(21)
P10619936-4 A2
(22) Data de Depósito: 15/12/2006
(43) Data da Publicação: 25/10/2011
(RPI 2129)
(54) Título: PREPARAÇÃO DE SAIS
FARMACÊUTICOS DE ÁCIDO 3-0-(3',3'DIMETILSUCCINIL) BETULÍNICO
(30) Prioridade Unionista:
(73) Titular(es):
16/12/2005 US 60/750.805
Panacos Pharmaceuticals, Inc.
(72) Inventor(es): Arndt Hausherr, Christian Hemp, Ray
Swaringen, Theodore J. Nitz
(74) Procurador(es): Alexandre Ferreira
(86) Pedido Internacional:
PCT US2006047749 de
15/12/2006
(87) Publicação Internacional:
12/07/2007
wo 2007/078848de
111 11,1111111 1111111
(51) Int.CI.:
A61K 31/56
CO7J 53/00
(57) Resumo: PREPARAÇÃO DE SAIS FARMACÊUTICOS DE
ÁCIDO 3-0-(3' ,3' -DIMETILSUCCINIL) BETULÍNICO. A presente
invenção se refere a um novo processo para a produção de ácido 3-0(3',3'-dimetilsuccinil) betulinico ("DSB") A presente invenção se refere
também a métodos de tratamento de H IV e de doenças relacionadas
usando as composições farmacêuticas que compreende as formas de
sal de DSB preparado de acordo com o processo da presente
invenção. A presente invenção adicionalmente se refere às formas de
dosagem da composição farmacêutica que compreende os sais de
DSB produzidos usando o processo da presente invenção.
PIor,ic 936- 4jà:f- 02pa801 CO 4,3_j_
"PREPARAÇÃO DE SAIS FARMACÊUTICOS DE ÁCIDO 3-0(3',3'-DIMETILSUCCINIL) BETULÍNICO"
O presente pedido reivindica os benefícios de
prioridade do pedido de patente provisória U.S. No.
5 60/750,805, depositada em 16 de Dezembro de 2005, a qual se
encontra aqui incorporada por referência em sua totalidade.
Antecedentes da Invenção
Campo da invenção
A presente invenção se refere a novos processos
10 para a produção de ácido 3-0-(3',3'-dimetilsuccinil)
betulínico ("3-0-3',3'-DSB"). A presente invenção se refere
também a métodos de tratamento de HIV e doenças relacionadas
usando as composições farmacêuticas compreendendo as formas
de sal de 3-0-3',3'-DSB preparadas de acordo com o processo
15 da presente invenção: A presente invenção adicionalmente se
refere às formas de dosagem das composições farmacêuticas
compreendendo os sais de 3-0-3',3'-DSB produzidos usando o
processo da presente invenção.
Técnica relacionada
20
O vírus da imunodeficiência humana (HIV) é um
membro dos lentivírus, uma subfamília dos retrovírus. O HIV
infecta e evade as células do sistema imune; ele destrói o
sistema imune do corpo e torna o paciente susceptível a
infecções oportunistas e neoplasmas. O defeito imune parece
25 ser progressivo e irreversível, com um alto coeficiente de
mortalidade que se aproxima de 100% em diversos anos.
O HIV-1 é tráfico e citopático para linfócitos T4,
células do sistema imune que expressam o antígeno de
2
diferenciação de superfície celular CD4, também conhecido
como OKT4, T4 e leu3. O tropismo viral é em virtude das
interações entre a glicoproteína da cápsula viral, gp120, e
moléculas CD4 da superfície celular (Dalgleish et ah,
5
Nature
312:763 - 767, 1984). As referidas interações, não só
mediam a infecção de células susceptíveis por HIV, mas
também são responsáveis por fusão induzida a vírus de
células T infectadas e não infectadas. A referida fusão
celular resulta na formação de sincícios multinucleados
10 gigantes, morte celular, e depleção progressiva das células
CD4 nos pacientes com AIDS. Os referidos eventos resultam
em imunossupressão induzida a HIV e suas seqüelas
subseqüentes, infecções oportunistas e neoplasma.
Além das células CD4+ T, a faixa de hospedeiro do
15 HIV inclui as células da linhagem fagocítica mononuclear
(Dalgleish ET AL., supra), incluindo os monócitos
sanguíneos, macrófagos tissulares, células de Langerhans da
pele e células do retículo dendrítico dentro dos nodos
linfáticos. O HIV é também neurotrópico, capaz de infectar
20 monócitos e macrófagos
no
sistema
nervoso central
ocasionando danos neurológicos graves. Os
macrófagos/monócitos são um grande reservatório de HIV. Os
mesmos podem interagir e fundir com as células T que portam
CD4, ocasionando a depleção das células T e assim
25 contribuindo para a patogênese da AIDS.
Um
progresso
considerável
foi
feito
no
desenvolvimento de drogas para a terapia do HIV. Agentes
terapêuticos para o HIV podem incluir, mas não são limitados
3
a, pelo menos um AZT, 3TC, ddC, d4T, DDI, tenofovir,
abacavir, nevirapine, delavirdine, efavirenz, saquinavix,
ritonavir, indinavir, nelfinavir, lopinavir, amprenavir e
atazanavir, ou qualquer outra droga antiviral ou antibiótico
5 em combinação um com o outro, tal como, por exemplo,
peptídeos enfuvirtide derivados de gp41 (FUZEON, TrimerisRoche), ou CD4 solúvel, anticorpos para CD4, e conjugados de
CD4 ou anti-CD4, ou como adicionalmente aqui apresentado. As
combinações das referidas drogas são particularmente
10 eficazes e podem reduzir os níveis de RNA viral a níveis
indetectáveis no plasma e reduzir o desenvolvimento de
resistência viral, com aprimoramento resultante na saúde e
expectativa de vida do paciente.
Apesar dos referidos avanços, há ainda problemas
15 com os regimes de drogas atualmente disponíveis. Muitas das
drogas exibem toxicidades graves, apresentam outros efeitos
colaterais (por exemplo, redistribuição de gordura) ou
necessitam de esquemas de dosagens complicados que reduzem a
anuência e deste modo limitam a eficácia. As cepas
20 resistentes de HIV com freqüência aparecem em períodos de
tempo extensos mesmo em terapia de combinação. O alto custo
das referidas drogas é também uma limitação ao seu uso
difundido, em especial fora dos países desenvolvidos.
Há ainda uma grande necessidade de desenvolvimento
25 de drogas adicionais para ir de encontro aos referidos
itens. De modo ideal, estes teriam objetivos em diferentes
estágios no ciclo de vida viral, adicionando ao arsenal para
a terapia de combinação, e exibir uma toxicidade mínima, e
4
ainda apresentar menores custos de fabricação.
Os derivados de acido betulínico, incluindo ácido
3-0-(3',3'-dimetilglutaril) betulínico e ácido 3-0-(3',3'dimetilsuccinil) betulínico, são conhecidos por apresentar
5 atividade anti HIV (patente U.S. No. 5,679,828). USPN
5,679,828 menciona a síntese que produz 70% de ácido 3-0(3',3'-dimetilsuccinil) betulínico.
Kashtwada, Y., et al.
(J. Med. Chem.
39:1016 -
1017 (1996)) menciona que a reação entre o ácido betulínico
10 e anidrido 2,2-dimetilsuccínico na presença de 4-(N,Ndimetilamino)piridina e piridina produz uma mistura de dois
regioisômeros: ácido 3-0-(3',3'-dimetilsuccinil) betulínico
("3-0-3',3'-DSB") e ácido 3-0-(2',2'-dimetilsuccinil)
betulínico ("3-0-2',2'-DSB"). Kashiwada et al., menciona que
15 a EC50 de 3-0-3',3'-DSB é de cerca de quatro ordens de
magnitude a menos do que a do 3-0-2',2'-DSB.
A patente U.S. No. 6,172,110 menciona os derivados
de betulina compreendendo um 3-O-acil e uma(?) fração 28-0acila.
20
O
pedido
de
patente
U.S.
No.
10/870,555
(reivindicando prioridade com relação ao pedido de patente
provisória U.S. No. 60/413,451 através do pedido de patente
U.S. No. 10/670,797) menciona os derivados de acido
betulínico monoacilados.
25
Pokrovskii et al. menciona que a esterificação do
carbono na 3-posição da betulina com anidrido succínico ou
um derivado de acido succínico produz um composto capaz de
inibir a atividade do HIV-1 (Pokrovskii, A,G. et al.,
Gos.
5
Nauchnyi Tsentr Virusol. BiotekJtnol. "Vector",
9:485 - 491
(2001)).
O pedido de patente U.S. No. 11/081,802 menciona o
N-metil-D-glucamina e as formas de sal de metal alcalino de
5
3-0-3',3'-DSB.
O pedido de patente U.S. No. 11/401,960
menciona
os polimorfos cristalinos de N-metil-D-glucamina ("NMG")
sais de 3-0-3',3'-DSB.
Apesar dos referidos avanços, os métodos de
10 produção de 3-0-3',3'-DSB tipicamente resultam em uma
mistura do material de partida e de dois regioisômeros de 30-3',3'-DSB e de 3-0-2',2'-DSB. Em alguns métodos de pureza
regioisoméricos de 3-Ó-3',3'-DSB com relação ao de 3-02',2'-DSB é menor do que cerca de 80%. Para que o 3-0-3',3'15 DSB seja adequado para a fabricação em média ou grande'
escala de uma composição farmacêutica, permanece ainda uma
necessidade há muito sentida de métodos para a síntese que
aumentem o rendimento regioisomérico de 3-0-3',3'-DSB com
relação ao 3-0-2',2'-DSB sem etapas de purificação
20 adicionais. Assim, permanece ainda uma necessidade há muito
sentida de novos processos de produção de 3-0-3',3'-DSB com
pureza regioisomérica de pelo menos de cerca de 85%.
Um processo que produz 3-0-3',3'-DSB com pureza
regioisomérica de pelo menos cerca de 85% com relação ao 325 O-2',2'-DSB pode satisfazer uma necessidade há muito sentida
na técnica farmacêutica.
Um processo que produz 3-0-3',3'-DSB com pureza
regioisomérica de pelo menos cerca de 90% com relação ao 3-
6
O-2',2'-DSB pode satisfazer uma necessidade há muito sentida
na referida técnica.
Um processo
de
produzir
ácido
3-0-(3',3'-
dimetilsuccinil) betulínico com uma pureza de pelo menos
5 cerca de 90% com relação ao material de partida acido
betulínico pode satisfazer uma necessidade há muito sentida
na referida técnica.
Um processo
de
produzir
ácido
3-0-(3',3'-
dimetilsuccinil) betulínico com uma pureza de pelo menos
10 cerca de 95% com relação ao material de partida acido
betulínico pode satisfazer uma necessidade há muito sentida
na referida técnica.
Um processo
de
produzir
ácido
3-0-(3',3'-
dimetilsuccinil) betulínico com uma pureza de pelo menos
15 cerca de 99% com relação ao material de partida acido
betulínico pode satisfazer uma necessidade há muito sentida
na referida técnica.
Breve Sumário da Invenção
Uma modalidade da presente invenção se refere a um
20 processo aprimorado para a preparação de 3-0-3',3'-DSB com
uma pureza regioisomérica de pelo menos cerca de 85%. Outra
modalidade da presente invenção se refere a um processo
aprimorado para a preparação de 3-0-3',3'-DSB com uma pureza
regioisomérica de pelo menos cerca de 90%. O processo da
25 presente invenção compreende reagir DMSA com um sal de ácido
betulínico na presença de um solvente adequado.
Em um outro aspecto, a presente invenção se refere
a um processo de produzir ácido 3-0-(3',3'-dimetilsuccinil)
7
betulínico com uma pureza de pelo menos 90% com relação ao
material de partida ácido betulínico na presença de um
solvente adequado.
Em um outro aspecto, a presente invenção se refere
5 a um processo de produzir ácido 3-0-(3',3'-dimetilsuccinil)
betulínico com uma pureza de pelo menos 90% com relação ao
material de partida ácido betulínico, o referido processo
compreendendo reagir DMSA com um sal de ácido betulínico na
presença de um solvente adequado. Alguns dos referidos
10 processos da presente invenção, produzem ácido 3-0-(3',3'dimetilsuccinil) betulínico com uma pureza de pelo menos
cerca de 95% com relação ao material de partida ácido
betulínico. Alguns dos referidos processos da presente
invenção, produzem ácido 3-0-(3',3'-dimetilsuccinil)
15 betulínico com uma pureza de pelo menos cerca de 99% com
relação ao material de partida ácido betulínico.
Em um aspecto, o processo da presente invenção
compreende preparar um sal de ácido betulínico usando uma
base adequada. Em um outro aspecto, o processo da presente
20 invenção compreende preparar um sal mono- ou di-catiônico de
ácido betulínico ao reagir uma base mono- ou di-catiônico
com ácido betulínico, por exemplo, ao reagir o ácido
betulínico com uma quantidade equivalente ou mais de um
metal alcalino ou hidreto de metal alcalino terroso.
25 Preferivelmente, o hidreto de metal alcalino é hidreto de
lítio (LiH), hidreto de sódio (NaH) ou hidreto de potássio
(KH). De forma ainda mais preferida, o hidreto de metal
alcalino é NaH. Em algumas modalidades, o hidreto de metal
8
alcalino terroso pode ser hidreto de cálcio ou de magnésio.
Em um outro aspecto, o processo da presente
invenção compreende um metal alcalino ou um sal de metal
alcalino terroso de ácido betulínico ao reagir o ácido
5 betulínico com uma quantidade equivalente ou mais de metal
alcalino ou alcóxido de metal alcalino terroso. Em
modalidades particulares, o metal alcalino ou alcóxido de
metal alcalino terroso pode ser alcóxido de lítio, sódio,
potássio, magnésio ou cálcio. Em uma outra modalidade, o
10 metal alcalino ou alcóxido de metal alcalino terroso pode
ser um metal alcalino linear ou ramificado ou alcóxido C 1 Cio de metal alcalino terroso, preferivelmente, qualquer
alcóxido Cl - Cio de lítio, sódio, potássio, magnésio ou de
cálcio, linear ou ramificado, mais preferivelmente,
15 alcóxidos Cl -
C4
de lítio, sódio ou potássio, ou ainda mais
preferivelmente, metóxido, etóxido ou t-butóxido de lítio,
sódio ou potássio, ou t-butóxido; especialmente preferido,
metóxido de sódio.
Em um outro aspecto, o metal alcalino ou sal de
20 metal alcalino terroso de ácido betulínico é reagido com um
excesso de DMSA em um solvente adequado ou uma mistura de
solvente em cerca de 60 ° C a cerca de 120 ° C. Aminas
terciárias são solventes adequados para o processo da
presente invenção. As misturas que compreendem aminas
25 terciárias podem também ser solventes adequados para o
processo da presente invenção. As aminas terciárias
adequadas para o processo da presente invenção incluem, mas
não são limitados a, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina,
9
N,N-diisopropilmetilamina, N,N-di-n-propiletilamina,
N,N-
N,N-dimetilisopropilamina,
N,N-
di-n-propilmetilamina,
dimetil-n-propilamina, N,N-dietilisopropilamina, N,N-dietiln-propilamina, N,N-dimetilbutilamina, N,N-dimetil-sec5 butilamina, N,N-dimetil-terc-butilamina,
N,N-
metilpiperidina, N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina, N,N'dimetilpiperazina, N-metilmorfolina, e combinações dos
mesmos. Algumas das trialquilaminas com temperaturas de
fusão próximas ou abaixo da temperatura ambiente (por
10 exemplo, trimetilamina, N,N-dimetietilamina e N,Ndietilmetilamina) podem se tornar solventes úteis para o
processo da presente invenção se a volatilidade das mesmas
durante a reação for controlada, por exemplo, ao se aplicar
pressão adequada ou mistura com um solvente aprótico polar.
15 Outras trialquilaminas que são sólidas em ou acima da
temperatura ambiente podem também ser adequadas para o
processo da presente invenção se usadas como uma mistura com
um solvente aprótico polar adequado. Por exemplo, sal de
betulinato de sódio foi reagido com um excesso de DMSA em
20 trietilamina de refluxo. Outros solventes que podem ser
adequados para o processo da presente invenção são
tetraidrofurano, tetraidropirano, 1,4-dioxano,
dimetóxietano, e combinações dos mesmos. Aqueles versados na
técnica observarão que os sistemas de múltiplos solventes
25 podem ser usados onde apropriado. A presente invenção
contempla o uso de sistemas de múltiplos solventes.
Em um aspecto, DMSA é preparado ao se reagir acido
2,2-dimetil succínico com um relativo excesso de anidrido
10
acético. O acido acético e o excesso relativo de anidrido
acético são removidos a partir do produto por co-destilação
ou destilação azeotrópica.
Descrição Detalhada da Invenção
O termo "pureza regioisomérica" como usado aqui
5
significa uma quantidade relativa ou fração do regioisômero
desejado na mistura do produto. Assim, uma pureza
regioisomérica de 855 significa uma mistura de produto que
contém não mais do que 15% de todos os regioisômeros não
10 desejados.
O
termo "regioseletivo" ou "regioseletividade"
como usado aqui significa que o produto desejado, por
exemplo, 3-0-3',3'-DSB, é produzido em um maior rendimento
do que os outros produtos possíveis, por exemplo, 3-0-2',2'15
DSB.
O termo "DABCO" como usado aqui significa 1,4diazabiciclo[2,2,2]octano.
O
termo "sodamida" como usado aqui significa
NaNH 2 .
20
O termo "LDA"
como usado aqui
significa
como usado aqui
significa
como usado aqui
significa
diisopropil amida de lítio.
O
termo "DBN"
diazabiciclononeno.
O
termo "DBU"
25 diazabicicloundeceno.
O termo "DMSA" como usado aqui significa anidrido
2,2-dimetil succínico.
O
termo "excesso relativo" como usado aqui em
11
conexão com uma reação estequiométrica se refere ao uso de
um equivalente de um reagente com de 1,05 equivalentes a
1,15 equivalentes do segundo reagente. Assim, diz-se que o
segundo reagente está em excesso relativo.
Como usado aqui, o termo "base mono-catiônica"
5
inclui bases com um mono-cátion, tal como Li + , Na + , K4",
tetraalquil amônio (por exemplo, N(CH2)
KOC(CH3)3, LiN(CH(CH3)2)2,
, etc., NaH,
(CH3)4NOH e NaOCH3 são exemplos
ilustrativos de bases mono-catiônicas. O termo "base di10 catiônica" inclui bases com um di-cátion, tal como Ca 24- ,
Mg 2+ , Zn 2+ , etc. , CaH2, Mg (OH)
2,
e Zn (OCH3)2 são exemplos
ilustrativos de bases di-catiônicas.
Como usado aqui, o termo "sal de ácido betulínico"
ou "sais de ácido betulínico" incluem sais mono- e di15 aniônicos, sais mono- e di-catiônicos, misturas de sais,
sais di-aniônicos com mais de um tipo de cátion e sais monoaniônicos com mais de um tipo de cátion.
Um aspecto da presente invenção está direcionado a
um
processo
de
produção
de
ácido
3-0-(3',3'-
20 dimetilsuccinil)betulínico ("DSB" ou 3-0-3',3'-DSB"). O 3-03',3'-DSB é ilustrado na fórmula I:
12
Outro
aspecto
presente
da
invenção
está
direcionado a um processo para a preparação de 3-0-3',3'-DSB
ao proporcionar um composto de fórmula II:
O - IV) 04"
FIO
n
II
Onde IvIn+ é um cátion com um estado de n oxidação e
5 n é 1 ou 2,
E converter o mesmo em 3-0-3',3'-DSB.
Um aspecto adicional da presente invenção está
direcionado a um processo para a preparação de 3-0-3',3'-DSB
ao proporcionar um composto de fórmula III:
13
O
—
III
Onde Mk+ é um cátion com um estado de k oxidação,
e cada um de k e m é 1 ou 2 desde que quando m= 1, k= 2, e
quando m = 2 k = 1;
E converter o mesmo em 3-0-3',3'-DSB.
5
Um aspecto adicional da presente invenção está
direcionado a um processo para a preparação de 3-0-3',3'-DSB
ao proporcionar um composto de fórmula IV:
o- osa% (Ws%
Onde cada de M k+ e Qn+ pode ser independentemente
um mono- ou um di-cátion e portanto, cada um de k e n pode
10 ser independentemente 1 ou 2; cada um de a e b pode ser
entre 0 e 2; e cada c pode ser ou 1 ou 2, desde que a
14
eletroneutralidade do sal não seja violada. Os sais
misturados compreendendo mono- e di-cátion, dois diferentes
mono-cátions, ou dois diferentes di-cátions podem também ser
preparados e são contemplados pela presente invenção.
5
Um aspecto adicional da presente invenção está
orientado a um sal de glucamina de DSB, onde DSB é produzido
de acordo com um processo da presente invenção. Em uma
modalidade, o sal de glucamina de 3-0-3',3'-DSB é o sal
di(N-metil-D-glucamina) de DSB (3-0-3',3'-DSB.2NMG). o sal
10 di(NMG) de 3-0-3',3'-DSB apresenta cerca de duas moléculas
de NMG por molécula de 3-0-3',3'-DSB, uma fórmula molecular
de C50H90N2016, um peso molecular de 975,28 e está ilustrado
na fórmula V.
V
Um aspecto adicional da presente invenção está
15 direcionado a uma composição farmacêutica compreendendo 3-03',3'-DSB.2NMG produzida de acordo com o processo da
presente invenção, e um excipiente farmaceuticamente
aceitável.
Um aspecto adicional da presente invenção está
20 direcionado a uma forma de dosagem tal como um tablete oral,
15
compreendendo uma composição farmacêutica de um sal de NMG
de 3-0-3',3'-DSB, no qual o 3-0-3',3'-DSB é produzido de
acordo com o processo da presente invenção. A forma de
dosagem pode ser usada para o tratamento de uma infecção
5 retroviral ou lentiviral tal como HIV em um indivíduo.
Um aspecto adicional da presente invenção está
direcionado a um método de uso da composição farmacêutica
compreendendo um sal NMG de 3-0-3',3'-DSB, no qual o 3-03',3'-DSB é produzido de acordo com o processo da presente
10 invenção. A forma de dosagem pode ser usada para o
tratamento de uma infecção retroviral ou lentiviral tal como
HIV em um indivíduo humano.
Em algumas modalidades da presente invenção, o
processo compreender reagir ácido betulínico com DMSA em
15 condições que favoreçam a formação de 3-0-3',3'-DSB sobre
seu regioisômero ácido 3-0-(2',2'-dimetilsuccinil)betulínico
("3-0-2',2'-DSB") em uma proporção de pelo menos cerca de
80:20, pelo menos cerca de 85:15, ou pelo menos cerca de
90:10. Assim, reagir ácido betulínico com um excesso de DMSA
20 na presença de cerca de um ou mais equivalentes de uma base
adequada em um solvente adequado rende 3-0-3',3'-DSB em um
alto rendimento (por exemplo, superior a cerca de 85% ou
mais ou cerca de 90%). Solventes adequados para o processo
da presente invenção são as aminas terciárias de baixo ponto
25 de ebulição. Um exemplo do referido solvente é trietilamina.
Bases fortes adequadas para o processo da presente invenção
incluem os alcóxidos de metal alcalino tais como NaOCH 3 e
hidretos de metal alcalino tais como NaH. As condições
16
adequadas
para seletivamente
sintetizar
3-0-3',3'-DSB
incluem o aquecimento da mistura de reação a cerca de 50 ° C a
cerca de 120 ° C, ou de cerca de 60 ° C a cerca de 100 ° C, ou
70 ° C a cerca de 75 ° C.
5
Em um aspecto da presente invenção, DMSA é
primeiro preparado ao se reagir acido 2,2-dimetil succínico
com um excesso relativo, por exemplo, 1,05 - 1,15
equivalentes, de anidrido acético. O ácido acético e o
excesso de anidrido acético são removidos a partir do
10 produto por destilação azeotrópica ou por co-destilação com
tolueno, produzindo DMSA com uma pureza de pelo menos 97%. A
presente invenção contempla o uso de sistemas de múltiplos
solventes onde dois ou mais solventes estão presentes. Em
algumas modalidades, onde a pluralidade de solventes forma
15 um azeótropo, a destilação azeotrópica é adequada. Em
algumas modalidades, onde a pluralidade de solventes não
forma um azeótropo, a co-destilação é adequada. Embora
determinados exemplos na presente invenção possam se referir
tanto à destilação azeotrópica como à co-destilação, aqueles
20 versados na técnica reconhecerão que a mudança de um
componente do sistema de múltiplos solventes pode necessitar
do emprego de diferentes técnicas de destilação.
Com a reação do ácido betulínico com uma
quantidade equivalente de uma base adequada, um sal mono25 aniônico dotado de fórmula II é formado:
17
••••••••■
o'
n
II
Onde Mn+ é um cátion com um estado de n oxidação e
n é 1 ou 2. Entretanto, se o ácido betulínico for reagido
com dois ou mais equivalentes de uma base adequada, um sal
di-aniônico dotado de fórmula III é formado:
o-
5
tivik+)ni
Onde Mk+ é um cátion com um estado de k oxidação,
e k e m pode ser 1 ou 2 desde que quando m= 1, k= 2, e
quando m = 2 k = 1. Será reconhecido por aqueles versados na
técnica que as misturas de sais mono- e di-aniõnicos se
formarão quando o ácido betulínico é reagido entre 1
10 equivalente e 2 equivalentes da base e que a quantidade em
excesso da base pode ser usada.
Em uma modalidade da presente invenção, bases
18
podem se usadas em combinação uma com a outra de modo que um
sal com cátions misturados ou misturas de sais, e
combinações dos mesmos são preparados. Para se ilustrar como
um sal di-aniônico com mais de um cátion é preparado, ácido
5 betulínico pode ser reagido com menos do que dois
equivalentes de uma primeira base mono- ou di-catiônica
adequada em uma primeira etapa, seguido de menos de dois
equivalentes de uma segunda base mono- ou di-catiônica com
um cátion diferente do cátion usado na primeira etapa. Será
10 observado que as quantidades de cada base podem ser variadas
(por exemplo, mais do que um equivalente de uma base e menos
do que um equivalente da segunda base podem ser usados), que
os sais mono-aniônicos de ácido betulínico podem ser
preparados ao se usar um equivalente das bases e que os sais
15 com mais do que dois tipos de cátions podem ser preparados
ao se usar mais de duas bases. Por exemplo, a fórmula IV
permite um sal de ácido betulínico misturado compreendendo
um di-cátion (por exemplo, M 2+ ) e um mono-cátion (por
exemplo, Q 1+ ) .
oêlawlb
c
19
Na fórmula IV, cada de M /c+ e Qn+ pode ser
independentemente um mono- ou um di-cátion, cada um de k e n
pode ser independentemente 1 ou 2; cada um de a e b pode ser
entre O e 2; e cada c pode ser ou 1 ou 2, desde que a
5 eletroneutralidade do sal não seja violada. Os sais
misturados compreendendo dois ou mais mono-cátions, dois ou
mais di-cátions, e combinações dos mesmos podem também ser
preparados, por exemplo, (A1 3+ ) 2 (3-0-3' , 3' -DSB 2 -) 3
ou
(K+ )(Na + )(3-0-3',3'-DSB 2 -).
10
Aqueles versados na técnica reconhecerão também
que a ordem de adição das bases não é fundamental, que as
bases podem ser misturadas antes da reação com ácido
betulínico e que as bases podem simultânea
ou
seqüencialmente ser adicionadas no recipiente de reação.
15 Sais similares de ácido betulínico podem ser misturados
antes da reação dos mesmos com DMSA.
Alcóxidos de metal alcalino adequados para o
processo da presente invenção incluem alcóxido de lítio, de
sódio e de potássio. Alcóxidos de metal alcalino adequados
20 incluem qualquer alcóxido C1 -
C10 de metal alcalino linear
ou ramificado, qualquer alcóxido C1 - Cio de lítio, sódio ou
potássio, linear ou ramificado, de forma preferida alcóxido
Cl -
C4
de lítio, sódio ob potássio, e ainda mais
preferivelmente metóxido, etóxido ou t-butóxido de lítio,
25 sódio ou potássio; mais preferivelmente, metóxido de sódio.
Hidretos de metal alcalino adequados incluem
hidreto de lírio (LiH), hidreto de sódio (NaH) e hidreto de
potássio (KH). Um hidreto de metal alcalino preferível é o
20
NaH.
Será reconhecido por aqueles versados na técnica
que muitas outras bases mono- e di-catiônincas são adequadas
para a preparação dos sais de ácido betulínico, incluindo
5 bases com os anions a seguir: amida (por exemplo, amida de
sódio); hidróxido (por exemplo, hidróxido de potássio,
hidróxido de tetrametilamônio); carboxilato (por exemplo,
acetato de sódio e pivalato de sódio); amida de alquila (por
exemplo, terc-butilamida de sódio), dialquilamina (por
10 exemplo, diisopropilamida de lítio); alquila (por exemplo,
n-butillítio, sec-butilsódio, di-n-butilmagnésio);
bis(trialquilsilil)amida (por exemplo,
bis(trimetilsilil)amida de potássio), e combinações dos
mesmos. O uso de reagentes organometálicos compreendendo uma
15 ligação reativa de metal carbono (por exemplo, reagentes de
Grignard tais como brometo de metilmagnésio) é também
contemplado. Outras bases orgânicas adequadas para a
preparação dos sais de ácido betulínico da presente invenção
incluem as bases amidina (por exemplo, as bases 1,820
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non5-eno),
baes
guanidina
triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno
(por
exemplo,
e
7-metil-1,5,6N,N,N',N',N"-
pentametilguanidina), e as bases orgânicas tais como
imidazola, 1-metilimidazola, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano,
25 tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina, e combinações dos mesmos.
As bases inorgânicas que são adequadas para a preparação dos
sais de ácido betulínico incluem, mas não são limitados a,
carbonato de sódio, fosfasto trisódico, e combinações dos
21
mesmos.
Aqueles versados na técnica reconhecerão que
sistemas de múltiplas bases podem ser usados quando
apropriado. A presente invenção contempla o uso de sistemas
5 de múltiplas bases. Em algumas modalidades, os processos da
presente invenção compreendem o uso de bases que não são
farmaceuticamente aceitável, por exemplo, na preparação ou
na purificação de um composto farmaceuticamente aceitável.
Todas as bases sejam farmaceuticamente aceitável ou não
10 estão incluídas no âmbito da presente invenção.
Em algumas modalidades, a base adequada compreende
uma base de metal alcalino selecionada a partir do grupo que
consiste em hidreto de sódio, hidróxido de sódio, metóxido
de sódio, acetato de sódio, pivalato de sódio, sodamida,
15 fosfato trisódico, hidreto de lítio, n-butil lítio, metóxido
de lítio, amida diisopropil lítio, e t-butóxido de potássio.
Em algumas modalidades, a base adequada compreende
uma base de metal alcalino selecionada a partir do grupo que
consiste em hidreto de sódio, metóxido de sódio, acetato de
20 sódio, pivalato de sódio, sodamida, fosfato trisódico, nbutil lítio, amida diisopropil lítio, e t-butóxido de
potássio.
Em algumas modalidades, a base adequada compreende
um metal alcalino que compreende um cátion de sódio.
25
Em algumas modalidades, a base adequada compreende
um metal alcalino que compreende um cátion de lítio.
Em algumas modalidades, a base adequada compreende
um metal alcalino que compreende um cátion de potássio.
22
Em algumas modalidades, a base adequada compreende
uma base alcalina terrosa.
Em algumas modalidades, a base adequada compreende
uma base alcalina terrosa selecionada a partir do grupo que
5 consiste em hidreto de cálcio, hidróxido de césio, hidróxido
de magnésio, metóxido de magnésio, e brometo de
metilmagnésio.
Em algumas modalidades, a base adequada compreende
uma base alcalina terrosa selecionada a partir do grupo que
10 consiste em hidreto de cálcio, hidróxido de magnésio, e
metóxido de magnésio.
Em algumas modalidades, a base adequada compreende
uma base orgânica.
Em algumas modalidades, a base adequada compreende
15 uma base orgânica selecionada a partir do grupo que consiste
em
imidazola,
1-metil-imidazola,
DABCO,
tris(metoxietoxietil)amina,
DBN,
DBU,
e
7-metil-1,5,6-
triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno.
Em algumas modalidades, a base adequada compreende
20 uma base orgânica selecionada a partir do grupo que consiste
em imidazola, DABCO, 1-metil-imidazola,
tris(metoxietoxietil)amina.
Em algumas modalidades, a base adequada compreende
uma base de metal alcalino selecionada a partir do grupo que
25 consiste em hidreto de sódio, hidróxido de sódio, metóxido
de sódio, acetato de sódio, pivalato de sódio, sodamida,
fosfato trisódico, hidreto de lítio, n-butil lítio, metóxido
de lítio, amida diisopropil lítio, e t-butóxido de potássio,
23
1-metil-imidazola,
DABCO,
imidazola,
tris(metoxietoxietil)amina,
DBN,
DBU,
e
7-metil-1,5,6-
triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno, hidreto de cálcio, hidróxido
de césio, hidróxido de magnésio, metóxido de magnésio, e
5 brometo de metilmagnésio, e combinações dos mesmos.
Solventes de minas terciárias adequadas incluem
trialquilaminas,
trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina,
N,N-diisopropilmetilamina, N,N-di-n-propiletilamina,
N,N-
N,N-dimetilisopropilamina,
N,N-
di-n-propilmetilamina,
10 dimetil-n-propilamina, N,N-dietilisopropilamina, N,N-dietiln-propilamina,
butilamina,
N,N-dimetilbutilamina,
N,N-dimetil-sec-
N,N-dimetil-terc-butilamina,
N,N-
metilpiperidina, N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina, N,N'dimetilpiperazina, N-metilmorfolina, e combinações dos
15 mesmos. Algumas das trialquilaminas com temperaturas de
fusão próximas ou abaixo da temperatura ambiente (por
exemplo, trimetilamina, N,N-dimetiletilamina e N,Ndietilmetilamina) podem se tornar solventes úteis para o
processo da presente invenção se a volatilidade das mesmas
20 durante a reação for controlada, por exemplo, ao se aplicar
pressão adequada ou mistura com um solvente aprótico polar.
Em algumas modalidades, o sistema de solvente é aquecido a
40 ° C, 45 ° C, 50 ° C, 55 ° C, 60 ° C, 65 ° C ou 70 ° C. Uma
trialquilamina com um ponto de ebulição em ou acima da
25 temperatura ambiente pode se tornar um solvente adequado se
a mesma for usada como uma mistura com um solvente aprótico
polar. Outros solventes que são adequados para os processos
da presente invenção incluem tetraidrofurano,
24
tetraidropirano, 1,4-dioxano, dimetóxietano, e combinações
dos mesmos. Aqueles versados na técnica observarão que os
sistemas de múltiplos solventes podem ser usados onde
apropriado. A presente invenção contempla o uso de sistemas
5 de múltiplos solventes. Algumas modalidades empregam
sistemas binários de solventes tais como tolueno e
metilcicloexano, tolueno e etanol, 2-butanol e
metilcicloexano,
2-butanol
e
etanol,
2-butanol
e
acetonitrila, metanol e acetonitrila, ou acetona e
10 isopropilamina.
Em algumas modalidades, um acido, por exemplo,
acido sulfúrico, é usado para iniciar a precipitação de 3-03',3'-DSB a partir do sistema de solvente.
Em algumas modalidades, os processos da presente
15 invenção são usados para produzir 3-0-3',3'-DSB para a
preparação de sais de 3-0-3',3'-DSB para as composições
farmacêuticas. Sais de amônia quaternária ou de amina
farmaceuticamente aceitável não tóxicos de 3-0-3',3'-DSB
podem ser adequados para as composições farmacêuticas. OS
20 referidos sais podem ser preparados no local durante o
isolamento e purificação final de 3-0-3',3'-DSB ou ao se
reagir separadamente o 3-0-3',3'-DSB purificado em sua forma
ácida livre com uma base orgânica adequada e isolar o sal
assim formado. Os referidos incluem amônia não tóxica,
25 amônia quaternária e cátions de amina incluindo, mas não são
limitados a, amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, e
cátions de metilamina, dimetilamina, etilamina, N-metil-Dglucamina e semelhante.
25
De interesse particular são as formas de sal de
NMG de 3-0-3',3'-DSB. Uma modalidade compreende mono-Nmetil-D-glucamina de ácido 3-0-(3',3'dimetilsuccinil)betulinico. Outra modalidade compreende di5 N-metil-D-glucamina de ácido 3-O-(3',3'dimetilsuccinil)betulinico. Outra modalidade compreende um
sal de metal alcalino de 3-0-3',3'-DSB. As referidas formas
de sal são preparadas ao se reagir 3-0-3',3'-DSB com NMG ou
com um hidróxido de metal alcalino para proporcionar mono10 ou di-sais de 3-0-3',3'-DSB.
Os sais 3-0-3',3'-DSB preparados de acordo com o
processo da presente invenção apresenta atividade antiretroviral, e proporciona assim compostos e composições
adequadas para tratamento de infecções retrovirais,
15 opcionalmente com ingredientes farmaceuticamente ativos
adicionais, tais como compostos anti-retrovirais, anti-HIV,
ou imunoestimulantes ou anticorpos antivirais ou fragmentos
dos mesmos.
Pelo
termo
"atividade
anti-retroviral"
ou
20 "atividade anti-HIV" quer dizer a capacidade de inibir pelo
menos um de:
(l)Integração pro-DNA viral no genoma da célula
hospedeira;
(2)Fixação retroviral às células;
(3)Entrada viral nas células;
25
(4)Metabolismo celular que permite a replicação
viral;
(5)Inibição da disseminação intracelular do vírus;
26
JÁ'
(6) Síntese
ou expressão celular dos antígenos
virais;
(7)Germinação ou maturação viral;
(8)Atividade de enzimas codificadas a vírus (tais
5 como transcriptase reversa, integrase e proteases); e
(9)Qualquer
retroviral
conhecido
ou
ações
patogênicas de HIV, tais como, por exemplo, imunossupressão.
Assim, qualquer atividade que tenda inibir qualquer um dos
referidos mecanismos é "atividade anti-retroviral" ou
10 "atividade anti-HIV".
Como usado aqui em relação à quantidade medida,
"cerca de" se refere à variação normal na quantidade medida,
como esperado por aqueles versados na técnica que fazem a
medição e que exercem um nível de cuidado comensurado com o
15 objetivo de medir e a precisão do equipamento de medição.
Um sal de 3-0-3',3'-DSB da presente invenção pode
ser usado para o tratamento de infecção retroviral (por
exemplo, HIV) seja isoladamente ou em combinação com outros
modos de terapia conhecidos daqueles versados na técnica.
20 Entretanto, pelo fato dos sais de 3-0-3',3'-DSB da presente
invenção serem relativamente menos ou substancialmente não
tóxicos para as células normais, a utilidade dos mesmos não
é limitada ao tratamento das infecções retrovirais
estabelecidas.
25
As composições farmacêuticas da presente invenção
compreendem pelo menos um sal de 3-0-3',3'-DSB preparado de
acordo com o processo da presente invenção, em combinação
com um ou mais agentes adicionais como aqui descrito. Da
27
mesma forma, os métodos de tratamento empregam uma
composição farmacêutica compreendendo pelo menos um sal de
3-0-3',3'-DSB produzido de acordo com a presente invenção,
como aqui descrito, isoladamente ou em combinação com
5 agentes adicionais como adicionalmente descrito. Os
referidos modos de terapia podem incluir quimioterapia com
pelo menos uma droga adicional como aqui apresentado.
Os termos "sal(s) de 3-0-3',3'-DSB" e "sal(s) DSB"
da presente invenção" são usados aqui intercambiavelmente e
10 pretendem significar que o 3-0-3',3'-DSB usado na preparação
do sal é produzido de acordo com o processo da presente
invenção.
Em uma modalidade
preferida,
os
produtos
produzidos pela presente invenção são úteis no tratamento de
15 pacientes humanos.
O termo "tratamento" significa a administração a
indivíduos de um sal de 3-0-3',3'-DSB produzido de acordo
com a presente invenção com o objetivo que pode incluir a
prevenção, a melhora, ou a cura de uma patologia retroviral
20 relacionada.
Agora tendo descrito de modo geral a presente
invenção, a mesma será mais prontamente entendida com
referência aos exemplos a seguir.
Exemplo 1:
25
Uma suspensão de 219 g (1,5 mol) de ácido 2,2dimetil succínico em 200 mL de tolueno é aquecida a 130 0 0
(banho de óleo) e 168,4 g (1,65 mol, 1,10 equivalente) de
anidrido acético é adicionado gota a gota por 1,5 horas.
28
Durante a adição a suspensão se torna uma solução. Após a
adição de todo o anidrido, a solução é agitada por mais 1,5
horas a 130 ° C em um banho de óleo. Tolueno é removido por
destilação. A adição de 250 mL de tolueno e a destilação
5. repetida removerá o ácido acético residual e anidrido
acético. Rendimento: 179 g (93%) de um óleo relativamente
amarelo que cristaliza com repouso. Pureza por NMR: 97%,
traços de tolueno, ácido acético, anidrido acético.
Exemplo 2:
10
Uma solução de 10 g (22 mmol) de ácido betulínico
em 42 mL de trietilamina pré-aquecida a 50 ° C é adicionada
gota a gota a uma suspensão de 0,88 g (22 mmol) de NaH em 5
mL de trietilamina para formar um sal de sódio de 3-0-3',3'DSB. Após a adição ter sido concluída, trietilamina (23 mL)
15 é destilada, DMSA (7 g, 55 mmol) é adicionado a 80 ° C e a
mistura de reação é refluída. Após 1,5 horas HPLC indica a
conversão completa e a suspensão é resfriada a 30 ° C antes de
ser cuidadosamente adicionada a 75 mL de etanol préresfriado. Então, 45 mL de água seguido de 30 mL de HC1
20 (32%) são adicionados e o produto se precipita. O
precipitado é filtrado, lavado com 100 mL de água e seco a
vácuo a 50 ° C durante a noite. Rendimento: 11,7 g (91% de
cristais). HPLC: ácido betulínico: 0%; 3-0-3',3'-DSB: 91,5%;
3-0-2',2'-DSB: 8,5%.
25
Exemplo 3:
Ácido betulínico (100 g, 219 mmol) é dissolvido em
900 mL de trietilamina pré-aquecida a 50 ° C. Metóxido de
sódio (30% em metanol; 30 g, 215 mmol, 0,98 eq.) é
29
adicionado e o frasco de vidro é enxaguado com 15 mL
adicional de metanol. A suspensão é aquecida a 65 ° C e 100 mL
de uma mistura de metanol/trietilamina é retirada por
destilação. O banho de óleo é então aquecido a 100 ° C e 400
5 mL adicionais do solvente são removidos. Anidrido 2,2dimetil succínico (70 g, 547 mmol, 2,5 eq.) é adicionado e a
suspensão se torna uma solução. 140 mL adicionais de
trietilamina são destiladas para se obter uma proporção de
1:2,6 (ácido betulínico:trietilamina). Após 3 horas, HPLC
10 indica a conversão completa. Tolueno (660 mL) é adicionado e
600 mL de solvente (trietilamina e tolueno) são removidos
por destilação. 320 mL adicionais de tolueno são adicionados
e 320 mL de solvente são removidos por destilação. A mistura
de reação é resfriada a 20 ° C e HC1 37% (54 g, 547 mmol, 2,5
15 eq.) é adicionado lentamente seguido e 200 mL de água. Após
a adição de 120 mL de metilcicloexano, a mistura é agitada
por 30 minutos a temperatura ambiente. Os cristais são
isolados, lavados com 120 mL de tolueno e 150 mL de água. O
material, bruto é seco a vácuo a 50 ° C durante a noite.
20
Rendimento: 109,5 g (89%) de um pó branco.
HPLC:
Cristais: ácido betulínico: 0,15%; 3-0-3',3'-DSB:
95,0%; 3-0-2',2'-DSB: 4,4%.
Licor mãe: ácido betulínico: 2,0%; 3-0-3',3'-DSB:
25
69,5%; 3-0-2',2'-DSB: 20,2%.
Teste:
90%
(não contado
para
solventes
residuais e água; sem contaminação de cloreto).
orgânicos
30
Exemplo 4
Hidreto de sódio (0,66 g, 60% em óleo mineral, 16
mmol, 2,5 eq.) é adicionado em porções a uma solução de
ácido betulínico (3 g, 6,6 mmol) em trietilamina (10 mL).
5 Após agitar a suspensão por 10 minutos, DMSA (1,7 g, 13,3
mmol) é adicionado e a suspensão é refluída por 7 horas.
Após 2 horas a suspensão fica mais espessa e 20 mo
adicionais de trietilamina são adicionados.
Após 7 horas, HPLC indica uma conversão quase
10 completa com a seletividade regioisomérica a seguir: 3-03',3'-DSB: 91%; 3-0-2',2'-DSB: 8% (com 1% de ácido
betulínico não reagido).
Exemplo 5:
Ácido betulínico (1,4 g, 3,1 mmol) é suspenso em 6
15 mL, Et3N, e aquecido a 50 ° C - 55 ° C sob
N2.
Quando o ácido
foi completamente dissolvido, uma solução amarelo pálida é
resfriada a temperatura ambiente. Et3N (0,75 mL) é
adicionado à base (3,1 mmol) sob
N2,
e a solução de ácido
betulínico é adicionada por 5 minutos com uma seringa. A
20 mistura de reação é agitada a temperatura ambiente por 30
minutos, e então aquecida a 70 ° C - 75 ° C. Na referida
temperatura, anidrido de 2,2-dimetil succínico (0,99 g, 7,5
mmol) é adicionado, e a mistura de reação é permitida
refluir sob
N2.
A tabela 1 resume as reações realizadas de acordo
25
com o Exemplo 5 compreendendo uma base orgânica.
TABELA 1
Base
Equivalentes
de Tempo
Ácido betulínico:
3-
31
base
de
0-2',2'-DSB:
reação
3',3'-DSB
DABCO
1,0
24 h
O : 15 : 85
1-metil-
1,0
24 h
O : 17 : 83
1,0
24 h
O : 19 : 81
DBN
1,0
2 h
O : 25 : 75
DBU
1,0
2 h
O : 34 : 66
7-metil-1,5,7-
1,0
2 h
O : 41 : 59
3-0-
imidazola
Tris(metoxietox
i-etil)amina
triazabiciclo[4
.4.0] dec-5-eno
A Tabela 2 resume as reações realizadas de acordo
com o exemplo 5 compreendendo uma base contendo metal.
TABELA 2
Equivalentes
Tempo
Ácido
de base
de
3-0-2',2'-DSB:
reação
0-3',3'-DSB
(Et3N 1,0
24 h
O : 21 : 79
LDA
1,0
48 h
2 : 12 : 86
LiH
1,0
6 h
1 : 17 : 82
LiOCH3
1,0
48 h
6 : 22 : 72
NaH
1,0
4 h
4: 8: 88
Mg(OH)2
0,5
24 h
O : 18 : 82
CH3COONa
1,0
24 h
O : 20 : 80
NaOH
1,0
24 h
0 : 25 : 75
Base
Nenhum
betulínico:
presente)
3-
32
KOt -Bu
1,0
24 h
O : 14 : 86
CaH2
0,5
24 h
O : 18 : 82
Exemplo 6
Ácido betulínico é reagido com uma base como
descrito no Exemplo 5. Após a reação com a base, 5 mL de
Et 3N é adicionado, e a mistura de reação é aquecida ao
5 refluxo e 5 mL de solvente é destilado. O referido
procedimento é repetido por mais duas vezes. Calor é então
removido, e anidrido 2,2-dimetil succínico (0,99 g 7,75
mmol) é adicionado, e a mistura de reação é então permitida
refluir sob
10
N2.
A Tabela 3 resume as reações realizadas de acordo
com o exemplo 6 compreendendo uma base contendo metal.
TABELA 3
Base
Equivalentes
Tempo
Ácido
betulínico:
de base
de
3-0-2',2'-DSB:
reação
0-3',3'-DSB
CsOH
1,0
48 h
6 : 26 : 68
mg(0Me)2
0,5
4 h
O : 7: 93
CH 3MgBr
1,0
6 h
46 : 3 : 24
CH3MgBr
2,0
6 h
75 : 1 : 24
n-BuLi
1,0
4 h
2 : 13 : 85
Na0Me
1,0
4 h
4 : 9 : 87
(CH3) 3 C0 ONa
1,0
4 h
O : 10 : 90
NaNH2
1,0
24 h
O : 10 : 90
Na320 4
0,33
24 h
O : 10 : 90
3-
Tendo agora completamente descrito a presente
33
invenção, será entendido por aqueles versados na técnica que
a mesma pode ser realizada dentro de uma grande e
equivalente faixa de condições, formulações e outros
parâmetros sem se desviar do âmbito da presente invenção em
5 qualquer combinação dos mesmos. Todas as patentes, pedidos
de patentes e publicações aqui citadas se encontram
completamente incorporadas por referência aqui em sua
totalidade.
REIVINDICAÇÕES
1. Processo para a preparação regioseletiva do ácido 3-0-(3',3'-dimetilsuccinil) betulínico com um maior
rendimento do que o ácido 3-0-(2',2'-dimetilsuccinil) betu5 línico,
CARACTERIZADO pelo fato de que compreende reagir o
anidrido 2,2-dimetilsuccínico com acido betulínico na presença de uma base adequada.
2.
Processo, de acordo com a reivindicação 1,
CARACTERIZADO pelo fato de que a proporção de ácido 3-0-
10
(3',3'-dimetilsuccinil) betulínico para ácido 3-0-(2',2'dimetilsuccinil) betulínico é de pelo menos 80:20.
3.
CARACTERIZADO
Processo, de acordo com a reivindicação 1,
pelo fato de que a proporção de ácido 3-0-
(3',3'-dimetilsuccinil) betulínico para ácido 3-0-(2',2'15 dimetilsuccinil) betulínico é de pelo menos 85:15.
4.
Processo, de acordo com a reivindicação 1,
CARACTERIZADO pelo fato de que a proporção de ácido 3-0-
(3',3'-dimetilsuccinil) betulínico para ácido 3-0-(2',2'dimetilsuccinil) betulínico é de pelo menos 90:10.
5. Processo para a preparação de ácido 3-0-(3',3'-
20
dimetilsuccinil) betulínico,
CARACTERIZADO pelo fato de que
compreende proporcionar um composto de formula II, III ou
I V:
2
o-
NI""
n
II
Onde Mn+ é um cátion com estados de n oxidação e n
é 1 ou 2;
m
Onde M k+ é um cátion com um estado de k oxidação;
cada um de k e m é 1 ou 2, desde que quando m = 1, k= 2'e
5 quando m = 2, k = 1; ou
3
0-
012eanb
c
IV
Onde cada um de M k+ e Qn+ é independentemente um
mono- ou um di-cátion, cada um de k e n é independentemente
1 ou 2, cada um de a e b é de 0 a 2, e c é 1 ou 2, desde que
a eletroneutralidade do sal não seja violada;
E converter o referido composto em um ácido 3-0-
5
(3',3'-dimetilsuccinil) betulínico.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5,
CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é um sal
de metal alcalino ou um sal de metal alcalino terroso.
10
7. Processo, de acordo com a reivindicação 5,
CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é um sal
de sódio.
8.
Processo, de acordo com a reivindicação 5,
CARACTERIZADO pelo fato de que a referida conversão do refe-
15 rido composto em ácido 3-0-(3',3'-dimetilsuccinil) betulínico compreende colocar em contato o referido composto com anidrido 2,2-dimetilsuccínico.
9.
Processo, de acordo com a reivindicação 5,
CARACTERIZADO pelo fato de que o referido proporcionar um
20 composto de formula II, III ou IV compreende colocar em contato acido betulínico com uma base adequada.
4
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9,
CARACTERIZADO pelo fato de que a referida base adequada é
uma base de metal alcalino.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10,
5
CARACTERIZADO pelo fato de que a referida base de metal al-
calino é selecionado a partir do grupo que consiste em hidreto de sódio, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, acetato de sódio, pivalato de sódio, sodamida, fosfato trisódico, hidreto de lítio, n-butil lítio, metóxido de lítio, ami10 da diisopropil lítio, e t-butóxido de potássio.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 10,
CARACTERIZADO pelo fato de que a referida base de metal al-
calino é selecionada a partir do grupo que consiste em hidreto de sódio, metóxido de sódio, acetato de sódio, pivala15 to de sódio, sodamida, fosfato trisódico, n-butil lítio, amida diisopropil lítio, e t-butóxido de potássio.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 10,
CARACTERIZADO pelo fato de que a referida base de metal al-
calino compreende um cátion de sódio.
20
14. Processo, de acordo com a reivindicação 10,
CARACTERIZADO pelo fato de que a referida base de metal al-
calino compreende um cátion de lítio.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 10,
CARACTERIZADO pelo fato de que a referida base de metal al-
25 calino compreende um cátion de potássio.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 10,
CARACTERIZADO pelo fato de que a referida base adequada é
uma base de metal alcalino terroso.
5
17. Processo, de acordo com a reivindicação 16,
CARACTERIZADO pelo fato de que a referida base alcalina ter-
rosa é selecionada a partir do grupo que consiste em hidreto
de cálcio, hidróxido de césio, hidróxido de magnésio, metó5 xido de magnésio, e brometo de metilmagnésio.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 16,
CARACTERIZADO pelo fato de que a referida base alcalina ter-
rosa é selecionada a partir do grupo que consiste em hidreto
de cálcio, hidróxido de magnésio, e metóxido de magnésio.
10
19. Processo, de acordo com a reivindicação 9,
CARACTERIZADO pelo fato de que a referida base adequada é
uma base orgânica.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 19,
CARACTERIZADO pelo fato de que a referida base orgânica é
15 selecionada a partir do grupo que consiste em imidazola,
DABCO, 1-metil-imidazola, tris(metoxietoxietil)amina, DBN,
DBU, e 7-metil-1,5,6-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno.
21. Processo, de acordo com a reivindicação 19,
CARACTERIZADO pelo fato de que a referida base orgânica é
20 selecionada a partir do grupo que consiste em imidazola,
DABCO, 1-metil-imidazola, e tris(metoxietoxietil)amina.
22. Processo, de acordo com a reivindicação 5,
CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende a
etapa de introduzir um solvente adequado.
25
23. Processo, de acordo com a reivindicação 22,
CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente é uma amina.
24. Processo, de acordo com a reivindicação 23,
CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente é uma amina terci-
6
ária.
25. Processo, de acordo com a reivindicação 24,
CARACTERIZADO pelo fato de que a amina terciária é trietila-
mina.
5
26. Processo, de acordo com a reivindicação 5,
CARACTERIZADO pelo fato de que o referido proporcionar um
composto de formula II, III ou IV compreende colocar em contato acido betulínico com um hidreto de metal alcalino ou um
alcóxido de metal alcalino.
10
27. Processo para a preparação de ácido 3-0(3',3'-dimetilsuccinil) betulínico,
CARACTERIZADO pelo fato
de que compreende:
(a) reagir um sal de acido betulínico com anidriro
2,2-dimetilsuccínico em um solvente adequado; e
15
(b) recuperar o produto.
28. Processo, de acordo com a reivindicação 27,
CARACTERIZADO pelo fato de que o referido sal é um sal de
metal alcalino.
29.
20
Processo, de acordo com a reivindicação 28,
CARACTERIZADO pelo fato de que o referido sal de metal alca-
lino é derivado de uma base de metal alcalino.
30. Processo, de acordo com a reivindicação 29,
CARACTERIZADO pelo fato de que a referida base de metal al-
calino é selecionado a partir do grupo que consiste em hi25 dreto de sódio, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, acetato de sódio, pivalato de sódio, sodamida, fosfato trisódico, hidreto de lítio, n-butil lítio, metóxido de lítio, amida diisopropil lítio, e t-butóxido de potássio.
7
31. Processo, de acordo com a reivindicação 29,
CARACTERIZADO pelo fato de que a referida base de metal al-
calino é selecionada a partir do grupo que consiste em hidreto de sódio, metóxido de sódio, acetato de sódio, pivala5 to de sódio, sodamida, fosfato trisódico, n-butil lítio, amida diisopropil lítio, e t-butóxido de potássio.
32. Processo, de acordo com a reivindicação 29,
CARACTERIZADO pelo fato de que a referida base de metal al-
calino compreende um cátion de sódio.
33. Processo, de acordo com a reivindicação 29,
10
CARACTERIZADO pelo fato de que a referida base de metal al-
calino compreende um cátion de lítio.
34. Processo, de acordo com a reivindicação 29,
CARACTERIZADO pelo fato de que a referida base de metal al-
15 calino compreende um cátion de potássio.
35. Processo, de acordo com a reivindicação 27,
CARACTERIZADO pelo fato de que o referido sal é um sal de
metal alcalino terroso.
36. Processo, de acordo com a reivindicação 35,
20
CARACTERIZADO pelo fato de que o referido sal de metal alca-
lino terroso é derivado a partir de uma base de metal alcalino.
37. Processo, de acordo com a reivindicação 36,
CARACTERIZADO pelo fato de que a referida base alcalina ter-
25 rosa é selecionada a partir do grupo que consiste em hidreto
de cálcio, hidróxido de césio, hidróxido de magnésio, metóxido de magnésio, e brometo de metilmagnésio.
38. Processo, de acordo com a reivindicação 36,
8
CARACTERIZADO pelo fato de que a referida base alcalina ter-
rosa é selecionada a partir do grupo que consiste em hidreto
de cálcio, hidróxido de magnésio, e metóxido de magnésio.
39. Processo, de acordo com a reivindicação 27,
5
CARACTERIZADO pelo fato de que a referida base adequada é
uma base orgânica.
40. Processo, de acordo com a reivindicação 39,
CARACTERIZADO pelo fato de que a referida base orgânica é
selecionada a partir do grupo que consiste em imidazola,
10 DABCO, 1-metil-imidazola, tris(metoxietoxietil)amina, DBN,
DBU, e 7-metil-1,5,6-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno.
41. Processo, de acordo com a reivindicação 39,
CARACTERIZADO pelo fato de que a referida base orgânica é
selecionada a partir do grupo que consiste em imidazola,
15 DABCO, 1-metil-imidazola, e tris(metoxietoxietil)amina.
42. Processo, de acordo com a reivindicação 28,
CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende a
etapa de introduzir um solvente adequado.
43. Processo, de acordo com a reivindicação 42,
20
CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente é uma amina.
44. Processo, de acordo com a reivindicação 43,
CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente é uma amina terci-
ária.
45. Processo, de acordo com a reivindicação 44,
25
CARACTERIZADO pelo fato de que a amina terciária é trietila-
mina.
46. Processo, de acordo com a reivindicação 1, 5,
8 ou 27,
CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente com-
9
preende preparar anidrido 2,2-dimetilsuccínico ao se reagir
acido 2,2-dimetilsuccínico com um relativo excesso de anidrido acético e remover substancialmente todo anidrido acético da mistura de reação.
47. Ácido 3-0-(3',3'-dimetilsuccinil) betulínico
5
dotado de pelo menos 85% de pureza regioisomérica com relação ao ácido 3-0-(2',2'-dimetilsuccinil) betulínico,
CARACTERIZADO pelo fato de ser preparado pelo processo que
consiste essencialmente de:
(a) reagir um sal de acido betulínico com anidrido
10
2,2-dimetilsuccínico em um solvente adequado; e
(b) recuperar o produto.
48. Ácido 3-0-(3',3'-dimetilsuccinil) betulínico
dotado de pelo menos 90% de pureza regioisomérica com rela15 ção ao ácido 3-0-(2',2'-dimetilsuccinil) betulínico,
CARACTERIZADO pelo fato de ser preparado pelo processo que
consiste essencialmente de:
(a) reagir um sal de acido betulínico com anidrido
2,2-dimetilsuccinico em um solvente adequado; e
(b) recuperar o produto.
20
49. Processo, de acordo com a reivindicação 1, 5,
12 ou 22, CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende colocar em contato o referido ácido 3-0-(3',3'dimetilsuccinil) betulínico com N-metil-D-glucamina.
25
50. Sal de N-metil-D-glucamina de ácido 3-0(3',3'-dimetilsuccinil) betulínico,
CARACTERIZADO pelo fato
de que é preparado de acordo com o processo da reivindicação
49.
10
51. Sal de acido betulínico,
CARACTERIZADO
pelo
fato de que apresenta a fórmula:
1■1•1111
M"
n
Onde Mil+ é um cátion com um estado de n oxidação e
n é 1 ou 2.
5
52. Sal de acido betulínico,
CARACTERIZADO
pelo
fato de que apresenta a fórmula:
Onde Mk+ é um cátion com um estado de k oxidação,
e cada um de k e m é 1 ou 2, desde que quando m= 1, k= 2 e
quando m = 2, k = 1.
10
53. Sal de acido betulínico,
fato de que apresenta a fórmula:
CARACTERIZADO
pelo
11
O- OVIII Nrlb
.
c
Onde cada um de M k+ e
Qn+
é independentemente um
mono- ou um di-cátion, cada um de k e n é independentemente
1 ou 2, cada um de a e b é entre 0 e 2, e c é 1 ou 2, desde
que a eletroneutralidade do sal não seja violada.
5
54. Composição farmacêutica,
CARACTERIZADA
pelo
fato de que compreende o sal de uma das reivindicações 49,
52 ou 53, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
55. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 54,
CARACTERIZADA pelo fato de que o excipiente
10 farmaceuticamente aceitável é ciclodextrina.
56.
Método de tratamento de infecção de HIV,
CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao in-
divíduo uma quantidade eficaz da composição farmacêutica de
acordo com a reivindicação 54.
o‘J993‘RESUMO
"PREPARAÇÃO DE SAIS FARMACÊUTICOS DE ÁCIDO 3-0(3',3'-DIMETILSUCCINIL) BETULÍNICO"
A presente invenção se refere a um novo processo
5 para a produção de ácido 3-0-(3',3'-dimetilsuccinil) betulínico ("DSB"). A presente invenção se refere também a métodos
de tratamento de HIV e de doenças relacionadas usando as
composições farmacêuticas que compreende as formas de sal de
DSB preparado de acordo com o processo da presente invenção.
10 A presente invenção adicionalmente se refere às formas de
dosagem da composição farmacêutica que compreende os sais de
DSB produzidos usando o processo da presente invenção.