UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
EMBRIOLOGIA HUMANA: FUNDAMENTOS
1
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
1. MECANISMOS, CONCEITOS E PROCESSOS FUNDAMENTAIS PARA A
EMBRIOGÊNESE
1.1 Mecanismos Biológicos do Desenvolvimento Humano
O desenvolvimento de animais multicelulares, incluindo o ser humano, possui duas funções
básicas: diferenciação e reprodução. Assim, cada espécie multicelular possui uma “programação
ontogenética” estabelecida nos cromossomos da primeira célula que formará o embrião que contem a
informação dos fenômenos que levarão a formação de um novo organismo. Hoje sabemos que estes
fenômenos não são determinados se e somente se pela genética do individuo! A maior parte dos mesmos
é coordenada pela interação entre fatores genético-ambientais. Ou seja, o ambiente interage com a
programação ontogenética. Apesar de cada sistema corporal ter um padrão específico de
desenvolvimento, existem processos morfogenéticos que são similares e relativamente simples que
ocorrem, principalmente ao longo da embriogênese. Como é o material genético (DNA) que comanda a
morfogênese antes de revisarmos os principais processos associados ao desenvolvimento vamos
comentar alguns aspectos gerais associados a regulação dos genes.
3.2 Regulação da Expressão Gênica e Desenvolvimento
Você aprendeu que todas as células que possuem núcleo, contêm no seu interior cópia do
material genético (DNA) associado a proteínas (histônicas e não-histônicas) que está estruturalmente
organizado sob a forma de cromossomos. Assim, se possuímos 46 cromossomos isto significa dizer que
temos 46 moléculas de DNA associadas a proteínas. Veja bem, se todas as célula possuem,
praticamente, o mesmo material genético como estas células fazem para se diferenciar nos diversos tipos
celulares existentes no nosso organismo (cerca de 216 tipos de células)? Como estas células conseguem
se organizar em tecidos e em formas tridimensionais denominadas órgãos que possuem estruturas e
funções específicas? Esta diversidade morfológica vai ocorrer uma vez que nem todas as células do
organismo possuem os mesmos genes ativos expressando suas proteínas (ou seja, produzindo
moléculas de mRNA (RNA mensageiro) que são usadas para sintetizar proteínas no reticulo
endoplasmático rugoso). Sendo assim, a regulação da expressão gênica é o processo chave para o
desenvolvimento do organismo.
Com base nesta premissa podemos fazer algumas afirmativas gerais associadas ao fenômeno
da regulação gênica:
(1)
(2)
(3)
(4)
Muitos processos biológicos são comuns a todas as células e, portanto a síntese de proteínas
é similar em todas as células.
Algumas proteínas são abundantes somente em tipos especializados de células não sendo
detectadas em outras células. Por exemplo, a hemoglobina só é produzida pelos eritroblastos
e, portanto só é expressa nos glóbulos vermelhos.
Estudos sobre a expressão gênica dos eucariotos sugerem que em uma célula humana típica
em qualquer momento do seu ciclo celular ela expressa aproximadamente de 10 a 20 mil
genes dos seus 30 mil genes. Quando comparamos a expressão de RNAs entre duas células
diferentes podemos observar esta variação na expressão gênica.
O processo de controle da expressão gênica não ocorre somente através do controle da
transcrição do RNA. Existem controles chamados “pós-transcricionais”, ou seja, que irão
regular se ocorrerá ou não a síntese de uma proteína (regulando a taxa da degradação do
mRNA que é uma molécula altamente sensível a enzimas chamadas RNAses ou mesmo
2
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
(5)
regulando a formação das estruturas terciárias e quaternária das proteínas que as tornam
funcionais).
A regulação da expressão dos genes pode ser alterada como resposta a influencia do
ambiente. Ou seja, uma célula pode estar programada para expressar determinado conjunto
de genes e esta expressão serem alterada pelo efeito de algum fator ambiental, como por
exemplo, a desnutrição (de macro ou micronutrientes), a desidratação, por temperaturas
extremas (muito altas ou muito baixas). Alterações genéticas (tanto no DNA quanto nos
cromossomos) podem levar as mudanças na expressão dos genes. No caso da embriogênese
a alteração na expressão dos genes é muito dramática porque podem ocasionar as
chamadas mal-formações (tanto de origem ambiental quanto de origem genética) que serão
estudadas posteriormente.
1.3 Principais tipos de Regulação da Expressão Gênica
A Figura 1.1 apresenta um esquema geral dos principais tipos de regulação da expressão dos
genes dos eucariotos que são abaixo brevemente comentados. A Figura 1.2 apresenta um esquema
geral do gene eucariótico e as principais etapas da produção do RNA (transcrição) até a síntese de
proteínas.
Controle transcricional: quando a regulação da expressão de um determinado gene é feito via controle
da quantidade de moléculas de RNA produzidas. O controle transcricional pode ser temporário ou
mesmo relativamente permanente. Geralmente hormônios, fatores de transcrição, substâncias parácrinas
ou mesmo a localização física da célula em um dado local do corpo ou a ação de um determinado fator
ambiental agem na regulação da transcrição de um dado gene. Estes fatores podem interromper a
expressão do gene (ou seja, a transcrição do RNA é interrompida) ou também podem induzir ou mesmo
acelerar ou desacelerar a sua expressão. Uma vez que o fator regulatório não esteja mais presente, a
célula volta ao estado original de expressão daquele gene. Ou seja, a regulação transcricional é
temporária. Um gene importante para o desenvolvimento inicial do embrião humano é o oct-4. Este
gene é um fator de transcrição que se une a uma sequência específica de pares de base no DNA
(ATTTGCAT) que está presente em muitos outros genes. Este gene fica ativo no inicio da embriogênese
quando as células embrionárias ainda estão em um estado bastante indiferenciado. O gene oct-4 é o
primeiro gene cuja expressão é necessária para a determinação da linhagem de células que formarão o
embrião que é diferente da linhagem que formará a placenta. O gene oct-4 também se mantem ativo em
células não bastante indiferenciadas. Assim, na medida em que as linhagens celulares vão sendo
desenvolvidas o gene oct-4 vai diminuindo ou mesmo cessando sua atividade nestas células. se
expressa em todas as células embrionárias iniciais (chamadas de blastômeros). Uma vez que quando o
zigoto ativa a sua programação genética ele precisa já da proteína OCT-4 os mRNAs iniciais deste gene
já estão presentes no óvulo (são oriundos da mãe).
Controle Pós-transcricional: além do controle da quantidade de transcritos produzida por um gene
existem outros tipos de regulação da expressão do gene que ocorrem após a transcrição do RNA deste
gene. Estes controles pós-transcricionais podem ser agrupados nas seguintes categorias: (1) controle do
processamento do mRNA (mecanismo de splicing). O mRNA formado a partir do DNA é conhecido
inicialmente como RNA heterogêneo uma vez que tem sequencias que serão extirpadas no momento em
que o transcrito passar do núcleo para o citoplasma pelo mecanismo de splicing. Assim, pode ocorrer a
produção de um transcrito de RNA heterogêneo e o mesmo não sair do núcleo formando o mRNA
maduro; (2) pela seleção dos RNAs que serão traduzidos no reticulo endoplasmático rugoso em
proteínas; (3) pela desestabilização seletiva de determinadas moléculas de mRNAs através da
degradação por enzimas RNAses; (5) pelo controle da atividade das proteínas através da ativação,
desativação, degradação ou compartimentalização seletiva logo após a sua síntese.
3
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
Regulação Gênica de Eucariotos
Núcleo
Citoplasma
mRNA
Inativo/ativo
4
Controle da
degradação
DNA
Controle
Transcricional
Permanente e
Temporário
Transcrito
Primário
mRNA
Controle do
Processamento
(Splicing)
mRNA
Controle do
transporte
3
2
Controle
1
5 da tradução
PROTEÍNA
6
Controle
da atividade
da proteína
Proteína
Ativa/Inativa
Figura 1.1 Esquema geral mostrando os principais tipos de regulação dos genes eucariotos que estão
associadas à embriogênese.
NÚCLEO
Região
Códon
Promotora Iniciação
Exon 1
Intron 1
Exon 2
Intron 2 Exon 3
Códon
Finalização
Transcrição
htRNA
CITOPLASMA
Splicing
(Processamento)
mRNA maduro
Tradução
Proteína
Figura 1.2 Estrutura geral do gene eucariótico. Existe no inicio uma seqüência de bases nitrogenadas
que não irá ser molde para a molécula de RNA que é conhecida como região promotora. É nesta região
promotora que moléculas regulatórias como hormônios, fatores de transcrição, grupos metila, etc. se
ligam e regulam a transcrição dos genes. Logo a seguir existe um códon de iniciação que marca o local a
partir do qual o transcrito será produzido. Ao longo da seqüência de bases nitrogenadas que ocorre após
o códon de iniciação existem segmentos que darão origem ao mRNA maduro (transcrito) que são
denominados exons e segmentos que serão retirados da molécula de RNA (RNA heterogêneo) antes da
4
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
1.4 Silenciamento de genes
Muitos genes só devem funcionar em períodos determinados do desenvolvimento e em outros
devem ser desligados, ou seja, “silenciados”! A inativação dos genes ocorre através de processos
bioquímicos que serão posteriormente comentados. A seguir serão descritos alguns padrões de
silenciamento de genes relacionados a embriogênese.
Inativação do cromossomo X: uma vez que as fêmeas dos mamíferos, incluindo as mulheres
apresentam dois cromossomos X logo no inicio da embriogênese um dos cromossomos X é inativado.
Deste modo, os genes deste cromossomo são silenciados e apenas um cromossomo X se mantem
funcional na célula. O que pode ocorrer é que o cromossomo X herdado da mãe permaneça ativo em
uma dada linhagem celular enquanto que o cromossomo X herdado do pai é o que permanece ativo em
outra linhagem celular. Assim, apesar as mulheres são funcionalmente hemizigóticas para o cromossomo
X porque mesmo possuindo este cromossomo duplicado um deles não funcionará. A inativação do
cromossomo X ocorre na fase inicial do desenvolvimento quando o embrião ainda tem menos de 100
células. Como esta inativação ocorre? Quando as células entram em mitose a cromatina se condensa
fortemente formando os cromossomos que são estruturalmente compostos por DNA e proteínas. No
momento em que a mitose é finalizada ao invés dos dois cromossomos X se descondensarem para
permitir que seus genes fiquem ativos apenas um cromossomo sexual sofre este processo. O outro
permanece condensado podendo ser observado nas células que estão na interfase via microscopia ótica
como uma área condensada fortemente corada denominada corpúsculo de Baar ou cromatina sexual.
Entretanto, a inativação do cromossomo X não é total. Aproximadamente 25% dos genes do
cromossomo X (~ 16 genes) que está condensado escapam a inativação e continuam se expressando. A
maioria destes genes está localizada no braço curto do cromossomo X. Doze genes que permanecem
ativos são homólogos a genes presentes no cromossomo Y. Outros genes têm inativação variável, às
vezes estão inativos em alguns indivíduos e outras vezes estão ativos. O processo que leva a inativação
do cromossomo X está relacionado ao gene XIST localizado no cromossomo X. O produto do gene XIST
codifica um RNA maduro que é encontrado somente no cromossomo X inativado (no ativo não
encontramos a proteína X). O gene XIST, portanto determina o padrão de inativação e inicia o
silenciamento dos genes do cromossomo X. Entretanto, para que o processo seja mantido os genes
precisarão sofrer outros processos bioquímicos como é o caso da metilação que será posteriormente
comentada. No processo de formação dos gametas femininos (oogênese) será preciso que o
cromossomo X inativo seja novamente reativado. O processo de reativação do cromossomo X ocorre
pela ação da enzima 5-azacitina que irá inibir o processo de metilação. Também ocorrerá diminuição da
expressão do gene XIST.
Metilação gênica: muitos genes que também estão presentes nos cromossomos autossômicos que
funcionam em determinados momentos da vida não podem funcionar em outros sob pena de alterarem as
funções corporais. Para tanto, estes genes precisam ser desligados. Padrões chamados de metilação e
acetilação constituem bons exemplos deste tipo de regulação gênica. Em termos moleculares a
metilação consiste em uma modificação na molécula do DNA pela sua ligação com um composto químico
metila (grupamento CH3). O grupo metila liga-se especificamente a base nitrogenada citosina que
geralmente precede uma guanina (grupos CpG). Esta ligação é mediada por enzimas denominadas DNA
metiltransferases. Regiões promotoras são ricas em dinucleotídeos CG e uma vez que ocorre a ligação
com o grupo metila o gene não responde mais a estímulos internos e externos e, portanto, não transcreve
mais moléculas de RNA. Assim, dizemos que ele foi desligado. Os genes metilados podem ser
desmetilados pela ação das enzimas desmetilases. Pode também ocorrer desmetilação passiva no qual
acontece sem ação enzimática. A metilação do DNA ocorre quase que exclusivamente em CpG de
células que já estão diferenciadas. A metilação do DNA controla várias funções do genoma que são
essenciais na embriogênese normal. A Figura 1.3 mostra um esquema que indica que os padrões de
metilação são bastante altos na vida adulta. Entretanto, logo após a formação a fecudação quando o
genoma do zigoto é ativado as taxas de metilação caem na medida em que as células se dividem porque
os genes que estavam desligados precisam ser expressos a fim de garantir o rápido crescimento do
embrião bem como a sua implantação no útero materno. Entretanto, logo depois, quando as células
2
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
embrionárias ainda não começaram a se diferenciar as taxas de metilação do genoma voltam a aumentar
indicando “desligamento de novo dos genes”.
Figura 1.3 Padrão de metilação do genoma ao longo do desenvolvimento humano. Como pode ser visto
logo após a fecundação os genes desligados voltam a serem ativados via desmetilação. Ainda quando o
embrião não passa de um pequeno aglomerado de células (fase de blástula) os padrões de metilação
voltam a aumentar. Portanto, existem genes que funcionam só no período muito inicial da embriogênese.
Entretanto, a ligação da metila com a citosina torna este local do DNA mais suscetível a
mutações. Caso a citosina seja, por exemplo, substituída por uma timina a célula que herdar este DNA
não irá metilar esta região. A consequência é que este gene pode voltar a ser ativado. Este processo está
correlacionado a doenças com destaque ao câncer. Muitos tipos de câncer estão associados ao que
chamamos de hipometilação do DNA. Atualmente uma quantidade robusta de estudos tem
demonstrado a importância clinica na alteração destes padrões de metilação tanto para o
desenvolvimento embrionário que podem levar, não só a mal-formações, mas também ao aumento de
riscos de doenças na idade adulta ou na velhice do individuo afetado. A associação entre metilação,
nutrição, desenvolvimento embrionário e doenças neuropsiquiátricas, câncer e cardiovasculares
no adulto e idoso serão posteriormente comentadas.
3
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
Figura 1.4 Esquema geral (modificado de Aguilera e colaboradores, 2010) que sugere influência
ambiental materna nos padrões de metilação relacionados a doenças prevalentes em idosos.
A ação de moléculas sobre o DNA como é o caso da metilação é conhecida como epigenética.
O termo epigenética surgiu na metade do século XX após estudos que correlacionaram às bases
genéticas e embriológicas. Atualmente a epigenética é definida como o estudo das modificações do DNA
e das histonas que são herdáveis e não alteram a sequência de bases do DNA. Além da metilação, o
material genético pode sofrer outros processos epigenéticos como a acetilação e a fosforilação. Padrões
de metilação são fortemente influenciados pelo ambiente já que os grupos metilas são obtidos,
principalmente a partir de alimentos ricos em folato como é o caso dos vegetais verdes escuros (brócolis,
couve, rúcula, espinafre, etc.). Estados desnutricionais podem alterar os padrões de metilação
embrionária que aumentam a suscetibilidade dos indivíduos a doenças crônicas como as
cardiovasculares (principalmente por elevar o risco de obesidade e hipertensão ainda na adolescência) e
problemas comportamentais e psiquiátricos como a esquizofrenia. A associação entre estado nutricional
do feto ao nascer (avaliada pelo peso corporal e o peso da placenta) com maior risco de doenças
crônicas foi estabelecida pelo pesquisador Dr. Barker, pesquisador inglês em 1989. Esta associação foi
posteriormente descrita em estudos realizados em outros países. Alguns acharam resultados similares e
outros não. Portanto, para alguns a teoria de Barker é controversa já que existem diversos fatores que
podem influenciar o peso corporal do feto. Mas em geral as pesquisas experimentais e epidemiológicas
apoiam tal ideia que ficou conhecida como “hipótese de Barker”, “imprinting fetal” ou mesmo
“síndrome metabólica fetal”. A base biológica que explicaria esta maior suscetibilidade a doenças no
feto que tem menos de 2.400 kg ao nascer estaria apoiada em alterações no padrão de metilação
embrionária e também na ocorrência de um menor número de células do sistema cardiovascular na
criança de baixo peso. A Figura 1.4 mostra um esquema modificado da revisão feita pelos pesquisadores
espanhóis Aguilera e colaboradores (2010). O esquema foi organizado a partir de um grande número de
evidências experimentais e epidemiológicas que indica que os padrões de metilação podem ser alterados
por fatores ambientais aumentando assim a desaceleração do envelhecimento ou, o risco de doenças
crônicas e a aceleração do envelhecimento biológico.
4
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
Figura 1.4 Esquema geral da Hipótese de Barker mostrando o efeito da desnutrição no metabolismo fetal
que aumenta a suscetibilidade de doenças cardiometabólicas e cardiovasculares no adulto e idoso.
Imprinting genômico: antigamente pensávamos que a herança genética mendeliana funcionava para a
totalidade dos nossos genes com padrões de dominância, recessividade e codominância que são bem
estabelecidos. Entretanto, em alguns casos se observa que apenas um dos alelos de um dado gene (ou o
alelo materno ou o alelo paterno) irá ser normalmente expresso. Ou seja, o alelo herdado de um dos
progenitores irá se comportar de forma distinta do alelo herdado pelo outro progenitor. Esse fenômeno
denomina-se imprinting genômico. O imprinting poderá ser responsável pelo fato de algumas doenças
ocorrerem quando o gene responsável é herdado da mãe e outras quando o alelo é herdado do pai. Este
fenômeno foi descoberto no inicio dos anos 80 a partir de resultados obtidos em experimentos com rato.
Na década de 90 foram descobertos os primeiros genes imprintados e hoje já foram identificados mais de
20 genes humanos que sofrem imprinting genômico. Os pesquisadores estimam que deva existir entre
100 a 500 genes “imprintados”. Um exemplo de gene imprintado é o fator de crescimento similar a
insulina (IGF-2) localizado no cromossomo 11. Este gene está imprimintado no cromossomo de origem
materna e deste modo é ativo apenas no cromossomo paterno. Ou seja, herdamos o gene tanto da mãe
quanto do pai, mas apenas o gene presente no cromossomo herdado pelo pai estará ativo. Caso, ocorra
algum problema genético com o alelo do pai, isto poderá desencadear em alterações no individuo. Em
camundongos, quando o gene IGF-2 é herdado do pai o tamanho corporal dos animais é normal.
Entretanto, se ele herdar o alelo da mãe os camundongos terão fenótipo anão. Sabe-se que os genes
imprintados estão geralmente relacionados ao crescimento embrionário e também ao desenvolvimento
comportamental. Portanto, o imprinting está associado a algumas síndromes como a síndrome de PraderWilli e a Síndrome de Algelman. A síndrome de Prader-Willi ocorre pela perda da função de genes
localizados no cromossomo 15 e se caracteriza por obesidade, mãos e pés pequenos, baixa estatura,
hipogonadismo e retardo mental. Em mais ou menos 70% dos casos ocorre deleção da região 15q11-q13
do cromossomo paterno. Nesta situação o gene que deveria ser expresso pelo pai, pois o alelo materno
está inativo pelo imprinting não existe. Como não existe, o individuo fica ser a produção dos genes que
5
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
existe nesta região e por isto desenvolve as características da síndrome. Geralmente a inativação do
alelo ou materno ou paterno (conforme o gene) se dará via metilação ainda na gametogênese. Outro
exemplo de imprinting genomico é da condição chamada mola hidatiforme. Esta se caracteriza pelo
desenvolvimento excessivo dos tecidos que irão originar a placenta do embrião. Isto pode ocorrer como
resultado da fecundação do óvulo por dois espermatozoides ou pela duplicação do prónucleo masculino
em um óvulo que tenha perdido o prónucleo feminino (óvulo vazio)
1.4 Conceitos Fundamentais Associados à Embriogênese
Ao estudarmos embriologia existem alguns conceitos que precisam ser considerados incluindo os
descritos a seguir:
Determinação: na denomina-se determinação o estado que uma célula ou um grupo de células adquire
no seu desenvolvimento cito-morfogenético. Portanto, a determinação ocorre antes que as modificações
morfo-funcionais sejam visíveis. Geralmente este estado de determinação é irreversível.
Modulação: processos pelo qual as células adquirem características que podem ser revertidas e que
podem até mesmo desaparecer depois de um tempo. Estes processos dependem de fatores regulatórios
e é genericamente conhecido como modulação.
Morfógenos: tanto na determinação quanto na modulação as moléculas que induzem modificações nas
células são conhecidas como morfógenos.
Potencialidade evolutiva: uma célula pode dar origem a mais que um tipo diferente de células. Este
processo é denominado potencialidade evolutiva celular. Quanto maior o número diferente de células que
uma dada célula possui maior a sua potencialidade evolutiva. Aquelas células embrionárias iniciais que
tem capacidade de dar origem a todas as células do corpo do embrião são conhecidas como células
totipotentes. Todas as células que dão origem a um maior ou menor número de células diferentes são
conhecidas como células-troncos. O embrião possui uma grande quantidade de células-tronco (células
embrionárias). Entretanto indivíduos adultos também possuem células-troncos com propriedades
regenerativas. Este é o caso das células-tronco que regeram constantemente nossos epitélios, nossos
ossos, pelos, etc.
Indução: os órgãos são estruturas tridimensionais, complexas, compostas por diversos tipos de tecidos.
A organização precisa de um órgão, é portanto fundamental para a manutenção das suas funções. A
coordenação na constucao dos órgãos é regulada por grupos de células que interagem entre si. Esta
interação próxima é denominada indução. Portanto, existem células ou tecidos indutores e células ou
tecidos induzidos. A capacidade de células ou tecidos responderem a um sinal indutivo específico é
denominada competição. Na formação dos órgãos ocorre uma cascata de indução em que ocorrem
muitas interações celulares que se induzem de modo recíproco.
1.5 Processos Fundamentais na Morfogênese
A embriogênese ocorre através de fenômenos complexos e interativos relacionados principalmente a
cinco processos biológicos: divisão celular (mitoses), interações bioquímicas (relacionada à regulação
dos genes que possibilita as células se diferenciarem e realizarem funções específicas), movimento
celular que permite com que linhagens celulares se movam no organismo que está em formação,
adesão celular, processo que fixa as linhagens celulares em determinados locais do embrião a fim de
formar órgãos e sistemas estáveis e funcionais e mecanismos de morte celular programada (apoptose)
que irá ser um processo chave na escultura dos órgãos que estão sendo formados. O detalhamento
destes processos foi descrito no capitulo 1 que versou sobre as bases da biologia celular e do
desenvolvimento.
6
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
1.6 Formação dos Tecidos, Órgãos e Sistemas Corporais
A formação dos tecidos, órgãos e sistemas corporais é um evento complexo e altamente
organizado. Como os estudos têm permitido identificar os principais passos desta formação é possível
organizar os principais eventos e etapas nos chamados “mapas de destino celular”. No caso, cada
espécie possui o seu mapa. Aqui estudaremos especificamente o mapa do destino celular do ser
humano.
O mapa do destino celular sempre começa no momento da fecundação e da produção das
primeiras células embrionárias e vai em direção da formação dos tecidos, órgãos e sistemas corporais.
Assim, no mapa celular uma célula embrionária primitiva é uma célula totipotente (tem potencial para
diferenciar-se em qualquer tipo de célula) e à medida que o desenvolvimento a avança torna-se
pluripotente (pode diferenciar-se em um grupo de tecidos específicos, por exemplo, uma célula
mesenquial pode diferenciar-se em músculo, em osso, em cartilagem etc. e finalmente torna-se uma
célula determinada ou específica (uma célula com um padrão morfo-funcional específico como, por
exemplo, um hepatócito, uma célula epitelial, uma célula muscular, etc). A partir de pesquisas que
acompanham a transformação de linhagens celulares totipotentes em determinadas, puderam ser
construídos os mapas do destino celular. O mapa do destino celular de um organismo geralmente parte
de uma estrutura inicial (o ovo ou as estruturas inicias do embrião) e informa o que cada parte irá ser no
organismo formado.
A Figura 1.3 apresenta a primeira etapa do mapa do destino celular do ser humano que consiste
na formação dos principais tipos de tecidos corporais. A partir da formação dos tecidos corporais os
órgãos, que são estruturas tridimensionais, são formados, bem como, os sistemas corporais
representados por vários órgãos que trabalham para a execução de determinadas funções.
Aqui é muito importante salientar que todos os órgãos são formados em maior ou menor grau por
quatro tipos de tecidos e/ou células: tecido conjuntivo, tecido epitelial, tecido nervoso e tecido muscular
além de outros tecidos específicos.
Porque estes tecidos são importantes? Porque o tecido epitelial geralmente vai participar da
delimitação física do órgão, recobrindo-o e também através das glândulas a ele associada. O tecido
nervoso é de fundamental importância porque integra a informação que provem deste órgão para o resto
do organismo e do organismo para o órgão. O tecido conjuntivo geralmente compõe as células que
preenchem o órgão junto com células especializadas deste órgão. Adicionalmente o tecido conjuntivo
pode delimitar órgãos realizando a função de nutrição e suporte. O tecido muscular vai contribuir
regulando a mobilidade do órgão entre outras funções. Muitos profissionais consideram que existem cinco
tecidos fundamentais uma vez que incluem o sangue como um tecido fundamental para o funcionamento
e manutenção dos órgãos corporais. Entretanto, o tanto o tecido muscular quanto o tecido sangüíneo são
considerados tecidos conjuntivos especializados.
7
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
MAPA DO DESTINO CELULAR - I. Formação dos Tecidos
Zigoto (ovo fertilizado pelo espermatozóide)
Trofoblasto
Massa Celular Interna
Placentas e
Anexos
Embrionários
03 Camadas Embrionárias
Mesoderme
Ectoderme
Endoderme
Tecidos Conjuntivo
Tecido Nervoso
Conjuntivo
Cartilaginoso
Ósseo
Muscular
Sangue
Tecido Epitelial
Figura 1.3 Mapa do destino celular do ser humano. Nesta primeira etapa é mostrada a origem dos
principais tipos de tecidos do organismo. No caso, a endoderme também origina tecido similar ao tecido
epitelial que, entretanto recobrirá a parte interna do trato digestivo e tecidos envolvidos na formação de
glândulas do sistema digestório.
8
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
2. SISTEMAS REPRODUTIVOS, CICLOS REPRODUTIVOS E GAMETOGÊNESE
A primeira etapa do ciclo biológico é a formação dos gametas que irão produzir um novo embrião via
fecundação e embriogênese. Para estudarmos estes processos (gametogênese, fecundação e
embriogênese) é necessário revisarmos aspectos anatômicos e funcionais dos órgãos que compõe o
sistema reprodutivo feminino e masculino.
2.2 Sistema Reprodutivo Feminino
As principais estruturas do sistema reprodutivo feminino que estão envolvidas com a fecundação
e desenvolvimento embrionário são: os ovários, tubas uterinas, útero e vagina. A Figura 2.1 apresenta um
esquema geral do sistema reprodutivo destacando aspectos histológicos.
A vagina é um órgão muscular que praticamente não possui inervações sensoriais nas suas
paredes. Dizemos que é uma cavidade virtual uma vez que seu tamanho se adapta a cópula e ao
nascimento da criança. Seus aspectos fisiológicos são muito importantes para a dinâmica da fecundação
como será posteriormente comentado.
O útero é o órgão no qual o óvulo fertilizado se implanta e se desenvolve durante a gravidez. É
histologicamente composto por três camadas teciduais. Um tecido conjuntivo fino no seu exterior que
delimita o órgão. O miométrio que é uma camada muscular lisa espessa importante principalmente para
as contrações que ocorrem na hora do parto. O endométrio que é a camada mais interna constituída por
um epitélio com glândulas e um tecido conjuntivo subjacente. As glândulas mergulham seus túbulos no
tecido conjuntivo onde liberam seus produtos. A espessura e as características fisiológicas do endométrio
são variáveis ao longo do ciclo menstrual. A descamação do endométrio que leva a ruptura de capilares
sangüíneos deste tecido é conhecida como menstruação.
Ligadas ao útero se encontram as tubas uterinas. Estas estruturas medem de 20 a 25 cm e têm
um diâmetro semelhante ao de um canudinho de bebidas. Histologicamente as tubas são formadas por
duas camadas de tecido muscular liso, sendo uma longitudinal e a outra transversal. Um tecido epitelial
ciliado recobre a parte interna das tubas. Esta disposição é importante para os movimentos contráteis e
ciliares que empurram o muco e o embrião em direção ao útero. Patologias que levam a imobilidade ciliar
estão associadas à infertilidade feminina. A abertura final e dilatada das tubas denomina-se fímbrias. As
fimbrias que possuem um aspecto de franjas estão fixadas próximas ao ovário por um tecido conjuntivo.
Esta proximidade garante que o óvulo liberado pelo ovário será sugado para o interior da tuba.
Os ovários são os órgãos responsáveis pela formação dos gametas e produção de
hormônios relacionados a manutenção das características sexuais secundárias da mulher.
Histologicamente os ovários estão divididos na parte medular (mais interna) e cortical. Na medula
ovariana encontra-se uma grande concentração de capilares sanguíneos enquanto na parte cortical
encontram-se as células que darão origem aos gametas femininos e as células do estroma que produzem
hormônios. Histologicamente o ovário é revestido por um epitélio cúbico simples apoiado em um tecido
conjuntivo denso (túnica albugínea). O estroma também é um tipo de tecido conjuntivo. A Figura 2.2
apresenta um esquema geral dos tipos de células e período do desenvolvimento das mesmas que é
observado no ovário.
9
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
Figura 2.1 Sistema reprodutivo feminino.
Figura 2.2 Aspectos histológicos das células corticais do ovário.
10
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
2.3 Sistema Reprodutivo Masculino
O sistema reprodutor masculino é caracterizado por um conjunto de túbulos com padrões histofisiológicos diferenciados que possuem diferentes funções e glândulas. A Figura 2.3 apresenta um
esquema geral deste sistema. A genitália externa é formada pelo pênis e o escroto que contém os
testículos.
Os testículos são envolvidos por uma camada grossa de tecido conjuntivo denso (túnica
albugínea) que emite prolongamentos para o interior do órgão formando septos. Estes septos dividem o
testículo em lóbulos. Em cada lóbulo existem de 1 a 4 túbulos seminíferos que estão imersos em um
tecido conjuntivo frouxo que possui grande quantidade de vasos sanguíneos, inervações, sistema linfático
e células especiais denominadas células intersticiais ou de Leydig. Estas células secretam os
hormônios esteróides masculinos.
Os túbulos seminíferos são as estruturas responsáveis pela produção dos espermatozóides
(gametas masculinos). Estes túbulos são compostos por dois tipos celulares. As células germinativas em
diferentes estágios do desenvolvimento e as células de Sertoli. As células de Sertoli são ligadas umas
as outras por junções de oclusão que cria uma barreira entre o sangue e o testículo e assim o movimento
de moléculas grandes entre estes compartimentos. Estas estruturas funcionam como um mecanismo de
defesa contra a invasão de microorganismos nos testículos. Além disto, estas células auxiliam na
nutrição, suporte das células germinativas e na regulação do desenvolvimento dos espermatozóides.
Produzem e secretam hormônios como a inibina e a ativina, fatores de crescimento e proteínas
ligantes a andrógenos.
As células germinativas (espermatócitos primários, secundários, espermátides, etc.) estão
dispostas na parede do túbulo seminífero de tal modo que as células mais jovens estão próximas a
parede do túbulo e as espermátides e espermatozóides ao lúmen do túbulo. Esta estrutura permite que
os espermatozóides produzidos sejam liberados na luz do túbulo e transportados para uma rede testicular
conhecida como túbulos retos. Destes túbulos os espermatozóides que ainda não possuem capacidade
de se movimentar sozinhos são empurrados pelo muco em direção ao epidídimo.
O epidídimo é um túbulo único altamente enrolado formado por um epitélio colunar pseudoestratificado cujas células possuem estéreo-cilios. Sua principal função é o armazenamento dos
espermatozóides onde estes gametas também completam a sua maturação cerca de 12 dias após sua
chegada nesta estrutura. O epidídimo desemboca em um outro túbulo denominado túbulo deferente que
faz a ligação do testículo com as estruturas do sistema reprodutivo masculino que estão no interior da
cavidade abdominal e que se liga a uretra por onde é liberado o esperma.
O esperma ou sêmen é um composto que contém espermatozóide e produtos de glândulas que
fazem parte do sistema reprodutivo do homem. Associadas aos ductos deferentes que partem cada um
de um testículo encontramos as vesículas seminais. As vesículas seminais são responsáveis pela
produção de 70% do volume do ejaculado. O inicio do canal uretral é envolvido por uma glândula
conhecida como próstata. A próstata na realidade é um conjunto de 30-50 glândulas formadas por
epitélio cubóide ou colunar pseudo-estratificado. O seu produto glandular tem como principal função
elevar o pH vaginal o que leva ao aumento da motilidade dos espermatozóides. Geralmente a vagina
possui um muco que determina um pH mais acidificado com o objetivo de criar uma barreira química
contra a invasão de microorganismos. Entretanto, esta acidez também prejudicaria a sobrevivência e
função dos espermatozóides por este motivo o pH vaginal deve ser neutralizado.
11
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
Figura 2.3 Sistema Reprodutivo Masculino.
No inicio da uretra que penetra no pênis encontramos as glândulas bulborretais (glândula de
Cowper). Estas glândulas têm como função a secreção de um muco lubrificante. Histologicamente as
glândulas bulborretais são revestidas por epitélio cúbico simples.
As vesículas seminais e a próstata também produzem enzimas que liquefazem a condensação
do sêmen na vagina. Em geral todas as glândulas participam na nutrição dos espermatozóides
produzindo compostos como a frutose e a vitamina C (vesículas seminais) o ácido cítrico (próstata). Um
componente importante no sêmen é o zinco. Ainda que a sua função seja desconhecida níveis baixos de
zinco estão associados a infertilidade masculina.
2.4 Formação dos gametas: a meiose
A reprodução sexual foi um elemento fundamental para a geração da diversidade orgânica que
podemos observar no planeta. Se pensarmos de modo global, tal fenômeno é relativamente simples: a
reprodução sexual nada mais é que combinação de duas células oriundas, na grande maioria das vezes,
de dois indivíduos de uma mesma espécie. Dado que, não é qualquer tipo de célula que consegue
“combinar-se com outra”, chamamos estas células com “potencial combinatório” de gametas.
A produção de gametas é altamente complexa. Isto por que, este fenômeno envolve uma série
de mecanismos bioquímicos e morfo-citológicos, que uma vez desencadeados permitem a “construção de
12
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
uma estrutura celular diferenciada, que irá conter apenas metade do número cromossômico de uma dada
espécie. Dizemos então que cada gameta é haplóide (n). No sexo feminino o gameta é genericamente
chamado “óvulo ou ovo”. No caso, cabe dizer que a denominação é estritamente dependente da língua
que estamos falando. Na língua Inglesa o estágio de óvulo e ovo é denominado igualmente: egg
dependendo se o gameta fundiu-se ou não com o gameta masculino, enquanto na Língua Portuguesa, a
célula gamética no estágio que antecede a fusão é denominada de “óvulo”, e no estágio após a fusão
com o gameta masculino, tal célula é denominada “ovo ou zigoto”.
O primeiro evento que leva a formação gamética (ou seja, a situação de haploidia), sem dúvida,
é a ocorrência de uma divisão celular diferenciada, genericamente denominada meiose.
Na realidade, a meiose possui três grandes funções que estão diretamente associadas à
reprodução sexual e a diversidade gerada por tal fenômeno:
1) reduz o número de cromossomos das células gaméticas, o que permitirá que a mesma se funda com
outro gameta, formando uma célula totipotente, capaz de originar um novo organismo tridimensional
a partir de uma única célula (do ovo);
2) O produto final da meiose sempre será quatro células haplóides (n), ainda que no sexo feminino
apenas uma seja funcional (óvulo), enquanto no sexo masculino as quatro são funcionais
(espermatozóides);
3) Durante a meiose, podem ocorrer eventos genéticos que levam a troca de segmentos dos
cromossomos homólogos, aumentando com isto a variabilidade dos organismos, portanto a terceira e
importante função da meiose é gerar diversidade genética através da recombinação (eventos
denominados de permuta ou crossing-over). Estes eventos de recombinação podem ser visualizados
em nível de microscopia ótica, por que produzem ligações entre cromossomos homólogos em
regiões específicas. Tais ligações são denominadas de “quiasma (singular) ou quiasmata (plural)”.
4) A divisão celular meiótica, ao contrário da mitose, envolve a ocorrência de duas divisões celulares
seqüenciais, que são denominadas de meiose I e meiose II. A Figura 2.4 mostra de modo
esquemático as principais etapas da meiose.
2.5 Gametogênese
O desenvolvimento de um organismo multicelular é usualmente iniciado com a fecundação
(fertilização) do óvulo pelo espermatozóide. O espermatozóide e o óvulo possuem diferentes papeis para
que um novo organismo possa ser gerado. O espermatozóide deve “procurar” o óvulo para poder se
fundir com ele e “entregar” a sua parte do conteúdo genético. Esta parte irá então juntar-se a outra
metade do óvulo. Por outro lado, o óvulo terá que Ter a capacidade de “responder ao espermatozóide”
quando o mesmo o contatar, ignorando o contato de espermatozóides que não seja da sua espécie.
Como espermatozóide e óvulo possuem metade do número de cromossomos de uma dada espécie,
dizemos que os mesmos são células haplóides (n). Com a fertilização a célula formada retorna ao
estado diplóide (2n).
Os gametas são derivados de células germinativas primordiais. Estas células são produzidas pelas
gônadas masculina e feminina, testículos e ovários, respectivamente. A formação de uma linhagem
germinativa depende da presença do chamado germoplasma. O germoplasma é um componente
citoplasmático diferente que torna as células gaméticas diferentes das células somáticas.
13
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
Quando a linhagem primordial de células germinativas é estabelecida na gônada, as célulastronco desta linhagem dividem-se por mitose para produzir os gametas requeridos para que o organismo
se reproduza. Nas gônadas tais linhagens podem estar associadas a outros tipos celulares que auxiliam
na nutrição, suporte e proteção das células germinativas. Em geral, as células que dão suporte as células
das gônadas são denominadas células foliculares. Podemos reconhecer três fases gerais no processo
de formação gamética que serão estudadas com maior profundidade posteriormente:
1ª) Fase proliferativa: durante esta fase as células germinativas são denominadas gônias
(espermatogônia no sexo masculino e oogônia no feminino). Estas células agem como um “tronco celular”
que se divide por mitose e garante matéria-prima para a formação gamética. A divisão das células da
gônia pode ser incompleta. Se isto ocorre, as células-filhas permanecem comunicadas umas com as
outras, por pontes intercelulares. Divisões incompletas sucessivas legam a formação de um grande
conjunto de células interconectadas. Esta comunicação intercelular pode servir para sincronizar o
desenvolvimento das células associadas.
2ª) Fase de produção dos gametas (gametogênese propriamente dita): Quando o organismo atinge
a maturidade ele adquire a habilidade de tornar os seus gametas funcionais através da meiose. O produto
final desta fase será a formação do gameta masculino e feminino. As fases de produção gamética, bem
como a sua associação como processo meiótico pode ser visualizada na Figura 2.5.
3ª) Fase de diferenciação gamética: o gameta depois de formado pode passar por processos
morfo-funcionais que o tornam apto a fecundar. Esta fase acontece de modo típico na produção do
gameta masculino. Isto porque a célula gamética formada terá que se transformar em um espermatozóide
funcional. Denominamos este processo de espermiogênese.
14
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
Figura 2.4 Esquema geral da meiose.
15
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
Figura 2.5 Principais etapas da gametogênese masculina e feminina.
16
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
2.6 Espermatogênese
No homem, a meiose precede a diferenciação da célula sexual. Dentro dos testículos células
precursoras dos gametas irão se dividir por mitose. Tais células são as espermatogônias. Nos
vertebrados as espermatogônias são encontradas ao redor da região que dá para a luz de cada túbulo
seminífero. Uma espermatogônia cresce e sofre a primeira divisão meiótica transformando-se em
espermatócito primário. Esta célula apesar de ser considerada 2n possui seu conjunto cromossômico
inteiro duplicado 9 (duplicação das cromátides). Assim, se for um gameta da espécie humana ele
possui neste momento 92 cromossomos. Entretanto, cada dois conjuntos de 46 cromossômicos estão
unidos por um mesmo centrômero. Por este motivo, é considerado por muitos autores como uma célula
2n.
A divisão meiótica continua formando espermatócitos secundários. Cada um dos quais
também é 2n. A partir do espermatócito secundário a segunda divisão meiótica completa-se. Dos dois
espermatócitos secundários formados, cada um dá origem a duas espermátides com metade do número
de cromossomos (n). No final do processo cada espermatogônia diplóide acaba gerando quatro
espermátides haplóides.
A formação de quatro células haplóides a partir de uma única gônia é importante, porque em
geral, machos precisam produzir milhões de espermatozóides simultaneamente para ter potencial de
fecundar um óvulo. Muitas espermatogônias podem estar unidas por pontes intercelulares. Quando
ocorre a formação das espermátides, estas pontes são perdidas e junto com ela uma parte do conteúdo
citoplasmático que não será necessária para a formação do espermatozóide.
2.6.1 Espermiogênese
A primeira vez que um espermatozóide foi observado e descrito foi no ano de 1678 por Anton
van Leeuwenhoek, um microscopista holândes. Em um primeiro momento, ele pensou que aquela
estrutura móvel era uma espécie de parasita que vivia nos testículos dos machos, e portanto, nada
tinham haver com a reprodução. Desta concepção que surgiu o nome “espermatozóide ou
espermatozoa”, ou seja animais que vivem no esperma. Foi somente em 1824 que Prevost e Dumas
descobriram que os espermatozóides ao contrário de serem parasitas eram as células que
potencialmente fecundavam o óvulo (células reprodutivas).
Em 1840, von Kollinker descreveu pela primeira vez a formação dos espermatozóides a partir
das células testiculares. Apesar da sua grande descoberta, Kollinger ainda pensava que o
espermatozóide tinha função somente de “excitar o desenvolvimento embrionário do óvulo” sem que
houvesse contato entre os dois gametas. Propôs então que o espermatozóide funcionaria como um
magneto. Somente em 1876 se comprovou experimentalmente que o espermatozóide fundia-se com o
óvulo para formar um novo ser. Vejamos como uma espermátide transforma-se nesta célula capaz de
fundir-se com outra e orientar o desenvolvimento de um organismo.
Todas as estruturas presentes em um espermatozóide maduro são provenientes da
transformação de organelas citoplasmáticas presentes no espermatócito. Cada uma destas estruturas
terá uma função bem definida a fim de que o gameta possa ter capacidade de fecundar.
Para estudarmos a espermiogênese, acompanhe a Figura 2.6 que descreve as principais partes
do espermatozóide e suas respectivas funções. A Figura foi estruturada a partir do esquema apresentado
em Gilbert (1994).
Cada espermatózoide é formado por quatro regiões morfologicas definidas: cabeça, pescoço,
peça intermediária e flagelo. Na cabeça existe o núcleo onde fica o material genético haplóide. Na
região frontal do núcleo observa-se uma outra estrutura denominada acrossomo ou vesícula
acrossômica. Esta estrutura é originada a partir do complexo de Golgi. Ela possui uma forma parecida
a de um saco que contém enzimas capazes de digerir açucares e proteínas complexas que estão
presentes nos envoltórios do óvulo. Segundo autores como Gilbert (1994) podemos considerar o
acrossomo como um lissosomo modificado. Em muitas espécies que vivem em ambiente marinho, as
17
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
enzimas presentes no acrossomo podem também servir para o reconhecimento entre os gametas da
mesma espécie.
O pescoço faz a ligação entre a cabeça e a peça intermediária. Nesta encontra-se uma grande
quantidade de mitocôndrias dispostas ao redor da região inicial do flagelo. A função das mesmas é
fornecer energia sob a forma de ATP para que o gameta possa se locomover em direção ao óvulo.
Denominamos o conjunto destas mitocôndrias presentes na peça intermediária, de bateria mitocondrial.
Existe uma grande diversidade de espermatozóides na natureza. Entretanto, naqueles grupos
animais mais complexos, este costuma ser dotado de uma estrutura propulsora formada por um flagelo.
O flagelo como estrutura locomotora origina-se a partir do centríolo que permite o formação de
microtúbulos. Os microtúbulos formam a parte motora do flagelo que é denominada axonema. Também
no flagelo encontramos uma proteína denominada dineína. A dineína tem como função a hidrólise da
adenosina trifosfato (ATP) produzida pelas mitocôndrias. Ela transforma a energia química do ATP em
energia mecânica que impulsiona o espermatozóide. Na espécie humana, existem alguns homens que
possuem uma deficiência genética denominada Síndrome Tríade de Kartagener. Estes indivíduos não
sintetizam dineína e seus espermatozóides não conseguem se locomover. Portanto, estes indivíduos são
estéreis.
Figura 2.6 Padrão cito-morfológico do espermatozóide e principais aspectos da espermiogênese
18
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
2.7 Oogênese
De modo geral a oogênese é um pouco mais complicada do que a espermatogênese. Isto
porque na natureza o óvulo ou ovo produzido apresenta variações importantes e que interferem no
desenvolvimento inicial do embrião. Portanto, para estudarmos os mecanismos de oogênese teremos
primeiro que considerar os tipos de ovos que existem no Reino Animal.
2.7.1 Características gerais do gameta feminino
Os óvulos são classificados em função da quantidade de substâncias nutritiva que eles
armazenam. Denominamos o conteúdo nutricional presente no óvulo de vitelo. Existem quatro tipos
básicos de óvulos segundo a quantidade e distribuição de vitelo dentro dele. O tipo de ovo irá
determinar principalmente como irá acontecer as primeiras divisões celulares do organismo (clivagem)
entre outras coisas. No caso, o ser humano possui um ovo do tipo oligolécito que tem pouca quantidade
de citoplasma.
De uma forma geral a oogênese mais complexa ocorre em mamíferos, incluindo o homem. A
seguir comentaremos os principais aspectos relacionados com a oogênese.
A oogônia prolifera-se também por divisão mitótica no ovário assim como ocorre com a
espermatogônia. Elas também entram em um período de crescimento tornando-se oócitos primários
(que sofrem a primeira divisão meiótica). No ser humano (nos mamíferos em geral) a formação dos
oócitos primários é restrita a vida embrionária da mulher. Deste modo, todos os óvulos produzidos
pela mulher ou outras fêmeas de mamíferos derivam de oócitos primários que se desenvolveram quando
as mesmas eram embriões, e, portanto já se encontravam nos seus ovários quando as mesmas
nasceram.
O oócito primário completa a primeira divisão meiótica e torna-se um oócito secundário,
liberando o primeiro corpúsculo polar. O primeiro corpusculo polar como tem pouco citoplasma,
degenera e morre. Potencialmente, quando o oócito secundário termina a divisão meiótica torna-se um
óvulo maduro, liberando o segundo corpúsculo polar. Como o segundo corpúsculo polar também morre o
número de óvulos produzidos a partir de uma oogônia é um! “Dizemos que potencialmente o oócito
secundário dá origem ao óvulo porque na realidade no processo denominado “ovulação” a estrutura
expulsa do ovário não é um óvulo maduro, mas ainda é um oócito secundário. Portanto, mulheres só
ovulam, caso sejam fecundadas. É bom lembrar que o ovócito secundário já é considerado uma
célula haplóide mas contem ainda os cromossomos (material genético) duplicados (tétrades).
Nos seres humanos (em cordados, especialmente em mamíferos) o ocócito primário é envolto
por células ovarianas denominadas “células foliculares”. As células foliculares e o oócito produzem
microvilosiddades semelhantes a dedos que se interdigitam. O espaço ocupado pelas microvilosidades
formada pelas células foliculares e pelo oócito é denominado zona radiata. Estas células terão a função
de nutrir o ovócito quando o mesmo for ovulado (ou seja, quando ele deixa o ovário).
Ao longo da oogênese no ovário, com o passar do tempo os espaços entre as células foliculares
começam a se encher de líquido formando uma cavidade denominada Antro. As células foliculares
formam um estrato epitelial estratificado denominado estrato granuloso. Ao redor do estrato granuloso
existe uma camada e tecido conectivo conhecido como teca. A expulsão do ovócito secundário
(ovulação) ocorre quando o antro rompe e atira longe o oócito que é sugado pelas tubas uterinas
(trompas de Fallopio). A camada de células foliculares que permanece ao redor do ovócito é denominada
de corona radiata. O local do folículo rompido que fica vazio após a expulsão do ovócito torna-se uma
estrutura denominada corpo lúteo. Caso não haja fecundação, esta estrutura degenera.
2.7.2 Envoltórios e citoplasma do óvulo
Envolvendo o citoplasma do óvulo existe a membrana plasmática. Esta membrana regula o
fluxo de determinados íons durante a fecundação e tem a capacidade de se fundir com a membrana do
espermatozóide da espécie durante a fecundação. Envolvendo a membrana plasmática no lado de fora
do óvulo, existe o envoltório vitelínico. Este é formado por glicoproteínas e é essencial para o
reconhecimento do espermatozóide da espécie, principalmente em animais de fecundação externa. Em
19
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
mamíferos, que são animais basicamente de fecundação interna, o envoltório vitelínico é mais fino e
denominado zona pelúcida. Esta camada acelular é de grande relevância para a reprodução já que
possui diversas funções entre as quais podemos citar: (1) atua como barreira que em geral, permite que
apenas espermatozoides da mesma espécie a atravessem; (2) inicia a reação que irá desencadear a
fecundação propriamente dita do espermatozoide com o óvulo (reação acrossômica); (3) após a
fecundação sofre modificações bioquímicas que impedem a entrada de outros espermatozoides para
dentro do óvulo; (4) durante as primeiras etapas da embriogênese funciona como um filtro poroso que
pemite a entrada de algumas substâncias provenientes das tubas uterinas e impede a entrada de outras
substâncias;(5) serve como barreira imunológica entre os tecidos da maternos e embrionários impedindo
que a mãe reconheça o filho como um corpo estranho e o destrua; (6) impede que as células
embrionárias inicias que estão sendo produzidas se dissociem e se espalhem; (7) facilita a diferenciação
das primeiras camadas celulares que formarão o embrião. Rodeando esta zona encontra-se as células do
cúmulos ou corona radiata formada por células foliculares ovarianas.
A região do citoplasma mais próxima a membrana plasmática é denominada cortéx. Durante a
fecundação estas moléculas irão formar microfilamentos necessários para o início da divisão celular.
Existe também nesta região grânulos corticais que contém enzimas digestivas, mucopolissacarídeos e
proteína hialina. Estas substâncias costumam impedir a poliespermia que será abordada no próximo
capítulo que trata sobre fecundação. Os grânulos corticaias são estruturas membranosas formadas pelo
aparelho de Golgi. Em camundongos existem cerca de 4 mil grânulos corticais enquanto no ouriço existe
15 mil grânulos corticais.
2.7.3 Controle hormonal da ovulação
Em muitas espécies, incluindo o ser humano, a ovulação está associada a um controle hormonal
que pode responder a variações ambientais como temperatura, umidade, estado nutricional etc. Este
controle é importante por que para muitas espécies que vivem em ambientes cuja a variação de fatores
abióticos e bióticos é instável, ele servirá para sinalizar se a mesma deve ou não se reproduzir existindo
maior ou menor chance dos embriões gerados chegarem a maturidade. Neste livro estudaremos com
maior profundidade a regulação hormonal da ovulação na mulher, nos capítulos que tratarem sobre
desenvolvimento embrionário humano. Muito provavelmente em livros textos e disciplinas que versam
sobre zoologia e ecologia, você irá encontrar vários exemplos de regulação diferenciada da reprodução
segundo as condições ambientais.
A seguir comentaremos os principais aspectos relacionados com a oogênese.
A oogônia prolifera-se também por divisão mitótica no ovário assim como ocorre com a
espermatogônia. Elas também entram em um período de crescimento tornando-se oócitos primários
(que sofrem a primeira divisão meiótica). No ser humano (nos mamíferos em geral) a formação dos
oócitos primários é restrita a vida embrionária da mulher. Deste modo, todos os óvulos produzidos
pela mulher ou outras fêmeas de mamíferos derivam de oócitos primários que se desenvolveram quando
as mesmas eram embriões, e portanto já encontravam-se nos seus ovários quando as mesmas
nasceram.
O oócito primário completa a primeira divisão meiótica e torna-se um oócito secundário,
liberando o primeiro corpúsculo polar. O primeiro corpusculo polar como tem pouco citoplasma,
degenera e morre.
Potencialmente, quando o oócito secundário termina a divisão meiótica tornase um óvulo maduro, liberando o segundo corpúsculo polar. Como o segundo corpúsculo polar também
morre o número de óvulos produzidos a partir de uma oogônia é um! “Dizemos que potencialmente o
oócito secundário dá origem ao óvulo porque na realidade no processo denominado “ovulação” a
estrutura expulsa do ovário não é um óvulo maduro, mas ainda é um oócito secundário. Portanto,
mulheres só ovulam, caso sejam fecundadas.
Nos seres humanos (em cordados, especialmente em mamíferos) o ocócito primário é envolto
por células ovarianas denominadas “células foliculares”. As células foliculares e o oócito produzem
microvilosiddades semelhantes a dedos que se interdigitam. O espaço ocupado pelas microvilosidades
formada pelas células foliculares e pelo oócito é denominado zona radiata. Estas células terão a função
de nutrir o ovócito quando o mesmo for ovulado (ou seja quando ele deixa o ovário).
20
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
Ao longo da oogênese no ovário, com o passar do tempo os espaços entre as células foliculares
começam a se encher de líquido formando uma cavidade denominada Antro. As células foliculares
formam um estrato epitelial estratificado denomidado estrato granuloso. Ao redor do estrato granuloso
existe uma camada e tecido conectivo conhecido como teca. A expulsão do ovócito secundário
(ovulação) ocorre quando o antro rompe e atira longe o oócito que é sugado pelas tubas uterinas
(trompas de Fallopio). A camada de células foliculares que permanece ao redor do ovócito é denominada
de corona radiata. O local do folículo rompido que fica vazio após a expulsão do ovócito torna-se uma
estrutura denominada corpo lúteo. Caso não haja fecundação, esta estrutura degenera.
2.7.4 Envoltórios e citoplasma do óvulo
O citoplasma do óvulo é envolvido pela membrana plasmática assim como ocorre em todas as
células corporais. Além da estrutura e propriedades comuns a todas as membranas plasmáticas a
membrana do óvulo regula o fluxo de determinados íons durante a fecundação e tem a capacidade de
se fundir com a membrana do espermatozóide da espécie durante a fecundação. Envolvendo a
membrana plasmática no lado de fora do óvulo, existe o envoltório vitelínico. Este é formado por
glicoproteínas e é essencial para o reconhecimento do espermatozóide da espécie, sendo denominado
zona pelúcida. Rodeando esta zona encontram-se as células que formam a corona radiata.
Durante a fecundação estas moléculas irão formar microfilamentos necessários para o início da
divisão celular. Existem também nesta região grânulos corticais que contém enzimas digestivas,
mucopolissacarídeos e proteína hialina. Estas substâncias costumam impedir a poliespermia.
2.7.5 Ciclos femininos e controle hormonal
Um esquema geral dos dois ciclos femininos: ovariano e uterino é apresentado na Figura 2.7
2.7.5.1 Ciclo ovariano
A ovulação está associada a um controle hormonal que pode responder a variações ambientais
como temperatura, umidade, estado nutricional, etc. A mulher possui dois ciclos concomitantes: o ciclo
uterino e o ovariano. Os dois ciclos estão sob controle dos seguintes hormônios:
- Hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) que é produzido pelo hipotálamo
- Hormônio luteinizante (FH) e folículo estimulante (FSH) produzidos pela adenohipófise.
- Estrogênio, progesterona e inibina que são produzidos pelo ovário.
Os ciclos duram aproximadamente 28 dias e se padronizou o seu inicio a partir do primeiro dia
de menstruação da mulher. Os ciclos estão divididos em fases.
No ciclo ovariano as principais fases são:
(1)
(2)
(3)
Fase folicular – ocorre crescimento dos folículos secundários. Nesta fase ocorre
aumento gradativo de estrogênio com um pico hormonal que antecede a fase da
ovulação.
Fase da ovulação – ocorre a liberação do ovocito secundário a partir do ovário. Nesta
fase ocorre um aumento intenso dos hormônios LH e FSH bem como da inibina.
Fase lútea – as células foliculares do ovócito liberado que permaneceram no ovário
começam a secretar hormônios. Uma vez que elas aumentam de tamanho e passam a
conter grande quantidade de gordura passam a ser conhecidas como corpo lúteo. Caso
não haja fecundação,como anteriormente comentado, o corpo lúteo degenera
aproximadamente 28 dias após o inicio do ciclo. O local onde estava o corpo lúteo é
observável e conhecido como corpo albicans (corpo branco). Os níveis de
progesterona aumentam muito nesta fase. Este hormônio tem um papel importante no
preparo do organismo feminino para o desenvolvimento embrionário.
21
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
2.7.5.2 O ciclo menstrual ou uterino
O ciclo uterino também possui três fases. A primeira é a fase menstrual (menstruação)
caracterizada pela descamação do endométrio com perda de sangue. Esta fase dura
aproximadamente 3-5 dias e finaliza em torno do sétimo dia. A seguir inicia a fase proliferativa onde
o endométrio volta a crescer Em torno do 14º dia (coincidente a ovulação) o endométrio está histofisiologicamente pronto para receber o embrião caso houver fecundação. A terceira fase é
denominada fase secretora em que as glândulas endometriais, sob a influência da progesterona,
continuam aumentando o seu enrolamento e continuam o seu preparo para a gestação. As células
endometriais depositam lipídios e glicogênio no seu citoplasma. Estes depósitos vão fornecer
nutrientes para o desenvolvimento embrionário inicial caso haja fecundação. A progesterona também
torna o muco produzido pelo colo uterino, mais espesso para que não entrem microrganismos e
espermatozóides no interior do útero protegendo assim o embrião em formação. A progesterona
possui um efeito termogênico que aumenta a temperatura corporal da mulher na hora de acordar de
34ºC para 36ºC. Esta informação é comumente utilizada para se descobrir se a mulher está tendo
ciclos ovulatórios ou anovulatórios.
Figura 2.7 Esquema geral dos dois ciclos femininos (ovariano e
hormonalmente regulados.
uterino). Estes ciclos são
22
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
3. FECUNDAÇÃO E PRIMEIRA SEMANA DO
DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO
3.1
Fecundação
A embriogênese inicia a partir do momento da fecundação do óvulo pelo espermatozóide. A
fecundação também é um evento complexo e ainda muito estudado. A partir as evidências científicas
levantadas, os seguintes eventos podem ser observados na grande maioria dos mamíferos e no ser
humano (Figura 3.1).
1) Capacitação
2) Reação acrossômica
3) Fusão com a membrana plasmática
4) Reação de zona (acontecimentos pós-fusão da membrana)
5) Finalização da meiose
6) Fusão dos prónúcleos masculino e feminino
A seguir passaremos a comentar aspectos relacionados a cada um destes eventos:
3.1.1 Capacitação
Ao contrário do que possa ser pensado, o trato reprodutivo da fêmea, em especial a vagina, tem um
papel muito dinâmico no processo de fecundação. Isto porque os espermatozóides quando são recémejaculados dentro deste órgão, ainda não são capazes de fecundar o óvulo (ovócito). Para que eles se
tornem potencialmente espermatozóides fecundadores, eles irão ter que passar por um processo
denominado de capacitação. Como foi visto no sistema reprodutivo masculino, os espematozóides são
banhados por substâncias nutritivas e protetoras (anti-corpos) produzidas por glândulas acessórias.
Muitas destas substâncias formam um complexo de glicoproteínas que envolve os espermatozóides e
impede-o de fecundar. O fenômeno de capacitação é o da “degradação destas moléculas” tornando-o
espermatozóide apto à fecundar. Os mecanismos moleculares deste processo ainda não são bem
conhecidos. Entretanto, podemos mimetizar a capacitação in vitro, utilizando solução salina. No ser
humano, o fenômeno de capacitação ocorre em 6-7 horas após o espermatozóide estar no trato feminino.
Durante o período de capacitação o espermatozóide está movendo-se em direção as tubas uterinas
atraído pelo óvulo. Além dos movimentos flagelares, os espermatozóides são auxiliados por ondas de
contração muscular da vagina, causadas em parte pela excitação sexual e pela estimulação a
movimentação feita por prostaglandinas, uma substância que está presente no esperma.
3.1.2 Reação acrossômica
A ação de milhões de espermatozóides (capacitados) juntos circundando a corona radiata,
acaba facilitando a passagem dos gametas através desta primeira camada de célula que envolve o ovócito.
É importante salientar que se os espermatozóides não estiverem capacitados eles ficam presos na matriz
da corona radiata, além do que a “ação conjunta” dos espermatozóides neste processo é fundamental.
Portanto, ao contrário do que possa ser pensado, o espermatozóide não tem um comportamento
“competitivo” em relação a outro espermatozóide, mas sim um “comportamento cooperativo”. Caso
houvesse uma competição para ver que iria fecundar antes o óvulo, certamente as espécies teriam evoluído
para a produção de um ou poucos “super-espermatozóides”. Não é o caso, sabe-se que, a baixa
concentração de espermatozóides no sêmen, ao contrário de favorecer, prejudica e pode inclusive levar a
infertilidade masculina. Uma das enzimas envolvidas na reação acrossômica é a é a hialuronidase que
auxilia a desencadear o processo. Esta enzima é uma lisina liberada pelo acrossomo que dissolve
mucopolissacarídeos e o ácido hialuronico presentes na corona radiata. Assim que um espermatozóide ligase a zona pelúcida (que é similar ao envoltório vitelínico em espécies de fecundação externa), ocorre a
23
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
reação acrossômica. A reação acrossômica pode ser dividida segundo Gilbert (1994) em duas fases: 1ª
Fase - Ligação primária do espermatozóide à zona pelúcida: a reação acrossômica ocorre quando,
estimulado pela zona pelúcida, a região anterior da cabeça do espermatozóide funde-se ao
acrossomo, e as enzimas localizadas nesta estrutura são liberadas.
Figura 3.1 Principais fases da fecundação.
3.1.3 Fusão da membrana plasmática do espermatozóide com a do óvulo
Após a reação acrossômica, ocorre a fusão da membrana plasmática dos dois gametas. A fusão é um
processo dinâmico mediado por proteínas fusogênicas presentes no espermatozóide.
A divisão celular acontecerá, entretanto o tamanho das células formadas serão menores do que a primeira
célula. Deste modo o embrião em formação permanece com o mesmo tamanho original durante a clivagem.
24
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
Quando o embrião contém cerca de 8-16 células ele é denominado mórula por possuir uma estrutura
semelhante a uma amora. Logo após este período ocorre o fenômeno da compactação. A compactação
ocorre porque os blastômeros mais externos se aderem uns ao outros através de junções comunicantes
entre as células que aumenta a sua interação para que ocorram trocas de compostos bioquímicos
relacionados a diferenciação.
3.1.4 Reação de zona
Logo após a fusão das duas membranas, um processo citoplasmático é desencadeado como modo de
impedir a poliespermia Em mamíferos, a reação de zona não produz uma membrana de fecundação, mas o
efeito é o mesmo. No caso de mamíferos, incluindo o ser humano, o bloqueio a poliespermia é rápido e
ocorre do seguinte modo: a membrana sofre despolarização e grânulos corticais presentes no córtex do
óvulo são ejetados para o espaço previtelínico (espaço entre a membrana plasmática e a zona pelúcida).
Este processo (reação de zona), acaba inativando os receptores espermáticos presentes na zona
pelúcida, impedindo a entrada de outros espermatozóides. Têm sido proposto que esta inativação
ocorre porque os grânulos corticais contém uma enzima que “corta um açúcar presente na região terminal
da proteína ZP3 impedindo que a mesma ligue-se a outros espermatozóides.
3.1.5 Ativação do óvulo e finalização da meiose
A despolarização da membrana envolve liberação de íons de Ca 2+ armazenados em organelas como o
retículo endoplasmático que estão presentes dentro do citoplasma do óvulo. A liberação destes íons ativa o
metabolismo do óvulo. O pH do citoplasma aumenta, o consumo de oxigênio também e a síntese de
proteínas também aumenta e a segunda divisão meiótica é finalizada, havendo liberação do segundo
corpúsculo polar.. A fusão total do espermatozóide com o óvulo não ocorre até que todos os componentes
do espermatozóide, exceto sua membrana plasmática não penetre dentro do óvulo. Em mamíferos todo
este processo ocorre em cerca de 12 horas. Após a fecundação e ativação do zigoto uma série de eventos
será desencadeada a fim de transformar uma única célula em um corpo tridimensional com cerca de 216
tipos de células que compõe tecidos, órgãos e sistemas. Os principais eventos relacionados à embriologia
são comentados a seguir:
3.2 Principais eventos da 1ª Semana de Desenvolvimento Embrionária
Este período é também chamado de período da CLIVAGEM. Isto porque irá acontecer uma intensa
divisão mitótica. Entretanto, em comparação com outras espécies de animais a clivagem nos seres
humanos é relativamente lenta. Esta fase do desenvolvimento embrionário ocorrerá enquanto o embrião
se move da tuba em direção ao útero materno.
5.2.1 Principais características da clivagem e formação do blastocisto
Acompanhe o texto através das Figuras 3.2 e 3.3 que apresentam de modo sintético as principais
transformações que ocorrem nesta fase.
As células que são formadas a partir da mitose são denominadas blastômeros. No embrião humano os
blastômeros não têm o mesmo tamanho (existem blastômeros maiores e outros menores) isto porque a
quantidade de citoplasma não é dividida igualmente. Alguns blastômeros se dividem longitudinalmente e
outros transversalmente. Com base nestas características a clivagem de mamíferos e do ser humano é
denominada clivagem holoblástica rotacional.
25
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
Formação do blastocisto: aproximadamente quatro dias após a fecundação blastômeros começam a
secretar líquido formando uma cavidade interna no embrião conhecido como blastocele. Se não tiver
acontecido a compactação não ocorrerá a formação da blastocele e portanto o embrião se tornará
inviável. O embrião neste estágio é denominado blastocisto. Neste estágio reconhecemos dois tipos
células: o trofoblasto – células externas que circundam e delimitam o embrião; e a massa celular internaagrupamento de células que fica concentrado em uma das extremidades do blastocisto. A extremidade
que contém estas células passa a ser conhecida como pólo animal e a que contém a blastocele é
denominada de pólo vegetal.
Destino das duas camadas celulares (formação do disco bilaminar): o trofoblasto irá participar da
formação de estruturas anexas ao embrião que são vitais para a sua sobrevivência como a placenta e o
saco coriônico onde o embrião permanecerá ao longo do seu desenvolvimento. A massa celular interna
irá dar origem às estruturas embrionárias (embrião propriamente dito) e também a estruturas anexas
importantes no desenvolvimento. A formação do disco bilaminar (blastocisto) representa o primeiro
processo de citodiferenciação do embrião. Experimentos têm demonstrado que a posição dos
blastômeros é fundamental na formação do trofoblasto e massa celular interna. Ou seja, quando uma
célula mais externa é colocada na parte mais interna e vice-versa a célula que formaria trofoblasto acaba
formando a massa celular interna sendo o contrário também verdadeiro.
Durante todo o período da ovulação, fecundação e clivagem que ocorre ao longo do transporte do
embrião da tuba uterina em direção ao útero à zona pelúcida será mantida. Esta estrutura só será
degradada por ocasião da chegada do embrião ao útero da mãe.
3.2.2
Implantação do Embrião no Endométrio Uterino
Outro evento de máxima importância que ocorrerá no final da primeira semana (6-7 dias após a
fecundação) é o início da implantação do embrião no útero materno. Um comentário interessante de ser
feito é que a Organização Mundial de Saúde considera que a gravidez propriamente dita começa a partir
do momento que a implantação é finalizada. - A dissolução da zona pelúcida indica que o embrião está
apto a se implantar no útero materno.
As principais características da implantação serão comentadas a seguir:
- Estágio 1: Fase de adesão: para que a implantação ocorra o endométrio precisa estar devidamente
preparado e receptivo. A receptividade endometrial a implantação é modulada pela ação de hormônios
estradiol (uma forma ativa do estrogênio) e a progesterona. Existem também outras substâncias que
serão vitais para o processo de implantação como a interleucina 1 beta (IL-1), fator de ativação de
plaquetas (PAF), fator de crescimento insulínico (IGF), fator de necrose tumoral  (TNF). Estes fatores
participam de um processo denominado “sinalização celular” que é a comunicação química entre o
embrião e o endométrio uterino a fim de que ocorra a implantação. Além destes compostos a implantação
acontecerá pela presença de moléculas denominadas integrinas. Estas são moléculas de adesão celular
(ou seja, induzem a adesão de células específicas em um dado local, no caso a adesão do embrião ao
endométrio). As integrinas estão presentes tanto na membrana celular das células do embrião quanto na
membrana celular das células endometriais. Deste modo, as integrinas ligam-se entre si por meio de
glicoproteínas. Existem vários tipos de integrinas produzidas pelo corpo humano. Anatomicamente o
embrião se implantará no endométrio através do seu pólo animal. Esta observação sugere que
apesar das células do trofoblastos serem cito-anatomicamente idênticas pode ser que funcionalmente as
mesmas sejam diferenciadas existindo produção de moléculas que fazem com que as células do
trofoblasto localizadas acima da massa celular interna sejam as responsáveis pela implantação. (Figura
3.4)
- Estágio 2: Fase de penetração do embrião – nesta fase as células do trofoblastos passam a ser
denominadas de sinciciotrofoblasto e citototrofoblasto. As células do sinciciotrofoblasto serão aquelas
localizadas acima da massa celular interna e que se aderiram ao endométrio. As demais células
26
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
trofoblásticas que delimitam o restante do embrião são denominadas de citotrofoblasto. As células do
sinciciotrofoblasto começam a se dividir rapidamente e formam uma massa polinucleada sem membrana
celular que as separem. Esta massa produz substâncias, principalmente enzimas que degradam a matriz
celular que une as células do endométrio. Nestes espaços as células do sinciciotrofoblastos penetram o
endométrio. Assim dizemos que o sinciciotrofoblasto inicial é um tecido altamente invasivo. A produção
de moléculas como a interleucina-2 impede que a mãe reconheça o embrião como um elemento
estranho ao corpo (antígeno) atacando e destruindo através do seu sistema imune. Ou seja, impede que
ocorra uma reação imunológica contra o embrião. Os tecidos maternos erodidos servirão para nutrir o
embrião nesta fase.
Zona
Pelúcida
Fecundação
Fusão dos
Pró-Núcleos
Feminino e
Masculino
Zigoto imediatamente
se divide em duas
células.
uma delas se dividirá
longitudinalmente e
outra Transversalmente
Massa Celular Interna
Blastocele
Trofoblasto
Mórula
Compactação
Blástula
Figura 3.2 Síntese dos principais momentos da clivagem que ocorre na primeira semana de vida
embrionária até a formação do disco bilaminar conhecido como blastocisto.
BLASTOCISTO
Massa Celular Interna
POLO
ANIMAL
POLO
VEGETAL
Blastocele
Trofoblasto
Figura 3.3 Blastocisto.
27
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
-Trofinas
-Integrinas
Implantação
Figura 3.4 Primeiro estágio da implantação embrionária caracterizado pela adesão das células do
embrião as células do endométrio. Este processo é mediado por diversas moléculas destacando-se o
papel das integrinas que estão presentes tanto nas células embrionárias quanto maternas e que se ligam
entre si.
28
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
4. SEGUNDA SEMANA DE DESENVOLVIMENTO E FORMAÇÃO
DOS ANEXOS EMBRIONÁRIOS
4.1
Aspectos gerais
A segunda semana do desenvolvimento embrionário marca o final da implantação embrionária e
a formação das principais cavidades embrionárias que serão importantes para a morfogênese e
manutenção do embrião no útero materno. Adicionalmente, neste período ocorre o inicio da formação dos
anexos embrionários: saco gestacional, placenta e cordão umbilical.
É a partir da segunda semana embrionário que os destinos das células e tecidos começam a ser
moldados. A Figura 4.1 apresenta um mapa geral dos aspectos da embriogênese relacionados não só a
2ª semana, mas também a 3ª semana da embriogênese.
Já a Figura 4.2 apresenta sinteticamente a formação inicial destas estruturas que ocorre na 2ª
semana do desenvolvimento embrionário. Como pode ser visto o trofoblasto irá formar o
sinciciotrofoblasto e o citotrofoblasto que estão relacionados a formação da placenta e saco
gestacional. A massa celular interna se dividirá em duas camadas: o epiblasto e o hipoblasto. Estas
camadas estarão inicialmente relacionadas a formação de cavidades embrionárias que ocorre na
segunda semana do desenvolvimento embrionário. Posteriormente também participarão da formação do
embrião.
A cavidade interna (blastocele) passa a ser conhecida como saco vitelinico primitivo.
As cavidades formadas neste período são: (1) cavidade amniótica que produzirá o espaço
necessário para formação do tubo neural do embrião e de outras estruturas; (2) saco vitelínico secundário
que dará origem a cavidade gastrointestinal do organismo e (3) a cavidade que dará origem ao saco
gestacional (córion) onde o embrião permanecerá até nascer.
4.1 Destino embrionário do trofoblasto
No final da primeira semana embrionária temos um blastocisto com uma massa celular interna e
uma única camada de célula circundante denominada trofoblasto. Logo no inicio da segunda semana, o
trofoblasto se divide em dois tecidos diferenciados: o sinciciotrofoboblasto e o citotrofoblasto. O
sinciciotrofoblasto estará relacionado a formação da placenta do embrião e o citotrofoblasto com a
formação do saco gestacional onde o embrião fica alojado ao longo do seu desenvolvimento.
4.1.2 O sinciciotrofoblasto e a formação da placenta
O sinciciotrofoblasto é composto pelas células do trofoblasto que se localizam acima da massa
celular interna. Estas células produzem moléculas que têm a capacidade de erodir o tecido endometrial
materno. Além disto tais células possuem uma alta taxa mitótica que produz células que invadem o
endométrio. Assim as células do sinciotrofoblasto são responsáveis pela formação da parte fetal da
placenta.
29
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
Figura 4.1 Esquema geral dos destinos embrionários da 1ª a 3ª semana de desenvolvimento embrionário
30
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
Antes de comentarmos os aspectos embriológicos deste processo vamos falar um pouco da importância
da placenta no desenvolvimento. O embrião, para se desenvolver precisara de um suporte nutricional e
de trocas de gases, compostos e resíduos com o organismo da mãe. Estas funções vão ser
desempenhadas basicamente por um órgão temporário denominado placenta. A placenta é constituída de
dois componentes: uma porção fetal formada por tecidos do embrião (saco coriônico) e outra materna
formada pelo endométrio. Essa característica faz com que a placenta seja um órgão fetomaterno. Assim
sabemos que este órgão possui as seguintes funções: proteção, nutrição, respiração, excreção e
produção de hormônios. Após o parto a placenta é logo expelida do útero.
A placenta é constitui a reserva fetal de energia sob a forma de glicogênio até o 3º mês de vida
intrauterina. A partir deste período o feto já desenvolveu um fígado funcional que passa a realizar esta
função.
A parte materna da placenta também é chamada decídua que é considerada camada funcional
do endométrio onde está sendo desenvolvido o embrião. Caso não ocorra fecundação, como já foi
anteriormente comentado o endométrio da mulher descama. Ao contrário uma vez que haja a fecundação
a ação de hormônios (principalmente progesterona) fará com que ocorram alterações histo-funcionais
importantes no endométrio que são conhecidas como reação da decídua.
Inicialmente, as células endometriais que possuem grande reserva de glicogênio e lipídios irão
ser responsáveis pela nutrição do feto. Elas também vão regular até onde ocorrerá a invasão do tecido
embrionário (sinciciotrofoblasto) para o interior do útero.
Principais regiões da decídua (endométrio gravítico)
1ª) Decídua basal – é aquela que fica bem na frente do embrião implantado e que dará origem a
parte materna da placenta.
2ª) Decídua capsular- é aquela região do endométrio que fica na parte oposta (pólo vegetativo)
do embrião e que cicatriza e fecha o embrião dentro do endométrio.
3ª ) Decídua parietal- é o restante do endométrio que envolve o embrião.
Em uma gravidez precoce estas três regiões podem ser reconhecidas através de um exame de
ultra-sonografia.
A formação da placenta ocorre em dois períodos bem definidos: o primeiro é o período pré-viloso
que acontece entre o 6º e 13º dia de desenvolvimento embrionário. Ou seja, ocorre na segunda semana
de desenvolvimento embrionário. O segundo período, o período viloso começa a se desenvolver a
partir da 3ª semana de desenvolvimento embrionário e vai até o término da gestação.
Período Pré-viloso
Os principais eventos deste período são sintetizados a seguir:
- Como dizemos anteriormente, logo após a implantação do blastocisto o trofoblasto se
diferencia em duas camadas: citotrofoblasto (que delimita o embrião) e sinciciotrofoblasto que se localiza
acima da massa celular interna do embrião (pólo animal) e que irá invadir o tecido endometrial
31
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
- As células do sinciciotrofoblasto começam a se multiplicar com uma rapidez enorme a ponto de
não realizarem mais citocinese (separação das células filhas em células individuais) apenas realizando
cariocinese (divisão dos núcleos).
- Esta divisão muito rápida produz uma massa citoplasmática multinucleada que a medida que
avança vai degradando a matriz extracelular do endométrio e matando algumas células. A degradação
destas estruturas servirá como produção de nutrientes para o embrião que está em pleno
desenvolvimento. Esta estrutura é conhecida como sincício.
- Entre o 9º e o 13º dia começam a surgir lacunas (espaços sem massa citoplasmática) dentro do
sincício que são separadas por membranas (trabéculas). Ao mesmo tempo que estas lacunas surgem o
sincício começa a erodir (destruir) os capilares sanguíneos presentes no endométrio.
- Entre o 11º e 12º dia a erosão destes vasos faz com que o sangue da mãe entre para o meio
das lacunas que foram formadas no sincício. Estas lacunas são chamadas de lacunas trofoblásticas.
- Este processo vai continuar até a 4ª semana quando o embrião já começa a produzir sangue e
as trocas entre o sangue materno e fetal começam a acontecer.
Período Viloso
Estas lacunas formam vilosidades terciárias que são a estrutura principal da placenta. Quando
uma mulher grávida não tem um ciclo menstrual regular o que torna difícil estimar a idade do feto, através
de exame de ultra-sonografia pode ser medido o saco gestacional (córion ou saco coriônico) para avaliar
a idade do embrião. Quando o embrião tem cerca de 31 dias este saco mede de 2-3mm.
A placenta vai aumentado de tamanho na medida em que ocorre o crescimento do feto. Quando
completamente desenvolvida cobre 15 a 30% da decídua. A Figura 4.1 mostra o aspecto geral da
formação da placenta e sua relação com o embrião humano.
Figura 4.2 Esquema geral do desenvolvimento humano sob o ponto de vista dos anexos embrionários:
placenta, cordão umbilical e saco gestacional. Fonte da figura:
32
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
Funções da Placenta e Clínica Relacionada
A placenta é um órgão altamente permeável o que significa que poucas moléculas ela não deixa
passar da mãe para o feto e do feto para a mãe. Por exemplo, ela impede a passagem de toxinas e
alguns hormônios. Alguns comentários adicionais sobre a função placentária e respectivos problemas
clínicos associados a estas funções devem ser feitos:
Metabolismo placentário: a placenta irá nutrir o embrião/feto desde praticamente o inicio da
gestação. A nutrição ocorre pela capacidade das células placentárias em sintetizarem grande quantidade
de glicogênio, colesterol e ácidos graxos. A placenta irá transportar estes compostos principalmente
através de difusão facilitada, transporte ativo e pinocitose.
Defeito na placenta que permite a passagem de hemáceas denomina-se eritroblastose. Alguns
microorganismos conseguem através a placenta como é o caso do Trepanema pallidum que causa sífilis.
Secreção endócrina (hormonal) da placenta: o sinciciotrofoblasto (parte fetal) é a parte da
placenta que produz hormônios a partir de moléculas precursoras que vieram da mãe.
Os hormônios placentários são: gonadotrofina coriônica humana, lactogênio placentário humano,
tirotrofina coriônica humana, adrenocortitrofina coriônica humana, e os hormônios esteróides estrógeno e
progesterona. A gonadotrofina coriônica tem como principal função manter o corpo lúteo ativo após a
implantação embrionária. Já a progesterona tem como função, a partir do terceiro mês de gravidez
impedir as contrações uterinas que poderiam levar a expulsão do feto do útero.
Principais patologias da placenta
Relacionadas a implantação embrionária: a implantação do embrião geralmente ocorre no terço
superior do útero. Quando a implantação ocorre próxima do colo uterino temos uma condição conhecida
como placenta prévia que pode levar a quadros hemorrágicos durante o parto. Placenta prévia é a
principal causa de hemorragia no terceiro trimestre da gravidez. Outra condição clinica relacionada a
implantação é conhecida como placenta acreta (condição rara) que ocorre quando as células do
sinciciotrofoblasto invadem o miométrio (camada muscular) do útero. No momento do parto também o
desprendimento da placenta pode levar a um quadro hemorrágico grave. Ambas situações inspiram
cuidado e ainda podem ser causa de morte no parto.
Relacionadas a distúrbios da circulação sanguínea: uma condição chamada infarto placentário
pode atingir quase toda a placenta causada pelo deslocamento da placenta. O infarto placentário
interrompe o suprimento sanguíneo materno impedindo as trocas com o feto.
Corangiomas: tumor benigno que ocorre na parte fetal da placenta e pode causar problemas ao
feto durante o trabalho de parto.
Placentites: problemas causados por agentes infecciosos como por exemplo pela rubéola (vírus)
que provoca lesões placentárias acompanhadas muitas vezes de anormalidades no feto. A doença
parasitária mais importante da placenta é a toxoplasmose que leva a inflamações crônicas das
vilosidades coriônicas. A toxoplasmose é assintomática nos seres humanos (hospedeiro intermediário) e
afeta felinos (gatos).
33
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
4.2 Formação das cavidades embrionárias
A partir da formação do sinciciotrofoblasto que é o tecido localizado acima da massa celular
interna que invade o endométrio, e o citotrofoblasto que delimita o embrião, a massa celular interna se
diferencia em duas camadas: o epiblasto e o hipoblasto. A cavidade interna (blastocele) passa a ser
conhecida como saco vitelinico primitivo.
4.2.1 Formação da cavidade aminótica
O epiblasto é formado pelas células que estão localizadas próximas ao sinciciotrofoblasto. O
epiblasto formado passa a secretar um liquido que forma uma cavidade chamada cavidade amniótica.
Esta cavidade tem como principal objetivo garantir espaço para formação posterior do tubo neural que
dará origem ao sistema nervoso do embrião e e outras estruturas que ocorrerá durante a terceira semana
embrionária.
4.2.2. Formação da cavidade coriônica (que forma o saco gestacional ou córion)
A outra camada formada a partir da massa celular interna, o hipoblasto é a que esta em contato
com a blastocele. Células oriundas desta camada começam a se dividir e a crescer formando uma nova
camada multicelular adjacente ao citotrofoblasto. Esta camada é conhecida como membrana de Heuser.
Nesta fase, a cavidade formada pelo citotrofoblasto e a membrana de Heuser é conhecida como saco
vitelínico primititivo.
Logo a seguir células laterais do epiblasto começam a se dividir intensamente formando uma
nova camada múltipla de células que fica entre o citotrofoblasto e a membrana de Heuser. Estas nova
camada é conhecida como mesoderma extra-embrionário. Assim que ela é formada, começa um
evento contrário no qual uma parte das células do mesoderma extra-embrionário entram em apoptose e
morrem. Apenas as células que estão adjacentes ao hipoblasto e adjacentes ao citotrofoblasto é que
permanecem vivas. As células intermediárias que morreram dão origem a uma cavidade com liquido
chamada celoma extra-embrionário.
Assim, o citotrofoblasto e as células do mesoderma extra-embrionário darão origem ao saco
gestacional onde o embrião irá se desenvolver. Cabe comentar que o saco gestacional também é
formado por células do endométrio materno já que o embrião está se desenvolvendo no interior do útero.
4.2.3 Outras estruturas formadas
O saco vitelínico primário diminui de tamanho e forma uma estrutura denominada saco
vitelínico secundário.
Um espessamento celular é observado em uma das regiões laterais do hipoblasto formando a
placa pré-cordal que marca o local da futura boca do embrião.
As células do mesoderma extraembrionário que não morreram e que estão localizadas acima da
cavidade amniótica formam o pedúnculo de ligação que posteriormente dá origem ao cordão umbilical.
34
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
5. TERCEIRA SEMANA DE DESENVOLVIMENTO
A terceira semana de desenvolvimento embrionário é conhecida como a fase da gastrulação e
envolve a ocorrência dos seguintes fenômenos: (1) formação da linha primitiva; (2) formação das três
camadas germinativas (ectoderme, mesoderme e endoderme) – fase conhecida como gastrulação; (3)
formação da notocorda; (4) formação do tubo neural (neurulação); (5) formação da crista neural; (6)
formação do alantóide; (7) destino embrionário do mesoderma e dos somitos.Podemos dizer que a
terceira semana embrionária é dramática e vital para o desenvolvimento. Ela é marcada pelos seguintes
eventos.
A Figura 7.1 apresenta um esquema geral das principais figuras formadas durante a terceira
semana de desenvolvimento embrionário.
5.1 Formação da linha primitiva
Como foi comentado anteriormente a cavidade amniótica serve para dar espaço para que uma
série de eventos ocorram nas duas camadas originadas da massa celular interna: o epiblasto e o
hipoblasto. É importante comentar que no final da segunda semana de desenvolvimento embrionário em
uma das extremidades o hipoblasto forma uma estrutura chamada placa pré-cordal que dará origem a
boca do embrião. Exatamente na região central da camada de células que forma o epiblasto começa
ocorrer um espessamento de células conhecido como linha primitiva.
A linha primitiva começa a crescer, primeiro em direção a placa pré-cordal (que passa a se
chamar membrana bucofaríngea) e depois, um pouco mais lentamente, em direção a região que irá
formar a membrana cloacal. A linha primitiva identifica o eixo anteroposterior do embrião e o seu lado
direito-esquerdo e é fundamental para a formação posterior do tubo neural.
5.2 Formação das três camadas germinativas
Neste momento começa a formação das chamadas “camadas germinativas” que são o
ectoderma, mesoderma e endoderma. No caso, o ectoderma será formado a partir das células do
epiblasto.
O endoderma se origina das células do hipoblasto. Ambas camadas, na realidade já estão já
estão presentes no embrião desde a segunda semana do desenvolvimento embrionário. Assim o
mesoderma é a ultima camada embrionária a ser formada. Esta se forma a partir de células do epiblasto
que se soltam (delaminação), se dispõe na região intermediária entre o epiblasto e o hipoblasto e ali se
multiplicam.
O ectoderma irá dar origem ao sistema nervoso central, a epiderme e a outras estruturais
sensoriais como a retina.
O mesoderma irá dar origem às células ósseas, musculares, cartilaginosas, ao tecido
conjuntivo, rins, e gônadas. O endoderma dará origem à camada interna (revestimento) dos intestinos,
órgãos gastrointestinais anexos, ao pulmão, fígado e ao pâncreas.
35
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
5.3 Formação da notocorda
Mais ou menos na região central da linha primitiva ocorre a formação de um pequeno amontoado
de células conhecido como nó-primitivo. As células do nó primitivo começam a migrar pra dentro do
mesoderma embrionário formando uma estrutura conhecida como sulco neural. Paralelo a formação do
suco neural células da endoderme (antigo hipoblasto) também começam a migrar para dentro do
mesoderma embrionário.
A migração destas células faz com que ocorra uma espécie de dobramento de células da
endoderme no interior da camada mesodérmica que da origem a uma estrutura em forma de um bastão
celular condensado que se desenvolve inicialmente em direção a placa pré-cordal e depois em direção a
membrana clocal.
Este bastão celular se desprende da camada endodérmica formando a notocorda. A notocorda é
uma estrutura temporária nos mamíferos e no homem que serve: (1) como mecanismo inicial de
sustentação do embrião; (2) como indutora da diferenciação dos somitos que irão originar diversas
estruturas corporais; (2) como indutora da neurulação (induz a formação tubo neural do embrião).
5.4 Neurulação (formação do tubo neural)
A partir da formação do sulco neural ocorre as células que migram para dentro da camada
mesodérmica se aprofundam e formam a chamada placa neural. Esta placa acaba se dobrando
totalmente e se desprendendo da camada ectodérmica formando uma estrutura conhecida como tubo
neural. Este tubo, inicialmente é aberto nas suas extremidades conhecidas como neurósporo anterior
(localizada onde se originará a cabeça) e neurósporo anterior (localizada onde finalizará a formação da
medula espinhal). Posteriormente, os neurósporos se fecham (em torno do se fecham (em torno do 2122º dia) para que a efetiva formação do sistema nervoso central possa ocorrer.
5.5 Formação da crista neural
Quando ocorre o dobramento da placa neural, algumas células se soltam (delaminam) e ficam
entre o tubo neural que está sendo formado e a camada do ectoderma que dará origem a epiderme.
Estas células constituem a crista neural (caracterizada por uma massa achatada de células). A crista
neural produz um conjunto muito grande de estruturas do embrião e por isto é muitas vezes denominada
de quarta camada germinativa. A crista neural dá origem aos gânglios sensitivos dos nervos espinhais e
cranianos (V, VII, XI e X). Outras células da crista neural migram em várias direções e se dispersam pelo
mesênquima. As cristas neurais também formam as abinhas dos nervos periféricos (células de Schwann),
as meninges, células pigmentadas, da medula da adrenal entre outras.
5.6 Formação do alantóide
Esta estrutura é um pequeno divertículo em forma de uma salsicha que aparece ao redor do 16º
dia. Esta estrutura se origina por evaginação de células do saco vitelínico que penetram no pedículo do
embrião. O alantóide está relacionado a formação da células sangüíneas que formam o sangue do
embrião. O sangue do embrião começa a ser efetivamente produzido a partir da quinta semana de
desenvolvimento embrionário. Mais tarde ao longo da embriogênese as células sangüíneas passam a ser
produzidas no fígado, baço, medula óssea e linfonodos. Adicionalmente, são formados vasos sangüíneos
36
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
no alantóide que se tornam as artérias e veia umbilicais. O alantóide também está relacionado com o
desenvolvimento da bexiga urinária.
5.7 Destino embrionário do mesoderma e dos somitos
A notocorda formada divide a camada mesodérmica no meio sendo possível reconhecer, a partir
daí, três regiões mesodérmicas que darão origem a diferentes estruturas do embrião.
Mesoderma paraxial: é o mesoderma que está mais próximo a notocorda. Este mesoderma da
origem a blocos de tecido conjuntivo que formam estruturas em forma de cubos chamadas somitos. Os
somitos são estruturas que dão origem ao esqueleto axial (ossos do crânio, coluna vertebral, costelas e
esterno), aos músculos associados e a derme. Os somitos formam-se aos pares estando localizados de
ambos os lados do tubo neural. Um total de 42-44 somitos são formados. Uma cavidade em forma de
fenda, denominada miocele aparece em cada somito e depois logo desaparece. Como os somitos são
proeminentes e visíveis eles são utilizados como marcadores para a determinação da idade do embrião.
Mesoderma intermediário: este mesoderma está localizado logo após o mesoderma paraxial e
é o precursor da formação do sistema urogenital. Neste mesoderma também encontramos a chamada
área cardiogênica que dará origem ao coração do embrião. A partir do sangue e dos vasos sanguíneos
formados no alantoide aparecem espaços que são forrados por endotélio derivado das células
mesenquimais. Estes vasos primitivos se unem e passam a constituir o sistema cardiovascular primitivo.
No final da terceira semana existe um par de tubos endocárdicos (coração primitivo) ligados aos vasos
sangüíneos e as membranas extra-embrionárias.
Mesoderma lateral: as células mesodérmicas que ficam do lado das extremidades do embrião
são conhecidas como mesoderma lateral. Este mesoderma dará origem: ao celoma intra-embrionário
(cavidade no interior do embrião) que por sua vez, originára as três principais cavidades corporais: (1)
cavidade pericárdica, (2) cavidades pleurais e (3) cavidade peritoneal.
37
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
6. DESENVOLVIMENTO DA 4ª A 8ª SEMANA
EMBRIONÁRIA
A 3ª semana de desenvolvimento embrionário é considerada critica já que contato com agentes
teratógenos pode provocar anomalias congênitas e até mesmo levar a morte do embrião. Este período
também irá influenciar os processos ontogenéticos que ocorrem entre a 4ª e a 8ª semana embrionárias.
Os principais processos de diferenciação que ocorrerão neste período são comentados a seguir:
6.1 Quarta semana embrionária:
- O dobramento do embrião no plano médio o que o torna uma estrutura que inicialmente era achatada
em uma forma cilíndrica. Na parte mediana está o tubo neural e nas suas laterais os somitos. Que
continuam a se formar neste período.
- O embrião triplica o seu tamanho
- O dobramento do plano médio produz as seguintes estruturas: pregas cefálicas, prega caudal;
- As regiões cefálica e caudal se curvam ventralmente e o embrião fica com uma forma de C
- Os primórdios do coração que começaram a se desenvolver na terceira semana bem como a membrana
orofarígea, com o dobramento embrionário deslocam-se para a superfície ventral do embrião
- Parte do saco vitelínico é incorporada ao embrião para formar o intestino anterior, primórdio da faringe e
esôfago
- O dobramento da prega caudal que ocorre um pouco mais tarde que a cefálica faz com que parte do
saco vitelínico forme o intestino posterior
- Depois que ocorre o dobramento o pedúnculo embrionário que dá origem ao cordão umbilical fica preso
a superfície ventral do embrião.
- São formadas pregas laterais também que ao longo do dobramento fazem com que parte do saco
vitelínico origine os primórdios do intestino delgado.
- As pregas cefálicas dão origem a estruturas denominadas arcos que irão formar regiões importantes da
cabeça e pescoço.
6.2 Quinta semana embrionária:
- Desenvolvimento dos brotos dos membros superiores que têm a forma de remo e dos brotos inferiores
que tem a forma de nadadeira.
- O inicio da formação dos dedos
- Crescimento rápido da cabeça, com desenvolvimento mais acelerado do encéfalo em relação as demais
partes corporais.
6.3 Sexta-sétima embrionária
- Continuação do desenvolvimento dos membros superiores como o cotovelo e das grandes placas das
mãos
-O ouvido começa a se desenvolver a partir de saliências auriculares em torno da fenda faríngea
- O olho também passa a ser evidente por causa da formação do pigmento da retina
6.4 Sétima semana embrionária:
- Os futuros dedos ficam claramente definidos
- Inicio da ossificação dos ossos dos membros superiores
38
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
6.5 Oitava semana embrionária:
- Alongamento e separação completa dos dedos
- Primeiros movimentos voluntários dos membros
- Região do pescoço torna-se bem definida e pálpebras mais evidentes
- Cauda desaparece
- Embrião apresenta as características humanas
6.6 Período fetal
A partir da nona semana começa o chamado período fetal sendo que a maior parte do
desenvolvimento dos órgãos corporais já foi determinada e passa a ocorrer.
39
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
7. DIFERENCIAÇÃO EMBRIONÁRIA DOS SEXOS
7.1 Diferenciação dos sexos
Assim que ocorre a fecundação o sexo genético do indivíduo é estabelecido através da presença
de dois cromossomos XX (mulheres) ou um cromossomo X e outro Y (homens). Entretanto, o processo
de diferenciação sexual é classicamente dividido em quatro fases: (1) a determinação do sexo
cromossômico, que é estabelecida na fertilização; (2) a diferenciação das gônadas em testículos ou em
ovários; (3) a diferenciação dos genitais internos e externos masculinos ou femininos a partir de
estruturas indiferenciadas presentes no embrião, que é dependente da presença ou ausência de
testículos; e (4) a diferenciação sexual secundária, que é a resposta de vários tecidos aos hormônios
produzidos pelas gônadas para completar o fenótipo sexual.
Assim, podemos dizer que o sistema genital é composto por três partes morfo-funcionais.
A primeira parte inclui os órgãos sexuais primários (testículos e ovários) se origina de células
primordiais indiferenciadas que estão presentes no endoderma do saco vitelínico em uma região próxima
ao alantoide.
A segunda parte inclui o sistema genital tubular que não mulher é composto pelas tubas uteinas,
útero, colo do útero (cérvix) e parte anterior da vagina e que na mulher é composto pelos ductos
deferentes, eferentes e ductos seminíferos. O sistema tubular é derivado de ductos embrionários
conhecidos como ducto de Müller (ducto paramesonéfrico) e ducto de Wolff (ducto mesonéfrico).
A terceira parte inclui a genitália externa que na mulher é formada pela vulva, vestíbulo, vagina
posterior, glândulas vestibulares maiores (Bartholin) e clitóris e no homem é formado pelo pênis e a bolsa
escrotal. A genitália externa deriva do seio urogenital, pregas urogenitais e tubérculo genital tanto nos
homens quanto nas mulheres.
Como ocorre a diferenciação destas estruturas será a seguir comentado:
No mesoderma intermediário ocorre a formação do trato urogenital inferior interno a partir da
diferenciação de dois conjuntos de ductos, os ductos de Wolff e ductos de Müller, os quais estão
presentes precocemente em ambos os sexos. Como já foi comentado anteriormente, nas mulheres os
ductos de Muller irão originar as tubas uterinas, o útero e a parte superior da vagina, enquanto os ductos
de Wolff persistem na forma vestigial.
Nos homens os ductos de Wolff irão originar o epidídimo, os vasos deferentes, a vesícula
seminal o ducto ejaculatório ocorrendo regressão dos ductos de Muller. No caso, o desenvolvimento dos
ductos de Müller e de Wolff é dependente do controle hormonal.
Nos homens, a presença de uma glicoproteína secretada pelas células de Sertoli denominada
hormônio antimülleriano (AMH ou MIF - Fator de inibição Mülleriano), é fundamental para a regressão dos
ductos de Müller na 6ª semana da embriogênese. Já, a testosterona, secretada pelos testículos a partir
da 8º semana vai estimular a diferenciação dos ductos de Wolff.
Portanto, um passo essencial na diferenciação do sexo é a manutenção dos ductos de Müller no
sexo feminino e a sua regressão no sexo masculino. Na ausência de qualquer hormônio (anti-mülleriano
e testosterona), o caminho natural da diferenciação é a formação da genitália interna feminina, ou seja, a
manutenção dos ductos de Müller.
Entre a 4ª e a 6ª semana de vida intra-uterina algumas células originadas no endoderma dão
origem as células germinativas que irão posteriormente ou formar as oôgonias ou formar as
espermatogônias, conforme o sexo do embrião. Enquanto estas células começam a se diferenciar ocorre
a formação de pequenas protuberâncias celulares, denominadas de crista genital. Estas células se
localizam no ducto de Wolff (também denominado ducto mesonéfrico) e se diferenciam na 5ª semana
embrionária. Em torno da 4º a 6º semana, as células germinativas migram para este local.
Uma série de eventos moleculares regula estas diferentes etapas da diferenciação sexual
incluindo: proliferação das células germinativas, migração das células germinativas para um local no
40
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
embrião conhecido como crista urogenital, formação ou dos ovários ou dos testículos e conforme o sexo
genético.
Entretanto, o sexo fenotípico, ou seja, a diferenciação sexual não irá ocorrer no embrião até que
se inicie a 7ª semana de desenvolvimento embrionário. Até lá existe um período chamado de período
indiferenciado. Os primórdios das gônadas sexuais se desenvolvem aproximadamente no 32º dia após a
fecundação no mesoderma intermediário que forma o mesonefro. Inicialmente as células das gônadas
são completamente somáticas. Porém, até o final da 3ª semana de desenvolvimento embrionário algumas
células endodérmicas do saco vitelínico dão origem às células germinativas primordiais que irão dar
origem, por sua vez as oogônias ou espermatogônias conforme o sexo genético do embrião. As células
que se originam próxima do alantoide, na 6ª semana de desenvolvimento migram (com movimentos
amoebóides) até o local onde as gônadas estarão se diferenciando.
7.2 Indução da diferenciação sexual masculina
A determinação testicular foi inicialmente relacionada à existência de um gene no braço curto do
cromossomo Y, denominado TDF (Testis Determining Factor). Entre o gene responsável por tal
determinação foi identificado após 30 anos de pesquisas. Este gene foi então denominado SRY (Sexdetermining Region on the Y chromosome). Apesar da grande importância do gene SRY para a
diferenciação do sexo masculino este é um gene pequeno consistindo de um único éxon que codifica
uma proteína com 204 aminoácidos. A proteína SRY possui 79 aminoácidos e atua como um fator de
regulação da transcrição.
A expressão do gene SRY começa em torno da 6ª semana de desenvolvimento embrionário o
que coincide com o inicio da diferenciação das gônadas primordiais em testículos. A sua principal função
é induzir a diferenciação das células de Sertoli que, por sua vez desencadeiam a produção de
testosterona que é de fundamental importância para a diferenciação sexual do embrião masculino. A
expressão do gene SRY persiste em baixa quantidade nas células de Sertoli e nas células
espermatogônias.
Ainda que o gene SRY seja fundamental para a determinação testicular existem evidências que
sugerem a ocorrência de outros genes importantes para o processo de gonadogênese (formação dos
testículos). Nos mamíferos, outro gene de fundamental importância para a diferenciação sexual é o gene
WT-1 (Wilms Tumor supressor locus –gene 1). O gene WT-1 é um gene autossômico localizado no
cromossomo 11 (11p13) que é essencial para o desenvolvimento do sistema urogenital. Este gene se
expressa nas células que darão origem as gônadas, antes que ocorra a expressão do gene SRY e dos
genes que determinam a formação do ovário. A partir da 6ª semana o produto do gene WT-1 já é
detectado no embrião humano. No caso, a proteína WT1 ativa a transcrição do gene SRY.
Outro gene importante para a diferenciação sexual é o gene SF-1 (Steroidogenic Factor-1) que
se expressa quando a gônada dos mamíferos ainda está na fase indiferenciada.
A formação dos ovários parece ser dependente da ausência da expressão do gene SRY (que
ocorre quando o embrião não possui o cromossomo Y) e da expressão de pelo menos dois genes
conhecidos: o gene DAX-1 e o gene WNT4. Também é importante salientar que para o desenvolvimento
ovariano no embrião feminino o mesmo deve possuir a presença dos dois cromossomos X íntegros. Caso
isto não ocorra os folículos ovarianos degeneram e a gônada se torna disgenética.
A Figura 7.1 mostra um esquema geral do processo de diferenciação sexual destacando a ação
de alguns genes importantes para que este processo ocorra.
41
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
Figura 7.1 Esquema geral da diferenciação do sexo destacando a ação de alguns genes como o SF-1,
WT1, SRY, DAX-1 e WNT4a entre outros.
42
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
8. MAL FORMAÇÕES EMBRIONÁRIAS
8.1 Considerações gerais e epidemiologia
Denomina-se malformações congênitas aquelas que dão origem a problemas morfofisiológicos
que ocorreram ao longo do desenvolvimento embrionário. No início do século XIX Etienne Geoffroy
cunhou o termo teratologia que literalmente significa o “estudo de monstros” para descrever investigações
relacionadas às malformações congênitas. Denominamos genericamente de teratógeno qualquer fator
capaz de induzir uma má formação.
Ao longo da embriogênese existem períodos críticos que são mais suscetíveis a ocorrência de
malformações embrionárias. Até o inicio da terceira semana embrionária se ocorrer alguma malformação
dada a grande capacidade regenerativa das células do embrião esta pode ou ser corrigida ou levar a
morte prematura do embrião. Entre a terceira e a oitava semana do desenvolvimento é o período de
maior suscetibilidade as malformações pois corresponde a etapa da organogênese. Depois da oitava
semana esta suscetibilidade começa a diminuir. Após o terceiro mês de gestação as possíveis alterações
que podem ocorrer são relacionadas a fisiologia (são funcionais) como é o caso do retardo mental ou
mesmo anomalias de crescimento em algumas regiões corporais. É importante também salientar que
cada órgão é tem período critico específico de suscetibilidade as má formações. Por exemplo, como o
coração se desenvolve muito cedo na embriogênese este órgão é mais suscetível a teratógenos. Já
órgãos que demoram mais tempo para se desenvolver, como é o caso do sistema nervoso central que
inicia o seu desenvolvimento na terceira semana e demora muito tempo até ficar completamente formado,
possuem um período muito longo de suscetibilidade.
Estudos epidemiológicos mostram que de 2 a 3% dos recém-nascidos apresentam algum tipo de
malformação congênita reconhecível. No Brasil, muito possivelmente devido a problemas de
subnotificação deste tipo de morbidade, as estatísticas de saúde baseadas nos dados do DATASUS
mostram uma prevalência em torno que cresceu de 0,2 a 0,9% entre 1999 a 2004 (Figura 8.1).
Figura 8.1 Observação temporal da variação da prevalência de nascimentos com malformações que
foram registradas nas Informações de Saúde sobre Nascimentos (http:www.datasus.gov.br) entre os anos
de 1999 a 2004 nas principais regiões do Brasil e no Rio Grande do Sul.
43
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
Existe uma grande quantidade de tipos de mal-formações. A Classificação Estatística
Internacional de Doenças e Problemas Relacionados com a Saúde (CID-10) classifica as mal-formações
do recém-nascido em 16 categorias gerais. A prevalência (freqüência de casos no passado) de malformações no ano de 2004, por categoria, é apresentada na Tabela 8.1. As malformações de interesse
odontológico (fenda labial e fenda palatina) estão destacadas na Tabela. A Região Sul e a Centro-Oeste
são as que apresentam maior prevalência deste tipo de mal-formação em relação às demais regiões do
País.
Tabela 8.1. Prevalência de nascimentos com mal-formações no Brasil por categorias principais de acordo
com o CID-10 (Código Internacional das Doenças). Fonte: http:www.datasus.go.br.
8.2 Etiologia
Em geral existem dois grupos de fatores que podem levar a ocorrência de más formações no
embrião: fatores genéticos e fatores ambientais. Entretanto, existem subdivisões importantes dentro
destes dois grandes grupos e também muitas informações que se originam a partir da interação geneambiente. Cabe comentar aqui que uma grande parte das informações aqui apresentadas tem como
fonte o livro de César Gomes Dumm denominado “Embriologia Humana: atlas e texto” publicado em
Língua Espanhola pela editora El Ateneo (2003).
A Tabela 3 apresenta uma síntese destes fatores genéticos. Epidemiologicamente falando o
impacto das chamadas cromossomopatias é de: (1) causa de 50% dos abortos espontâneos; (2) 5% da
causa de natimortabilidade; (3) ocorre em 2% dos fetos de mães com idade igual ou menor a 35 anos e
5% em mães com mais idade.
8.2.1 Fatores Ambientais: muitos fatores ambientais podem levar a ocorrência de máformação
embrionária. Os efeitos ambientais podem ser subdivididos em fatores químicos, físicos (mecânicos) e
maternos. No caso, se considerarmos a mãe o “substrato” para a formação do feto. Entre os efeitos
maternos destacam-se as infecções por patógenos, presença de doenças crônicas não-transmissíveis
como é o caso do diabetes mellitus e desnutrição (calórica ou mesmo deficiência de algum micronutriente
mais específico). A seguir tais fatores serão brevemente comentados. Fatores químicos: existe uma
grande quantidade de substâncias químicas que podem induzir teratogênese tanto em animais quanto em
humanos. Podemos dividir estas substâncias em grupos químicos mais gerais como pode ser observado
na Tabela 8.2
44
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
Tabela 8.2 Principais grupos de fatores químicos com potencial teratogênico
8.2.2 Fatores maternos: condições ambientais em que a mãe está exposta podem afetar o
desenvolvimento embrionário, inclusive levando a mal formações.
Agentes infecciosos: em 1941 foi a primeira vez que se reconheceu que uma infecção materna poderia
estar associada a mal formações embrionárias, quando se demonstrou tal associação com a infecção por
rubéola. Atualmente as enfermidades infecciosas que com maior freqüência causam defeitos congênitos
são as de origem viral, como a rubéola, parasitária como a toxoplasmose e bacteriana como a sífilis. O
impacto destas infecções na embriogênese é dependente do momento em que a mesma ocorra.
Geralmente o efeito mais dramático ocorre quando a infecção acontece no primeiro
trimestre da gravidez podendo, inclusive, provocar aborto como é o caso da infecção por citomegalovírus.
Entretanto, o vírus tanto da sífilis quanto da toxoplasmose podem cruzar a barreira fetal e levar a
destruição no feto de órgãos já formados. Doenças crônicas nãotransmissíveis uma das morbidades mais
críticas para o desenvolvimento fetal é o diabetes mellitus. Existe uma correlação entre a duração e
severidade da doença com a interferência no desenvolvimento fetal ainda que não se entenda bem seus
mecanismos.Os fetos de mulheres diabéticas tendem a nascer com peso e tamanho maior.
Desnutrição materna: os aspectos nutricionais maternos possuem alta relevância epidemiológica não só
por, causarem potencialmente mal-formações, mas também por aumentarem a taxa de mortalidade fetal
e perinatal (mortalidade infantil) e aumentarem a suscetibilidade de doenças crônicas não-transmissíveis
na idade adulta e na velhice. Quando falamos de desnutrição, não estamos falando somente de mães
que passam fome (restrição calórica aguda), mas também de mães que possuem alguma deficiência de
micronutrientes (vitaminas, sais minerais, etc.) na sua alimentação durante a gravidez. A seguir serão
comentados alguns destes casos que hoje são de interesse em nível de saúde pública e ou que ainda
são objeto de pesquisas.
Deficiência de iodo: O déficit severo de iodo na dieta materna pode levar ao aparecimento de
alterações como cretinismo (retardo mental), mãos e dedos curtos, pele seca, dificuldade de
aleitamento, e retardo na queda do cordão umbilical.
Ácido fólico: a deficiência do ácido fólico pode ser dramática para o desenvolvimento
embrionário, pois pode levar ao não fechamento do tubo neural. Se o neurósporo anterior não
fechar este processo irá causar uma má-formação denominada anencefalia que é caracterizada
pela ausência da calota craniana ou mesmo abertura de parte da medula óssea. O não
45
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
fechamento do neurósporo posterior pode causar espinha bífida. No primeiro caso o feto morre
logo após o seu nascimento enquanto o segundo caso é passível de correção cirúrgica.
Baixo peso ao nascer: até 20 anos atrás o baixo peso ao nascer (< 2.400 Kg) era considerado
fator de risco de mortalidade infantil. Entretanto, além deste grande risco estudos desenvolvidos
na década de 1990 que foram iniciados pelo Dr. Baker na Inglaterra (Barker DJP, ed. Fetal and
infant origins of adult disease. London: BMJ, 1992) sugeriram que o baixo peso ao nascer muda
a programação genética de órgãos vitais como a formação do sistema cardiovascular.
Estudando uma coorte de adultos caucasianos aos 64 anos de idade, Barker e colaboradores
concluíram que o baixo peso ao nascer estaria associado a maior risco de desenvolvimento
tardio de doença cardiovascular ou diabetes do tipo 2. A hipótese gerada propunha que
alterações na nutrição e no estado endócrino do feto resultariam em adaptações de
desenvolvimento que modificariam permanentemente sua estrutura, fisiologia e metabolismo.
Assim, esses indivíduos estariam predispostos a doenças cardiovasculares, metabólicas e
endócrinas na vida adulta. Essas observações foram confirmadas por outros estudos nos 10
anos subseqüentes. No caso, principalmente o coração tende a se desenvolver com um menor
número de células a fim de “ economizar energia para o desenvolvimento do sistema nervoso
central” e quando a criança nasce até a sua adolescência esta condição aumenta muito a
sobrecarga da fisiologia cardiovascular aumentando a suscetibilidade a hipertensão, e também a
obesidade. Dentro deste quadro, indivíduos que tiveram baixo peso ao nascer tendem a ter
duas vezes maior risco de desenvolverem doenças cardiovasculares na idade tardia,
independente dos outros riscos. Estudos recentes sugerem que doenças como diabetes tipo 2,
coronariopatias, hipertensão arterial e obesidade, relacionam-se a um inadequado crescimento
intra- uterino, fenômeno denominado programação ou hipótese da origem fetal de doenças.
8.2.3 Fatores físicos: os fatores físicos que podem levar a má-formação embrionária podem ser
subdivididos em dois grupos: fatores físicos externos e fatores físicos internos (mecânicos). Entre os
fatores físicos externos que tem maior potencial teratogênico destaca-se a exposição a radiação ionizante
que foi bem caracterizada nas explosões nucleares ocorridas em Hiroshima e Nagasaki que incluíram
alterações no
desenvolvimento do sistema nervoso central (espinha bífida e retardo mental). Entretanto, ainda não
existem evidências conclusivas se as doses de radiação ionizante usadas em nível diagnósticos possuem
ação teratogênica. De qualquer modo, é de vital importância a proteção materna e a redução a exposição
da radiação ionizante, mesmo se tratando, por exemplo, de um simples raio X dentário. Outros fatores
que podem incidir sobre a formação fetal incluem temperaturas extremas, porém os estudos em seres
humanos ainda não são conclusivos. Fatores físicos internos como é o caso da luxação congênita do
quadril ou certas deformações cranianas podem ser atribuídos a pressões uterinas anormais sobre o feto.
Esta pressão anormal pode ser causada por baixa quantidade de líquido aminiótico (oligohidramnios).
Faixas amnióticas também podem causar amputações de membros do feto.
8.2.4 Fatores Genéticos: ocorrem quando existem anomalias na divisão cromossômica ou quando
ocorrem mutações genéticas (espontâneas ou herdadas da família materna ou paterna). A Tabela 8.2
apresenta os principais grupos genéticos associados a malformações embrionárias.
46
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
Tabela 8.2 Principais grupos de mal-formações genéticas
8.2.4 Mecanismos associados a mal-formação embrionária: não se conhece ainda todos os possíveis
mecanismos, entretanto, alguns já estão bem caracterizados e são comentados a seguir:
Duplicação embrionária: um exemplo notável de duplicação é a própria formação de gêmeos
univitelinos. No caso, não se sabe bem o porque, no inicio da clivagem o embrião se separa e se
desenvolve em dois indivíduos independentes mas geneticamente iguais (clones genéticos). Porém,
muitas vezes este fenômeno não ocorre de forma completa e o resultado é o aparecimento de fetos
gêmeos unidos (xipófagos). A união pode ocorrer em qualquer parte do corpo e em diferentes níveis.
Alguns casos são passíveis de intervenção cirúrgica. Existe também uma condição denominada fetus in
fetus em que um dos gêmeos tem um desenvolvimento anormalmente pequeno e localiza-se no interior
da cavidade abdominal do irmão. Este pequeno gêmeo permanece mumificado. Estes casos ainda que
raros sejam descobertos acidentalmente.
Assimetria embrionária: um a cada 10 mil indivíduos que aparentemente tem uma morfologia normal,
apresenta uma inversão parcial ou total de órgãos internos. Esta condição é denominada situs inverso e
potencialmente está associada a alterações em genes que determinam o local e a identidade dos órgãos.
Na mosca-das-frutas Drosophila melanogaster, que é muito estudada na genética, estudos sobre
alterações na identidade de órgãos são muito desenvolvidos. Em 1996 os biólogos alemães Christiane
Nusslein-Vollard e Eric Wieschaus receberam o Prêmio Nobel em Medicina por seus trabalhos sobre
genes que controlam desenvolvimento embrionário e que foram estudados em Drosophila. Em seus
experimentos, eles expuseram drosofilas a produtos químicos a fim de causarem mutações nos genes
que controlam a segmentação e identidade dos órgãos. Estes estudos e de outros pesquisadores
levaram ao reconhecimento da existência de grupos de genes associados: (1) formação dos eixos dorsoventral e antero-posterior do embrião; (2) genes de segmentação; (3) genes homeóticos e (4) genes
maternos. No caso dos seres humanos os três primeiros conjuntos de genes são os mais importantes e
mais estudados uma vez que a influência materna no desencadeamento da embriogênese é muito
pequena se comparada, a das mosca-dasfrutas. Como estes genes se mantem em diversos tipos de
animais, incluindo homens e moscas, dizemos que eles são evolutivamente conservados.
47
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
Perda de interações indutivas: nos estágios iniciais do desenvolvimento pode ocorrer a inibição de
processos indutivos que levam, por exemplo, a não formação de um órgão (agnesia) como é o caso da
não formação dos rins.
Inibição da morte celular programada (apoptose): a apoptose é um mecanismo fundamental para a
formação de diversos órgãos do corpo. Sua inibição pode resultar em má formações. Este é o caso da
não formação esperado dos dedos das mãos e dos pés. Alterações na reabsorção tissular: algumas
estruturas que estão presentes no inicio da embriogênese devem desaparecer ao longo do
desenvolvimento (são reabsorvidas). Este é o caso, por exemplo, das membranas que recobrem as
futuras cavidades oral e anal. Na embriogênese estas membranas são formadas a partir da ectoderme e
endoderme. Se por algum motivo células de origem mesodérmica ficam entre estas duas camadas estas
membranas se vascularizam (angiogênese) e não são posteriormente rompidas. A ocorrência mais
freqüente deste tipo de mal-formação é a atresia anal.
Falhas na migração celular: para que os órgãos sejam formados a migração (movimento) celular é de
fundamental importância uma vez que os mesmos serão produzidos a partir da interação de diversos
tipos de tecidos. Além do mais, muitas vezes o órgão recém formado precisa migrar do local de origem da
sua formação para outro. Este é o caso dos testículos que precisam migrar da cavidade abdominal para o
escroto. Quando este fenômeno não ocorre estamos diante de uma má-formação que é muito freqüente e
denomina-se criptorquidia.
Destruição de estruturas já formadas: a isquemia (ausência de irrigação sangúínea) causada por
interferências nas estruturas de irrigação de um dado órgão pode levar a sua perda ou má-formação.
Acredita-se que a ocorrência da focomelia (ausência ou máformação dos membros inferiores e
superiores) que é típica da talidomida e também pode ser causada por alterações genéticas pode ser
causada por este processo.
Hipoplasia e hiperplasia: a proliferação celular também é um fenômeno que necessita de alto controle
ao longo da embriogênese. Se for menor do que o esperado pode causar a formação de uma estrutura
pequena (hipoplasia) enquanto que se for maior pode causar a formação de uma estrutura grande
(hiperplasia). Má-formação na face pode envolver estes processos.
Defeitos em receptores de moléculas regulatórias da embriogênese: a maioria das moléculas que
controlam a diferenciação corporal age em células-alvo via a presença de receptores específicos que elas
produzem. Este é o mecanismo pelo qual ocorre, por exemplo, a diferenciação das características
sexuais primárias e secundárias. Um dos exemplos mais dramáticos de receptores alterados é o receptor
associado a indução das características sexuais primárias no feto masculino. No caso, todos nós
sabemos que é necessária a presença do cromossomo Y para que o feto tenha fenótipo masculino. Neste
cromossomo existe um gene denominado SrY que é expresso e induz a formação dos órgãos sexuais
internos e externos do homem. Para que o produto Sry funcione ele precisa se ligar a um receptor que se
encontra nas células-alvo. Entretanto, alguns indivíduos podem ter alteração neste receptor causada
especialmente por problemas genéticos (mutações). Deste modo, como o receptor não está funcional
mesmo que o feto seja do sexo masculino e produza Sry ele não consegue induzir a formação das
características sexuais primárias e desta forma o feto nasce geneticamente masculino mas
fenotipicamente feminino.
Defeitos de campo: a morfogênese de muitas regiões corporais é regulada por chamados “controle de
campo”, ou seja, por padrões espaciais que são fundamentais que ocorram para que determinados
processos morfogenéticos aconteçam. Estes campos morfogenéticos ainda são muito pouco
compreendidos. Por exemplo, o aparecimento de pregas embrião parece ser fundamental para a
formação dos membros superiores. Caso as mesmas não ocorram podem ocorrer eventos massivos de
mal formação como por exemplo a fusão dos membros. Esta síndrome é conhecida como sirenomegalia.
Defeitos nas camadas germinativas: se as camadas germinativas não se desenvolvem no padrão correto
elas podem determinar anomalias diversas. Isto é o que ocorre e determina, por exemplo, no caso de
48
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
mal-formação ectodérmica a produção de pelos muitos finos, dentes pobremente formados, estatura
baixa, pele seca e unhas hipoplásicas.
A seguir comentaremos brevemente algumas má-formações associadas com órgãos importantes do
corpo humano.
Aparelho Cardiovascular: mal formações cardíacas são de grande interesse clinico. Os principais tipos de
mal formações são sintetizados na Tabela 8.3.
Tabela 8.3 Malformações do sistema cardiovascular
Aparelho Gastrointestinal: existem também diversas má-formações associadas ao aparelho
gastrointestinal entre estas podemos citar a atresia e estenose do intestino delgado. É uma mal-formação
no qual o duodeno (a primeira parte do intestino delgado) não se desenvolveu de modo adequado e não
se abre. Isto faz com que o conteúdo estomacal não consiga passar para dentro dos intestinos. A atresia
duodenal ocorre em 1 a cada 6000 recém-nascidos. Os bebes afetados começam a vomitar
abundantemente logo após o nascimento. O vômito pode ser verde (com bílis). O bebe pode defectar
uma ou duas vezes (o mecônio), porém não as seguintes. Se não houver tratamento pode haver
desidratação e morte. É necessário intervenção cirúrgica para reparar esta malformação. Os lactantes
podem ter problemas sérios de alimentação e absorção mesmo depois da cirurgia.
Sistema Reprodutivo: como foi anteriormente colocado a inibição a descida de um ou dos dois testículos
para o escroto constitui uma mal formação comum em fetos do sexo masculino. Os testículos são
formados dentro do abdômen. Na grande maioria dos meninos eles descem até a bolsa escrotal até o
nascimento. Se não ocorreu o descimento este ainda pode acontecer até os 04 meses de vida. Se um
testículo não está na bolsa escrotal até os 06 meses é provável que ele não desça. Neste caso é
necessária uma intervenção cirúrgica. Problemas associados como a não descida testicular: (1)
Fertilidade: A temperatura na bolsa escrotal é menor que dentro do abdome. Para a produção de
espermatozóides no testículo é necessário que este permaneça no ambiente de menor temperatura
corpórea existente na bolsa escrotal. Trazendo esse testículo para a bolsa escrotal na infância, aumentase a qualidade da produção do sêmen e a fertilidade ao longo da vida; (2) Câncer: testículos
criptorquídicos têm um aumento de chance de desenvolverem câncer mais tarde. Não está claro se a
49
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE – DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA
Profa.Dra. Ivana Beatrice Mânica da Cruz
colocação do testículo na bolsa escrotal logo na infância diminua as chances do câncer. No entanto a
presença do testículo na bolsa escrotal permite o auto-exame do testículo e a detecção precoce do
câncer de testículo; (3) Hérnia: o saco herniário é quase sempre associado com um testículo
criptorquídico. Durante a operação para trazer o testículo para a bolsa escrotal, a hérnia é rotineiramente
identificada e tratada; (4) Proteção: um testículo que permanece no abdome tem uma chance maior de
sofrer uma torção com prejuízo de seu suprimento sanguíneo, resultando em um quadro de abdome
agudo semelhante à apendicite.
50