listeria monocytogenes, podia ser transferida por meio de células, mas não por meio do plasma. Atualmente sabemos que
a especificidade da imunidade celular se deve aos linfócitos,
que geralmente trabalham com outras células, como as células fagocitárias, para eliminar os microrganismos.
Na prática clínica, a imunidade a um microrganismo com
o qual se teve contato anteriormente é medida de modo indireto, mediante ensaios para detectar a presença de produtos da resposta imunológica (como anticorpos plasmáticos específicos para os antígenos microbianos) ou administrando-se substâncias purificadas derivadas do microrganismo e medindo-se as reações a essas substâncias. A reação
a um antígeno microbiano só é detectável em indivíduos que
tiveram contato prévio com o antígeno; diz-se que esses indivíduos estão "imunizados" contra o antígeno e a reação é
uma indicação dessa "imunidade". Apesar de a reação a(
antígeno purificado não ter uma função protetora, ela indi
ca que o indivíduo imunizado é capaz de desenvolver umi
resposta protetora ao microrganismo.
PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DAS RESPOSTAS
IMUNOLÓGICAS ADQUIRIDAS
Todas as respostas imunológicas humorais e celulares a an
tígenos estranhos apresentam uma quantidade de determi
nadas propriedades fundamentais que refletem as proprie
dades dos linfócitos, que são os intermediários dessas res
postas (Tabela 1-3).
Especificidade e diversidade. As respostas imunológica
são específicas para cada antígeno e até para diferente
porções de uma proteína complexa, um polissacaríde(
ou qualquer outra macromolécula (Figura 1-4). As parte
de tais antígenos que são reconhecidas especificamente
pelos linfócitos são chamadas de determinantes ou epi
topos. Essa especificidade acentuada ocorre porque o
linfócitos expressam em sua superfície receptores dl
membrana que são capazes de distinguir diferenças dis
cretas na estrutura entre antígenos distintos. Os indiví
duos não-imunizados apresentam clones de linfócita
com especificidades diversas, sendo capazes de reconhe
cer e responder a antígenos estranhos. Esse conceito é (
dogma básico da hipótese da seleção clonal e será discu
tido em mais detalhes mais adiante.
O número total de especificidades antigênicas dos lin
fócitos de um indivíduo, denominado repertório linfoci
tário, é muito grande. Estima-se que o sistema imunoló
gico de uma pessoa possa discriminar de 10' a 10 9 deter
•
10
Parte I
INTRODUÇÃO A IMUNOLOGIA
Tabela
1-3. Principais Características das
Respostas Imunes Adquiridas
Característica
Significado funcional
Especificidade
Garante que antígenos distintos
desencadeiem respostas específic
Diversidade
Capacita o sistema imunológico a
responder a uma grande variedade
de antígenos
Memória
Conduz a respostas intensificadas
a exposições repetidas
ao mesmo antígeno
Expansão
clonal
Aumenta o número de linfócitos
antígeno-específicos para que se
mantenham atualizados com
os micróbios
Especialização
Gera respostas que são ideais
para a defesa contra diferentes
tipos de micróbios
Contração e
homeostasia
Permite ao sistema imunológico
responder a novos antígenos
encontrados
do hospedeiro durante
respostas a antígenos estranhos
Tolerância a
antígenos
próprios
Evita lesão
As caracteristicas das respostas imunes adquiridas são essenciais para
as funções do sistema imune.
Antígeno X +
Antígeno Y
Antígeno X
4
Títu lo sérico de anticorpos
1
1 -4t
Célula B anti-X
Células B
ativadas
Célula B anti-Y
Células B
ativadas
Células B
3"t
Células
B de
memória
naive
4
minantes antigênicos diferentes. Essa propriedade do repertório linfocitário é chamada de diversidade e resulta da
variabilidade das estruturas dos locais de ligação de antígenos dos receptores de antígenos dos linfócitos. Em outras palavras, existem diversos clones linfocitários que diferem na estrutura de seus receptores de antígenos e, conseqüentemente, em sua especificidade para os antígenos,
criando um repertório total que é extremamente diverso.
Os mecanismos moleculares que geram tais receptores antigênicos diversos são abordados no Capítulo 8.
• Memória. A exposição do sistema imunológico a um antígeno estranho aumenta a sua habilidade de responder
novamente àquele antígeno. Respostas a exposições posteriores ao mesmo antígeno, chamadas de respostas imunológicas secundárias, em geral ocorrem mais rapidamente, são de maior intensidade e com freqüência são
qualitativamente diferentes da primeira resposta, ou resposta imunológica primária, ao antígeno (Fig. 1-4). A memória imunológica ocorre parcialmente, pois cada exposição a um antígeno expande o clone de linfócitos específicos para aquele antígeno. Além disso, a estimulação
de linfócitos inativos pelos antígenos gera células de memória de longa duração (abordada mais detalhadamente
no Capítulo 3). Essas células de memória possuem características especiais que as tornam mais eficientes na eliminação do antígeno do que os linfócitos naive, que ainda não foram expostos ao antígeno. Por exemplo, os linfócitos B de memória produzem anticorpos que se ligam
a antígenos com maior afinidade do que células B que
não foram estimuladas previamente, enquanto as células
T de memória chegam aos locais de infecção com maior
rapidez e força ao antígeno do que as células T nave.
• Expansão donal. Os linfócitos sofrem considerável proliferação em seguida à exposição a antígeno. O termo ex-
Célula B
naive
FIG. 1 4 Especificidade, memória e autolimitação das respostas imunológicas adquiridas. Os
-
esposta
primária
anti-X
Resposta
primária
anti-Y
4
Semanas
6
10
antígenos X e Y estimulam a produç o de anticorpos diferentes (especificidade). A r sposta secundária ao antígeno X é mais rápida de maior amplitude do que a resposta primária (memória). Os
níveis de anticorpos diminuem com o passar do
tempo após cada imunização (autolimitação, o processo que mantém a homeostase). As mesmas
características são vistas nas respostas da imunidade celular.
Capitulo 1 — PROPRIEDADES GERAIS DAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS
11
pansão clonal refere-se a um aumento no número de cé- mulação persistente ou recorrente com o mesmo antígeno
lulas que expressam receptores idênticos para o antígeno, e possa, assim, combater infecções prolongadas ou de ree assim pertencem a um clone. Esse aumento nas células petição. A diversidade é essencial para defender os indivíantígeno-específicas capacita a resposta imune adquirida duos contra os vários patógenos em potencial que existem
a se manter atualizada com os patógenos infecciosos que no meio ambiente. A especialização permite que o hospedeiro desenvolva respostas "sob medida" para combater
estão se dividindo rapidamente.
melhor os diferentes tipos de microrganismos. A autolimi• Especialização. Como já foi dito, o sistema imunológico
tação
permite que o sistema retorne a um estado de repouresponde de maneira distinta e especial a diferentes mi- so após
eliminar cada antígeno estranho e que esteja precrorganismos, maximizando a eficiência dos mecanismos parado para
responder a outros antígenos. A autotolerância
de defesa antimicrobianos. Assim, as respostas da imu- é essencial para a prevenção de reações contra as suas prónidade humoral e da imunidade celular são desenca- prias células e tecidos e, ao mesmo tempo, para a manutendeadas por diferentes classes de microrganismos ou pelo ção de um amplo repertório linfocitário específico para anmesmo microrganismo em diferentes estágios de infec- tígenos invasores.
ção (extracelular e intracelular), e cada tipo de resposta
imunológica protege o hospedeiro contra aquela classe
de microrganismo. Mesmo no âmbito das respostas imu- COMPONENTES CELULARES DO SISTEMA
nológicas humoral e celular, a natureza dos anticorpos
ou dos linfócitos T que são gerados pode variar de uma IMUNOLÓGICO ADQUIRIDO
classe de microrganismo para outra. Abordaremos nova- Os linfócitos, as células apresentadoras de antígenos e as
mente os mecanismos e o significado funcional de tal es- células efetoras são as principais células do sistema imupecialização nos capítulos posteriores.
nológico. Os linfócitos são as células que reconhecem e res• Autolimitação e homeostasia. Todas as respostas imu- pondem especificamente a antígenos estranhos e são, connológicas normais diminuem com o passar do tempo, fa- seqüentemente, os mediadores da imunidade humoral e
zendo com que o sistema imunológico retorne ao seu es- celular. Existem diversas subpopulações de linfócitos que
tado basal, um processo chamado de homeostasia (Figu- diferem em sua maneira de reconhecer os antígenos e em
ra 1-4). A manutenção da homeostasia ocorre principal- suas funções (Fig. 1-5). Os linfócitos B são as únicas células
mente porque as respostas imunológicas são desencadea- capazes de produzir anticorpos. Eles reconhecem antígenos
das por antígenos e a sua função é eliminá-los, terminan- extracelulares (incluindo os que se encontram na superfície
do, assim, com o estímulo essencial para a ativação e so- celular) e se diferenciam em células secretoras de anticorbrevivência dos linfócitos. Os linfócitos privados desses pos, funcionando, assim, como mediadores da imunidade
estímulos morrem por apoptose. Esses mecanismos ho- humoral. Os linfócitos T, as células de imunidade celular,
meostáticos são abordados no Capítulo 11.
reconhecem os antígenos de microrganismos intracelulares,
destruindo-os ou destruindo as células infectadas. As céluUma
das
propriedades
• Tolerância a antígenos próprios.
las
T não produzem anticorpos. Seus receptores de antígeno
mais notáveis do sistema imunológico de todo indivíduo
são
moléculas presentes na membrana, distintas dos antinormal é a sua habilidade em reconhecer muitos antígecorpos,
mas estruturalmente relacionadas a eles (Capítulo
nos estranhos (não-próprios), respondera eles e eliminá7).
Os
linfócitos
T apresentam uma especificidade restrita
los, e ao mesmo tempo não desenvolver uma reação lepara
antígenos;
eles
reconhecem apenas peptídeos antigêsiva às substâncias antigênicas do hospedeiro (próprias). nicos ligados a proteínas
do hospedeiro que são codificadas
A ausência de resposta imunológica é denominada tolepelos
genes
do
complexo
de histocompatibilidade
rância. A tolerância a antígenos próprios, ou autotolerân- (MHC) e que se expressamprincipal
nas
superfícies
de outras células.
cia, é mantida por meio de vários mecanismos. Eles inConseqüentemente,
essas
células
T
reconhecem
responcluem a capacidade de eliminar linfócitos que expressam dem a antígenos associados à superfície celular, emas
não a
receptores específicos para alguns antígenos próprios e
antígenos
solúveis
(Capítulo
6).
Os
linfócitos
T
consistem
de permitir que os linfócitos encontrem outros antígenos
das quais as que
próprios em circunstâncias que levam à desativação fun- em populações funcionalmente distintas
células
T auxiliares e
foram
mais
bem
caracterizadas
são
as
cional ou morte dos linfócitos auto-reativos. Os mecanisou
citotóxicos
(CTLs).
Em resposos
linfócitos
T
citolíticos
mos da autotolerância e da discriminação entre antígenos
ta
à
estimulação
antigênica,
as
células
T
auxiliares
secretam
próprios e estranhos são discutidos no Capítulo 11. Anorproteínas
chamadas
citocinas,
cuja
função
é
estimular
malidades na indução ou na manutenção da autotolerân- liferação e a diferenciação das células T, assim comoaaproaticia levam a respostas imunológicas contra antígenos pró- vação de outras células, incluindo as células B, os macrófaprios (antígenos autólogos), geralmente resultando em
e outros leucócitos. Os CTLs destroem células que prodisfunções chamadas de doenças auto-imunes. O desen- gos
duzem
antígenos estranhos, como as células infectadas por
volvimento e as conseqüências patológicas da auto-imuvírus
e
outros
microrganismos intracelulares. A função prinnidade são descritos no Capítulo 18.
cipal de alguns linfócitos T, que são chamados de células T
reguladoras, é a de inibir as respostas imunológicas. A natuEssas características da imunidade adquirida são neces- reza e as funções fisiológicas dessas células T reguladoras
sárias para que o sistema imunológico desempenhe a sua são discutidas no Capítulo 11. Uma terceira classe de linfófunção normal de defesa do hospedeiro (Tabela 1-3). A es- citos, as células natural killer (NK), está envolvida na imupecificidade e a memória permitem que o sistema imuno- nidade natural contra os vírus e outros organismos extracelógico desenvolva respostas acentuadas em casos de esti- lulares. Voltaremos a abordar de forma mais detalhada as
12
Parte I — INTRODUÇÃO À IMUNOLOGIA
Reconhecimento
do antígeno
Linfócito B
4
Funções efetoras I
*
NUe,
—
Microrganismo
4."
Anticorp
Citocinas
or -O.À
0a
Linfócito T
auxiliar
Linfócito T
citotóxico
(CTL)
Neutralização
do microrganismo, fagocitose
e ativação do
complemento
Antígeno microbiano
apresentado pela
célula apresentadora
de antígeno
Ativação de
macrófagos
Inflamação I
Ativação
(proliferação e
diferenciação)
de linfócitos
Te B
Destruição
da célula
infectada
Célula infectada
expressando
antígeno microbiano
Linfócito T
regulador
Supressão da
resposta imune
Destruição
da célula
infectada
Célula natural
killer (NK)
Célula infectada
FIG. 1-5 Classes de linfócitos. Os linfócitos B reconhecem antígenos solúveis e se transformam em células secretoras de anticorpos. Os linfócitos T auxiliares reconhecem os antígenos presentes na superfície das células apresentadoras de antígenos e secretam citocinas que estimulam os
vários mecanismos da imunidade e da inflamação. Os linfócitos T citolíticos reconhecem os antígenos presentes nas células infectadas, destruindo-as. As células T reguladoras suprimem e impedem a resposta imune, p.ex., a antígenos próprios. As células natural killer usam receptores com
diversidade mais limitada que os receptores a antígenos das células T ou B para reconhecer e destruir os seus alvos, como as células infectadas.
propriedades dos linfócitos no Capítulo 3. As diferentes classes de linfócitos podem ser distinguidas pela expressão de
proteínas de superfície que são denominadas "moléculas
CD" e denotadas por números (Capítulo 3).
O início e o desenvolvimento das respostas imunológicas
adquiridas requerem que os antígenos sejam capturados e
apresentados a linfócitos específicos. As células que desempenham esse papel são chamadas de células apresentado-
ras de antígenos (APCs). As APCs com maior grau de especialização são as células dendríticas, que capturam os antígenos microbianos provenientes do ambiente externo, transportando-os para os órgãos linfóides e apresentando-os aos
linfócitos T naïve para que haja o início da resposta imunológica. Outros tipos celulares desempenham a função de
APCs em diferentes estágios das respostas da imunidade humoral. A função das APCs está descrita no Capítulo 6.
Capítulo 1 — PROPRIEDADES GERAIS DAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS
A ativação de linfócitos pelos antígenos leva à geração de
numerosos mecanismos cuja função é eliminar o antígeno.
A eliminação do antígeno geralmente requer a participação
de células denominadas células efetoras, porque elas medeiam o efeito final da resposta imune, que é se livrar do micróbio. Linfócitos T ativados, células fagocitárias mononucleares e outros leucócitos desempenham o papel de células
efetoras nas diferentes respostas imunológicas.
Os linfócitos e as APCs estão concentrados em órgãos linfóides discretos, onde interagem entre si para iniciar as respostas imunológicas. Os linfócitos também estão presentes
no sangue; do sangue, eles podem recircular para os tecidos
linfóides e para os tecidos periféricos onde haja exposição a
antígenos para eliminá-los (Capítulo 3).
VISÃO GERAL DAS RESPOSTAS
IMUNES AOS MICRÓBIOS
Agora que já descrevemos os principais componentes do
sistema imune e as suas propriedades, é útil resumir os princípios das respostas imunes a diferentes tipos de micróbios.
Esse resumo constituirá uma fundamentação para os tópicos que são discutidos em todo o livro.
O sistema imune tem de combater muitos e diferentes
micróbios. Como logo veremos, algumas características das
respostas imunes são comuns para todos os patógenos infecciosos, e outras são exclusivas para diferentes classes destes micróbios. Os modos pelos quais essas reações adquiridas são iniciadas, orquestradas e controladas constituem as
questões fundamentais da imunologia. Começamos com
uma discussão da resposta imune natural.
A Resposta Imune Natural Inicial aos Micróbios
O sistema imune natural bloqueia a entrada de micróbios e
elimina ou limita o crescimento de muitos micróbios que
são capazes de colonizar tecidos. Os principais locais de interação entre os indivíduos e o seu ambiente — a pele e os
tratos gastrointestinal e respiratório — são revestidos por
epitélios contínuos, os quais servem como barreiras para
impedir a entrada de micróbios a partir do ambiente externo. Se micróbios violarem com sucesso as barreiras epiteliais, eles encontram macrófagos no tecido subepitelial. Os
macrófagos (e outros leucócitos fagocíticos) expressam nas
suas superfícies receptores que ligam e ingerem micróbios,
e outros receptores que reconhecem diferentes moléculas
microbianas e ativam as células.
Os macrófagos ativados efetuam diversas funções que
servem coletivamente para eliminar os micróbios ingeridos.
Essas células produzem espécies de oxigênio reativo e enzimas lisossômicas, as quais destroem os micróbios que foram
ingeridos. Os macrófagos secretam citocinas que promovem
o recrutamento de outros leucócitos, como neutrófilos, a
partir dos vasos sangüíneos para o local da infecção. As citocinas são proteínas secretadas que são responsáveis por
muitas das respostas celulares da imunidade natural e adquirida, e assim funcionam como "moléculas mensageiras"
do sistema imunológico. A acumulação local de leucócitos,
e sua ativação para destruir os micróbios, são uma parte da
resposta do hospedeiro chamada inflamação. A resposta
13
imune natural a alguns patógenos infecciosos, particularmente vírus, consiste na produção de citocinas antivirais
chamadas interferons e ativação de células NK, as quais destroem as células infectadas por vírus.
Micróbios que são capazes de resistir a essas reações de
defesa podem entrar na corrente sangüínea, onde são reconhecidos pelas proteínas circulantes da imunidade natural.
As proteínas plasmáticas mais importantes da imunidade
natural são os membros do sistema complemento. As proteínas do complemento podem ser ativadas diretamente
pelas superfícies microbianas (a via alternativa de ativação),
resultando na geração de produtos de clivagem que estimulam inflamação, revestem os micróbios para fagocitose intensificada, e criam furos nas membranas celulares microbianas, levando à sua lise. (Como veremos mais tarde, o complemento também pode ser ativado por anticorpos — a chamada via clássica, por motivos históricos — com as mesmas
conseqüências funcionais.)
As reações de imunidade natural são notavelmente eficazes para controlar, e mesmo erradicar, muitas infecções. Entretanto, uma marca característica dos micróbios patogênicos é que eles evoluíram para resistir à imunidade natural,
e invadir e replicar-se com sucesso nas células e nos tecidos
do hospedeiro. A defesa contra esses patógenos exige os mecanismos mais poderosos e especializados da imunidade
adquirida.
A Resposta Imune Adquirida
O sistema da imunidade adquirida usa três estratégias principais para combater a maioria dos micróbios.
• Anticorpos secretados ligam-se aos micróbios extracelulares, bloqueiam sua capacidade de infectar células do
hospedeiro, e promovem sua ingestão e subseqüente destruição por fagócitos.
• Fagócitos ingerem os micróbios e os destroem, e as células T auxiliares aumentam as capacidades microbicidas
dos fagócitos.
• CTLs destroem as células infectadas por micróbios que
são inacessíveis aos anticorpos.
O objetivo da resposta adquirida é ativar um ou mais
desses mecanismos de defesa contra diversos micróbios que
podem estar em diferentes localizações anatômicas, como
o lúmen intestinal, a circulação, ou dentro de células. Uma
característica do sistema imunológico adquirido é que ele
produz grande número de linfócitos durante a maturação e
depois da estimulação por antígeno, e seleciona as células
mais úteis para combater os micróbios. Essa seleção maximiza a eficácia da resposta imune adquirida. Todas as respostas imunes adquiridas se desenvolvem por etapas, cada
uma das quais corresponde a reações particulares dos linfócitos (Fig. 1-6). Começamos essa visão geral da imunidade
adquirida com o primeiro passo, que é o reconhecimento
dos antígenos.
Captura e Apresentação dos
Antígenos Microbianos
Uma vez que o número de linfócitos inativos específico para
qualquer antígeno é muito pequeno (da ordem de 1 em 105
14
Parte 1— INTRODUÇÃO À IMUNOLOGIA
Reconhecimento
do antígeno
Ativação do
linfocito
Célula
Linfócito T
produtora de t) efetor
anticorpos
".",
Eliminação
do antígeno
Diminuição
(homeostasia)
Memória
Eliminação
dos antígenos
Diferenciação
Imunidade
humoral
Imunidade
mediada por célula
Célula
apresentadora
de antígeno
Células de
memória
sobreviventes
Expansão
clonal
Linfocito T
naive
Linfócito B
naive
O
7
Dias após a exposição
ao antígeno
14
21
FIG. 1-6 Fases da resposta imunológica adquirida. A resposta imunológica adquirida consiste em fases distintas, nas quais as três primeiras incluem o reconhecimento do antígeno, a ativação dos linfócitos e a eliminação do antígeno (fase efetora). A resposta sofre uma redução à medida
que os linfócitos que foram estimulados pelo antígeno morrem por apoptose, restaurando a homeostase, e as células específicas para o antígeno
que sobrevivem são responsáveis pela memória. A duração de cada fase pode variar nas diversas respostas imunológicas. O eixo y representa uma
medida arbitrária da magnitude da resposta. Esses princípios se aplicam à imunidade humoral (mediada pelos linfócitos B) e pela imunidade celular
(mediada pelos linfócitos T).
ou 106 1infócitos) e a quantidade do antígeno disponível também pode ser pequena, mecanismos especiais são necessários para capturar micróbios, concentrá-los na localização
correta, e fornecer seus antígenos a linfócitos específicos.
As células dendríticas são as APCs que exibem os peptídeos
microbianos aos linfócitos T naves CD4+ e CD8+ e iniciam
respostas imunes adaptativas aos antígenos protéicos. As células dendríticas localizadas no epitélio e nos tecidos conjuntivos capturam micróbios, digerem suas proteínas para peptídeos, e expressam na sua superfícies esses peptídeos ligados
a moléculas MHC, as quais são moléculas especializadas de
apresentação de peptídeos. As células dendríticas transportam a sua carga antigênica para os linfonodos de drenagem e
estabelecem residência nas mesmas regiões dos linfonodos
através das quais os linfócitos T naves recirculam continuamente. Assim, a probabilidade de um linfócito com receptores para um antígeno encontrar esse antígeno é grandemente aumentada pela concentração do antígeno em forma identificável na localização anatômica correta. As células dendríticas também exibem os peptídeos dos micróbios que entram
em outros tecidos linfóides, como o baço.
Os micróbios ou antígenos microbianos intactos que entram
nos linfonodos e baço são reconhecidos em forma não-proces-
sada (natural) por linfócitos B específicos. Há também APCs
especializadas que apresentam os antígenos aos linfócitos B.
Reconhecimento dos A ntígen os
pelos Linfócitos
Linfócitos específicos para um grande número de antígenos
existem antes da exposição ao antígend; quando o antígeno
entra no organismo, ele seleciona cétUlas específicas e as
ativa (Fig. 1-7). Esse conceito fundamental é chamado de
hipótese da seleção dona'. Ele foi sugerido inicialmente pot
Niels Jerne em 1955, tendo sido enunciado com mais clareza em 1957 por Macfarlane Burnet, para explicar como o sistema imunológico podia responder a um grande número e
a uma grande variedade de antígenos. De acordo com essa
hipótese, os clones de linfócitos específicos para um antígeno se desenvolvem antes e independentemente da sua exposição ao antígeno. As células que formam cada clone possuem receptores antigênicos idênticos e que diferem dos
receptores das células de outros clones. Estima-se que há
mais de 106 especificidades diferentes nos linfócitos T e B,
de modo que pelo menos esse número de determinantes
antigênicos pode ser reconhecido pelo sistema da imunida-
15
Capítulo 1 — PROPRIEDADES GERAIS DAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS
Clones de
linfócitos
amadurecem nos
órgãos linfóides,
na ausência de
antígenos
Clones de linfócitos
maduros específicos
para diversos
antígenos entram
nos tecidos linfóides
Precursor
do linfócito
Linfócito
maduro
Antigeno X
Clones específicos
para um antígeno
são ativados
("selecionados")
pelos antígenos
FIG. 1-7 A hipótese da seleção clonal. Cada antígeno (X ou Y) seleciona um clone de linfócitos preexistente e estimula a sua proliferação e diferenciação.
O diagrama mostra somente os linfócitos B levando
à formação de células secretoras de anticorpos, mas
o mesmo princípio se aplica aos linfócitos T.
Respostas imunes
especificas para o
antígeno ocorrem
de adquirida. Iremos retornar a uma discussão mais detalhada sobre a seleção dona! no Capítulo 3.
A ativação dos linfócitos T naves exige o reconhecimento
de complexos peptídeo-MHC apresentados nas células dendríticas. A natureza do antígeno que ativa as células T (i.e.,
peptídeos ligados a moléculas MHC) assegura que esses linfócitos possam interferir somente em outras células (uma vez
que as moléculas MHC são proteínas da superfície celular) e
não em antígenos livres. Isto, evidentemente, é previsível, porque todas as funções dos linfócitos T são dependentes das
suas interações físicas com outras células. A fim de responder,
as células T necessitam reconhecer não apenas os antígenos
mas também outras moléculas, chamadas co-estimuladoras,
que são induzidas nas APCs pelos micróbios. O reconhecimento do antígeno fornece especificidade à resposta imune,
e a necessidade de co-estimulação assegura que as células T
respondam aos micróbios (os indutores das moléculas co-estimuladoras) e não a substâncias inofensivas.
Os linfócitos B usam seus receptores a antígenos (moléculas de anticorpo ligadas à membrana) para reconhecer
antígenos de muitos tipos químicos diferentes.
O encaixe dos receptores a antígenos e outros sinais desencadeia proliferação e diferenciação dos linfócitos. As reações e funções dos linfócitos T e B diferem de maneiras importantes e é melhor considerá-las separadamente.
Imunidade Celular: Ativação dos Linfócitos T e
Eliminação de Micróbios Intracelulares
Os linfócitos T auxiliares CD4+ ativados proliferam e se diferenciam em células efetoras cujas funções são mediadas
y1( A
annttii_cxo r p o
efk
Anticorpo ./ ../hkx,
45„
anti-Y
4
V.vi
predominantemente por citocinas secretadas. Uma das respostas mais iniciais das células T auxiliares CD4+ é a secreção da citocina interleucina-2 (IL-2). A IL-2 é um fator de
crescimento que atua sobre os linfócitos ativados por antígeno e estimula a sua proliferação (expansão clonal). Uma
parte da sua progênie se diferencia em células efetoras que
podem secretar diferentes conjuntos de citocinas, e assim
desempenhar diferentes funções. Essas células efetoras deixam os órgãos linfóides onde foram geradas e migram para
os locais de infecção e acompanham a inflamação. Quando
esses efetores diferenciados encontram novamente micróbios associados a células, eles são ativados para desempenhar as funções que são responsáveis pela eliminação dos
micróbios. Algumas células T efetoras da linha celular auxiliar CD4+ secretam a citocina interferon-y, que é um potente ativador dos macrófagos e induz a produção de substâncias microbicidas nos macrófagos. Assim, essas células T
auxiliares são capazes de reconhecer antígenos microbianos
nos macrófagos que fagocitaram os micróbios, e de ajudar
os fagócitos a destruir os patógenos infecciosos. Outras células T efetoras CD4+ secretam citocinas que estimulam a
produção de uma classe especial de anticorpo chamada imunoglobulina E (IgE) e ativam leucócitos chamados eosinófilos, os quais são capazes de eliminar parasitas que podem
ser demasiado grandes para serem fagocitados. Como discutimos adiante, as células T auxiliares CD4+ também estimulam respostas das células B.
Os linfócitos CD8* ativados proliferam e se diferenciam
em CTIs que destroem células que contêm micróbios no citoplasma. Esses micróbios podem ser vírus que infectam
muitos tipos de células, ou bactérias que são ingeridas pelos
16
Parte I — INTRODUÇÃO A IMUNOLOGIA
macrófagos mas aprenderam a escapar das vesículas fagocíticas para o citoplasma (onde são inacessíveis à maquinaria destruidora dos fagócitos, a qual em grande parte é limitada às vesículas). Destruindo as células infectadas, os CTLs
eliminam os reservatórios de infecção.
centrações de anticorpos. Os anticorpos que são secretados
por essas células plasmáticas de vida longa fornecem proteção imediata se o micróbio voltar a infectar o indivíduo. Proteção mais eficaz é fornecida pelas células de memória que
são ativadas pelo micróbio.
Imunidade Humoral: Ativação dos Linfócitos B
e Eliminação de Micróbios Extracelulares
Memória Imunológica
Ao sofrerem ativação, os linfócitos B proliferam e se diferenciam em células que secretam diferentes classes de anticorpos com funções distintas. Muitos antígenos polissacarídicos e lipfdicos possuem múltiplos determinantes antigênicos
que são capazes de se encaixar em muitas moléculas receptoras de antígeno em cada célula B e iniciar o processo de
ativação da célula B. A resposta das células B aos antígenos
protéicos exige sinais ativadores (help, auxílio) das células T
CD4+ (o que é a razão histórica de se chamar essas células T
de células "auxiliares" (helper). As células B ingerem antígenos protéicos, degradam-nos, e exibem os peptídeos ligados
a moléculas MHC para reconhecimento pelas células T auxiliares, as quais a seguir ativam as células B.
Uma parte da progênie dos clones expandidos de células
B se diferencia em células plasmáticas secretoras de anticorpo. Cada célula plasmática secreta anticorpos que têm o mesmo local de ligação de antígeno que os anticorpos da superfície celular (receptores da célula B) que primeiro reconheceram o antígeno. Polissacarídeos e lipídeos estimulam a
secreção principalmente da classe de anticorpo chamada
IgM. Os antígenos protéicos, em virtude das ações das células T auxiliares, induzem a produção de anticorpos de diferentes classes (IgG, IgA, IgE). Essa produção de anticorpos
funcionalmente diferentes, todos os quais com a mesma especificidade, é chamada troca de cadeia pesada. Ela proporciona plasticidade à resposta de anticorpo, capacitando-a a
servir a muitas funções. As células T auxiliares também estimulam a produção de anticorpos com afinidade aumentada
pelo antígeno. Esse processo, chamado maturação da afinidade, melhora a qualidade da resposta imune humoral.
A resposta imune humoral combate os micróbios de muitas maneiras. Anticorpos ligam-se aos micróbios e os impedem de infectarem células, assim "neutralizando" os micróbios. Dessa maneira, os anticorpos são capazes de prevenir
infecções. De fato, os anticorpos são os únicos mecanismos
da imunidade adquirida que bloqueiam urna infecção antes
que ela seja estabelecida; essa é a razão pela qual provocar a
produção de anticorpos potentes constitui um objetivo-chave da vacinação. Os anticorpos IgG revestem os micróbios e
os transformam em alvos para fagocitose, uma vez que os fagócitos (neutrófilos e macrófagos) expressam receptores para
as caudas de IgG. IgG e IgM ativam o sistema complemento,
pela via clássica, e os produtos do complemento promovem
fagocitose e destruição de micróbios. Alguns anticorpos servem a papéis especiais em locais anatômicos particulares.
IgA é secretada a partir de epitélios mucosos e neutraliza micróbios nos lumens dos tratos respiratório e gastrointestinal
(e outros tecidos mucosos). IgG é transportada ativamente
através da placenta, e protege o recém-nascido até que o sistema imunológico amadureça. Muitos anticorpos têm meiavida de cerca de 3 semanas. Entretanto, algumas células plasmáticas secretoras de antígeno migram para a medula óssea
e vivem durante anos, continuando a produzir baixas con-
Uma resposta imune eficaz elimina os micróbios que iniciaram a resposta. Isto é seguido por uma fase de contração, na
qual os clones expandidos de linfócitos morrem e a homeostasia é restaurada.
A ativação inicial dos linfócitos gera células de memória
de longa duração, as quais podem sobreviver durante anos
após a infecção. As células de memória são mais eficazes
para combater micróbios do que os linfócitos naïves, porque, como mencionado anteriormente, as células de memória representam um fundo geral expandido de linfócitos antígeno-específicos (mais numerosos do que as células naves
específicas para o antígeno), e respondem mais rápida e eficazmente contra o antígeno do que as células naives. Essa é
a razão pela qual a geração de respostas de memória constitui o segundo objetivo importante da vacinação. Discutiremos as propriedades dos linfócitos de memória mais detalhadamente no Capítulo 3.
Nas Partes II, III e IV, descrevemos detalhadamente o reconhecimento, a ativação, as fases efetoras e a regulação da
resposta imunológica adquirida. Os princípios introduzidos
neste capítulo reaparecem ao longo do livro.
RESUMO
• A imunidade protetora contra microrganismos é mediada pelas reações iniciais da imunidade natural e
pelas respostas posteriores da imunidade adquirida. A
imunidade natural é estimulada por estruturas comuns
a grupos de microrganismos. A imunidade adquirida
é específica para diferentes antígenos microbianos e
não-microbianos, sendo acentuada por repetidas exposições ao antígeno (memória imunológica).
• A imunidade humoral é mediada pelos linfócitos B e
pelos produtos que eles secretam, os anticorpos, que
atuam na defesa contra os microrganismos extracelulares. A imunidade celular é mediada pelos linfócitos
T e seus produtos, tais como as citocinas, sendo importante para a defesa contra microrganismos intracelulares.
• A imunidade pode ser adquirida por meio da resposta
a um antígeno (imunidade ativa) ou conferida pela
transferência de anticorpos ou de células de uma pessoa imunizada (imunidade passiva).
• O sistema imunológico possui propriedades que são
de importância fundamental para as suas funções normais. Elas incluem a especificidade para antígenos diferentes, um repertório variado capaz de reconhecer
Capítulo 1 — PROPRIEDADES GERAIS DAS RESPOSTAS IMUNOLOGICAS
uma grande variedade de antígenos, memória da exposição ao antígeno, a capacidade de expansão rápida
de clones de linfócitos antígeno-específicos em resposta ao antígeno, respostas especializadas a diferentes microrganismos, manutenção da homeostase e habilidade para diferenciar entre antígenos estranhos de
antígenos próprios.
• Os linfócitos são as únicas células capazes de reconhecer antígenos específicos e são, conseqüentemente, as
principais células da imunidade adquirida. As duas
principais subpopulações de linfócitos são as células
B e as células T, que possuem receptores de antígenos
e funções diferentes. Células apresentadoras de antígenos especializadas capturam os antígenos microbianos e os expõem para serem reconhecidos pelos linfócitos. A eliminação de antígenos geralmente requer a
participação de várias células efetoras.
• A resposta imunológica adquirida é iniciada pelo reconhecimento de antígenos estranhos por linfócitos
específicos. Os linfócitos proliferam e se diferenciam
em células efetoras, cuja função é eliminar o antígeno,
e células de memória, que apresentam uma resposta
acentuada nas exposições posteriores ao antígeno. A
ativação dos linfócitos requer um sinal dos antígenos
e um sinal adicional, que pode ser fornecido tanto pelos microrganismos quanto pelas respostas imunológicas naturais a eles.
• Os linfócitos T auxiliares CD4+ ajudam os macrófagc
a eliminar micróbios ingeridos e ajudam as células
a produzir anticorpos. Os CTLs CD8+ destroem as cc
lulas que contêm patógenos intracelulares, assim el
minando os reservatórios de infecção. Os anticorpo.
produtos dos linfócitos B, neutralizam a infecciosich
de dos micróbios e promovem a eliminação de micrc
bios pelos fagócitos e pela ativação do sistema core
plemento.
Leituras Sugeridas
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