1.
SÍNDROMES MONOGÊNICAS:
CÁLCULOS DE RISCO
Genética Humana
Profa. Dra. Ana Elizabete Silva
DOENÇAS MONOGÊNICAS
-mendelianas
Qual a doença ?
-padrões de transmissão
•Autossômica: dominante
recessiva
•Ligadas ao X: dominante
recessiva
•Ligadas ao Y
•história familiar
•Heredograma
Qual o risco ?
HEREDOGRAMA: representação gráfica de indivíduos relacionados
por parentesco com o propósito, através de símbolos
MEDIDA DA CONSANGUINIDADE:
COEFICIENTE DE PARENTESCO
• Possíveis consequências do casamento
consanguíneo: proporção de genes em comum
(compartilhado)
• Coeficiente de parentesco: medida da proporção de
genes em comum → uma pessoa recebe metade de
seus genes de cada genitor
• Coeficiente de correlação entre o genitor x prole= 1/2
Portanto, a probabilidade
de um parental e sua prole
partilharem um gene em
comum é também ½.
Aconselhamento genético para Primos
em 1o. Grau
• Casamento consanguíneo favorece
homozigose de um gene recessivo
• Frequente em países do Oriente Médio e
partes da Índia (20-60% de casamentos
entre primos)
• Cada pessoa carrega ~8-10 genes recessivos
mutantes
• Um homem heterozigoto (A) para galactosemia (AR),
casado com sua prima (E), quer saber a probabilidade
que ela também possua o gene.
• A P deve ser maior que a da população geral, pois eles
compartilham um par de avós (C e F)
• Para avaliar o coeficiente de parentesco, começamos com
o portador e subimos no heredograma:
•há uma P de 1/2 que o portador A tenha herdado o gene do genitor B
•da mesma forma, a P de que B herde o gene da doença de seu genitor F = ½
•a P que F tenha transmitido o gene para seu filho D = ½
•a P de que D tenha passado o gene para E= 1/2
• Para que E compartilhe o gene da doença com A, cada um destes 4
eventos deve ter ocorrido: Regra da multiplicação (produto das 4
probabilidades) 1/2x1/2x1/2x1/2= 1/16
• Como A e E compartilham um avô e uma avó: existem dois caminhos
pelos quais o gene da doença poderia ter sido transmitido (faz-se o
mesmo cálculo anterior) =1/16
• Estimar a P de que o gene tenha sido transmitido por um dos avós ou
pelo outro: Regra da Adição (ou): 1/16 + 1/16= 1/8
• Portanto, a P de que sua prima compartilhe o mesmo alelo da doença
é 1/8 → este é o coeficiente de parentesco para primos em 1o. Grau
Aconselhamento Genético para Primos
em 1o. Grau
• Criança nascida de pais não consanguíneos corre risco
de: ~1% de apresentar qualquer doença recessiva
(homozigose por origens distintas), e ~2% de ter
defeitos condicionados por outros mecanismos.
Total= 3%
• criança nascida de casal de primos em 1o. Grau corre
este mesmo risco: 3% + 6% (de homozigose por
origem comum) = Total 9%
• Risco para primos duplos em 1º. Grau ou tio-sobrinha =
18%
Se o casal já tiver filho afetado por doença AR:
risco de 25%
Consanguinidade e a Frequência de Doenças
Recessivas
Consanguinidade: aumenta a probabilidae de que um casal seja
portador do mesmo gene de doença.
É mais frequentemente vista em heredogramas que envolvem doenças
recessivas raras.
Quanto mais rara a doença recessiva, mais provável que os genitores
do afetado sejam consanguíneos.
Doença de Wilson (1/160): 50% dos casos resultam de casamento
cansanguíneo
Xeroderma pigmentoso: 20% devido casamento consanguíneo
Cistinose: 7,1% devido casamento consanguíneo
PKU (1/50): 5% dos casos devido consanguinidade
Fibrose cística (comum): apenas 1,4% de casamentos consanguíneos
Consanguinidade e a Frequência de Doenças
Recessivas
Fibrose cística: 1/25
(caucasianos)
Homem portador: tem uma chance
em 25 de encontrar outro portador
se se casar com alguém da
população geral .
Caso case com uma prima: triplica
o risco de casar com outro
portador, considerando que a prima
tem chance de 1/8 de possuir o
mesmo gene
Galactosemia: 1/170 (rara)
Homem portador: tem uma chance
em 170 de encontrar outro portador
se se casar com alguém da
população geral .
Caso case com uma prima (1/8):
tem 21 vezes mais o risco
ISOLADOS GENÉTICOS E DOENÇAS RECESSIVAS
•Isolados genéticos: populações separadas por barreiras geográficas,
religiosas ou linguísticas
•Exemplo: Doença de Tay-Sachs (gangliosidose) – AR
•Frequente entre os judeus Ashkenazi na América do Norte (100 x
mais frequente): 1 em 3600 nascimentos em contraste a
1 em 360.000 nascimentos de judeus não- Ashkenazi
•Frequência do portador: 1:30
LIPIDOSE OU GANGLIOSIDOSE
• Doença de Tay-Sachs: armazenamento de
gangliosídeo (GM2) → deficiência de
Hexosaminidase A (segregada nos lisossomos)
clivar
resíduo N-acetil--galactosamina terminal
(gangliosídeo)
• Gangliosídeos ou Glicoesfingolipídeos: forma de
esfingolípideos em que a estrutura básica é uma
ceramida ligada a uma cadeia polissacarídica
(oligossacarídeos) – presentes em todas as membranas
de superfície celular (abundante no cérebro)
http://anatpat.unicamp.br/bineuarmazenamento.html
Em condições normais o GM2 (componente da membrana de neurônios)
quando desnecessário, é quebrado no lisossomo pela -hexosaminidase. Para
isto são necessários 3 componentes: uma sub-unidade , uma sub-unidade  e
uma sub-unidade ativadora. Na doença de Tay Sachs a sub-unidade  está
inativa ou funciona mal, o que leva a um acúmulo tóxico de GM2.
http://www.canoadetolda.org.br/biolmol/Genetica-Medicina/Base_molecular_das_doenca
Quadro Clínico:
•grave degeneração física e mental
progressiva (1os. Anos de vida) →
acúmulo de gangliosídeos (GM2) em
tecido cerebral
•paralisia (perda das atividades motoras
entre 8 a 10 meses)
• perda visual e cegueira ( a partir de=o
primeiro ano de vida)
•mancha mácular vermelho-cereja no
olho
•Deteriorização generalizada: dificuldade
para deglutir, piora das convulsões,
estado vegetativo
•morte na primeira infância (2 a 4 anos)
•Mais de 70 mutações identificadas no
gene HEXA
~ 10 meses
Paciente com cerca de 4 anos
18 meses
CÁLCULO DE RISCO DE
RECORRÊNCIA
Risco de recorrência: é a chance de que
uma condição apareça em um parente
de uma pessoa afetada
Doença de causa conhecida
Axiomas de
probabilidade e
probabilidade previstas
Riscos diretos
Doença de causa desconhecida
Riscos empíricos
COMPLICAÇÕES NOS PADRÕES
DE HERANÇA
• Penetrância reduzida: uma pessoa com um genótipo
de risco não expressa o fenótipo esperado.
• Expressividade variável: pessoas com o mesmo
genótipo nem sempre expressam o mesmo fenótipo.
Forma branda ou grave da doença.
• Idade avançada de início: o fenótipo não se expressa
ao nascimento mas se manifesta mais tarde durante a
vida.
• Mutação nova
• Mosaicismo
Mosaicismo somático
Mutação nova
Neurofibromatose segmentar tipo II
Acondroplasia
Mosaicismo Germinativo
Osteogênese imperfeita tipo II
Hemofilias A e B
DMD
PENETRÂNCIA (P)
% de indivíduos com o gene e que manifesta a doença
Penetrância completa – NF1 (P = 100%)
Penetrância incompleta - síndrome da mão fendida
(P = 70%)
Retinoblastoma (P = 90%)
PENETRÂNCIA INCOMPLETA
•Se III-4, filha de uma mulher heterozigota afetada, é a consulente, ou não
herdou o alelo mutante ou ela herdou, mas não expressa o fenótipo devido a
penetrância incompleta
PENETRÂNCIA INCOMPLETA
Há duas possibilidades:
A: III-4 não é portadora, com uma P a priori de ½, e com P conjunta também de ½
(se não é portadora não irá apresentar o fenótipo)
B: III-4 é uma portadora, com uma P a priori também de ½,
-Probabilidade condicional de que ela é portadora, mas não apresenta o
fenótipo: 1 – penetrância = 1 – 0,7 = 0,3
- Probabilidade conjunta: ½ x 0,3 = 0,15
•Portanto, a P a posteriori de que III-4 seja portadora sem expressar o fenótipo é:
3/13 = ~23%
Penetrância relacionada à idade
• Doenças com início tardio → o fenótipo
pode manifestar até a vida adulta →
penetrância relacionada à idade
• Ex.: Doença de Huntington → sintomas a
partir de 30 anos → alguns portadores
do gene jamais desenvolverão os
sintomas → penetrância reduzida
Doença de Huntington
•Repetições de trinucleotídeos CAG
(exon 1 do gene
huntingtina- 4p16.3) poliglutaminas
10-26 normal,
27-35 pré-mutação,
36-41 penetrância reduzida,
> 40 (média 46) afetados
•Doença de Huntington
•idade de manifestação inversamente proporcional ao nº repetições 
antecipação a cada geração
•Precoce: herança paterna (maior número de repetições)
•Tardia: herança materna
•Indivíduos na faixa de 40 a 50 repetições podem não manifestar a
doença, em um período posterior da vida : penetrância dependente da
idade)
•25% dos pacientes desenvolvem a doença após os 50 anos
•1/10 antes dos 20 anos
Doença de Huntington
•MP, homem de 42 anos apresentou um
declínio em sua memória e concentração.
No ano seguinte desenvolveu movimentos
involuntários e distorções faciais. Foi
diagnosticado como D. de Huntington
•Não havia história de familiares afetados e
seus pais morreram em um acidente aos 40
anos
•Estudo molecular confirmou o diagnóstico
mostrando 43 repetições de CAG em um
dos alelos
•MP tinha uma filha saudável , mas o teste
pré-sintomático revelou que tinha herdado o
alelo mutante (43 repetições) e o alelo
normal de 16 repetições
EXPRESSIVIDADE VARIÁVEL
intensidade da expressão do fenótipo da doença
fenótipos de gravidade variável com genótipos iguais
causas: efeitos
(modificadores),
diferentes)
ambientais, interação
tipos
diferentes
de
NEUROFIBROMATOSE TIPO I
de outros genes
mutações
(alelos
Cálculo de Risco – Genótipo
Conhecido
• Herança autossômica recessiva: risco ¼
• Quando não se conhece o genótipo de um dos
conjugês: frequência do gene na população.
• Ex. fibrose cística (1/22 caucasianos)
• Risco para que uma irmã de uma afetada seja portadora
e casada com um não aparentado tenha um filho
afetado:
(se portadora)
P= 1/22 x 1/4= 1/88 ~1%
ou
P= 2/3 x 1/22 x 1/4 =1/132
~0.75%
Herança Ligada ao X: Hemofilia A
Família A:
II.1- portadora obrigatória (risco de
transmissão ½)
Risco da consulente III.5 ser portadora: ½
Risco de III.5 ter um filho afetado: 1/8 (12,5%)
½ (risco de ser portadora) x ½ (risco de
transmitir o gene) x ½ (chance de ser menino)
Família B:
II.2- mãe da consulente (pode ou não ser
portadora)
Risco de III.5 ter um filho afetado: 1/16(~6%)
½ (risco de sua mãe se portadora) x ½ (risco
de herdar alelo mutante da mãe) x ¼ (risco
de transmitir o gene p/um filho afetado)
Como III.5 tem 4 irmãos não afetados: grande
chance de sua mãe não ser portadora,
portanto, como calcular esse risco????
Cálculo de Risco – Genótipos
Alternativos
• Genótipos dos envolvidos não conhecidos
• Cálculo de Probabilidade Bayesiana:
probabilidade relativa de 2 ou mais
possibilidades alternativas
• Probabilidade a priori: probabilidade inicial
• Probabilidade condicional: probabilidade de uma
informação adicional
• Probabilidade conjunta: produto das
probabilidade a priori e condicional
• Probabilidade a posteriori: probabilidade
conjunta de cada alternativa dividida pela soma
das duas probabilidades conjuntas
Cálculo Bayesiano de Probabilidade
1. Calcular risco que a mãe de III.5 (II.2) é portadora: ½ (ser ou não portadora)
2. Probabilidade de que os 4 filhos não afetados de II.2 herdaram o alelo normal
3. Probabilidade conjunta: produto dos riscos a priori e condicional
4. Probabilidade a posteriori:
Portanto, o risco da consulente III.5 ser portadora é a metade do risco de sua mãe:
½ x 1/17= 1/34 ou ~3%, e o risco de ter um filho afetado: 1/34x1/4 <1%
Cálculo Bayesiano de Probabilidade
•Considerando que III-5 é a consulente e quer saber o seu risco de ser portadora,
precisa-se da probabilidade a posteriori da situação B = 1/34 ~3%
•Qual a P de II-2 ser portadora? Soma-se as probabilidades a posteriori das duas
situações nas quais ela é portadora (A e B): 1/34 + 1/34 = 1/17 ~6%
•Para cada filho adicional sem doença de II-2 na família B, a P de que III-5 seja
portadora diminui
•Caso III-5 também tenha filhos não afetados, seu risco diminui
•Qual o risco do primeiro filho de III-5 ter hemofília? P= 1/34 x ¼ <1%
EXERCÍCIOS
1) Uma mulher está grávida pela segunda vez.
Seu
primeiro filho, já falecido, teve fibrose cística (FC). Esta
mulher refere duas irmãs, mais jovens, solteiras e um
irmão mais velho, casado, que possui uma filha, todos
sem problemas de saúde. Os pais da mulher são
clinicamente normais, sendo que sua mãe é irmã da mãe
de seu marido. O marido tem dois irmãos, cada um com
dois filhos, todos saudáveis. Não existem outras
referências de casos de FC na família.
a) Faça o heredograma da história familial descrita acima.
b) Qual o risco da mulher ter outra criança com FC?
c) Caso uma de suas irmãs queira ter um filho qual o risco
de ele vir a apresentar esta doença?
2) No heredograma abaixo, uma mulher grávida (III.3) consultou seu médico
sobre a
probabilidade de dar à luz outro filho afetado com osteogênese
imperfeita (doença em que os ossos são muito frágeis e sofrem fraturas muito
facilmente). O médico afirmou-lhe que o padrão que seguiam seus filhos vivos
era que um filho afetado era seguido de outro normal, e como seu último filho
era afetado, o próximo seria com toda certeza normal. Consulte o heredograma
e responda:
a) Qual o tipo de herança envolvida?
b) Explique por que você estaria ou não de acordo com o médico.
c) Suponhamos que os indivíduos IV.1 e IV.6 se casem, e recorram a você
para se informarem sobre a probabilidade de terem um filho com osteogênese
imperfeita. Qual seria a sua resposta?
3) O
heredograma abaixo apresenta uma família com alguns
indivíduos com disqueratose congênita (distrofia das unhas,
alterações na mucosa oral, anemia, lacrimejamento constante,
pigmentação cutânea).
a) Qual o tipo de herança envolvida?
b) Que descendência se esperaria da mulher IV.2 se casar
com um homem afetado?
4) O heredograma abaixo representa uma família com
alguns indivíduos portadores de
Raquitismo
Hipofosfatêmico (raquitismo por falta de vitamina D ou
por ação deficiente da vitamina D).
a) Qual o tipo de herança envolvida? Justifique sua resposta.
b) Qual a probabilidade de nascimento de criança afetada se o
indivíduo III6 se casasse com um homem normal, sabendo que
sua mãe era normal?
5.
Duas pessoas reprodutoras, indicadas por A e B na
figura abaixo, compartilham um só bisavô.
a-Qual seu coeficiente de parentesco?
b-Suponha que um membro deste casal seja
heterozigoto para fibrose cística. Qual a probabilidade
de que este casal produza um filho afetado pela
doença?
6.
A figura abaixo mostra a herança de hemofilia A em
uma família.
a-Qual o risco de que o homem na geração IV seja
afetado pela hemofilia A?
b- Qual o risco de que a mulher nesta geração seja
heterozigota?
c-Qual o risco de que ela seja afetada pelo distúrbio?
7.
a.
b.
c.
Veja o heredograma a seguir, que mostra o padrão familiar
de um distúrbio genético raro, totalmente penetrante:
Qual a probabilidade de que a pessoa III-1 compartilhe um
alelo idêntico por descendência com a pessoa III-6?
Qual o modo mais provável de herança desta característica?
A mulher III-6 está grávida. Qual a chance de seu filho ser
afetado?
HEREDOGRAMAS
1- O.M., brasileiro, preto, 45 anos, foi encaminhado ao
ambulatório de Genética Clínica, com dores articulares que foram
diagnosticadas como decorrentes de traço siclêmico. O
levantamento de sua história genealógica mostrou que O.M. é
viúvo de P.S.M., da qual teve três filhos (A.M., do sexo feminino,
15 anos; O.M.F., sexo masculino, 13 anos e E.M., sexo feminino,
12 anos). Casou-se novamente com A.M., brasileira, parda clara,
viúva de seu irmão P.M. e com ela teve outros três filhos (L.M.F.,
sexo masculino, 9 anos; M.A.M., sexo feminino, 7 anos e B.M.,
sexo masculino, 5 anos). A.M. tivera dois filhos com P.M. (P.M.F.,
sexo masculino, 14 anos e Y.M., sexo feminino 12 anos). A
investigação de hemoglobina siclêmica revelou que, nessa
genealogia, havia recorrência do traço siclêmico, o qual foi
manifestado por E.M., L.M.F., B.M. e Y.M. Construa o heredograma
representativo da genealogia descrita.
HEREDOGRAMAS
2- Ao investigar a história genealógica de um paciente do sexo
masculino, com 6 meses de idade, que manifestava a síndrome de
Hurler, constatou-se que ele era o terceiro filho de um casal normal,
cuja primeira filha faleceu aos 10 meses de idade, aparentemente de
pneumonia. O segundo filho desse casal era um menino com 3 anos
de idade, clinicamente normal. A mãe do paciente tinha uma única
irmã, mais nova, solteira normal. O pai do paciente tinha dois
irmãos mais velhos, normais, casados com mulheres nãoconsaguíneas. Cada um desses irmãos tinha duas filhas
clinicamente normais. O sogro da mãe do paciente também é tio
paterno dela. A sogra da mãe do paciente é a filha mais nova das
três geradas pela irmã do bisavô paterno do paciente. Construa o
heredograma que representa a genealogia descrita.
HEREDOGRAMAS
3- Na história familial de um propósito com distrofia muscular do
tipo Duchenne, verificou-se que ele é o terceiro filho de um casal
que gerou uma irmandade constituída por quatro indivíduos. O
primeiro filho do casal é do sexo masculino e o segundo do sexo
feminino, ambos normais. O quarto filho do casal, do sexo
masculino, também apresenta distrofia muscular do tipo Duchenne.
A mãe do propósito é separada do marido tendo, após a separação,
vivido maritalmente com dois outros homens. Com o primeiro deles
teve um menino que manifestou distrofia muscular tipo Duchenne e
com o segundo teve um casal de filhos normais, dos quais o mais
novo é do sexo masculino. Os avós maternos do propósito são
normais. O mesmo é verdadeiro em relação ao seu tio e a sua tia
maternos, dos quais o primeiro é mais velho que sua mãe e a
segunda mais nova. Esses tios maternos são casados com pessoas
normais. Dentre os filhos do tio materno do propósito, o mais velho
é do sexo masculino, o inverso ocorrendo entre o casal de filhos de
sua tia materna. Construa o heredograma abreviado que representa
a genealogia.
HEREDOGRAMAS
4- A paciente M.F., branca, com 16 anos de idade, foi encaminhada ao Ambulatório de
Genética Clínica por um serviço de ortopedia, porque apresentava anomalias
esqueléticas graves nos membros inferiores. A investigação de sua história
genealógica mostrou que a paciente tinha uma irmã (N.F.) com 14 anos, normal, bem
como o pai (J.F., brasileiro, branco, 38 anos) e a mãe (L.A.F., brasileira, branca, 36
anos) normais. Não houve possibilidade de investigar os parentes do lado paterno da
propósita M.F., pois eles viviam no Rio Grande do Sul, mas, de acordo com as
informações prestadas por J.F., não havia caso de deformidade esquelética entre
seus parentes. Entre os parentes do lado materno foi possível o levantamento de
uma história genealógica razoável. Assim, verificou-se que L.A.F. tinha duas irmãs
solteiras, uma das quais (M.L.A) gêmea dizigótica de L.A.F., apresentava anomalias
esqueléticas enquanto a outra era normal (I.A., 23 anos), bem como dois irmãos
casados. Um deles, U.A., brasileiro, branco, 34 anos, casado com J.A., brasileira,
branca, 30 anos, tinha uma filha (A.A) com 8 anos, normal. O outro Z.A., com 32
anos, brasileiro, branco, casado com E. A., brasileira, parda clara, 28 anos, tinha seis
filhos normais (P.A., sexo masculino, 10 anos; G.A., sexo masculino, 9 anos; L.A.,
sexo feminino, 7 anos, M.A., sexo feminino, 5 anos; C.A., sexo masculino, 4 anos;
F.A., sexo masculino, 2 anos). O avô materno da propósita M.F., já falecido na época
do levantamento da história genealógica (S.A.), teve anomalias esqueléticas nos
membros inferiores, segundo o depoimento de M.I.A., viúva de S.A., boliviana, 56
anos, aparentemente mestiça de índio com branco, que referiu a existência de um
cunhado (H.A., 55 anos) e uma cunhada (M.A.S., 53 anos), irmãos normais e mais
jovens de S.A. Construa o heredograma da genealogia descrita.