UFRJ
ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA
Sessão Científica de 03 de Agosto de 2009
CO-INFECÇÃO HCV– HIV
DO DIAGNÓSTICO AO TRATAMENTO
Dr. Carlos Eduardo Brandão-Mello
Professor Associado - Departamento de Clínica Médica
Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro – UNIRIO
Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ
Livre Docente em Clínica Médica – UNIRIO
Professor Regente da Disciplina de Clínica Médica e Gastroenterologia
Escola de Medicina e Cirurgia do Rio de Janeiro
Co
Co--infecção HCV e HIV
Fundamentos Teóricos
• Interação HCV
HCV--HIV ocorre em 30
30%
% dos casos HIV +
• Prevalência da co
co--infecção é maior quando a via de
aquisição é parenteral (hemofílicos e viciados em
drogas ilícitas)
• Hepatite crônica com rápida progressão para cirrose
e falência hepática
• Importante causa de morbidade / mortalidade
• Interação Esquema HAART e Hepatotoxicidade
• Tratamento
Tratamento:: Interferon Peguilado + Ribavirina
Prevalência Global da CoCo-infecção
HIV–
HIV
–HCV
170 milhões
pacientes HCV1
40 milhões
pacientes HIV2
12 milhões
pacientes co-infectados
1. World Health Organization. Hepatitis C Fact Sheet No. 164,
Outubro 2000 2. UNAIDS, AIDS Epidemic Update 2004
Prevalência do HCV entre pacientes HIV(+)
Published or presented 1990-2001
Germany: 13.8–52%
Canada: 69%
Switzerland: 49.8%*
EuroSIDA study: 33.5%
Spain: 95%*
Greece: 13.8%
Martinique: 18%
France: 29.3%
Brazil: 14.8–54.7%
USA: 11.7–33%
Thailand: 13%
Italy: 69%
India: 92%*
Singapore: 2.7%
Argentina: 58.5%*
* Todos ou a maioria eram pacientes UDEV
South Africa: 1%
Prevalência de HCV / HIV no Brasil
HCV/HIV –
16%
UDE – 83,7%
Unirio – Hemofilicos (82%)
UNIFESP – 17,5%
SP-Casa da Aids – 17,7%
Campinas – 53,8%
Santos – 36,2%
Santos – 84,8%
HCV/HIV – 53,8%
UDE – 88,2%
Brasil – 433.000 AIDS
HCV/HIV – 21%
1. Monteiro MR., et al., Rev Soc Bras Med Trop. 2004
2. Mendes-Correa., et al., Rev Inst Med Trop SP. 2000
3 Pavan MH. et al., Braz J Infect Dis. 2004
4. Segurado AC. et al., AIDS Patient Care STDS. 2004
5. Vogler IH. Et al., Rev Inst Med Trop SP. 2004
6. Treitinger A. et al., Braz J Infect Dis. 2000
7. Brandão-Mello, CE et al., Hepatology, 1994.
Taxas de RVS com Peg-IFN + Ribavirina
48-semanas de
tratamento
80
PEGASYS® + COPEGUS®
Peg-IFNα
α-2b (12KD) + RBV
70
60
40%
44%
55%
RVS
(%)
50
40
27%
27%
511
453
444
134
134
2004
2004
2004
2004
2006
APRICOT
RIBAVIC
ACTG
LAGUNO
30
20
10
0
n=
CRESPO 1. Torriani, et al. NEJM 2004
2. Carrat, et al. Jama 2004
3. Chung et al. NEJM 2004
4. Laguno et al. AIDS 2004
Razões para Ausência de Resposta
Virus
Genótipo 1
Carga viral ↑
Diversidade genômica
Paciente
Tratamento
Fibrose em Pontes e
Cirrose
Sub-dose Riba
Esteatose Hepática
Não aderência
(álcool, HAART)
Duração
Insuficiente
Resistência Insulínica
Abuso de álcool
Drop-out ↑
Justificativas
Doses menores de ribavirina
Estágios mais avançados de fibrose hepática
Esteatose hepática (álcool, análogos nucleosídeos)
Altos títulos de carga viral do HCVHCV-RNA
Menor eficácia terapêutica contra o HCV na coco-infecção
Recidivas freqüentes após o término do tratamento
Clearence inicial do HCVHCV-RNA menos efetivo
Descontinuação mais comum devido a efeitos adversos
Soriano,2004
Co
Co--infecção HCVHCV-HIV
Aspectos Epidemiológicos
Semelhanças Epidemiológicas:
Vias de Transmissão: parenteral, sexual e vertical
Semelhanças Virológicas:
RNA--vírus, fita única, para a síntese e replicação
RNA
Proteases e Polimerases virais
Envelope glicoprotéico
Alta taxa de replicação viral e diversidade genômica
Diferenças Virológicas:
HCV: flavivírus - HIV: retrovírus
Co
Co--infecção HCVHCV-HIV
Prevalência e Aspectos Clínicos
• Prevalência
• Alta: Hemofílicos e Viciados em drogas
• Baixa: Homo, Bissexuais e Parceiras Sexuais
• Aspectos Clínicos
Rápida progressão para a cirrose e falência
hepática (Eyster, 1993)
Co
Co--infecção HCVHCV-HIV - Tratamento
• Porque Tratar ?
• Quem tratar ?
• Quando tratar ?
• Como tratar ?
- Terapêutica passada
- Terapêutica atual
- Novas perspectivas
- Não
Não--Respondedor
C.E.Brandão,, 2009
C.E.Brandão
Co
Co--infecção HCVHCV- HIV
História Natural
• Progressão da hepatite crônica → Cirrose
• Evolução mais rápida: 99-10 anos
• ↑ replicação viral e ↑ carga viral do HCVHCV-RNA
HCV--RNA ↑ : CD4↓
HCV
CD4↓ (p= 0.006)
HCV--RNA ↑ : HIVHCV
HIV-RNA ↑ (p= 0.001)
• ↑ Freqüência: 13.5% vs 6.5% (Ragni,2000)
• ↑ Mortalidade secundária a doença hepática
descompensada (↑ de 94.4 x) (Darby,1999)
• Genótipo 1: nãonão-1 (85% vs 58%)
HCV--HIV - Mortalidade relacionada à
HCV
Doença Hepática
• População de
Hemofilicos
(1985 - 1988)
100
80
• Morte relacionada
à doença hepática
HIV - 16,7 vezes
HIV + 94,4 vezes
Morte
relacionada à 60
doença hepática 40
(%)
20
0
• Risco
após 10 anos
HIV+
HIV-HIV
PG
Mortalidade decorrente de cirrose
hepática entre pacientes HIV positivo
70
Mortalidade (%)
60
50
40
30
20
10
0
1991
1996
Ano
1998
Mortalidade por hepatopatia em HCV/HIV
HCV/HIV
60
Mortalidade (%)
Pre-HAART era
50
50%
45%
HAART era
40
35%
30
20
13%
10
12%
5%
0
Itália (Brescia)*
* 55% tinham HIV controlado
Espanha (Madrid)
EUA (Boston)
Bica et al. Clin Infect Dis 2001. Puoti et al. JAIDS 2000. Soriano et al. Eur J
Epidemiol 1999. Martin-Carbonero et al. AIDS Res Human Retrovirus 2001.
Efeito da coco-infecção HCVHCV-HIV na
Progressão da Fibrose
4
Grau de
Fibrose
(Metavir)
3
2
HIV+ (n=122)
Controles (n=122)
Controles Simulados (n=122)
1
0
0
10
20
30
40
Duração da Infecção pelo vírus C (anos)
Com CD4 < 200/mm3, Álcool, Idade, IP
Infecção
Infec
ção pelo HCV : Progressão para Cirrose
em Pacientes HIV + vs HIVHIVp=0.03
% Cirrose
1
.9
.8
.7
HIV+
.6
.5
.4
.3
.2
HIV-
.1
0
0
5
10
15
20
25
HIV+
80
77
70
53
11
3
HIV-
80
79
70
57
20
3
ano
Di Martino V et al., Hepatology 2001
Hepatopatia como causa de morte no HIV
Óbitos
Óbitos e contagem de CD4
35
>500
30
350-499
25
20
200-349
15
100-199
10
50-99
5
<50
0
AIDS
Fígado
CVD
Cancer
0
5
10
15
23.441 pacientes nos EUA,Europa e Austrália
Weber, CROI 2005
Aumento do risco de cirrose e
insuficiência hepática no HIV/HCV
Descompensação hepática
Cirrose histológica
Risco relativo
Risco relativo
Makris
Eyster
(UK)
(USA)
Soto
Telfer
(Spain)
(UK)
Pol
Makris
(France)
(UK)
Benhamou
Lesens
(France)
(Canada)
Combinado
Combinado
.76 1.0
HCV
2.07
HIV/HCV
10.83
.61 1.0
HCV
6.14
HIV/HCV
10
Graham, Clin Infect Dis. 2001
Co
Co--infecção HCVHCV- HIV
História Natural
• Não há diferenças bioquímica e histológica
• Declínio mais rápido do antianti-HCV (seroreversão)
• Reativação
• Genótipos Mistos e Diversidade Genômica
• Fibrose Hepática
Hepática:: ↑ co
co--infectados (Poynard,1999
(Poynard,1999))
– 45% - CD4 < 200 cel/mm3
– 17% - CD4 > 200 cel/mm3
– 10% - HIV negativo
Achados clínicos na coco-infecção HCV e
HIV, segundo a presença do HCV - RNA
HCV - RNA
Clínica
Grupo II
Grupo IV
p
Hepatomegalia
3 (17,6%)
38 (54,2%)
0,015*
Esplenomegalia
0 (0%)
23 (32,8%)
0,004*
Icterícia
0 (0%)
9 (12%)
0,195
Ascite
0 (0%)
4 (5,7%)
0,582
C.E. Brandão, Tese, 1997
Achados laboratoriais na coco-infecção HCV e HIV,
segundo a presença do HCV - RNA
HCV - RNA
Laboratório
Grupo II
Grupo IV
p
Leucopenia
0 (0%)
23 (32,8%)
0,004*
Plaquetopenia
0 (0%)
14 (20%)
0,062
ALT elevada
6 (35%)
19 (27%)
0,556
g-GT elevada
6 (35%)
33 (47%)
0,542
Albumina baixa
1 (5,8%)
9 (12,8%)
0,679
C.E. Brandão, Tese, 1997
HCV - RNA na coco-infecção HCV - HIV
HCV - RNA
Grupos
Positivo
Negativo
Total
%
Grupo II
17
25
42
40,4
Grupo IV
70
14
84
83,3*
Total
87
39
126
69,1
X2 = 22,1 p>10,-3
C.E. Brandão, Tese, 1997
Avaliação da presença do HCV - RNA e sua
relação com a contagem de CD4
HCV - RNA
CD4
Presente
Ausente
Total
%
> 500
9
2
11
81.8
> 200 - > 500
28
4
32
87.5
< 200
26
5
31
83.8
Total
63
11
74
85.1
X2 = 0,28
C.E. Brandão, Tese, 1997
CoCo-infecção HCV - HIV
Efeitos da Infecção pelo HCV sobre o HIV
• HCV modifica a história natural do HIV ?
• Estudos na Europa e USA:
USA: Não acelera a progressão
• Progressão mais rápida para AIDS nos co
co--infectados
com genótipo 1 com declínio do CD4. (Sabin,
(Sabin,97
97))
• Estudo Coorte Suíco:HCV coco-fator para a progressão
da infecção pelo HIV → AIDS → Óbito (Lancet, 2000)
Probabilidade de evolução → AIDS
Incidência de AIDS em Hemofílicos coco-infectados
HCV--HIV de acordo com o Genótipo do HCV
HCV
1.0
P = 0.002
0.75
Genótipo 1
0.5
Genótipo nãonão-1
0.25
0
0
4
8
12
Anos após a seroconversão do HIV
16
Conclusão:
Genótipo 1 é
associado de
progressão
mais rápida
para AIDS
HAART x Hepatotoxicidade
Hepatotoxicidade do Esquema Anti
Anti--retroviral
retroviral::
54%
% nos coco-infectados vs 39
39%
% nos HIV+ isolado
• 54
• Maior naqueles com CD4
CD4 ↓ e ALT/AST ↑ pré
pré--haart
• 88
88%
% dos casos são de formas leves
• Ritonavir (50
50%
%) e Indinavir (↑ bilirrubinemia - 10
10%
%)
• Nevirapina e Efavirenz (6%-9%)
Restauração do sistema imune:
imune:
• Pode induzir reativação da hepatite naqueles c/ CD
CD4
4↓
• Parece não reduzir os títulos de HCVHCV-RNA
Redução da Fibrose Hepática
Hepatotoxicidade – Antiretrovirais
Mecanismos Fisiopatológicos
• Reação de Hipersensibilidade
• Efeito Tóxico Direto
•
Intervalo:: 1 – 6 semanas
Intervalo
•
4 a 8 meses
•
Dose--dependente
Dose
dependente:: Não
•
Sim
•
Papel da CoCo-infecção HCV:
HCV: Não
•
Sim
•
Papel do CD4: Sim
•
Não
•
Fármacos:: Abacavir e Nevirapina
Fármacos
•
Estavudina ; Nevirapina e IP
•
Órgãos:: Pele e outros
Órgãos
•
Limitado ao Fígado
Soriano , 2002
Impacto da Terapia antianti-retroviral
na doença hepática
• Contra:
• Piora a Atividade Necro
Necro--inflamatória ;
• Acelera a Progressão da doença
Aumento no índice de Knodell de 8 – 13
• Pró:
Melhora na histologia hepática por redução da
fibrose
Com o uso de inibidores de protease e de NNRTI
Esquema HAART e Hepatotoxicidade
• Análogos de Nucleosídeos Inibidores da TR (NRTI
(NRTI))
(AZT, ddI, d4T, ddC, 3TC, ABC)
•
Modo de ação:
competitivo inibindo a TR → encerrando a cadeia prematuramente
•
Complicação:: Disfunção Mitocondrial:
Complicação
Mitocondrial:
Acidose láctica e esteatose microvesicular
microvesicular;;
miopatia;; neuropatia ; pancreatite;
miopatia
pancreatite; falência hepática e óbito.
óbito.
Hepatotoxicidade grave 3 ou 4 ( ALT > 5 x LSN ): 5%
Doses elevadas de ddI (250250-375
375mg)
mg) 10
10%
% vs 6% doses baixas (200mg)
200mg)
Esquema HAART e Hepatotoxicidade
• Inibidores de Protease
Indinavir, Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir, Amprenavir, Lopinavir
•
Modo de Ação:
Ação:
Inibição da proteína de ligação com a LDL e ácido retinóico
Inibe o clearance de triglicerídeos → lipidemia, resistência insulínica e esteatose
•
Padrão Histológico
Balonização Hepatócitos, Hiperplasia de cels.
cels. Kupffer e fibrose pericelular
•
Complicação:: Síndrome de Lipodistrofia Periférica
Complicação
Adiposidade central, hiperlipidemia ; resistência insulínica e esteatose hepática
Hepatotoxicidade grave 3 ou 4 ( ALT > 5 x LSN ): 10
10..4%
Toxicidade do Ritonavir - 30
30%
% (doses maiores 400 mg vs 100100-200mg)
200mg)
Esquema HAART e Hepatotoxicidade
• Análogos não
não--nucleosídicos inibidores da Transcriptase reversa
Efavirenz, Nevirapina, Delavirdina
•
Modo de Ação:
Ação:
Inibição da TR sem a incorporação de nucleotídeos na cadeia
Inibem com menor risco a DNA polimerase mitocondrial
•
Complicação::
Complicação
Toxicidade da Nevirapina mais freqüente naqueles com CD
CD4
4↑ (imunoalérgica)
Hepatotoxicidade grave 3 ou 4 ( ALT > 5 x LSN ): 2.4-3.6%
Hepatotoxicidade grave 3 ou 4: EFV:
EFV: 10
10..8% ; NVP:
NVP: 8.9% ; DLV:
DLV: 3.6%
↑ Niveis de Nevirapina correlacionaram com lesão hepática em co
co--infectados
Incidência de Hepatotoxicidade durante
Terapia antiretroviral, de acordo com o
status de infecção pelo HCV ou HBV
Grau de Hepatotoxicidade
%
(Sulkowski, 2000))
54
60
39
40
30
10
0
0
1 ou 2
Hepatite C ou B
3 ou 4
Geral
Sem Hepatite C ou B
Incidência de Hepatotoxicidade durante
Terapia antiretroviral, de acordo com o
Esquema de drogas (Sulkowski, 2000))
Grau de Hepatotoxicidade
%
n = 298
60
40
30
10
0
0
Ritonavir
1 ou 2
IP sem Ritonavir
3 ou 4
Análogo Nucleosideo
Co
Co--infecção HCVHCV-HIV - Tratamento
Objetivos: Critérios e Definições
• Bioquímico: Normalização das transaminases
• Virológico: HCVHCV-RNA indetectável (< 100 cópias/ml)
• Histológico: Melhora na atividade necronecro-inflamatória ( > 2 pontos
IAH--KNODELL)
IAH
• Resposta ao término do tratamento (RTT)
• Resposta Sustentada (RS) - 6 meses após o término do tratamento
C.E.Brandão, 2004
Co
Co--infecção HCVHCV-HIV - Tratamento
(Quem Tratar ?)
• Todos os coco-infectados são potenciais candidatos
• Infecção estável pelo HIV (CD4 > 350 céls.
céls./mm3 )
• ALT persistentemente elevada (> 1,5 x o LSN)
• ALT normal* – Decisão deve ser baseada na Biópsia
• Atividade inflamatória moderada e fibrose (F1(F1-F4)
• Fibrose F0 – Monitorar e repetir biópsia a cada 3 anos
• Doença hepática compensada
* 25 a 40% com fibrose significativa
C.E.Brandão,, 2009
C.E.Brandão
Co
Co--infecção HCVHCV-HIV - Tratamento
(Quem Tratar ?)
• Cirróticos
Cirróticos:: tratamento pode lentificar a progressão
para insuficiência hepática
hepática..
• Quando existir hepatotoxicidade recorrente a TARV.
• Infecção estável pelo HIV (CD4 > 200 - < 350 céls.
céls./mm3):
A decisão deve ser baseada na biópsia, genótipo,
carga viral e tempo estimado de infecção
• Infecção pelo HIV (CD4 < 200 céls
céls../mm3 ) – tratar a
infecção pelo HIV e postergar o tratamento da hepatite
C.E.Brandão,, 2009
C.E.Brandão
Co
Co--infecção HCVHCV-HIV - Tratamento
(Quando Começar a Tratar ?)
•
Tratar a Hepatite C antes do tratamento do HIV
Hepatite C é considerada como infecção oportunista
Hepatotoxicidade maior no co
co--infectado HCVHCV-HIV
Hepatite C pode afetar a reconstituição imune ao esquema HAART
Evita a combinação de esquemas antianti-virais e anti
anti--retrovirais
•
Tratar o HIV antes do tratamento da Hepatite C
A maioria dos casos encontraencontra-se nessa situação
Lentificar a progressão da doença hepática e reduzir a toxicidade ao
HAART
C.E.Brandão, 2005
Co
Co--infecção HCVHCV- HIV : Tratamento
Contra--indicações relativas e absolutas
Contra
• Cirrose descompensada
• Abuso de drogas ilícitas e álcool
• Doença psiquiátrica (depressão)
• Doença autoauto-imune
• Doença tireoidiana descompensada
• CD4 < 200 célscéls-mm3
• Vigência de doença oportunista e AIDS
• Citopenias
C.E.Brandão, 2005
Maiores desafios no tratamento
do co-infectado HIV-HCV
Identificação dos pacientes elegíveis
Seleção adequada dos pacientes
Manejo adequado dos eventos adversos
Otimizar a resposta virológica rápida
Otimizar o uso da Ribavirina
Prolongar tempo tratamento???
Identificação e Seleção Adequada
dos pacientes
• Cerca de 10 a 30% dos co-infectados são elegíveis
para tratamento
• Cerca de 3 a 5% recebem tratamento
• Quais as Principais Contra-indicações? :
Doença psiquiátrica;
Uso de álcool e outras drogas ilícitas
Não aderência
Doença Hepatica descompensada
Co-morbidades
Interação Medicamentosa
Adeyemi, J Clin Gastroenterol, 2007
P-41
Causas de inelegibilidade para o Tratamento
do HCV em CoCo-infectados HCV/HIV
baixa adesão
12 (17%)
3 (4%)
12 (17%)
6(9%)
cirrose hepática
avançada
não ind. por biópsia
não aceitação do
paciente
doença psiquiátrica
grave.
CD4<200
20 (29%)
4 (6%) 1 (1%)
12 (17%)
etilismo/drogas
co-morbidades
Maior desafio no tratamento do paciente
coco-infectado HIVHIV-HCV
AUMENTAR AS CHANCES PARA OBTER
RESPOSTA VIROLÓGICA SUSTENTADA
Co
Co--infecção HCVHCV-HIV - Tratamento
• Porque Tratar ?
• Quem tratar ?
• Quando tratar ?
- Terapêutica passada
- Terapêutica atual
• Como tratar ?
- Novas perspectivas
- Não Respondedor
C.E.Brandão,, 2009
C.E.Brandão
Co
Co--infecção HCV - HIV
Tratamento
Interferon α - 3MU/
MU/3
3x semana/ 6-12 meses
Resposta Completa:
Completa: 0 - 55
55%
%
Resposta Sustentada:
Sustentada: 0 - 29
29%
% (Boyer,1992
(Boyer,1992))
Interferon α - 5MU/
MU/3
3 meses + 3MU / 9 meses
Resposta Completa:
Completa: 33
33%
%
Resposta Sustentada:
Sustentada: 23
23%
% (Soriano,1996
(Soriano,1996))
Interferon α + Ribavirina
Resp..Sustentada:
Resp
Sustentada: 29
29%
% (gen.
(gen.1) x 60
60%
% (gen.
(gen.2,3)
Interferon Peguilado:
Peguilado: em investigação
Hepatite Crônica C/HIV
Tratamento com IFNα
IFNα 3MU/3x sem./6sem./6-12m.
Resposta Virológica Completa / Sustentada
%
40
33
32.5
30
20
22.5
20
24
17
8
10
0
Pol, 1995
Boyer, 1992
Resposta Completa
Soriano,1996
Geral
Resposta Sustentada
Tratamento da CoCo-infecção HCVHCV-HIV
5 MU TIW 3 mês: Respondedor 3 MU 9 mes
Pacientes (%)
35
32.5%
30
25
n = 80
22.5%
20
15
10
5
0
Resposta Completa
Soriano et al. Clin Infect Dis 1996;23:585
Resposta Sustentada
Hepatite Crônica C/HIV
Tratamento com IFNα
IFNα + Ribavirina
%
55
50
41
40
40
35.5
30
30
23.3
25.2
20
20
10
0
Landau, 2000
Sauleda, 2001
Resposta Completa
Bochet, 2001
Geral
Resposta Sustentada
Tratamento da CoCo-infecção HCVHCV-HIV
3 MU IFN α2b TIW vs 3 MU dia + RBV (800 mg)
n =180
Pacientes (%)
35
30
25
20
15
10
19%
8.4%
5
0
3 MU IFN α2b TIW + RBV
Sulkowsky et al. JAIDS 2004;35:464.
3 MU IFN α2b dia + RBV
P= 0.05
RVS (ITT) em estudos de interferon
convencional + ribavirina por 48 semanas
60
HCV
HCV + HIV
50
RVS (%)
43%
40
%
38%
30
20
8,4%
10
%
0
Poynard
et al. 1998
n = 277
McHutchison
et al. 1998
n = 228
Poynard et al. Lancet 1998;352:1426-1432;
McHutchison et al. N Engl J Med 1998;339:1485-1492; Sulkowski et al. JAIDS 2004;35:464-472
Sulkowski
et al. 2004
n = 83
Co
Co--infecção HCV - HIV: Resposta Virológica Completa
(Final do Tratamento)
60%
P= 0.032
% Resposta
50%
40%
35.4%
30%
20%
16%
10%
0%
n = 75
Grupo CoCo-infectado
IFN alfaalfa-2 + RBV
* Definida como <50 IU/mL HCV-RNA na semana 48; ITT
n = 144
Grupo MonoMono-infectado
IFN alfaalfa-2 + Ribavirina
Amendola-Pires,GED,2005
CoCo-infecção HCV - HIV:
Resposta Virológica Sustentada
60%
% Resposta
50%
p = 0,06
40%
26.4%
30%
20%
12 %
10%
0%
n = 75
Grupo CoCo-infectado
IFN alfaalfa-2 + RBV
* Definida como <50 IU/mL HCV-RNA na semana 72; ITT
n = 144
Grupo MonoMono-infectado
IFN alfaalfa-2 + Ribavirina
Amendola-Pires,GED, 2005
Co
Co--infecção HCV - HIV: Resposta Virológica
Sustentada de acordo com o Genótipo
60%
% Resposta
50%
p = 0,388
40%
30%
20%
13.6%
6.25%
10%
0%
n = 48
Grupo CoCo-infectado
Genótipo HCV - 1
* Definida como <50 IU/mL HCV-RNA na semana 72; ITT
n = 22
Grupo CoCo-infectado
Genótipo HCV nãonão- 1
Amendola-Pires,GED, 2005
Tratamento da CoCo-infecção HCV
HCV--HIV
IFN Convencional + Ribavirina
% Resposta Virológica Sustentada
30%
25%
12%
12%
12%
285
nn==285
n = 75
21%
19%
n = 43
n = 207
Barcelona
IFNα-2b+ RBV
RIBAVIC
IFNα-2b + RBV
20%
15%
10%
5%
n = 57
0%
ACTG A5071
IFNα-2a + RBV
APRICOTAmendola Pires
IFNα-2a + RBV IFNα-2 + RBV
* Definida como <50 IU/mL HCV-RNA na 72 ª semana;
Adaptado de Chung et al. Cur. Hepatitis, 2004
Tratamento da CoCo-infecção HCV
HCV--HIV – Genótipo 1
IFN Convencional + Ribavirina
% Resposta Virológica Sustentada
30%
25%
20%
15%
6%
7%
6.25%
7%
5%
n = 75
n = 43
n = 207
Barcelona
IFNα-2b+ RBV
RIBAVIC
IFNα-2b + RBV
10%
5%
n = 57
285
nn==285
0%
ACTG A5071
IFNα-2a + RBV
APRICOTAmendola Pires
IFNα-2a + RBV IFNα-2 + RBV
* Definida como <50 IU/mL HCV-RNA na 72 ª semana;
Adaptado de Chung et al. Cur. Hepatitis, 2004
Peg-IFN α2b/RBV
Peg2b/RBV vs IFN/RBV em co
co--infecção
HCV--HIV (RIBAVIC – estudo ANRS HC02)
HCV
n=207
IFN 3 MIU 3X/sem
+ RBV 800 mg/dia
Follow-up
n=205
Peg-IFNα
α2b 1.5 µg/kg/sem
+ RBV 800 mg/dia
Follow-up
0
24
48
72
Semanas
Randomização
* * Perronne et al, CROI 2004, oral
Estudo RIBAVIC: resultados
60
IFN 3 MIU tiw e RBV 800mg/dia
50
Peg-IFNα2b 1.5 µg/kg/sem e RBV 800mg/dia
40
p = 0.031
% 30
20
27%
19%
10
0
RVS**
* * Perronne et al, CROI 2004, oral
Estudo RIBAVIC: resultados
60
IFN 3 MIU tiw e RBV 800mg/dia
Peg-IFNα2b 1.5 µg/kg/sem e RBV 800mg/dia
50
43%
41%
40
P < 0.05
% 30
20
15%
5%
10
0
Genótipo 1
Genótipo não 1
* * Perronne et al, CROI 2004, oral
Peg--IFN
Peg
IFNα
α2a/RBV
2a/RBV vs IFN/RBV em coco-infecção
HCV--HIV (ACTG A5071 – NIH)
HCV
n=67
IFN 6 MU 3x/sem – 12 sem. + 3 MU 36 sem.+ RBV 600 mg/dia→
→1000mg
Follow-up
n=66
Peg-IFN α 2a 180 µg/sem
+ RBV 600 mg/dia→
→1000mg
Follow-up
0
24
48
72
Semanas
Randomização
Chung et al., CROI 2004.
Estudo ACTG A5071: resultados
60
IFN 3 MIU tiw e RBV 600mg/dia a 1000mg
50
Peg-IFNα2a 180 µg/sem. e RBV 600mg/dia a 1000mg
40
p = 0.031
% 30
20
27%
12%
10
0
RVS**
* * Chung et al, CROI 2004
Estudo ACTG A5071: resultados
70
73%
P < 0.001
IFN 3 MIU tiw e RBV 600mg/dia a 1000mg
Peg-IFNα2a 180 e RBV 600mg/dia a 1000mg
50
40
33%
% 30
14%
20
6%
10
0
Genótipo não 1
Genótipo 1
* * Chung et al, CROI 2004
Peg-- IFN α2a /RBV vs IFN/RBV na coPeg
co-infecção
HCV--HIV (estudo Apricot)
HCV
IFN - α 2a (3 MIU, 3X/sem)
+ Ribavirina (800 mg/dia)
n = 285
Follow-up
n = 286
Follow-up
n = 289
Follow-up
Peg- IFN α2a (40KD)
(180 µg/sem)
+ RBV placebo
Peg- IFN α2a (40KD)
(180 µg/sem)
+ Ribavirina (800 mg/dia)
0
24
860 receberam pelo menos uma dose
48
Semanas
72
Torriani et al. 11th CROI, 2004;
Estudo Apricot: resultados
60%
P <0.0001
P <0.0001
50%
% Resposta
40%
40%
P = 0.0084
30%
20%
20%
12%
10%
0%
n = 285
IFN alfa-2a + RBV
n = 286
n = 289
PEG-IFNα2a
PEG-IFNα2a (40 kDa)
+ Ribavirina
(40 kDa) + Placebo
* Definida como <50 IU/mL ARN VHC na semana 72; ITT
Torriani et al. 11th CROI, 2004
Estudo Apricot: resultados Genótipo 1
60%
P <0.0001
P <0.0001
% Resposta
50%
40%
P = 0.0084
30%
20%
10%
0%
29%
14%
7%
n = 171
IFN alfa-2a + RBV
n = 175
n = 176
PEG-IFNα2a
PEG-IFNα2a (40 kDa)
+ Ribavirina
(40 kDa) + Placebo
* Definida como <50 IU/mL ARN VHC na semana 72; ITT
Torriani et al. 11th CROI, 2004
Estudo Apricot: resultados Genótipo 2 e 3
62%
60%
% Resposta
50%
36%
40%
30%
20%
20%
10%
0%
n = 89
IFN alfa-2a + RBV
n = 90
n = 95
PEG-IFNα2a
PEG-IFNα2a (40 kDa)
+ Ribavirina
(40 kDa) + Placebo
* Definida como <50 IU/mL ARN VHC na semana 72; ITT
Torriani et al. 11th CROI, 2004
PEG-IFN alfaPEGalfa-2b + RBV x IFN alfaalfa-2b +
ribavirina em CoCo-infectados HIV/HCV
Estudo de Barcelona
Laguno M et al AIDS.18:27-36,2004
Peg--IFN α2b /RBV vs IFN α2b/RBV
Peg
2b/RBV em co
co-infecção HCVHCV-HIV (Barcelona)
n=43
IFN 3 MIU 3X/sem
+ RBV 800-1200 mg/dia
Follow-up
n=52
Peg-IFN α2b 100-150 µg/sem
+ RBV 800-1200 mg/dia *
Follow-up
0
24
48
72
Semanas
Randomização
* Dose de Ribavirina ajustada de acordo com o peso
800 mg (< 60k); 1000 (> 60 < 75k) e 1200 (>75k)
Laguno et al, AIDS 2004.
Perfil do estudo
149 pacientes
estudados
29 não preenchiam o critério de inclusão
21 decisão pessoal
4 perdidos antes de iniciar a terapia
A: PEG-INF alpha
2b + RBV (n=52)
95 pacientes
randomizados
Genótipo 2 ou 3 com baixo HCV RNA
(n=14)
Genótipo 1 e 4 ou sem tipo e genótipo 2 ou
3 com alto HCV RNA (n=38)
Genótipo 2 ou 3 com baixo HCV RNA (n=7)
B: INF alpha 2b +
RBV (n=43)
Genótipo 1, 4 ou sem tipo e genótipo 2 ou 3
com alto HCV RNA (n=36)
Início
24 semanas
A: Completado (n=38)
Interrompido (n=11)
Perdido (n=3)
B: Completado (n=33)
Interrompido (n=5)
Perdido (n=5)
48 semanas
72 semanas
Critérios de inclusão
•
Sem tratamento prévio com interferon alfa
•
ALT >1
>1.5 x normal
•
Biópsia hepática > F1
F1
•
Não--cirróticos ou cirróticos com grau Child–
Não
Child–Pugh A
•
CD4
CD
4 ≥ 250 cels/mm3 e < 10.
10.000 cps/ml
•
HIV estável com ou sem TARV
Laguno M et al AIDS.18:27-36,2004
Estudo Barcelona: resultados
60
IFN 3 MIU tiw e RBV 800 - 1200 mg/dia
50
Peg-IFNα2b100-150 µg/kg/sem e RBV 800 1200 mg/dia
40
% 30
p = 0.017
44%
21%
20
10
0
RVS
Laguno et al, AIDS 2004
Estudo Barcelona:Resposta Virológica
Sustentada de acordo com o Genótipo
60
50
IFN 3 MIU tiw e RBV 800 - 1200 mg/dia
Peg-IFNα2b 100-150 µg/kg/sem e RBV 800-1200 mg/dia
** 53%
47%
* p = 0.007
* 38%
40
** p = 0.730
% 30
20
10
7%
0
Gen.não-1 Gen.1
Gen.não-1 Gen.1
Laguno et al, AIDS 2004
Tratamento da CoCo-infecção HCVHCV-HIV
Resposta Virológica Sustentada
HIV--neg
HIV
HIV--pos
HIV
IFN Monoterapia
20%
20
%
<10
10%
%
IFN + ribavirina
45%
45
%
12
12--21
21%
%
Peg--IFN + ribavirina
Peg
55%
55
%
27
27--55
55%
%
Superioridade do Peg IFNIFN-Ribavirina
(Resposta Virológica Sustentada)
Sustentada)
Tipo IFN
n.
IFNα
IFNα/RBV
PEG IFN
IFNα
α/RBV
ACTG
2a
133
12%
12
%
27
27%
%
APRICOT
2a
868
12%
12
%
40
40%
%
RIBAVIC
2b
400
19%
19
%
27
27%
%
Laguno
2b
95
21%
21
%
44
44%
%
Crespo
2b
121
26%
26
%
55
55%
%
Superioridade do Peg IFNIFN-Ribavirina
(RVS) em Pacientes Genótipo 1
IFNα/RBV
IFNα
PEG IFNα
IFNα/RBV
ACTG
G1 (78%)
78%)
6%
14%
14%
APRICOT
G1 (60%)
60%)
7%
29%
29%
RIBAVIC
G1 (65%)
65%)
6%
17%*
17%*
Laguno
G1 (63%)
63%)
7%
38%**
38%**
Crespo
G1 (48%)
48%)
18%
18%
46%**
46%**
*p<0.01; **p<0.002
RVS com PEGPEG-IFN na HCV/
HCV/HIV
80
73
A5071
70
62
RIBAVIC
(%) RVS
60
53
46
50
20
55
44
38
40
30
APRICOT
71
Crespo
44
40
29
27 27
14
17
10
0
Genótipo 1 ou 4
Genótipo não 1
Barcelona
RVS
Resposta Virológica Sustentada(%)
RVS de acordo com os níveis de RNARNA-VHC
no baseline por genótipo
Roferon®-A + COPEGUS®
PEGASYS® + placebo
PEGASYS® + COPEGUS®
RNA-VHC no baseline (UI/ml)
80
≤ 800.000
> 800.000
≤ 800.000
61%
> 800.000
63%
61%
60
38%
40
38%
35%
27%
19%
20
18%
3%
17%
5%
0
n=
42
45
46
Genótipo 1
* Dados ausentes em 3 pacientes
129
130 130
30 24
28
59
66
67
Genótipo 2 ou 3
Torriani et al. N Engl J Med 2004; 351:438–450
Resposta ao tratamento
PEG IFN α-2b + RBV
60
50
67 %
P>0.05
53%
P<0.05
44%
47%
P<0.05
41%
40
(%)
68 %
P<0.05
52%
30
P>0.05
IFN + RBV
30%
38%
P<0.05
21%
20
11%
7%
10
0
RV
RVS
Todos ( n=95)
RV
RVS
Gen 1 ou 4 (n=59)
RV
RVS
Gen 2 ou 3 (n=34)
* 55% tinham HIV controlado
Laguno M et al AIDS.18:27-36,2004
Resposta ao tratamento
IFN
60%
PEG IFN α-2b
60
50
49%
P>0.05
P<0.05
40
33%
30
(%)
31%
P>0.05
30% P>0.05
23%
21%
15%
20
10
0
0-2
3-4
< 800.000 UI/ml
> 800.000 UI/ml
Fibrose
Laguno M et al AIDS.18:27-36,2004
Barreiras que impactam o sucesso de
um tratamento
Paciente
Vírus
Doença
Tratamento
Modificáveis vs não
modificáveis
Chances de RVS
Pol & Bourliere, Antiviral Therapy 11:955-970
FATORES PREDITIVOS DE RESPOSTA
ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO
Esteatose e RVS
98%
Sem esteatose
89%
RVS %
Esteatose
59%
41%
59%
57%
39%
40%
35%
Gen 2
F0-1
F 2,3,4
Poynard et al. Hepatology 2003.
51%
carga
viral
Gen
1,4.5.6
24%
Gen
1,4,5,6
carga
viral
21%
Gen 1,4,5,6
carga
viral
F2,3,4
A lesão hepática na Mono- e Co- infecção
pelos Vírus HCV-HIV
Prospectivo : 154 pacientes HIV-HCV (+) e 554 HCV(+)
72%
HIV--HCV
HIV
P < 0.05
HCV
52%
P < 0.05
48%
43%
P < 0.05
30%
Esteatose
Gen 2,Gen3
P < 0.05
0.071
20%
Esteatose
0.133
F3 / F4
Gaslightwala I & Bini EJ. J Hepatol. 2006;44:1026
Taxa de Progressão
da Fibrose
Critérios de inclusão
•
Sem tratamento prévio com interferon alfa
•
HIV e HCVHCV- RNA positivo
•
ALT sérica elevada
•
Biópsia hepática (≤
(≤ 15 meses) consistente com infecção
crônica pelo HCV
•
Não--cirróticos ou cirróticos com grau Child–
Não
Child–Pugh A
•
HIV estável com ou sem TARV
•
CD4 ≥ 200 cels/mm3 ou ≥ 100
100-- 200 cels/mm3, porém com
RNA--HIV < 5.000 cópias/ml
RNA
Torriani et al. N Engl J Med 2004; 351:438–450
Atividade histológica no baseline
Roferon®-A + COPEGUS®
PEGASYS® + placebo
10
9
8
PEGASYS® + COPEGUS®
8.0
7.9
8.0
HAI* score
7
5.6
6
5.5
5.6
5
4
3
2.4
2.4
2.4
2
1
0
n = 277
n = 273 n = 275
Escore
total
* HAI = Indice de Atividade Histológica
n = 277 n = 273 n = 275
Necroinflamação
(Grau)
n = 277
n = 273 n = 275
Fibrose
(Estágio)
Lissen et al. 55th AASLD 2004; Poster 174
Resposta Virológica Sustentada(%)
Resposta virológica sustentada de acordo
com os níveis basais de CD4
60
50
RVS em tratados com PEG-IFN alfa-2a mais ribavirina
47%
42%
40
33%
30
20
10
0
n = 17
n = 55
n = 216
< 200
≥ 200 to < 350
≥ 350
Contagem de linfócitos CD4 (cel/µL)
Opravil et al. 12th CROI 2005; Abstract 926
Resposta histológica (APRICOT)
queda ≥ 2 pontos no score de Atividade Histológica Inflamatória
P = 0.04
70
Resposta Histologica (%)
P < 0.017*
57%
60
50
41%
40
39%
30
20
10
0
n = 132
IFN-α
α 2a +
+ RIBA
* Teste exploratório Mantel Haenszel
n = 135
n = 134
PEGASYS®
+ placebo
PEGASYS®
+ RIBA
Lissen et al. 55th AASLD 2004; Abstract 241A
Resistência
Resist
ência Insulínica e Resposta Virológica
Sustentada com PegPeg-IFN e RBV
RVS em Genótipo 1(%)
100
80
60.5%
60
40%
40
20%
20
10
0
HOMA < 2
HOMA 2-4
HOMA > 4
Romero-Gomez et al., Gastroenterology, 2005
Marcos no tratamento da Coinfecção
HIV/HCV
Semana
0
Semana
4
Resposta
Virológica
Rápida
(RVR)
Semana
12
Resposta
Virológica
Precoce
(RVP)
Semana
Semana
48
72
Resposta de
Final de
Tratamento
RFT
LINHA DO TEMPO DO TRATAMENTO
Resposta
Virológica
Sustentada
(RVS)
Hepatite C Crônica
Semana
Semana
Semana
Semana
Semana
0
4
12
48
72
Características
Basais
Características basais do paciente determinam as
chances de RVS.
Características Basais
Pacientes difíceis de tratar
Características Relacionadas
à Doença – Baixa RVS
• Genótipo 1
• Carga Viral Basal Alta
• Biópsia Hepática:
Fibrose Avançada e
Cirrose
• Esteatose
Características Relacionadas
ao Paciente – Baixa RVS
•
•
•
•
•
Idade : >40
>40
Raça: Negra
Sexo: Masculino
Peso corporal elevado
Adesão: Dose incompleta
Hepatite C Crônica
Semana
Semana
Semana
Semana
Semana
0
4
12
48
72
Resposta
Virológica
Rápida
(RVR)
PegIFN e RBV em pacientes HIV/HCV
138 Pacientes
estudados
17 pacientes não foram randomizados
04 retiraram o consentimento
04 CD4 células < 200 células/mm
03 descompensação do fígado
03 abuso ativo de álcool
03 co-infecção HBV
Interferon alfa-2b 3 MU tiw
+ Ribavirina 800 mg/d
N=60
HCV RNA >100 IU/ml
Não responderam
Pararam o tratamento
Genótipo
1/4
HCV RNA
<100 IU/ml
121 Pacientes
randomizados
PegInterferon alfa-2b
1,5 mcg/kg/w
+ Ribavirina 800 mg/d
N=61
Genótipo
2/3
0
Tratamento
Crespo et al. JVHepatitis, 2006
48
24
72
Semanas
Acompanhamento
Características Basais
Características
IFN alphaalpha-2b +
RBV (N=61)
Peg-IFN alphaPegalpha-2b
+ RBV (n= 60)
P
39 + - 4
37 + - 6
0.12
50/11 (82)
43/17 (72)
0.20
Índice de massa corporal
25+ -3
23 + - 3
0.004
Droga intra venosa n (%)
51 (84)
45 (75)
0.09
Duração da infecção HCV (anos)
20+ -4
20 + - 6
0.8
43 (70)
46 (77)
0.44
1
29 (48)
29 (48)
0.78
2
0
1 (2)
3
21 (34)
20 (33)
4
11 (18)
10 (17)
Contagem média CD4+ (cel/ul)
608 + - 315
575 + - 254
0.53
HIV RNA < 50copies/mL n (%)
54 (89)
56 (93)
0.95
Tratamento antiretroviral n (%)
55 (90)
55 (92)
0.97
Idade (Anos)
Sexo (masculino/feminino) (%)
> 800 000 IU/ml. no (%)
Genótipo HCV n (%)
Crespo et al.,2006
Término do tratamento (ETR), resposta viral
sustentada (SVR) e taxas de recaídas (RR) de
acordo com o status de HCV RNA na semana 4
Genótipo
HCV
Semana 4 HCV
RNA
N (%)
<100 IU/mL
16 (24)
1 ou 4 N=66
Valor de
P
ETR (%)
Valor de
P
13 (81)
<0,001
SVR (%)
Valor de
P
13 (81)
<0,001
RR(%)
0
<0,001
>100 IU/mL
50 (76)
13 (26)
8 (16)
38
<100 IU/mL
20 (56)
18 (90)
17 (85)
6
2 ou 3 N=36
0,48
>100 IU/mL
16(44)
0,069
11 (69)
<0,001
6 (38)
46
Crespo et al.,2006
APRICOT: semana 4 – genótipo 1
RNA--HCV indetectável
RNA
• Pacientes com Genótipo 1 (n=176)
Sim
n=22
(13%)
Com RVS:
n=18
VPP=82%
Sem RVS: n=4
(18%)
RNA-HCV
indetectável
Com RVS: n=33
(21%)
Não
n=154
(87%)
Sem RVS:
n=121
VPN=79%
Torriani F, et al. 45th ICAAC 2005; Abstract 1024
Predictibilidade da Resposta Virológica Sustentada:
A Importância da Resposta Virológica Precoce
Resposta Virológica Precoce (Semana 12) e Resposta Virológica
Sustentada para os pacientes recebendo Peg-IFN alfa 2a e Ribavirina
RVS
RVP
n = 114 (VPP
= 56%)
n = 204
(71%)
Sem RVS
n = 90
(44%)
n = 289
RVS
Sem RVP
n=2
(2%)
n = 85
(29%)
Sem RVS
n = 83
(VPN = 98%)
Torriani et al. N Engl J Med 2004; 351:438–450
Valor preditivo da RVP na semana 12
86%
SIM
SIM
65%
56%
RVP
71%
NÃO
35%
44%
Queda
HCV-RNA > 2 logs
NÃO
14%
RVP
SIM
3%
2%
NÃO
97%
98%
29%
HIV-neg (Fried et al.) n = 453
HIV-positvo (Torriani et al.) n =289
Coinfecção HCV/HIV
Semana
0
Semana
4
Resposta
Virológica
Rápida
(RVR)
Semana
12
Resposta
Virológica
Precoce
(RVP)
Qual a importância
destas 2 semanas
na coco-infecção ?
Semana
Semana
48
72
Análise de dados dos pacientes coinfectados e a
associação de RVP com RVS – Global (IFN
convencional e PegPeg-IFN
IFNα
α2b)
N=35 (65%)
RVP
N=55
(69%)
VPP 65%
N=20 (25%)
Não RVS
N=80
RVS
N=0 (0%)
N=25
(31%)
Não RVP
N=25 (100%)
Não RVS
VPN
100%
Análise dados grupo PegIFNPegIFN-α2b +
Ribavirina
RVS
RVP
N=23 (70%)
VPP 70%
N=33
(80%)
N=10 (30%)
Não RVS
N=41
RVS
Não RVP
N=0 (0%)
N=8
(20%)
N=8 (100%)
Não RVS
VPN 100%
Coinfecção HCV/HIV
Semana
0
Semana
4
Semana
12
Semana
Semana
48
72
Resposta
Fim de
Tratamento
(RFT)
Resposta
Virológica
Sustentada
(RVS)
Recaidas em pacientes HIV/HVC (+)
Estudo
PEG IFN
Dose RBV
Tempo
Recaidas
G1
Recaidas
G2,3
Torriani
Alfa 2a
800 mg
48 semanas
24%
3%
Chung
Alfa 2a
600
600--800800-1200
48 semanas
53%
8%**
Laguno
Alfa 2b
800800-1200
G2/3= 24 sem
G 1= 48 sem
8%*
22%
Berenguer
Alfa
2a/2b
13
13--14.0 mg/Kg
48 semanas
21%¥
37%€
¥ PegPeg-IFN
IFNα
α2b
€ PegPeg-IFN α2a
*Gen 1 e 4
** Gen não-1
1.Chung RT, et al. N Engl J Med. 2004;351:451-459. 2.Torriani FJ, et al. N Engl J Med. 2004;351:438-450.
3.Crespo et al Journal of Hepatol 2006. 4.Laguno M et al AIDS. 18 – 27 – 36, 2004, Nunes M JAIDS 2007
Berenguer et al., JAC, 2009
Taxas de RVS com PEG IFN + RBV em
coco-infectados HIV/HCV
80
70
60
50
Percent 40
30
20
10
0
APRICOT
A5071
RIBAVIC
Barcelona
73
62
53
44
38
29
14 17
Genotype 1 or 4
Genotype non 1
Estudos de Tratamento – Co-infecção HCV -HIV
ACTG A5071 (A)
n=133
APRICOT (B)
n=868
RIBAVIC (C)
n=412
Barcelona
(D)
n=95
Peg-IFNα
PegIFNα +
Ribavirina
(mg ⁄ dia)
2a: 180µ⁄
180µ⁄ sem.
600 – 1000
2a: 180µ⁄
180µ⁄ sem
800
2b
800
2b:
800--1200
800
Genótipo 1
78%
60%
58%
49%
CD4 média
492
520
525
560
RVC (Geral) (%)
Genótipo 1 (%)
Genótipo nãonão-1
(%)
41
29
80
47
38
64
37
NR
NR
52
41
68
RVS (Geral) (%)
Genótipo 1 (%)
Genótipo não –1
(%)
27
14
73
40
29
62
27
15
43
44
38
53
Fibrose (5 e 6)
>40%
15%
~ 40%
30%
Patrocinador
NIH
Roche
Schering Plough
Schering
Tratamento da CoCo-infecção HCVHCV-HIV
Peg--IFN + Ribavirina
Peg
% Resposta Virológica Sustentada
60%
40%
50%
44%
40%
27%
27%
30%
20%
10%
n=66
n = 289
n= 52
n = 207
0%
ACTG A5071
Peg-IFNα-2a + RBV
APRICOTRIBAVIC
Barcelona
Peg-IFNα-2a + RBV Peg-IFNα-2b+ RBV Peg-IFNα-2b + RBV
* Definida como <50 IU/mL HCV-RNA na 72 ª semana;
Chung et al. Cur. Hepatitis, 2004
Desenho do Estudo e
Randomização
Randomiza
ção dos Pacientes
PRESCO
0
Peg-IFN
IFN alfa
alfa-2a + RBV
1000-1200
1200 mg/dia
n=389
G1,4
Follow-up
N=192
G1,4
G2,3
Follow-up
G2,3
12
24
Follow-up
N=45
N=96
Follow-up
60
48
36
Semanas de Estudo
N=56
72
84
96
Somente pacientes que obtiveram RVP (↓ >2 log no HCV-RNA na sem. 12) continuaram tratamento
APRICOT (800 mg/dia) vs PRESCO (1000–
(1000–1200 mg/dia)
Queda do HCV- RNA
RNA- (% pacientes)
Resposta na semana 4 (Genó
(Genótipo 1)
80
70
68% 69%
APRICOT (n=176)
PRESCO (n=94)
60
46%
50
40%
40
34%
30
20
13%
10
0
>1 log
>2 log
Negativo (<50 UI/mL)
Semana 4
Análise durante o tratamento
Ramos B, et al. (Submetido)
PRESCO
Resultados
p=0.04
G 2/3
82%
Braço curto
p=0.004
Braço longo
G 1/4
67%
53%
64
46
31%
59
No. de pacientes (389)
192
Descontinuação voluntária (64) 15
(8%)
24
45
96
56
36
(80%)
4
(4%)
9
(16%)
Co
Co--infectados - estudo PRESCO
PEG IFN alfa-2a 180 µg/s
+ RBV 1000 / 1200 mg/d
Acompanhamento
PEG IFN alfa-2a 180 µg/s
+ RBV 1000 / 1200 mg/d
Genótipos 2 e 3
Genótipo 1
Acompanhamento
® 180 µg
PEG
IFN alfa-2a
180qw
µg/s
PEGASYS
+ RBV
1000 / 1200
plus
Viramidine
1200mg/d
mg
® 180 µg qw
PEGASYS
PEG
IFN alfa-2a 180 µg/s
plus Viramidine
+ RBV1600
1000mg/d
/ 1200 mg/d
0
24
48
semanas
Acompanhamento
72
96
Estudo Presco, CROI, 2005
PRESCO
Resultados
Final de terapia
Resposta Virológica Sustentada
90.1%
p<0.00001
72.4%
67.3%
137
49.6%
55%
110
262
41%
193
106
35.6%
19
32.6%
68
No.
15
Total
G1
G2/3
G4
389
191
152
46
(Queda do HCV- RNA
RNA- (% pacientes)
APRICOT (800 mg/dia) vs PRESCO (1000–
(1000–1200 mg/dia)
Resposta na semana 12 (Genó
(Genótipo 1)
90
84% 83%
APRICOT (n=176)
78%
80
PRESCO (n=94)
70
63%
60%
60
50
40
34%
30
20
10
0
>1 log
>2 log
Negativo (<50 UI/mL)
Semana 12
Análise durante o tratamento
Ramos B, et al. (Submetido)
Estudo Presco (Peg
(Peg--IFN
IFNα
α2a + RBV 1000 –
1200 mg) e Resposta Virológica Sustentada
Resposta Virológica Sustentada (%)
100
70%
80
60
49%
36%
40
20
10
0
Global
Genótipo1
Genótipo 2 e 3
Nunez et al., 2006
% of patients with undetectable
HCV RNA
RVS em Pacientes G1 americanos
(ITT)
p = 0,57
80
p = 0,20
60
40
38
41
40
20
0
PEG α-2b 1.5 +
R, N=1019
Sulkowski M, et al. EASL 2008.
PEG α-2b 1.0 +
R, N=1016
PEG α-2a 180 +
R, N=1035
Estudo Laguno (PegPeg-IFN
IFNα
α2a vs Peg
Peg--IFNα
IFNα2b)
2b)
Resposta Virológica Sustentada
Peg-IFNα2a
Resposta Virológica Sustentada (%)
100
Peg-IFNα2b
70%
80
62%
60
46% 42%
32%
40
28%
20
10
0
Global
P= 0.654
Genótipo1
P= 0.677
Genótipo 2 e 3
P= 0.600
Laguno et al., 2009
Estudo Berenguer (Peg
Peg--IFN
IFNα
α2a vs PegPeg-IFN
IFNα
α2b
2b))
Resposta Virológica Sustentada
Peg-IFNα2a
Resposta Virológica Sustentada (%)
100
Peg-IFNα2b
80
60
40
46%
33%
45%
31%
19%
20
14%
10
0
Global
P= 0.816
Genótipo1
P= 0.311
Genótipo 2 e 3
P= 0.996
Berenguer et al., 2009
Recidivas
PRESCO
G 1/ 4
48 semanas
terapia 72 semanas
G 2/3
terapia
20%
147
16%
47
24 semanas
terapia 48 semanas
terapia
15%
12%
75
67
Número de pacientes com
Resposta ao Final de Tratamento
Impacto da Exposição
a Ribavirina na RVS
PRESCO
[Ribavirina]
p = 0.01
5
4
3
3.3 µg/mL
2.8 µg/mL
2
1
não
sim
(21)
(42)
Resposta virologica sustentada em HCV-1
PRESCO
APRICOT
(RVS Global 40%)
PRESCO
FRIED
(RVS Global 50%)
(RVS Global 56%)
76%
72%
62%
Pacientes (%)
50
46%
40
36%
30
29%
20
10
0
Geno 1
n=176
Geno 3
n=95
Geno 1
Geno 3
Geno 1
Geno 3
n=191
n=152
n=298
n=140
48 semanas de terapia
24, 48 ou 72 semanas terapia
48 semanas terapia
HIV + ↓ dose RBV
HIV + dose RBV baseada PC
HIV - dose RBV baseada PC
PEG-IFNα
α2b + RBV em co-infectados Taxas de RVS
IFN +RBV
PEG-IFN + RBV
80
71%
P=0,002
60
P=0,12
55%
46%
RVS
43%
40
P=0,013
26%
18%
20
0
Todos
genótipos
M Crespo et al.Journal of Viral Hepatitis 2006
Genótipos
1ou 4
Genótipos
2 ou 3
Resposta Virológica
100
% de pacientes com
reposta sustentada
P=0,002
% de pacientes com
reposta sustentada
55
50
26
16
61
7
40
Genótipo
2 ou 3
18
39
9
21
15
21
HCV RNA
HCV RNA
≤ 800.000 IU/mL
> 800.000 IU/mL
79
78
80 80
69
48
50
50
43
18
33
60
100
Interferon alfa2b + ribavirina
P=0,12
71
46
0
Todos os
pacientes
Nº total
Nº total
P=0,0013
37
38
16
0
Todos os
pacientes
9
18
11
14
5
13
Genótipo
2/3
7
9
4
5
4
5
7
Todos os
pacientes
7
43
22
46
31
Genótipo
2/3
2
27
11
30
5
16
11
16
Retratamento de CoCo-infectados HCV/HIV NR
ao IFN + RBV com PEGPEG-IFN alfaalfa-2b + RBV
50
33%
40
29 %
30
RVS média: 16%
20
(%)
10
9%
8
4
0
RVS
RVS
RVS
Gen 1
Gen 3
Gen 4
Myers RP et al AIDS.18: 75-79;2004
Peg-IFN α2a /RBV em co
Pegco--infecção HCVHCV-HIV
NR IFN + RBV (US, Dieterich & Sulkowski)
PegIFN α2a - 90 µg
Follow-up
HCV (+)
Não Tratar
Peg-IFN α2a 180 µg
+ RBV 800-1200
mg/dia
HCV (-)
0
24
Randomização
Follow-up
48
72
96
120
Semanas
.
Tratamento da CoCo-infecção HCV
HCV--HIV
Novo algoritmo
S4
S12
G2/3
HCV-RNA
neg
S48
S24
24 semanas
terapia *
G1/4
> 2 log ↓
no HCV-RNA
HCV-RNA
pos
HCV-RNA
neg
HCV-RNA
pos
< 2 log ↓
no HCV-RNA
S72
G2/3
G1/4
48 semanas
terapia
72 semanas
terapia
Parar
Parar
* Pacientes com baixa carga viral basal e fibrose hepática minima.
Tratamento da CoCo-infecção HCV
HCV--HIV
Novo algoritmo
S4
S12
G2/3
HCV-RNA
neg
S48
S24
24 semanas
terapia *
G1/4
> 2 log ↓
no HCV-RNA
HCV-RNA
pos
HCV-RNA
neg
HCV-RNA
pos
< 2 log ↓
no HCV-RNA
S72
G2/3
G1/4
48 semanas
terapia
72 semanas
terapia
Parar
Parar
* Pacientes com baixa carga viral basal e fibrose hepática minima.
Liver-related complications and
deaths (%)
Long--term Follow
Long
Follow--up of HIVHIV-Infected Patients with HCV
Treated with InterferonInterferon-Based Therapies
15%
RVS, n=77
10%
SVR
NR
5%
NR, n=274
0%
0
2
4
6
8
10
Years
Soriano et al. Antivir Ther 2004; 9: 987-92.
Risco de Toxicidade Mitocôndrial : NRTI +
Ribavirina em CoCo-infectados HIV/HCV
US FDA Adverse Event Reporting
System (2002)
Ribavirina +
Risco de Toxicidade
Mitocôndrial
12.4
31 casos (58 eventos adversos)
sugestivos de toxicidade
mitocôndrial
DDI + D4T
8.0
Pancreatite e/ou lipase ↑ (n=21)
Acidose Lactica (n=20)
3.3
ALT elevadas (n=8)
3TC
0.2
Creatinina elevada, neuropatia,
falência multiorgânica (n:1 cada)
D4T
ABC
1.1
Esteatose Hepatica (n=6)
AZT
0.06
0.01
Fleischer R, et al. Clin Infect Dis. 2004.
DDI
0.1
1.0
10
Odds Ratio (95% CI)
100
Toxicidade Mitocondrial
1.
Lichterfeld M, Haasen S, Fischer HP, Voigt E, Rockstroh JK, Spengler U: Liver histopathology in human immune deficiency virus/hepatitis C coinfected patients
with fatal liver disease. J Gastrol Hepatol 20: 739-745, 2005
Evolução dos padrões
hematológicos
Anemia
IFN=23%
PEG-IFN=31%
Hemoglobina (g/l)
160
150
140
*
130
*
PEG
INF
120
110
Redução da dose
IFN=16%
PEG-IFN=12%
100
Início
2
4
12
24
48
72
Tempo de tratamento (semanas)
Plaquetopenia
IFN=14%
PEG-IFN=25%
Plaquetas (cel/ml)
220
200
*
*
180
PEG
160
INF
140
120
Redução da dose
IFN=5%
PEG-IFN=6%
100
Início
2
4
12
24
48
72
Queda CD4
Média durante a
terapia=331 cels/mm)
Contagem CD4 (x10 6 cels/l)
Tempo de tratamento (semanas)
800
700
600
PEG
500
INF
400
300
CD4 < 200 cels/mm3
19 casos
Todos sem infecções
200
Início
2
4
12
24
48
Tempo de tratamento (semanas)
72
Laguno M et al AIDS.18:27-36,2004
APRICOT: uso de fatores de crescimento
IFNα-2a
+ ribavirina
Peg-IFNα-2a (40KD)
+ placebo
Peg-IFNα-2a (40KD)
+ ribavirina
Pacientes (%)
15
12%
12%
35/286
34/289
10%
10
5
4%
5%
1%
0
n= 12/285
14/286
EPO
30/289
4/285
G-CSF
Sulkowski M, et al. 45th ICAAC 2005; Abstract 780
APRICOT: RVS e uso de fatores de crescimento
IFNα-2a
+ ribavirina
Peg-IFNα-2a (40KD)
+ placebo
Peg-IFNα-2a (40KD)
+ ribavirina
50
42%
Taxas de RVS (%)
40%
40
30
21%
20%
20
12%
7%
10
0
n= 270
244
234
Sem uso de fatores
p = não significante para associação entre RVS e uso de fatores
15
42
55
Com uso de fatores
Sulkowski M, et al. 45th ICAAC 2005; Abstract 780
Futuro I:
Interferons em
Desenvolvimento
130
Interferons em Desenvolvimento
• Albinterferon (HGS, Novartis) Fase 3
– Meia vida mais longa
• BLX883/Locteron (Biolex, Octoplus) Fase 2
– Novo sistema de liberação
• Omega IFN (Biomedicines) Fase 2
– Bomba de Infusão Implantavel
• Belerofon (Nautilus Biotech) Fase 1
– Administração Oral e administração subcutanea
• IFN
IFN--ALPHA
ALPHA--2BXL, etc ………
131
Omega IFN + DUROS® Device
Drug Product
• Implantable osmotic mini-pump
• Steady-state delivery of biologics for up
to 12 months
• Quarterly dosing (4 implants/year)
• Insertion/removal in a 10- to 15-minute
in-office procedure
Drug
Reservoir
Piston
Osmotic
Engine
Semipermeable
Membrane
Intarcia Therapeutics, Inc., Hayward, California, US.
Actual Size: 4 mm x 45 mm
Futuro II: Novas Drogas antianti-
HCV
133
O Futuro - Novas drogas:
ANTIVIRAIS
Ribozymes
Nucleotideos anti-sense
Inibidores de
Entrada
Inibidores de protease
-
Inibidores de Polimerase
Inibidores de Glucosidase
Adaptado de: Pawlotsky et al., Antivir Ther 2006
Potenciais alvos das novas moléculas
Inibidores de Protease
Inibidores da Polimerase
135
Kwong A, et al. Beyond interferon and ribavirin: Antiviral therapies for hepatitis C virus. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies. 2006;3:211-220.
135
Futuro: novos antivirais contra o HCV
Poliproteína do HCV
capsid
C
envelope proteins
E1
E2
p7
protease/helicase
NS2
Structural
Proteins
NS3 protease
Telaprevir
Boceprevir
ITMN191
ITMN
191
NS3 helicase
NS3
polymerase
NS4A
NS4B
NS5A
NS5B
Nonstructural Proteins
Full-length NS3
STAT-C
Specifically Targeted Antiviral
Therapies for Hepatitis C
NS5B RNA polymerase
Valopicitabina
R1626
R7128
Telaprevir: PROVE 1
Dose: Oral, 750 mg 8/8h
Principais EAs: Rash, Queixas GI
Resumo:: PROVE 1 (US; Fase 2; Genótipo 1, naïve)
Resumo
Rx
Sem. 12
Análise Interina Sem. 24
A (n = 80)
Sem. 36
TVR+PEG+RBV
C (n = 80)
TVR+PEG+RBV
D (n = 20)
TVR+PEG+RBV
PEG+RBV
PEG+RBV
Sem. 72
Follow-up
PEG+RBV
B (n = 80)
Sem. 48
Follow-up
Follow-up
Jacobson I, et al. AASLD 2007. Abstr 177; McHutchison JG, et al. EASL 2007. Abstr 786.
Follow-up
Telaprevir: PROVE 1
Taxas de RVS: Análise por ITT (Intent-to-Treat)
48 sem. PEG-IFN+RBV
12 sem. TVR+PEG-IFN+RBV;
36sem. PEG-IFN+RBV
12 sem. TVR+PEG-IFN+RBV;
12 sem. PEG-IFN+RBV
12 sem. TVR+PEG-IFN+RBV
Pacientes, %
100
80
60
67
61
41
35
40
20
0
A
(n = 75)
Jacobson I, et al. AASLD 2007. Abstr 177.
McHutchison J, et al. EASL 2008.
B
(n = 79)
C
(n = 79)
D
(n = 17)
Boceprevir: SPRINTSPRINT-1
Dose: Oral, 800mg tds
Principais EAs: Fadiga,
Fadiga, cefaléia,
cefaléia, náusea e anemia
Resumo:: HCV SPRINTResumo
SPRINT-1 (Fase
(Fase 2, Genótipo 1, naïve)*
Início
Tx
BCP+PEG+RBV
B
PEG+
RBV
BCP+PEG+RBV
BCP+ PEG+RBV
D
E
Sem. 28
Sem. 48
PEG+RBV
A
C
Sem. 12
Análise Interina
PEG+
RBV
BCP+PEG+RBV
*N = ~400.
BCP, boceprevir 800 mg tds; PEG, PEG-IFNα-2b 1.5 µg/kg sem.; RBV, 800-1400 mg/d.
Schering Plough Press Release. Oct 18, 2007; Kenilworth, NJ. Disponível em:
http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00423670?term=boceprevir&rank=1..
Sem. 72
Follow-up
Follow-up
Follow-up
Follow-up
Follow-up
HCV SPRINT-1: RVS
(Genótipo 1: ITT)
% de Pacientes Com
HCV RNA Indetectavel
100
80
74%*
(76/103)
56%
(58/103)
60
55%
(59/107)
66%*
(68/103)
38%*
(39/104)
40
20
0
PEG/R
Lead-in
Sem
PEG/R
Lead-in
PEG/R
Lead-in
Sem
PEG/R
Lead-in
PEG2b/RBV
→Boc 800 mg
(28 sem.)
PEG2b/RBV +
Boc 800 mg
(28 sem.)
PEG2b/RBV
→Boc 800 mg
(48 sem.)
PEG2b/RBV +
Boc 800 mg
(48 sem.)
Control
PEG2b/RBV
(48 sem.)
Lead-in phase: Boceprevir adicionada ao tratamento após 4-semanas lead-in com PEG-IFN α-2b + ribavirina.
*Percentual de pacientes com HCV-RNA indetectavel no final de 12 semanas de follow-up.
Kwo P. AASLD 2008. Abstract LB16.
Pacientes com HCV RNA ((-) [%]
Futuro do Tratamento da Hepatite C
Resultados e Eficácia
100
79-100%
PI + PEG-IFN + Ribavirina
70-75%
65 -70%
80
50-60%
60
50-60%
39-50%
40
≈30%
PEG-IFN + Ribavirina
11-14%
20
0
4
8
12
16
20
24
36
48
Semanas
McHutchison et al., EASL 2007, Rodriguez-Torres et al., AASLD 2006, Berg et al., INDIV-1 Studie AASLD 2006
O QUE QUEREMOS ALCANÇAR COM AS NOVAS
DROGAS ANTI-HCV (STAT-C) ?
• Terapia Tripla (PEG-IFN + RIBA + IP)
• Duração mais curta do tratamento: 24 semanas
• Toxicidade Adicional !
• Custos Adicionais !
• Não Antes que 2011 !!!
Manns, 2008
Fígado na infecção pelo HIV
HBV or HCV
Lesão
mitocondrial
Álcool
Outras
drogas
Lesão
imune
FÍGADO
ART
Esteatose
hepatica
HIV
ART
Alterações MetabólicasMetabólicas-HIV
HIV-ARVs
HCV
Resistência insulínica
esteatose
álcool
hepatite
Tratamento da Hepatite Aguda C:
resultados Hep Net
Peg-IFNα2b 1.5 µg/kg/sem e RBV 1000-1200mg/dia
100
80
100%
59%
55%
60
% 40
20
10
0
Todos
N=27
Genótipo 1
N=20
Genótipo não 1
N=4
* * Nelson et al, CROI 2005, oral
Estratégia Terapêutica
Erradicação
Supressão
HIV
HCV
RNA
Pol
RT
RNA
Provirus
Pro
Nucleus
Cytosol
Pro
Integração
Linfócito
TCD4+
Hepatócito
Justificativas
Doses menores de ribavirina
Estágios mais avançados de fibrose hepática
Esteatose hepática (álcool, análogos nucleosídeos)
Altos títulos de carga viral do HCVHCV-RNA
Menor eficácia terapêutica contra o HCV na coco-infecção
Recidivas freqüentes após o término do tratamento
Clearence inicial do HCVHCV-RNA menos efetivo
Descontinuação mais comum devido a efeitos adversos
Soriano,2004
Ocorrem mais recaídas na coco-infecção HIV
HIV--HCV?
1a fase
(clearance viral)
HCV-RNA
2a fase
(clearance das cels infectadas)
HIV
Neumann et al. Science 1998
Mortalidade por hepatopatia em HCV/HIV
HCV/HIV
60
Mortalidade (%)
Pre-HAART era
50
50%
45%
HAART era
40
35%
30
20
13%
10
12%
5%
0
Itália (Brescia)*
* 55% tinham HIV controlado
Espanha (Madrid)
EUA (Boston)
Bica et al. Clin Infect Dis 2001. Puoti et al. JAIDS 2000. Soriano et al. Eur J
Epidemiol 1999. Martin-Carbonero et al. AIDS Res Human Retrovirus 2001.
Efeito da coco-infecção HCVHCV-HIV na
Progressão da Fibrose
4
Grau de
Fibrose
(Metavir)
3
2
HIV+ (n=122)
Controles (n=122)
Controles Simulados (n=122)
1
0
0
10
20
30
40
Duração da Infecção pelo vírus C (anos)
Com CD4 < 200/mm3, Álcool, Idade, IP
Recomendações
Tratamento de Escolha é Peg
Peg--Interferon + Ribavirina com doses
otimizadas de 10001000-1200 mg.
mg.
Independente do genótipo a duração deve ser de 48 semanas.
Avaliar resposta virológica rápida (na 4a) e precoce (12a) semana.
Valor preditivo positivo (>80%) e negativo altos (98%)
Para os recidivantes e não respondedores a decisão de retratar
deve ser individualizada.
Terapias de manutenção com PegPeg-interferon devem ser objeto de
ensaios e protocolos clínicos.
Hepatite C - HIV - Resumo
• Ocorre em 2525-30%
30% dos pacientes com infecção pelo HIV.
HIV.
• Mais freqüente em usuários de drogas ilícitas e hemofíicos.
hemofíicos.
• Hepatite C é importante causa de morbi
morbi--mortalidade em doentes HIV
HIV..
• Monoterapia com interferon com eficácia de 0 – 15%
15%.
• Terapia combinada com IFN e Ribavirina com eficácia de 12 – 21%
21%.
• Terapia com PegPeg-interferon e Ribavirina com eficácia de 27 – 55%
55%
(Geral), de 14 – 46%
46% nos pacientes com Gen
Gen.. 1 e 43 – 73%
73% Gen
Gen.. 2-3.
• Taxa de descontinuação do tratamento de 15 - 25%
25%.
• RVS Geral similares às obtidas em infectados pelo HCV (5454-57%
57%)