INTEGRAÇÃO PERINATAL
CORTICOSTEROIDE PRÉ – NATAL
VISÃO DO NEONATOLOGISTA
Dr . Paulo R. Margotto
Professor do Curso de Medicina da Escola Superior
de Ciências da Saúde/ SES/DF
INTEGRAÇÃO PERINATAL
CORTICOSTEROIDE PRÉ – NATAL
Objetivo Final – Respostas as perguntas
1)
2)
3)
Deve o obstetra continuar usando um curso
simples de esteróide antes do trabalho de parto
prematuro?
Deve o obstetra trocar dexametasona para
betametasona?
Deve o obstetra continuar usando cursos
múltiplos de esteróide pré-natal?
Integração Perinatal
Corticosteróide Pré – Natal
Antes : 12 – 18 % : 500 – 1500 g – uso de esteróide
National Institutes of Heath Consenses Development Conference
Statement
( Effect of corticosteroids for fetal maturation
on perinatal outcomes )
February 28 – March 2, 1994
( Am J Obstet Gynecol 1995 ; 173 : 246 – 52 )
 Depois : 60 % : uso de esteróide Objetivo : 90 – 100 %
– Hoje : 98 % : Cursos Múltiplos ( Reino Unido )
– 75 % concordam com estudo
Não devemos passar da realidade benéfica
ao exagero prejudicial

Margotto, PR – HRAS
INTEGRAÇÃO PERINATAL
CORTICOSTEROIDE PRÉ – NATAL




A Inserção de um flúor na posição 9: a potência e prolonga a
vida média
- Betametasona: 33x cortisona
- Dexametasona: 25x cortisol
Prednisona/prednisolona: Bastante inativados na placenta
(11 beta-hidroxisteróide - desidrogenase)
-Cortisol e prednisolona: 67,4% e 51,4%(inativação)
-Betametasona/dexametasona: 1,8% e 7,1%(inativação)
Betametasona: na circulação fetal 1h após o tratamento materno
vida média 5 -6h(cortisol - 2h)
Margotto, UN-HFA-HRAS
Ward , 1994
Integração Perinatal
Corticosteróide Pré-Natal

Repercussões no RN
– Efeitos pulmonares : * DMH * Hérnia Diafragmática
* Doença Pulmonar Crônica
– Efeitos não pulmonares :
* Canal Arterial
* Enterocolite Necrosante
* Hemorragia Peri /
Intraventricular
* Leucomalacia Periventricular * Balanço Hidroeletrolítico
– Pré – Eclampsia severa
– Tocólise
– Follow-up
- Rotura prematura de membranas
- Tempo de Hospitalização
- Múltiplos cursos
AO USAR O ESTERÓIDE PRÉ-NATAL , CONSIDERAR
O PULMÃO E O CÉREBRO
Margotto, PR – HRAS
INTEGRAÇÃO PERINATAL
CORTICOSTEROIDES PRÉ – NATAL
Indução



-


-
de mudanças no tecido conectivo do pulmão
Indução de receptores Beta-adrenérgicos no pulmão
Efeito direto no gen da proteína do surfactante (SP-A)
Aumenta o desenvolvimento anti-oxidante do pulmão
Reduz o risco de DMH como o surf. profilático
Meta-análise 3000 mulheres de AR para prematuro

Grupo esteróide

- DMH(OR=0,31 – IC 95%:0,23-0,42)

- Uso surfactante(22% x 53% - p<0,01)

- Mort. Neonatal(OR=0,59 - IC 95%:0,47-0,75)
Margotto, UN-HFA-HRAS
24h-7 dias após 1ª dose
Cook , 1994
Egberts, 1993
Halliday , 1996
Integração Perinatal
Corticosteróide Pré-Natal

Hérnia Diafragmática
Schnitzer e cl ( 1996 ) : experimental ( ovelhas )
– melhora significativa : - paO2 pós -ductal
- Complacência pulmonar
- Maturação Pulmonar
 Okoye e cl ( 1998 ) : experimental ( ratos ) : estudo controlado
- Inibição da Hipertrofia medial
PHP
no de vasos intracinares muscularizados
 Shima e cl ( 2000 ) : experimental ( ratos )
- Modulação do tônus vascular no pulmão
hipoplásico ( via endotelina ) -- vasodilatação

Margotto, PR – HRAS
INTEGRAÇÃO PERINATAL
CORTICOSTERÓIDE PRÉ-NATAL

Doença Pulmonar Crônica
– Marter e cl ( 1990 )
223 RN < 1750 g
– O não uso : risco 3 x ( OR = 3,0 – IC : 0,4 – 4,3 )
– Curso incompleto : sem aumento de risco
OR = 1,3 ( IC : 0,4 – 4,3 )

– * < 1000 g : efeito protetor ?
– Wells e cl ( 1999 ) : 670 RN < 1500g
a freqüência de RN sobreviventes sem DPC
Canal Arterial :
– Clyman e cl ( 1981 ) : da sensibilidade corticosteróide
induzida à prostaglandina
Margotto, PR – HRAS
Integração Perinatal
Corticosteróide Pré-Natal
DUCTUS ARTERIOSUS PATENTE
CLYMAN cl
(1 981)
Waffarin e cl
( 1983 )
Papageorgiou
e cl ( 1989 )
Tratado
Controle
p
500 1500
18 %
34 %
<
0,001
< 2000
6,5 %
44%
< 0,01
600 –
1000
18,8 %
44,4 %
< 0,04
Margotto, PR – HRAS
INTEGRAÇÃO PERINATAL
CORTICOSTERÓIDE PRÉ-NATAL

Enterocolite Necrosante
– Hallac e cl ( 1990 )
• 210 gestantes com beta > 24 h : 3,4 %
• 130 gestantes com beta < 24 h : 6,9 %
sem beta : 14,45 %
– Crowley ( 1989 ) : Meta - análise
51% x 1,6 % ( tratado )
OR = 0,32 – IC : 0,16 – 0,64
Margotto, PR – HRAS
INTEGRAÇÃO PERINATAL
CORTICOSTERÓIDE PRÉ - NATAL
 Hemorragia Peri / Intra ventricular

Leucomalácia periventricular
• Surfactante : Não
a incidência de HP / HIV
• Surfactante + Esteróide Pré – Natal
HP / HIV e LPV
Mecanismos :
• Estabilização da pressão Arterial ( 1os 3 dias )
• Fechamento espontâneo do Canal
• Acelera a diferenciação neuronal
• Aumenta a maturação dos vasos da matriz
germinativa
Annel e cl , 1994
Integração Perinatal
Corticosteróide Pré-Natal
HP / HIV / LPV
Cooke RW ( 1999) : 1722 RN < 1500g : 1982 - 1993
sobrevivência : OR : 3,34 ( IC 95% 2,31 - 4,79 )
Hemorragia cerebral parenquimatosa


OR = 0,44 ( IC 95% 0,28 - 0,71 )
Risco de Paralisia Cerebral
OR = 0,47 ( IC : 95% 0,27 - 0,81 )

Demarini S ( 1999) : 178 RN < 1500 g
PAM com 3 , 6, 12 , 18 - 24 h
Expansores de volume
Vasopressores de suporte
Margotto, PR – HRAS
Proteção
contra
a HP / HIV
Integração Perinatal
Corticosteróide Pré-Natal


ALTERAÇÕES ULTRA-SONOGRÁFICAS
– Ecoluscência da substância branca
– Ventriculomegalia
– HP / HIV
Leviton e cl : 1604 RN < 1500 g
Ecoluscência : nos casos com HP / HIV
nos casos com vasculite fetal
nos casos com hipotiroxinemia
HP / HIV ( 40 a 50 % ) - Curso Completo
hipotiroxinemia (completo / parcial OR = 0,5 ( IC 95 % 0,2 0,98 )
Ventriculomegalia :
Curso Completo : OR = 0,3 (IC (5% 0,2 - 0,6 )
Curso Parcial : OR = 0,5 (IC 95 % 0,3 - 0,96 )
Ao usar o corticosteróide pré-natal : considerar
o pulmão e o cérebro
Integração Perinatal
Corticosteróide Pré-Natal
HP / HIV / LPV

Kari e cl ( 1994 ) : 157 gest < 32 sem
Dex :

PAM 1os 3 dias
HP / HIV / LPV : 13 % x 33 %
Maher e cl ( 1994 ) : 432 gest - 26 - 31 sem
Beta :
HP / HIV (OR = 0,26 - 0,08 - 0,90 ) :
74 %

Spinillo e cl ( 1999) : 302 RN - 24 a 33 sem

Dex :
HP / HIV ( OR = 0,24 - 0,09 - 0,61 )
76 %
Shankaran e cl ( 1995) : 4665 RN < 1500 g HP / HIV grau III e V
Beta:
18 %( 14 % - parcial e 8 % ( completo)
Corticosteróideide Pré - Natal :
é o mais significante fator na prevenção da HP / HIV
Margotto, PR – HRAS
Integração Perinatal
Corticosteróide Pré-Natal
Omar e cl (1999, 2000 )Balanço hidroeletrolítico no RN < 1000 g
Indução da maturação da função renal tubular e da
atividade
da adenilato ciclase
perda insensível de água

hipernatremia, diurese precoce e natriurese
reabsorção do liquido pulmonar fetal (Na- K - ATPase )
prevenção da hipercalemia não oligúrica
( estabilização das membranas : K+ intra- K+ extra )
Margotto, PR – HRAS
INTEGRAÇÃO PERINATAL
CORTICOSTEROIDE PRÉ – NATAL
Benefícios cognitivos a longo prazo para
prematuros com lesões cerebrais
Arad e cl( Am J Obstet Gynecol 2002;186:818 – 25)
91 RN IG = 32 sem com lesões cerebrais (US): 6 – 8 anos
( ecoluscência / ecodensidade/ ventriculomegalia/ HP / HIV)
Curso completo: 8,7 no QI
Rn< 28 sem com ventriculomegalia: curso completo:
23
ptos QI
( O esteroide atenua a dilatação ventricular)
O esteroíde pré –natal é neuroprotetor
Mecanismo : - inibição da expressão de citocinas
- Supressão da morte celular programada
- Promoção da atividade neurotrófica
Integração Perinatal
Corticosteróide Pré-Natal
RUTURA PREMATURA DE MEMBRANAS
– Ocorre em 30 % dos nascimento pré-termos
– Vermillion e cl (1999) : 374 RN - IG : 24 - 34 sem .

Curso simples ( 72 RN )
Controle
Curso múltiplo ( 3 a 6 ) ( 203 RN )
( 99 RN )
– Curso Múltiplo :
significativo de sepses Neonatal precoce ( p < 0,0002 )
corioamnionite e endometrite ( p < 0,004 )
– Curso Múltiplo x Simple
• sem diferença significativa em DMH, HP / HIV e ECN
• Coriamnionite influência negativa no efeito protetor
((citocinas )
Integração Perinatal
Corticosteróide Pré-Natal
HP / HIV / LPV - Rutura prematura de membrana
Leviton e cl ( 1999) Infecção Materna ( OR= 6,9 ) Vasculite Fetal


(OR = 10,8 )
: fortes predictores de ecoluscência (sobretudo tardia)
(Burguet e cl ( 1999): RPM : PC : 4,3 ( IC 95% : 1,6 - 11,8 )
Chen e cl ( 1997 ) : 75 RN de mães com RPM (24 - 28
sem)
corticóide pré-natal : significativa da HP / HIV ( grau III e
IV )


Elimian e cl ( 1999 ) : 1148 RN de mães c/ RPM ( peso < 1750 )
LPV
esteróide pré-natal :
significativa da HP / HIV severa e
Integração Perinatal
Corticosteróide Pré-Natal

Pré - eclampsia severa
Amorim e cl ( 1999): Am J Obst.. Gynecol ( Pernambuco)
Estudo prospectivo , duplo cego , randomizado
218 gestante - 26 - 34 sem
DMH : RR : 0,53 ( IC 95% : 0,35 - 0,82 )
HP / HIV : RR : 0,35 ( IC 95 % : 0,15 - 0,86 )
DAP : RR : 0,27 ( IC 95 % : 0,08 - 0,95 )
Infecção Perinatal : RR = 0,39 ( IC 95% 0,39 - 0,97 )
Mortalidade Neonatal(14 % x 28 % / RR 0,5 ( IC 95 % 0,28 - 0,8 )
do risco de diabetes gestacional
Natimorto e pressão arterial média : s/ diferenças
Gonzales e cl (1 999 ) : 31 gestantes ( 28 - 33 sem ) ,
controlado
L / E > 2 : 81 % - esteróide
DMH : 47 % ( esteróide ) X 100 %

Integração Perinatal
Corticosteróide Pré-Natal

Tocólise X HP / HIV
– Groome e cl ( 1992 ) : 2827 gestantes - IG : 25 - 36
sem


Beta simpaticomimético: 2x HP / HIV
X
MgSO4 e não tocólise OR = 2,47 ( IC 95% 1,34 - 4,56 )
Pranikoff e cl ( 1991 ) : 140 gestantes - IG < 35 sem
Beta simpaticomimético : 37,5% x 12,1 % (controles )
Atkinson e cl ( 1995 ) : 773 RN IG : 24 - 28 sem (5001000g )
Margotto,
PR – HRAS
tocólise
somente : 2x HP / HIV grau III ou IV
Integração Perinatal
Corticosteróide Pré-Natal

Tocólise X HP / HIV
– MECANISMO
Os tocolíticos afetam o padrão de fluxo sangüíneo cardíaco
fetal, cerebral e renal, materno ou fetal
O esteróide alivia o impacto negativo dos tocolíticos
( o efeito no fluxo sangüíneo cerebrovascular ou
integridade cerebrovascular )
Margotto, PR – HRAS
INTEGRAÇÃO PERINATAL
CORTICOSTEROIDE PRÉ – NATAL
HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA TRATAMENTO
INTRA-ÚTERO






É efetivo na redução ou eliminação da virilização da
menina afetada
Alto custo
Necessidade de estudo prévio no caso índice
Comprimento, peso, estatura, PC das crianças
afetadas - não diferem das crianças tratadas
Efeitos colaterais nas gestantes : Cushing,
PA e
hiperglicemia
São necessários mais estudos prospectivos e control,
Margotto, UN-HFA-HRAS
Guerra G, 1997
Integração Perinatal
Corticosteróide Pré-Natal



TEMPO DE HOSPITALIZAÇÃO
Moraes e cl ( 1986 ) :
de 38,07
Custos / RN : 27600
Avery ( 1984 ) :
3,5 dias / RN
Diária : 1200 dólares
22,2 dias
10300 dólares
Se 25 % dos 40000 RN / ano c/ DMH
recebem esteróide pré-natal
economia de 42 milhões dólares
Margotto, PR – HRAS
Integração Perinatal
Corticosteróide Pré-Natal

Follow - up
 Salokorpi e cl ( 1997 ) Cresc / Desenv .aos 2 anos
82 RN - IG de 24 - 33 sem
( esteróide x placebo )
incidência de P Cerebral ( 10 % x 22 % )

Dessens e cl ( 2000 ) : follow - up de 20 anos (1 curso)
1 curso de esteróide
sem efeitos adversos
na vida adulta : Capacidade intelectual
Crescimento / Desenvolvimento
Orientação sexual
Grupo esteróide :
pressão arterial sistólica
Margotto, PR – HRAS
Integração Perinatal
Corticosteróide Pré-Natal
MÚLTIPLOS CURSOS
Ikegami e cl ( 1997 ) : estudo experimental ( ovelhas )


controlado: redução do peso ao nascer de 27 % ( 3a - 4a dose )
Stewart e cl ( 1998) : estudo experimental ( ratos )
controlado: acelera a maturação pulmonar com
pulmão que persiste na idade adulta .

do peso do
Jobes e cl ( 1998 ) : estudo experimental ( ovelhas )
redução do peso ao nascer de 25 % x 11% ( 3x 1 dose )
 Pratt e cl ( 1999 ) : estudo experimental (coelhos) controlado
• Peso fetal inversamente proporcional no de cursos
• Supressão do cortisol materno ( após cada curso )
e fetal ( após 3 cursos )
Integração Perinatal
Corticosteróide Pré-Natal


MÚLTIPLOS CURSOS
Banks e cl ( 1999): 710 RN - IG : 25 - 32 sem
1, 2 e > 3 cursos
– Sem diferenças em DMH, DPC e HP / HIV (1- 6 e 7 - 13
dias )
– > 2 cursos :
– > 3 cursos :
do peso ao nascer
risco de morte:OR = 2,8 ( IC 95% 1,3 - 5,9 )
nível de cortisol com 2 h .
 Bradley e cl ( 1994 ) : 7 cursos de betametasona
Cushing Neonatal (com supressão do eixo hipotálamo - hipófise -adrenal
)

French e cl ( 1999) : 652 RN - IG : 20 - 32 sem
– Redução do peso ao nascer ( 9%) e da cabeça ( 4%)
( 11 % de redução do volume craniano )
– HRAS
–Margotto,
MaiorPRtendência
a DPC
Integração Perinatal
Corticosteróide Pré-Natal
MÚLTIPLOS CURSOS

Abbasi e cl ( 2000) : 713 RN ( 1 - 12 cursos )
DMH ( 45 % x 35 % p/múltiplos - p < 0,005 )
DAP ( 20 % x 13 % p/múltiplos - p < 0,016 )
Redução do PC no múltiplos ( p < 0,013 )
Para os RN IG > 35 sem 7 dias após o esteróide
sem diferença no prognostico Neonatal
endometrite pós-parto p/múltiplos curso ( p, 0,013)
O beneficio de cursos múltiplos deve ser estabelecido
( estudo prospectivo randomizado controlado )

Brocklehurst e cl ( 1999 ) : Reino Unido - Questionário
98 % dos obstetras - múltiplos cursos
RPM ( 84,2%)
Suspeito de TP prematuro ( 81,8%)
Margotto, PR – HRAS
Integração Perinatal
Corticosteróide Pré-Natal




MÚLTIPLOS CURSOS
National Institutes of Health : 1994
– Recomenda-se o uso em gestantes com o risco de
nascimento prematuro
– Incerteza quanto à segurança e a eficácia de doses
repetidas
Terrone e cl (1999) - 9 RN ( 4 gestantes )
– Sem supressão adrenal com cursos semanais de
betametasona ( > 3 cursos )
Elimian A ( 2000) : 93 RN ( > 2 cursos ) x 261 RN (1
curso)
– Sem diferenças no prognóstico perinatal
–
DMH e
surfactante ( múltiplos cursos )
Margotto, PR – HRAS
Integração Perinatal
Corticosteróide Pré-Natal
Desenvolvimento Cerebral
Matthews SG (Pediatr Res 47: 291,2000)

Sistema Límbico (hipocampo): sensível ao CS end e

Múltiplas doses pequenas x simples dose:
exógeno
funções: cognição, comportamento, memória,
coordenação de atividade autônoma, regulação sistemas
endócrinos.
 Exposição crônica ao CE- redução do volume hipocampal
(até 30%)
degeneração neuronal - dose dependente no hipocampo:
efeitos no comportamento e função neuroendócrina
MUITA CAUTELA AO USAR MÚLTIPLOS CURSOS
Margotto.PR-UM-HFA-HRAS
Integração Perinatal
Corticosteróide Pré – Natal

Cursos Múltiplos
 Banks e cl ( J Perinatal 2002; 22: 101 – 107):


595 RN – 26 – 32 semanas:- 76% ( 1 – 2 cursos)
- 24% ( > 3 cursos máximo
de 8)
Mortalidade: OR : 3,2 ( > 3 cursos x 1 – 2 cursos )
Morbidade: DBP: 11% ( > 3 cursos )
OR = 3,3
3,5% ( 1 – 2 cursos )
São desejáveis estudos controlados para
segurança / beneficio de cursos repetidos
Margotto.PR-UM-HFA-HRAS
Integração Perinatal
Corticosteróide Pré – Natal


Aghajafari e cl ( Am J Obstet Gynecol 2001; 185: 1073-80)
Meta – análise : Múltiplos Cursos x Curso Simples
Riscos e benefícios do curso múltiplo são desconhecidos:
( falta de estudos randomizados e controlados )
Efeito adverso: maior risco de endometrite no curso múltiplo
OR: 3,42; 95/ IC: 1,92 – 6,11
 DMH: ( OR: 0,56; 95 IC: 0,66 – 0,96)
 DAP: OR 0,56; 95 IC:0,35 - 0,90
 Sem efeitos: HP/HIV; ECN; Mortalidade; DBP
Não foi possível estabelecer o verdadeiro efeito do curso múltiplo

Cursos Múltiplos no momento só em estudos
INTEGRAÇÃO PERINATAL
CORTICOSTEROIDE PRÉ – NATAL
Por quê dose semanal ?
O benefício dissipa após 7 dias
- Liggins e Howie (1972) : DMH
Tratado
Controle
< 24 h
24,1 %
31,8%
2 - 7 dias
3,6%
33,3%
 7 dias
2,2%
9,4%
- Roger Lenke: Am J Obstet Gynecol vl 182, fev. 2000
Por quê propor um tratamento potencialmente perigoso se não
há
evidência de eficácia ?
Por quê nossa abordagem médica atualmente tem deteriorado
tanto?
Margotto, UN-HFA-HRAS
INTEGRAÇÃO PERINATAL
CORTICOSTEROIDE PRÉ – NATAL
Betametasona X Dexametasona
Baud e cl : 833 RN ( 24 - 31 sem ) - 3 centros - Paris - LVP
- Betametasona : 4,4 %
- Dexametasona: 11%
- Controle: 8,4%
Margotto, UN-HFA-HRAS
INTEGRAÇÃO PERINATAL
CORTICOSTEROIDE PRÉ – NATAL
Betametasona X Dexametasona
Análise logística
1) Betametasona: LVP : OR = 0,5 ( 0,29 - 0,9)
X
Dexametasona: LPV: OR = 0,3 (0,1 - 0,7)
2) Dexametasona: LPV = 1,5 ( 0,8 - 2,9)
Controle
A exposição à betametasona está associada
a diminuição da LPV
Margotto, UN-HFA-HRAS
Baud e cl, 1999
INTEGRAÇÃO PERINATAL
CORTICOSTEROIDE PRÉ – NATAL
Whitelaw A, Thoresen M
(Arch Dis Chlid Fetal Neonatal Ed 2000; 83: F154 – F 157)
1)
Deve o obstetra continuar usando um curso simples de
esteróide antes do trabalho de parto prematuro ?
SIM, Não há evidências que um curso simples aumenta
o risco de lesão cerebral
INTEGRAÇÃO PERINATAL
CORTICOSTEROIDE PRÉ – NATAL
2) Deve o obstetra trocar dexametasona para betametasona?
Há indícios de diferença entre betametasona e
dexametasona
Somente a betametasona reduz mortalidade (Cochrane)
Betametasona reduz LPV ( a dexametasona não)
Diferença na memória com betametasona ( é melhor )
Presença de sulfitos na dexametasona pode ser
neurotóxica
Dexametasona pós-natal (dose 5-10 vezes maior)
+disabilidade neuromotora
São necessários mais dados clínicos do curso simples de
dexametasona
INTEGRAÇÃO PERINATAL
CORTICOSTEROIDE PRÉ – NATAL
3) Deve o obstetra continuar usando cursos múltiplos?
-
Informar o paciente sobre os riscos
-
Dados de animais / uso pós-natal – retardo do
crescimento
-
A incidência de DMH não aumenta se o nascimento
ocorre > 7 dias do esteróide
-
Assim , se confirmando , remove a necessidade de
repetição
Integração Perinatal
Corticosteróide Pré – Natal

Antes : 12 – 18 % : 500 – 1500 g – uso de esteróide
National Institutes of Heath Consenses Development Conference
Statement
( Effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal
outcomes )
February 28 – March 2, 1994
( Am J Obstet Gynecol 1995 ; 173 : 246 – 52 )

Depois : 60 % : uso de esteróide Objetivo : 90 – 100 %
– Hoje : 98 % : Cursos Múltiplos ( Reino Unido )
– 75 % concordam com estudo
Não devemos passar da realidade benéfica
ao exagero prejudicial
Margotto.PR-UM-HFA-HRAS
INTEGRAÇÃO PERINATAL
CORTICOSTEROIDE PRÉ – NATAL
Boa Noite !!!
Bons Sonhos !!!
INTEGRAÇÃO PERINATAL
CORTICOSTEROIDE PRÉ – NATAL
Aii!!
Quantas dúvidas!!
Cursos Simples
Cursos
Múltiplos?!