FISIOPATOLOGIA DA DIABETES MELLITUS
Maria Cristina Marques
Lab. Fisiopatologia da FFUL
DIABETES MELLITUS
Doença metabólica crónica, caracterizada por uma
Hiperglicémia.
Pode provocar a longo prazo lesões tecidulares
graves, nos olhos, rins, nervos e vasos sanguíneos.
6ª Causa de morte por doença.
Dados estatísticos
A diabetes tipo 2 é cerca de 8 a 10 vezes mais comum que
a tipo 1
Actualmente, 80 a 90 % dos doentes diabéticos tipo 2 sofre,
de obesidade
Nos países ditos ricos, a incidência de diabetes tipo 2 tem
vindo a aumentar (2000 - 135.000.000 2025 300.000.000)
90% dos casos de diabetes podem ser prevenidos com uma
dieta e estilo de vida saudável
A diabetes é a sexta causa de morte a nível mundial
ILHÉU DE LANGERHANS
Células α, glucagon
Células β, insulina
Células δ, somatostatina
FACTORES QUE INTERFEREM
NA SECREÇÃO DO ILHÉU DE
LANGERHANS
ESTRUTURA MOLECULAR DA INSULINA
INSULINA
PÉPTIDO C
PÂNCREAS ENDÓCRINO
EFEITO DA
INSULINA NO
METABOLISMO
( período posprandial )
JEJUM (↓ INSULINA ↑GLUCAGON)
Ligação da insulina ao receptor de membrana
RELAÇÃO ENTRE OS NÍVEIS PLASMÁTICOS
DE INSULINA E DE GLUCOSE
HORMONAS QUE INTERFEREM NO
METABOLISMO DA
GLUCOSE
INSULINA
GLUCAGON
CATECOLAMINAS
H. DO CRESCIMENTO
CORTISOL
CLASSIFICAÇÃO DA DIABETES
Diabetes tipo I – doente jovem, magro, não
arteriosclerótico com pressão arterial normal e
manifestação súbita e aguda da doença
Diabetes tipo II -Doente idoso, obeso,
arteriosclerótico, hipertenso, manifestação
insidiosa dos sintomas
(Lister et al. Constitution and insulin sensitivity
in diabetes mellitus. Br.Med.J.376-379,1951)
CLASSIFICAÇÃO DA DIABETES (1979)
A) PRIMÁRIA (sem outra patologia associada)
1) Diabetes tipo I – dependente da insulina
2) Diabetes tipo II – independente da insulina
a) não obeso
b) obeso
B) SECUNDÁRIA (a outra patologia)
1) Doença pancreática crónica (ex: alcoolismo)
2) Patologias hormonais
Feocromocitoma
Acromegália
Cushing
Stress (ex:queimaduras extensas, pós-operatório etc)
3) Induzida por medicamentos (diuréticos, estrogénios,cortisona)
4) Anomalias no receptor para a insulina ou auto-anticorpos
5) Síndromes genéticos (ex:lipodistrofia)
6) Diabetes gestacional
CLASSIFICAÇÃO ACTUAL DA DIABETES (2002)
Quatro tipos clínicos etiológicamente distintos
Diabetes tipo 1 Autoimune
Idiopática
Diabetes tipo 2 – (A) – Não obeso
(B) - Obeso
Devida à existência de insulinopenia relativa, com maior
ou menor grau de resistência à insulina
Diabetes Gestacional - Qualquer grau de intolerância
à glucose registada na gravidez
Outros tipos específicos de Diabetes – ex: tipo MODY
(Maturity-onset-diabetes in the young)
ETIOLOGIA DIABETES TIPO I
Insulinopénia absoluta por destruição das células Beta
-AUTOIMUNE:
FORMA RÁPIDA: crianças e adolescentes
FORMA LENTA: adultos (LADA- Diabetes latente
autoimune do adulto)
- IDIOPÁTICA
Sem autoanticorpos detectáveis
CARACTERÍSTICAS DA DIABETES TIPO 1
-Afecta 5-10% dos diabéticos
-Ausência de produção de insulina e aumento do
glucagon
-Manifesta-se nos jovens (12-14 anos nos rapazes, 10 a 12 nas raparigas)
-Presença de anticorpos ou não
-Associado ao HLA DR3 e DR4 ??
-Quadro clínico inicial- polidipsia, poliúria, polifagia, perda de peso
-Complicação mais frequente – coma cetoacidótico
-Insulinoterapia imprescindivel
Autoanticorpos Diabetes tipo 1
• Ac anti-células dos ilhéus (ICAS)
+ em 70% dos casos ínicio
+ em 2-3 % parentes em 1ºgrau
+ em <0.5% da população normal
• Ac. Anti-insulina
+ antes do aparecimento da DM
+ sobretudo em crianças
• Ac. Anti-GAD
Subgrupo dos ICAS
+ em 3-5% dos parentes em 1ºgrau
Fisiopatologia da Diabetes tipo 1
Genes de susceptibilidade ligados ao
HLA DR
agente ambiental
Virus, toxinas
Insulinite
Lesão células β
Células β alteradas Activação de auto-anticorpos antiCélulas β
Lesão imunitária da células β
↓ Síntese de insulina
Mediada por AC e linfócitos
Diabetes mellitus
Com destruição de mais de 80% da células β
Sem alteração das células α
ALTERAÇÕES METABÓLICAS E SINTOMATOLOGIA
Falta insulina
Proteólise
↓ glucose ↑glicogenólise
↑gluconeogénese
COMPLICAÇÕES
↑amoniémia
Lipólise
↑cetogénese
hiperglicémia
cetonémia
Glicosúria e diurese
AGUDAS DA
DIABETES
↑ N urinário
Perda água e iões
desidratação
hemoconcentração
MELLITUS tipo 1
Acidose
metabólica
Saída K+
das células
Hipotensão, hipoperfusão
Ins. renal
Coração
disritmias ou infarto
Coma
Morte
CARACTERÍSTICAS DA DIABETES TIPO 2
-Afecta 90 a 95% dos diabéticos (EUA – 2% dos ind. com mais de 45 anos)
-Niveis séricos de insulina, normais, baixos ou elevados
-Aumento dos níveis séricos de glucagon
-Manifesta-se nos adultos (45 anos)
-Doença de carácter familiar – transmissão poligénica
-Quadro clínico inicial-podem apresentar hiperglicémia sem sintomatologia
-Complicação mais frequente – coma hiperosmolar
-Não necessitam inicialmente de insulinoterapia (podem transitar de um
estado ao outro)
- Associada à obesidade (factor ambiental)
Patogénese
Duas deficiências metabólicas da DM Tipo II:
Resistência à insulina ⇒ diminuição dos tecidos em responder à insulina
Disfunção das células β ⇒ inadequada secreção de insulina (muitas vezes,
consequência da resistência à insulina)
Resistência à Insulina:
• Resistência aos efeitos da
insulina na mobilização,
metabolismo e
armazenamento da glucose.
Hiperglicémia
Patogénese
Factores responsáveis pela ⇓ da sensibilidade à
insulina:
Mutações nos genes do receptor e da sua via de sinalização:
- Evidenciado pelo knockout dos genes que codificam para as proteínas de
sinalização
RARO
Obesidade:
- Um dos principais fenómenos causadores da doença;
- O risco de contrair DM Tipo II para com IMC elevados (>30)
- A obesidade abdominal tem maior efeito sobre a resistência á insulina
Patogénese
PORQUÊ?
Adipocinas
- Hormonas proteicas que os adipócitos libertam para a circulação sistémica em
resposta a alterações metabólicas.
A sua desregulação pode levar à Resistência à Insulina
Ex.:
- Adiponectina
- Resistina
Actua ao nível dos receptores do SNC com vista a induzir a
- Leptina
saciedade ⇒ induz sensibilidade à insulina
Concentrações reduzidas
podem originar resistência
Patogénese
PORQUÊ?
Ácidos gordos livres (FFAs – free fatty acids)
Nível de triglicéridos intracelular muito aumentado no músculo e no
fígado
Triglicéridos intracelulares e produtos do metabolismo dos Ácidos
Gordos são potentes inibidores da sinalização pela insulina
RESISTÊNCIA
- A Resistência à Insulina na DM Tipo II é um fenómeno complexo e multifactorial -
Patogénese
Disfunção das células β:
Em estados de Resistência:
- ⇑ secreção de insulina devido à elevada necessidade das células
periféricas em glucose
Hiperinsulinémia (compensação)
pode manter-se durante anos
Inadequação: DM Tipo II
Patogénese
Disfunção das células β:
Disfunção qualitativa:
Perda do padrão normal de secreção da insulina. Com o passar do tempo,
ela deixa de ser adequada ⇒ DM Tipo II
Disfunção quantitativa:
Degenerescência dos Ilhéus de Langerhans e formação de ilhéus amilóides
- AMILOIDOSE
FISIOPATOLOGIA DA DIABETES TIPO 2
(multifactorial)
Resistência à insulina
(niveis plasm. de Ins. ↑ )
Lesão das células beta
Intolerância à glucose
Diabetes tipo 2
Redução do nº
de células β
Toxicidade da
glucose
Deposição de
amiloide nos ilhéus
Síndrome de diabetes tipo 1 – like
(diabetes insulino-dependente)
FISIOPATOLOGIA DO COMA HIPEROSMOLAR
DESIDRATAÇÃO
Diabetes
HIPERGLICÉMIA
Diminuição
Da insulina
plasmática
Diurese
osmótica
Aumento do gradiente
Gp/G LCR
Ausêcia de
cetoacidose
Perda de água
Desidratação
intracelular
intracelular
Aumento da
osmolaridade
Perda de água
e sódio
Aumento
da ADH
Desidratação
celular
Cerebral
Desidratação
LCR
>Na do LCR
Diminuição ác.
Gordos livres
Desidratação
extracelular
Diminuição ác.
Gordos
Manifestações
neurológicas
Manifestações multisistémicas da Diabetes
D. Vascular
cerebral
49%
Retinopatia
Cataratas
glaucoma
Isquémia do
miocárdio
nefropatia
aterosclerose
Neuropatia
Periférica
parestesias
40%
35%
Infecções
cutâneas
Claudicação
intermitente
Neuropatia
Periférica com
ulceração
Necrobiose
lipoidica
Isquémia dos memb.
inferiores(gangrena)
Manifestações
mais graves:
• Doença
Cardiovascular (43%)
Doença renal
• Doença ocular
Patologias Associadas
A DM Tipo II é a causa de diversas patologias associadas. Estas advêm do
excesso de glicose que vai entrar em alguns processos metabólicos, dos
quais se destacam:
Glicosilação não enzimática
- A glicose liga-se ao grupo amino de proteínas intra ou
extracelulares. Esta reacção vai formar produtos terminais de
glicosilação avançada (AGE).
- Os AGE provocam o cross-linking do colagénio tipo I (diminui a
elasticidade dos vasos) e do tipo IV (diminui a adesão celular).
- Proteínas plasmáticas como a albumina ligam-se às membranas
basais glicosiladas provocando enrigecimento.
Patologias Associadas
Activação da proteína cinase C
(PKC)
(estimula síntese)
Iões cálcio
DAG (diacilglicerol)
(activação)
Hiperglicemia
PKC
• Produção de VEGF (vascular endothelial growth factor)
- Actividade ⇑ de Endotelina-1 (vasoconstritor) e
actividade ⇓ de eNOS – sintetase de monóxido de azoto
endotelial (vasodilatador)
- Produção de moléculas pró-fibrinogénicas como TGF-β
- Produção da molécula pró-coagulante PAI-1
- Produção de citocinas pró-inflamatórias
Microangiopatia e
Retinopatia Diabética
Patologias Associadas
Hiperglicémia com distúrbios na via do poliol
• Nos tecidos que não necessitam de
insulina para transportar a glucose
(células nervosas, rins, vasos sanguíneos)
HIPERGLICÉMIA
⇑ Glucose intracelular
⇓ GSH
⇑ Susceptibilidade da célula
ao stress oxidativo
Patologias Associadas
Doença macrovascular:
• Característica de vasos sanguíneos como a aorta e outras
artérias de grande e médio calibre.
• A hiperglicémia tende a aumentar as concentrações de
lípidos no sangue que provocam uma aterosclerose
acelerada, causando:
-hipertensão arterial;
-insuficiência cardíaca;
-infarto do miocárdio;
-gangrena;
-claudicação intermitente.
Patologias Associadas
Microangiopatia:
• Ocorre um espessamento difuso da membrana basal,
principalmente nos capilares, por deposição de colagénio,
sobretudo do tipo IV.
• As paredes dos vasos ficam danificadas, podendo romperse e criar hemorragias. Os capilares ficam mais permeáveis
às proteínas plasmáticas.
• É especialmente evidente nos capilares da pele, músculo
esquelético, retina, glomérulos renais e medula renal.
Patologias Associadas
Complicações
oculares:
• Os vasos sanguíneos da
retina ficam lesados. Surge a
retinopatia
Na
retinopatia
pré-proliferativa
existem
microaneurismas.
Caracteriza-se
também
por
permeabilidade dos capilares, originando edemas.
-
muitas
haver
vezes
maior
- Já a retinopatia proliferativa é caracterizada por existir proliferação
de vasos sanguíneos à superfície do nervo óptico e da retina.
- Outras consequências podem ser o glaucoma e as cataratas.
Patologias Associadas
Nefropatia diabética:
• Podem ocorrer lesões glomerulares, vasculares renais ou
pielonefrite.
Espessamento da membrana basal
dos capilares glomerulares, ao
aumento difuso da matriz mesangial
e a depósitos de matriz laminar na
periferia dos glomérulos.
Aterosclerose renal e a pielonefrite
(inflamação aguda ou crónica dos
rins) também surgem com maior
frequência nos diabéticos.
A função renal é afectada, perdendo-se proteínas pela urina - proteinúria.
Patologias Associadas
Neuropatia diabética:
• Quer os nervos motores quer os receptores sensoriais distais
e os nervos do sistema nervoso autónomo são afectados pela
reduzida quantidade de açúcar disponível para as suas células.
• Os doentes diabéticos sofrem assim de:
-perda de sensibilidade nas extremidades;
-alteração da função motora;
-oscilações na pressão arterial;
-alterações no funcionamento gastrointestinal
Quem deve fazer o teste da glicémia ?
-Todas as pessoas com mais de 45 anos
(se o teste for normal repetir de 3 em 3 anos)
- Deve ser feito a pessoas mais jovens quando:
Obesas
Tenham um parente em 1º grau com diabetes
Tenham tido diabetes gestacional ou um bébé com
mais de 4 Kg
Sejam hipertensas (>140/90)
Tenham um valor de triglicéridos ≥ a 250 mg/dl
Num teste anterior tenham demonstrado I.G.
DIAGNÓSTICO DE DIABETES
(plasma venoso)
I- Glicémia em jejum ≥ 126 mg/dl (7.0 mmol/l)
ou
II- Sintomas clássicos mais glicémia ocasional ≥ 200 mg/dl
ou
III- Glicémia ≥ 200 (11.1 mmol/l), na PTOG
Anomalia da Glicémia em jejum (AGJ) - ≥ 110 e ≤ 126 mg/dl
Tolerância oral à glucose diminuída (TDG) quando os
valores do jejum são < 126 mg/dl e às 2h estão entre 140 e
200 mg/dl
TESTE ORAL DE TOLERÂNCIA À GLUCOSE
• Administração oral de 75g
de glucose
• Colheitas de sangue aos 60 e
120 min.
O diabético apresenta valores
no jejum > a 126 mg/dl e às
2 h valores > a 200 mg/dl
MONITORIZAÇÃO LABORATORIAL DO
DOENTE DIABÉTICO
Quantificação da hemoglobina A1c (V.N. < 6%)
Traduz a glicémia nos 120 dias anteriores
Quantificação da microalbuminúria (valores de
albumina na urina inferiores a 30 mg/24h)
Pesquisa de acetona urinária (Diabetes tipo 1)
Triglicéridos, colesterol, LDL e HDL
FISIOPATOLOGIA DA DIABETES GESTACIONAL
(semelhante à da diabetes tipo 2)
Prevalência -4%
- Aumento da resistência à Insulina no final do 2º
trimestre e durante todo o 3ºdevido à presença
de hormonas anti-insulínicas (cortisol, prolactina,
Progesterona) que diminuem o nº de receptores e
Afectam os mecanismos intracelulares.
-Aumento da secreção de insulina
-Esgotamento das células β