Claúdio Augusto de Oliveira Andrade
AVALIAÇÃO DA ESPESSURA DA CAMADA ÍNTIMA-MÉDIA
DE CARÓTIDAS, EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES, COM E
SEM OBESIDADE
Belo Horizonte
2012
Claúdio Augusto de Oliveira Andrade
AVALIAÇÃO DA ESPESSURA DA CAMADA ÍNTIMA-MÉDIA
DE CARÓTIDAS, EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES, COM E
SEM OBESIDADE
Mestrado na grande área da saúde - Medicina e
Biomedicina da Santa Casa de Misericórdia de Belo
Horizonte
Orientador: Prof. Dr. Francisco das Chagas Lima e
Silva
Belo Horizonte
2012
Andrade, Cláudio Augusto de Oliveira.
An248a
2012
Avaliação da espessura da camada íntima-média de carótidas, em crianças e
adolescentes, com e sem obesidade. [manuscrito] / Cláudio Augusto de Oliveira Andrade. –
2012.
59 f., enc. Ilus.;
Orientador: Prof. Dr. Francisco das Chagas Lima e Silva
Dissertação (Mestrado) – Santa Casa de Belo Horizonte.
Bibliografia: f.49-58.
1. Espessura Intima-Media Carotídea. 2. Adolescente. 3. Criança. 4. Obesidade I.Silva,
Francisco das Chagas Lima e. II. Santa Casa de Belo Horizonte. IV.Título.
CDD:616.1
Ficha catalográfica elaborada por Amanda Damasceno de Souza – Bibliotecária CRB6 – 2427
Dedicatória
AGRADECIMENTOS
Ao meu orientador Prof. Dr. Francisco Chagas, primeiramente pela nova oportunidade de entrar
neste Programa de pós-graduação, pela paciência, apoio além das orientações, pelos
direcionamentos da vida acadêmica e pelo exemplo de ser humano que é.
Aos meus pais, pelo amor, estímulo e ajuda incondicional diante de todos os desafios e
dificuldades ao longo de minha vida.
A minha esposa, Mary, pelo apoio, colaboração e paciência com a minha ansiedade durante o
mestrado.
A Dra. Adriana Bosco pelo incentivo e ajuda inestimável na coleta de dados no ambulatório do
CEM e na realização do trabalho.
A todos os professores do Instituto de Pós-graduação da Santa Casa de Belo Horizonte pelo
apoio, pelas aulas e ensinamentos ao longo destes últimos anos.
Aos funcionários do IEP, especialmente Zélia e Shirley, sempre prontas a ajudar.
A todos os adolescentes que participaram deste projeto, pela contribuição à ciência.
Epígrafe
RESUMO
ANDRADE, Claúdio Augusto de Oliveira. Avaliação da espessura da camada íntima-média de
carótidas, em crianças e adolescentes, com e sem obesidade. 2012. 59 f. Dissertação (Mestrado
em Medicina e Biomedicina) – Santa Casa de Misericórdia de Belo Horizonte, 2012.
Objetivo: Investigar a relação entre espessura da camada íntima média de carótidas comum e
interna em crianças e adolescentes com e sem obesidade. Métodos: Estudo transversal
comparativo de grupos paralelos, com 69 participantes, classificados em dois grupos: 37 com
obesidade, entre 08 e 18 anos (média 13 ± 2.33), sendo 20 do sexo masculino e 17 do sexo
feminino; 32 sem obesidade, entre 12 e 18 anos (média de 14,91 ± 1.55), sendo 13 do sexo
masculino e 19 do sexo feminino. Em todos foram realizados: exame clínico e dosagens
bioquímicas e medidas da espessura da camada íntima-média das carótidas. Resultados: Os
grupos com e sem obesidade foram equivalentes com relação à idade e sexo (p > 0,05). No grupo
de obesidade, houve maior proporção de indivíduos com CT elevado (p < 0,05); não houve
diferença em relação a LDL (p = 0,106); a proporção de indivíduos com HDL baixo foi maior no
grupo de obesos (valor < 0,005); os níveis de TG foram mais elevados nos obesos (p < 0,021). Os
dois grupos apresentaram valores normais de TSH, porém a média no grupo de obesos (2,835
micro UI/ml) foi maior do que a média do grupo de não obesos (1,985 micro UI/ml) para p <
0,05. A média da espessura das carótidas comuns no grupo de obesos foi de 0,47mm; no de não
obesos foi de 0,42 mm. Houve diferença significativa entre os grupos (p < 0,001). A partir dos
dados da amostra, foi definido ponto de corte de 0,44 mm para espessura de camada íntimamedia da carótida comum. Conclusão: 1) No grupo de obesos, houve aumento dos níveis de CT
e TG, e redução de HDL, em comparação com o grupo de não obesos; 2) a média dos valores de
TSH foi maior no grupo de obesos; 3) A espessura da carótida comum no grupo de obesos foi
maior do que a espessura do grupo de não obesos.
Palavras-chave: Artérias Carótidas; Adolescente; Criança; Obesidade; Espessura Intima-Media
Carotídea.
ABSTRACT
Keyword: Carotid Arteries ; Adolescent ; Child; Obesity ; Carotid Intima-Media Thickness.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
FIGURA 1 - Título ........................................................................................................................ 18
FIGURA 2 - Lesão precoce da aterosclerose ................................................................................ 19
FIGURA 3 - Histopatologia da placa fibrosa ................................................................................ 19
FIGURA 4 – Título ....................................................................................................................... 20
FIGURA 5 - Título ........................................................................................................................ 22
FIGURA 6 - Título ........................................................................................................................ 23
FIGURA 7 - Título ........................................................................................................................ 23
FIGURA 8 – Título ....................................................................................................................... 25
FIGURA 9 – Título ....................................................................................................................... 30
FIGURA 10 - Título ...................................................................................................................... 30
GRÁFICO 1 - Níveis de colesterol total (CT) nos grupos com e sem obesidade. ........................ 34
GRÁFICO 2 - Níveis de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) nos grupos com e sem
obesidade. ...................................................................................................................................... 35
GRÁFICO 3 - Níveis de lipoproteínas de alta densidade (HDL) nos grupos com e sem obesidade.
....................................................................................................................................................... 35
GRÁFICO 4 - Níveis de Triglicérides (TG) nos grupos com e sem obesidade. ........................... 36
GRÁFICO 5 - Valores médios de TSH nos grupos com e sem obesidade. .................................. 36
GRÁFICO 6 - Distribuição de frequência de sujeitos com obesidade e sem obesidade em relação
ao espessamento da camada íntima-média das carótidas comum e interna de ambos os lados (p <
0,001). ............................................................................................................................................ 38
GRÁFICO 7 - Boxplot para carótidas comum e interna de ambos os lados, nos grupos de
obesidade e sem obesidade. ........................................................................................................... 39
GRÁFICO 8 - Frequência de espessamento de camada íntima-média de carótida comum em
crianças e adolescentes com e sem obesidade. .............................................................................. 40
LISTA DE TABELAS
TABELA 1 – Dados antropométricos, clínicos, bioquímicos e espessura de camada íntima-média
de carótidas no grupo de obesidade. .............................................................................................. 32
TABELA 2 - Dados antropométricos, clínicos, bioquímicos e de espessura de camada íntimamédia de carótidas no grupo de sem obesidade. ............................................................................ 33
TABELA 3 – Estatísticas descritivas para dados antropométricos e bioquímicos nos grupos de
obesidade e sem obesidade. ........................................................................................................... 33
TABELA 4 - Estatísticas dos valores de espessamento da camada íntima-média das carótidas
comum e interna de crianças e adolescentes com e sem obesidade. ............................................. 37
LISTA DE SIGLAS E ABREVITURAS
CCD -
carótida comum direita
CCE -
carótida comum esquerda
CDC -
Centers for Disease Control and Prevention
CID -
carótida interna direita
CT -
colesterol total
PAD -
pressão arterial diastólica
DCV -
doença cardiovascular
FAO-
Organização para Alimentação e Agricultura
HDLc
Lipoproteína-colesterol de alta densidade
IC -
Intervalo de confiança
IMC -
índice de massa corporal
LDLc -
Lipoproteína-colesterol baixa densidade
NACB -
National Academy of Clinical Biochemistry
NCEP -
National Cholesterol Education Program
OMS -
Organização Mundial de Saúde
ROC -
Receiver Operating Characterist Curve
TCLE -
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TG -
Triglicérides
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ........................................................................................................................ 13
2 REVISÃO DE LITERATURA ................................................................................................ 15
2.1 Aterosclerose: considerações epidemiológicas .................................................................... 15
2.2 Aterosclerose .......................................................................................................................... 17
2.2.1 Estrutura normal da artéria ................................................................................................. 17
2.2.2 Patogenia da aterosclerose .................................................................................................. 18
2.2.3 Aspectos fisiopatológicos ..................................................................................................... 20
2.2.4 Avaliação não invasiva de aterosclerose ............................................................................. 23
3 OBJETIVO ............................................................................................................................... 26
4 PACIENTES E MÉTODOS ................................................................................................... 27
4.1 Hipóteses do estudo ............................................................................................................... 27
4.2 Desenho do estudo ................................................................................................................. 27
4.3 Seleção e cálculo da amostra: ............................................................................................... 27
4.4 Critérios de exclusão ............................................................................................................. 28
4.5 Característica da amostra ..................................................................................................... 28
4.6 Avaliação clínica .................................................................................................................... 28
4.7 Medidas bioquímicas ............................................................................................................. 29
4.8 Espessura da camada íntima média de carótida................................................................. 29
4.9 Avaliação estatística .............................................................................................................. 30
5 RESULTADOS ......................................................................................................................... 32
5.1 Avaliação Clínica ................................................................................................................... 32
5.2 Medidas Bioquímicas ............................................................................................................ 34
5.3 Hormônio tireotrófico (TSH)................................................................................................ 36
5.4 Espessura de carótida............................................................................................................ 37
6 DISCUSSÃO ............................................................................................................................. 41
6.1 Avaliação Clínica ................................................................................................................... 41
6.2 Lípides (CT, TG, LDL, HDL)............................................................................................... 41
6.3 Hormônio tireotrófico (TSH)................................................................................................ 42
6.4 Espessura de carótidas .......................................................................................................... 43
7 CONCLUSÕES......................................................................................................................... 47
REFERÊNCIAS .......................................................................................................................... 48
13
1 INTRODUÇÃO
A obesidade tem se tornado o maior problema de saúde nas sociedades ocidentais, pelo
aumento do risco de arteriosclerose e doença cardiovascular. Embora os dados sobre índice de
massa corporal sejam disponíveis, pouco se conhece sobre o impacto da alteração de peso sobre o
tempo de desenvolvimento do dano vascular (OREN et al., 2003).
Doença cardiovascular é a principal causa de morte em sociedades ocidentais
(KOCHANEK; SMITH, 2004; ROSAMOND et al., 1998). Evidências indicam que a
aterosclerose começa na infância com acúmulo de lípides na íntima das artérias, o que estabelece
uma relação estreita entre obesidade e doença cardiovascular (McGIL,1998).
A obesidade em crianças representa um dos maiores desafios à saúde pública no mundo.
Estudos prévios em crianças e adolescentes demonstraram que obesidade, dislipidemia, elevação
da pressão arterial e diminuição do metabolismo de glicose aumentam o risco de desenvolverem
aterosclerose na fase adulta (DAVIS et al., 2001).
A definição de obesidade em criança permanece problemática. A maioria dos autores usa
alguma variante de Índice de Massa Corporal (IMC) para determinar excesso de peso na
população, embora a medida ainda seja considerada imperfeita para avaliar excesso de
adiposidade (DANIELS; KHOURY; MORRISON, 1997). O IMC em crianças varia com a idade,
o que torna a definição da medida mais complexa do que em adulto. Habitualmente se emprega
os critérios publicados pelo Centers for Disease Control and Prevention (CDC) – edição 2000.
De acordo com tais critérios, a determinação de peso em crianças e adolescentes utiliza
nomograma padrão para Índice de Massa Corporal (IMC), com base nas determinações de
percentil, por idade e sexo, nas seguintes escalas: percentil >5 e <85: normal; percentil de 85 a
95: sobrepeso; percentil ≥95: obesidade, o que facilita a implementação de pontos de corte
(OGDEN et al., 2002).
Estudos em adultos têm revelado que espessura da camada íntima-média (EIM) da
carótida está relacionada a fatores de risco cardiovasculares e poderiam predizer a possibilidade
de futura doença cardiovascular (LORENJZ, MARKUS, BOTS et al., 2007). Espessamento de
íntima-média da artéria carótida comum é um marcador conhecido de aterosclerose subclínica. O
método de avaliação por ultrassonografia é relativamente fácil de executar, não invasivo e de
14
baixo custo. Existe relação de espessamento da camada íntima-média da carótida com o processo
aterosclerótico, pela associação da artéria a fatores de risco cardiovasculares (HEISS et al.,
1991).
De acordo com Ishizu et al. (2004), o espessamento da íntima-média da carótida começa
na infância. Aproximadamente todas as crianças têm algum grau de depósito de gordura aos três
anos de idade (NAPOLI et al., 2005). Por outro lado, obesidade e sobrepeso têm sido associados
com aumento da espessura e rigidez da camada íntima-média da carótida, em adultos e crianças
(LANNUZZI, et al., 2006). Alguns autores consideram que diabetes mellitus, hipertensão,
dislipidemia e obesidade são fatores de risco para doenças cardiovasculares (FAGOTCAMPAGNA, 2000; STRAUSS; POLLACK, 2001).
Em adultos, aumento de espessura da camada íntima-média da carótida está associada
com doença coronariana, e representa um fator preditivo para futuros eventos cardiovasculares,
como acidente vascular cerebral e infarto agudo do miocárdio (CHAMBLESS et al., 1997; DIJK
et al., 2006). Além disso, está definido que um conjunto de fatores de risco em crianças predizem
a presença de fatores de risco em adultos (BAO et al., 1994). Medidas de preditores para doença
vascular têm sido utilizadas em crianças em idade escolar, adolescentes e adultos. Entretanto, a
sua real importância em pré-escolares, ainda não está bem determinada (CURRIE et al., 2010).
Embora seja aceitável que crianças obesas tenham risco aumentado de adquirir doença
cardíaca coronariana na vida avançada, não está claro se esta associação resulta de uma
persistência da obesidade na vida adulta (FREEDMAN et al., 2004). A identificação de crianças
e jovens com aterosclerose prematura, através de métodos não invasivos, como a medida da
espessura da carótida, antes do desenvolvimento de manifestações clínicas, poderia identificar
indivíduos de maior risco e contribuir para o estabelecimento de intervenções precoces de
prevenção de doença cardiovascular (DAWSON et al., 2009). O presente estudo pretende, assim,
verificar o grau de associação de espessamento de camada íntima-média de carótidas em crianças
e adolescentes com obesidade, em comparação com um grupo equivalente de peso normal.
15
2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1 Aterosclerose: considerações epidemiológicas
As doenças cardiovasculares são a principal causa de mortalidade e incapacidade no
Brasil e no mundo (MURRAY, 1996). Dados da Organização Mundial da Saúde (OMS), em
2002, revelaram 16,7 milhões de óbitos, dos quais 7,2 milhões foram por doença arterial
coronária. Para 2020, esse número pode alcançar valores entre 35 e 40 milhões.
No Brasil, aproximadamente dois milhões de casos de doença cardiovascular (DCV)
grave foram relatados em 2004, representando 5,2% da população acima de 35 anos de idade.
Esses dados representam o custo anual de pelo menos R$ 30,8 bilhões (36,4% para a saúde, 8,4%
para o seguro social e reembolso por empregadores e 55,2% como resultado da perda de
produtividade).
Estima-se que tanto os custos per capita como aqueles correspondentes ao subgrupo de
pacientes com DCV grave aumentem significativamente à medida que a população envelhece e a
prevalência de casos graves aumente (AZAMBUJA et al., 2008). Nos Estados Unidos, foi
diagnosticada uma prevalência de sobrepeso (12,6% em meninos de 13 anos de idade; 10,8% em
meninas de 13 anos de idade) maior comparada à Grécia e Portugal (LISSAU et al., 2004).
O aumento gradual da tendência à obesidade na população pediátrica ocorre tanto em
países desenvolvidos como naqueles em desenvolvimento (MONTEIRO et al., 2000; WANG;
WANG, 2002).
Excesso de peso corporal na infância está associado com sobrepeso na idade adulta (GUO
et al., 1994), e excesso de gordura corporal (obesidade) é reconhecido como risco à saúde de
adultos (PI-SUNYER, 1991).
A obesidade tem se tornado o maior problema de saúde nas sociedades ocidentais, pelo
aumento do risco de arteriosclerose e doença cardiovascular. Embora os dados sobre índice de
massa corporal sejam disponíveis, pouco se conhece sobre o impacto da alteração de peso sobre o
tempo de desenvolvimento do dano vascular (OREN et al., 2003). Evidências indicam que a
aterosclerose, como causa mais comum de doenças cardiovasculares, começa na infância com
acúmulo de lípides na íntima das artérias (McGILL et al., 1984). De acordo com Napoli et al.
16
(2005), aproximadamente todas as crianças aos três anos de idade têm algum grau de depósito de
gordura na parede arterial.
No Brasil, a partir da metade da década de 70 até a década de 90, houve um processo de
transição e aumento na prevalência de sobrepeso e obesidade (MONTEIRO; CONDE, 2000). No
país, aproximadamente 38 milhões de pessoas com mais de 20 anos de idade estão acima do
peso. Deste total, segundo padrões estabelecidos pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e
pela Organização para Alimentação e Agricultura (FAO), mais de 10 milhões são considerados
obesos. De acordo com o IBGE (2010) o peso dos brasileiros vem aumentando nos últimos anos:
em 2009, uma em cada três crianças de 5 a 9 anos estava acima do peso recomendado pela
Organização Mundial de Saúde (OMS); as percentagens de crianças e adolescentes do sexo
masculino passaram de 3,7% em 1974-1975 para 21,7% em 2008-2009; e para o sexo feminino,
no mesmo período, de 7,6% para 19,4%. O excesso de peso e a obesidade ocorrem com grande
frequência depois dos cinco anos de idade, em todos os grupos sociais e em todas as regiões do
país.
Num estudo americano, foram avaliadas condições e evolução de fatores de risco para
doença cardiovascular (DCV) de 1973 a 2004, visando determinar o nível de percentil (P) do
índice de massa corporal (IMC) em criança e adolescente, mais apropriado para definir grande
risco de DCV.
Foram avaliados, através de estudo transversal 6.731 indivíduos de 5 a 17 anos
de idade, com respeito a IMC, TG, LDL, HDL, insulina de jejum, pressão arterial sistólica e
diastólica. Uma fase longitudinal do estudo foi realizada com 2.392 indivíduos de 5 a 14 anos,
reexaminados na idade adulta, para avaliar a relação entre obesidade na criança e a presença de
obesidade na idade adulta. Os autores concluíram que Indivíduos com IMC abaixo do P85 têm
menos de 10% de chance de ter dois ou mais fatores de risco CV e não possuem excesso de
adiposidade; indivíduos com percentil de IMC na faixa de 85 a 95 possuem 19% de chance de
apresentarem dois ou mais fatores de risco e 13% de excesso de adiposidade; a partir do P95 do
IMC, o aumento das condições adversas foi rapidamente progressivo, com dois ou mais fatores
de risco em 21% dos indivíduos no percentil 95 e em 59% nos casos acima do P99, e excesso de
adiposidade em 38% dos indivíduos no P95 e em 98% nos acima do P99. Das crianças com
sobrepeso (IMC P85 a P95), 50% tornaram-se adultos com obesidade (IMC>30) e 5 a 13%
adultos com obesidade grave (IMC > 40). Das crianças com IMC no P95 a P98, 84% se tornaram
17
adultos com obesidade e 34% adultos com obesidade grave. Das crianças com IMC > P99, 100%
se tornaram adultos obesos e 65% adultos com obesidade grave (FREEDMAN et al., 2007).
As dislipidemias são os fatores de risco cardiovasculares associados mais frequentemente
em crianças e adolescentes obesos, diagnosticados em aproximadamente 40 a 60% dos indivíduos
(LIMA et al.; 2004). Em associação entre o perfil lipídico com a adiposidade global e central de
adolescentes, foram encontradas maiores proporções de níveis diminuídos de HDL-c e
aumentados de TG em adolescentes obesos, comparado aos não obesos (LEITE et al.; 2009).
2.2 Aterosclerose
Aterosclerose é o termo usado para descrever lesões espessas e endurecidas da camada
médio-intimal de artérias elásticas de médio e grande calibre. As lesões são geralmente
excêntricas; se forem suficientemente grandes, podem ocluir o vaso e interromper o suprimento
de sangue para um órgão, causando isquemia ou necrose. Conforme a localização da lesão
arterial, o paciente poderá sofrer infarto do miocárdico, infarto cerebral, isquemia periférica ou
morte súbita.
2.2.1 Estrutura normal da artéria
A artéria é formada essencialmente por um tubo, cujo aspecto luminal possui uma camada
lisa de endotélio - camada íntima, de interesse na aterosclerose, definida como a região da parede
arterial desde a superfície endotelial até a margem luminal da camada média, é formada por
células endoteliais, fibras elásticas, alguns fibroblastos e macrófagos. A lâmina elástica interna
separa a camada íntima da camada média, formada essencialmente de músculo liso, responsável
pela manutenção do tônus do vaso durante o fluxo de sangue. O contorno externo possui tecido
conectivo. A espessura da íntima não é uniforme ao longo da artéria, havendo uma larga faixa de
valores normais. Se a camada se encontra espessada, o local do espessamento pode ser focal ou
difuso, em consequência de um processo adaptativo. E neste caso, ao se desenvolver
18
aterosclerose, as lesões aparecem primeiramente nas regiões de espessamento adaptativo
(HERBERT, 1992).
2.2.2 Patogenia da aterosclerose
A patogenia da aterosclerose envolve estímulos agressores que atuam na parede endotelial
e provocam o aparecimento de lesões na camada íntima. Durante o fluxo sanguíneo, substâncias
plasmáticas de baixo peso molecular, em especial lipídios, depositam-se no local das lesões. A
partir de então se inicia a mudança estrutural da camada íntima arterial. Em sequência, alterações
na estrutura das paredes vasculares sofrem evoluções e contribuem para o desenvolvimento da
aterosclerose, da fase de estrias gordurosas para o desenvolvimento de placas.
Parede arterial normal
Túnica adventícia
Túnica média
Túnica íntima
Endotélio
Tec.conectivo subendotelial
Membrana elástica interna
Cél.musc.lisas
Fibras colágenas e elástica
Membrana elástica externa
FIGURA 1 – Estrutura normal da artéria.
Fonte: Carvalho G.Telemedicina ICC/UFMG, BR/ST.COMF.NSF
19
FIGURA 2 - Lesão precoce da aterosclerose
Fonte: Lab. Biol. Vascular – InCor – FMUSP.
dc 431.4 shared.com/doc/gdoz B3ZO preview.html
FIGURA 3 - Histopatologia da trombose arterial.
Fonte: Lab. Biol. Vascular – InCor – FMUSP.
dc 431.4 shared.com/doc/gdoz B3ZO preview.html
20
Desenvolvimento da placa
aterosclerótica
Estria gordurosa
Normal
Placa rica em
lipídeos
Células espumosas
Capa fibrosa
Trombo
Núcleo
lipídico
FIGURA 4 – Dsenvolvimento da placa aterosclerótica
Fonte: Carvalho G.Telemedicina icc/UFMG.UFMG,BR/st.comf.nsf
2.2.3 Aspectos fisiopatológicos
A aterosclerose é uma doença multifatorial que se inicia na infância e se manifesta na vida
adulta. Representa em todo o mundo um grave problema de saúde (LIBBY; RIDKER;
MASSERI, 2002). É considerada uma doença sistêmica, focal, inflamatória, fibro-proliferativa,
pro-trombótica, com disfunção angiogênica da camada íntima arterial. Além da deposição de
lípides na parede arterial, outros fatores ligados a inflamação, como macrófagos e linfócitos
ativados, em placas ateroscleróticas, sustentam a ideia de que existe uma desordem inflamatória
mediada pelo sistema imune (DZIEKIEWICZ; KOZLOWSKI; MARUSZYNSKI, 2008).
Doença aterosclerótica das coronárias é a causa mais comum de distúrbio cardiovascular e
morte. Alguns estudos demonstraram que a dislipidemia é um fator de risco para aterosclerose. O
“Framingham Heart Study”, com um follow-up de mais de duas décadas, demonstrou que 35%
de doença coronariana do coração ocorrem em pessoas com colesterol total < 200mg/dl
21
sugerindo que outros fatores também contribuem para a patogênese da aterosclerose (CASTELLI
et al., 1996).
De acordo com Persson et al. (2005), infiltração de macrófagos e linfócitos T na parede
das artérias e autoanticorpos, LDL com componentes ativados de complemento são encontrados
nas lesões ateroscleróticas. Mediadores em contato com as paredes vasculares seriam causadores
das lesões estruturais nos vasos, uma vez que células endoteliais interagem ativamente com o
sistema imune. Marcadores inflamatórios, como Proteína C reativa (PCR), SPLA2, e interleucina
6 (IL-6) têm sido associados com aumento do risco de aterosclerose; da mesma forma,
marcadores da imunidade inata (ADIBHATALA; DEMPSY; HATCHER, 2008).
O endotélio vascular regula a homeostase vascular e provoca alterações funcionais
adaptativas causadas pela liberação de várias substâncias com atividade pró e anticoagulante,
capazes de promover a adesão de moléculas, com ações vasoativas. O óxido nítrico (NO)
representa a principal substância antiaterogênica, com ação protetora ao endotélio (GANZ;
VITA, 2003). Estudos imuno-histoquímicos têm demonstrado a presença de PCR nos tecidos
inflamados, nos vasos ateroscleróticos e no miocárdio infartado. Além disso, o PCR aumenta a
expressão do fator tecidual de moléculas de adesão, liga-se às liproproteínas plasmáticas e ativa o
sistema de complemento, presente na maioria das placas ateroscleróticas (SANTOS et al., 2003).
Em estudos realizados com crianças e adolescentes, observam-se acúmulo de gordura na
região abdominal, e hiperinsulinemia, associados com um perfil trombogênico e inflamatório.
Concentrações aumentadas de fibrinogênio e do inibidor do ativador de plasminogênio 1 (PAI-1)
têm sido relatados em indivíduos com obesidade visceral; níveis elevados de IL-6, TNF e PCR
também estão relacionados com obesidade abdominal (OLIVEIRA et al., 2004). .
Já foi demonstrado que linfócitos reconhecem lipoproteína oxidada de baixa densidade
(ox-LDL) como antígeno. Exame histológico de placas de pacientes com síndrome coronariana
aguda indicam a presença de macrófago, células T e mastócitos, sugerindo a importância dessas
células na patogênese do processo (HANSSON; LIBBY, 2006).
Por outro lado, há evidências de que marcadores sistêmicos de inflamação se
correlacionam com risco de doença coronária e de que doença cardiovascular está aumentada em
doença autoimune (HAHN et al., 2007).
Duas hipóteses têm sido propostas para explicar o envolvimento de inflamação e resposta
imune no desencadeamento da ateroslerose: reposta à injúria, que leva a uma inflamação crônica
22
na parede dos vasos sanguíneos; e resposta autoimune em que o reconhecimento e a apresentação
de antígenos relacionados com a aterosclerose levam a uma ativação de células T (ZHAO, 2009).
Na aterosclerose, o acúmulo de lípides na parede dos vasos tem sido proposto como
iniciante do processo da doença. O acúmulo leva a uma regulação exagerada de adesão de
moléculas e quimiocinas capazes de mediar a adesão de macrófagos sanguíneos à parede dos
vasos e a migração de monócitos do sangue para o local. Haveria posterior diferenciação dos
monócitos para macrófagos, que por sua vez captariam lipoproteínas e liberariam
quimiocinas/citocinas pró-inflamatórias e fatores de crescimento. Em resposta a essas alterações,
células musculares lisas migrariam da média para a íntima e proliferariam na íntima; células T
são recrutadas do sangue para a íntima e se ativam. Esse processo é repetido cronicamente,
levando ao desenvolvimento de placa, com depósito extracelular e conversão de estria gordurosa
para placa fibrosa. Alteração da superfície do lúmen do vaso, em lesão avançada, como ruptura
ou perfuração, pode rapidamente resultar em trombose e subsequentemente em síndrome
coronária (ZHAO, 2009). Há evidência de que aterosclerose seria uma doença autoimune é que
aterosclerose e artrite reumatoide têm características patológicas (ROSS, 1999) e mediadores
moleculares semelhantes (MONACO et al., 2004).
Macrófagos e “foam cells” estimulando
os fatores de crescimento e proteinases
Vessel Lumen
Monocyte
LDL
Adhesion
Molecules
Cytokines
Macrophage
MCP-1
MCP
MCP-1
Modified
LDL
Foam Cell
LDL
Endothelium
Intima
Growth Factors
Metalloproteinases
Cell Proliferation
Matrix Degradation
Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.
FIGURA 5 – Fisiopatologia da aterosclerose-papel da inflamação
Fonte: Ross R. N Engl J Med, 340:115-126,1999.
23
Disfunção endotelial, trombogenicidade e inflamação
FIGURA 6 – Disfunção endotelial, trombogenicidade e inflamação.
Fonte: Carvalho G.Telemedicina ICC/UFMG, BR/ST.COMF.NSF
Anatomia da placa aterosclerótica
Intima
Fibrous
cap
Lipid
core
Media
Lumen
– T lymphocyte
– Macrophage
foam cell (tissue factor+)
– “Activated”
Activated” intimal SMC (HLA(HLA-DR+)
– Normal medial SMC
Libby P. Lancet.
Lancet. 1996;348:S41996;348:S4-S7.
FIGURA 7 – Anatomia da placa aterosclerótica
Fonte:Libby P. Lancet, 348:S4S7,1996
2.2.4 Avaliação não invasiva de aterosclerose
24
A espessura médio-intimal da artéria carótida comum (EMI), medida através do
ultrassom, é considerado um marcador de aterosclerose subclínica, porque se relaciona com
fatores de risco vasculares, podendo diagnosticar a gravidade e a extensão de doenças arteriais
coronarianas e prediz a probabilidade de eventos cardiovasculares em determinados grupos
populacionais (BARJA et al., 2009).
A avaliação do complexo médio-íntimal (EMI) consiste em mensurar, por meio de
imagem de ultrassom, a distância entre a túnica intima da artéria e a túnica media da artéria
(SHINGHAL et al., 2005; KUMAR; SACHDEV; KHALIL, 2004). O aumento desta espessura é
considerado fator de risco para doença arterial coronariana (KAPUKU et al., 2006) e chamado de
espessamento médio-intimal. Vários trabalhos recentes mostraram que crianças com obesidade
apresentam espessura do endotélio maior do que crianças saudáveis (GIANNINI et al., 2008;
ZHU et al., 2005; KUMAR; SACHDEV; KHALIL, 2004), indicando estarem mais suscetíveis a
eventos cardiovasculares na vida adulta. Gonzalez et al., em 2008, nos EUA, avaliou, em estudo
transversal, 100 estudantes saudáveis com idade entre 18 e 25 anos, sendo 50 do sexo masculino
com média de idade de 19,7 anos, confirmando o efeito independente do IMC e do nível
pressórico arterial na determinação da espessura do CMI carotídeo. Desde os anos 90, a avaliação
da espessura da camada íntima média de carótidas através da ultrassonografia apareceu como um
dos instrumentos mais importantes para avaliação de aterosclerose subclínica. Os aparelhos
modernos permitem uma visibilização muito clara das interfaces íntima/lúmen e médiaadventícia. Além disso, o advento de protocolos automáticos de medida da camada íntima média
reduziu muito a variabilidade inter e intraobservador.
Em adultos, o aumento da espessura médio-intimal associado com doença arterial
coronariana é prenúncio de eventos cardiovasculares futuros, incluindo acidente vascular cerebral
e infarto do miocárdio (CHAMBLESS et al., 1997; O’LEARY et al., 1999)
Vários fatores de
risco cardiovasculares têm sido associados ao aumento da espessura médio-intimal , incluindo
idade, sexo masculino, diabetes mellitus, colesterol total e tabagisto (GROBBEE; BOTS 1994;
URBINA et al., 2002; SELVIN et al., 2005). A medida da espessura médio-intimal de carótidas
provou ser suficientemente robusta e reprodutível na avaliação das mudanças ao longo do tempo
para servir como um ponto final em ensaios clínicos, avaliando o impacto dos medicamentos
anti-hipertensivo e hipolipemiantes em risco cardiovascular (FURBERG et al., 1994; PITT et
al., 2000; SALONEN et al., 1995).
25
a)
c)
b)
d)
FIGURA 8 – Imagens ultrassonográficas da camada íntima média de carótida
Comum de criança (a), jovem saudável (b), adulto coronariopata (c), idoso com
Coronariopatia (d).
Fonte: arquivo pessoal do autor.
A medida da espessura médio-intimal de carótidas para avaliação de aterosclerose
subclínica também tem sido usado em crianças e adultos jovens com fatores de risco conhecidos
para doença cardiovascular. A espessura médio-intimal aumentada foi demonstrada em pacientes
pediátricos com hipercolesterolemia familiar (AGGOUN et al., 2000; JÄRVISALO et al., 2001;
KOEIJVOETS et al, 2005), hipertensão (LANDE et al., 2006), obesidade (SOROF et al., 2003;
MEYER et al., 2006; WOO et al, 2004), diabetes tipo I e síndrome metabólica (SINGH;
GROEHN; KASMERS, 2003).
26
3 OBJETIVO
Investigar a relação entre espessura da camada íntima-média de carótidas comum e
interna em crianças e adolescentes com e sem obesidade.
27
4 PACIENTES E MÉTODOS
4.1 Hipóteses do estudo
Hipótese nula (Ho): espessuras de íntima média (EIM) de carótidas são semelhantes em
crianças e adolescentes com e sem obesidade.
Hipótese alternativa (H1): espessura de íntima média de carótidas em crianças e
adolescentes com obesidade é maior do que em crianças e adolescentes sem obesidade.
4.2 Desenho do estudo
Trata-se de um estudo transversal comparativo de grupos paralelos. Foi feito um corte no
tempo, para analisar uma amostra de pacientes, em comparação com outra amostra equivalente
em todas as características e circunstâncias, exceto quanto à doença em estudo.
4.3 Seleção e cálculo da amostra
Para o cálculo da amostra, foi utilizado estudo piloto prévio; considerando um erro alfa de
0,05% e poder de teste de 90% (erro beta de 10%), o tamanho mínimo da amostra foi
determinado em 23 pacientes por grupo.
28
4.4 Critérios de exclusão
Participante portador de doenças metabólicas, endócrinas, autoimunes, neoplásicas e
infecciosas e os que não concordarem em assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
(TCLE).
4.5 Característica da amostra
A amostra de participantes do estudo foi selecionada nos anos de 2000 a 2010. Um total
de 69 sujeitos da pesquisa foram classificados em dois grupos: um grupo com obesidade (G1) e
um grupo sem obesidade (G2). Os pacientes do grupo de obesidade foram atendidos no
Ambulatório de Obesidade na Infância e na Adolescência da Clínica de Endocrinologia e
Metabologia da Santa Casa de Belo Horizonte (CEM – SC/ BH); os participantes do grupo sem
obesidade foram selecionados em uma escola de primeiro e segundo grau da mesma cidade de
Belo Horizonte.
4.6 Avaliação clínica
Ambos os grupos foram submetidos a exames clínicos e laboratoriais. A pressão arterial
foi avaliada de acordo normas recomendadas pela VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão da
Sociedade Brasileira de Cardiologia (2010), levando em conta percentil por idade e sexo
(diretrizes em anexo). A medida foi realizada no braço direito com esfingnomanômetro aneroide,
cuja largura do manguito envolvia 40 a 50% do comprimento do braço.
A avaliação do índice de massa corporal (IMC) foi ajustada para sexo e idade, com base
no percentil dos valores de referência do National Center for Chronic Disease and Health
Promotion – CDC (2000). Foi adotado nomograma padrão de acordo com a seguinte escala: a)
peso normal - percentil < 85; b) sobrepeso - percentil de 85 a 95; c) obesidade - percentil ≥ 95.
29
4.7 Medidas bioquímicas
Amostras de sangue venoso foram colhidas pela manhã, após 8 a 10 horas de jejum.
Triglicérides (TG) e colesterol total (CT) foram medidos respectivamente por métodos
enzimáticos e colesterol oxidase. Lipoproteína-colesterol de alta densidade ( HDL-C) e de baixa
densidade ( LDL-C) foram avaliadas por método direto.
Os resultados dos lípides foram classificados de acordo com pontos de corte estabelecidos
pelo “National Cholesterol Education Program” (NCEP), para crianças e adolescentes de 2 a 19
anos (referência). Os dados apresentados em mmol/l foram convertidos por mg/dl. Para converter
CT, LDL, HDL, os resultados foram multiplicados por um valor constante igual a 38.67. Para
converter os valores de triglicérides em mg/dl, os resultadois foram multiplicados por 38.5
(MAGNUSSEN et al., 2008). A dosagem de glicose por glicose oxidase. A medida de TSH foi
realizada por ELISA.
4.8 Espessura da camada íntima média de carótida
As medidas de espessura da camada íntima-média das carótidas comum e interna de
ambos os lados foram realizadas pelo próprio investigador, com os sujeitos da pesquisa em
posição supina, com rotação da cabeça de 45 graus para o lado contrário à artéria examinada.
Para manter um ângulo de insonação fixo, foi usado um dispositivo de imobilização da cabeça
(Meyer’s arc device). Foi utilizado um aparelho de alta resolução (GE, Vivid I), equipado com
transdutor linear com banda de frequência entre 5 e 10 MHZ. As medidas foram realizadas, de
acordo com o protocolo automático para íntima-média das carótidas do aparelho Vivid I, como
nas figuras seguintes:
30
FIGURA 9 – Ultrassonógrafo cardiovascular “VIVID I GE”.
Fonte: equipamento do setor de Ecocardiografia – SCBH.
Protocolo semi-automático :
medida da íntima-média
FIGURA 10 – Imagens ultrassonográficas de camada íntima-média de carótida comum.
Fonte: Protocolo de medida semi-automática do equipamento “VIVID I GE”.
4.9 Avaliação estatística
Média e desvio padrão de todas as variáveis quantitativas foram determinadas. A análise
estatística foi processada usando programa SPSS ver. 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Para
comparação das variáveis com distribuição normal foi utilizado o teste t-student; para aquelas que
31
não apresentaram distribuição normal foi utilizado Mann Whitney. Para comparação de grupos, o
teste do qui-quadrado; regressão logística foi usada para avaliar relação entre espessamento
camada íntima-média de carótidas e as variáveis independentes; foram calculados risco relativo e
razão de chance. Um valor de P < 0,05 foi considerado significativo.
32
5 RESULTADOS
5.1 Avaliação Clínica
Do total de 69 sujeitos da pesquisa, o grupo de obesos foi composto por 37 indivíduos,
com idade entre 08 e 18 anos (média 13 ± 2.33), sendo 20 do sexo masculino e 17 do sexo
feminino. O grupo de não obesos foi composto por trinta e dois indivíduos, com idade entre 12 e
18 anos (média de 14,91 ± 1.55), sendo 13 do sexo masculino e 19 do sexo feminino. Não houve
diferença entre os grupos, com relação à idade e sexo (p > 0,05). As tabelas 1 e 2 apresentam as
características gerais dos grupos com obesidade e sem obesidade, por dados antropométricos,
pressão arterial, medidas bioquímicas e espessura da camada íntima-media das carótidas.
TABELA 1 – Dados antropométricos, clínicos, bioquímicos e espessura de camada íntima-média
de carótidas no grupo de obesidade.
NOME
FSS
CCRS
RAJ
MPC
DLO
BIRC
MLCS
AC
CPPS
LES
RM
MAFN
LVPM
RLSA
DCS
FC
LSV
TVMS
EDO
MFSB
FBF
CGR
JLA
GCS
RPS
JVAC
PHS
PHS
LKOS
TVMF
GPS
LSG
DMA
LSC
GMS
RCVR
ARFP
IDADE
15
14
16
12
12
8
12
10
13
17
15
11
12
15
16
15
18
12
11
14
13
14
10
10
10
13
14
16
12
12
13
10
15
13
16
10
12
SEXO
F
M
M
F
F
F
F
M
M
F
M
F
M
M
M
M
M
F
F
M
M
F
M
F
F
M
M
M
F
F
M
M
M
F
M
M
F
ALTURA
1,65
1,63
1,69
1,70
1,56
1,28
1,53
1,25
1,73
1,51
1,66
1,48
1,54
1,65
1,55
1,76
1,79
1,57
1,50
1,62
1,69
1,59
1,34
1,63
1,39
1,64
1,75
1,69
1,66
1,50
1,70
1,49
1,73
1,70
1,75
1,37
1,54
PESO
110,0
110,0
81,0
80,0
65,0
47,0
73,0
36,0
93,0
91,0
75,0
54,5
64,0
102,0
70,0
83,0
120,0
66,0
81,0
69,0
132,0
74,0
47,5
69,0
53,0
90,0
81,0
103,5
81,0
64,0
80,0
61,5
101,0
88,5
145,0
65,0
94,0
IMC
40,0
41,0
28,0
28,0
26,0
29,0
31,0
23,0
31,0
40,0
27,2
25,0
26,0
37,0
28,0
26,5
37,0
27,0
36,0
26,0
46,0
29,0
26,0
26,0
27,0
33,0
26,0
46,0
29,0
28,0
28,0
28,0
33,0
30,0
47,0
35,0
40,0
PRESSÃO
Alta
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Alta
Normal
Normal
Normal
Alta
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Alta
Normal
Alta
Normal
Alta
CT
82
163
150
168
210
149
230
202
186
150
185
176
180
220
137
153
245
170
240
160
194
180
148
204
150
220
129
141
150
170
210
128
230
220
182
230
191
LDL
26,0
99,0
85,0
81,0
140,0
104,0
112,0
132,0
104,0
85,0
114,0
110,0
121,0
147,0
78,0
99,0
145,0
70,0
160,0
85,0
132,0
95,0
101,0
138,0
70,0
140,0
54,0
82,0
75,0
86,0
160,0
66,0
175,0
150,0
122,0
150,0
116,0
HDL
39,0
43,0
44,0
57,0
65,0
32,0
50,0
43,0
46,0
44,0
58,0
50,0
44,0
32,0
41,0
39,1
30,0
42,0
41,0
42,0
41,0
38,0
38,0
41,0
49,0
30,0
38,0
39,0
34,0
39,0
30,0
51,0
34,0
30,0
44,0
48,0
50,0
TRIG
83,0
105,0
78,0
133,0
160,0
67,0
151,0
109,0
179,0
135,0
66,0
78,0
76,0
220,0
88,0
75,6
170,0
110,0
90,0
78,0
104,0
120,0
45,0
125,0
90,0
120,0
185,0
102,0
70,0
85,0
190,0
100,0
170,0
140,0
78,0
145,0
127,0
GLICOSE
78
84
72
73
82
76
85
81
69
86
80
80
82
94
78
81
90
76
88
81
82
76
77
77
84
65
87
89
86
76
77
77
90
89
94
92
85
TSH
1,25
1,50
1,50
1,55
1,69
1,77
1,80
2,00
2,14
2,15
2,31
2,40
2,50
2,50
2,50
2,55
2,70
2,70
2,80
2,90
3,00
3,00
3,10
3,20
3,20
3,30
3,40
3,40
3,50
3,50
3,80
3,90
3,90
4,10
4,20
4,60
4,60
CCD
0,54
0,48
0,48
0,54
0,48
0,43
0,53
0,48
0,46
0,49
0,47
0,43
0,44
0,53
0,48
0,39
0,57
0,43
0,46
0,43
0,48
0,46
0,46
0,43
0,38
0,54
0,44
0,51
0,44
0,42
0,48
0,40
0,49
0,49
0,49
0,45
0,50
CCE
0,55
0,50
0,46
0,50
0,46
0,42
0,54
0,46
0,48
0,48
0,49
0,42
0,45
0,52
0,47
0,39
0,58
0,40
0,47
0,42
0,46
0,44
0,48
0,42
0,37
0,50
0,41
0,48
0,45
0,41
0,50
0,39
0,48
0,48
0,48
0,46
0,48
MCC
0,55
0,49
0,47
0,52
0,47
0,43
0,54
0,47
0,47
0,49
0,48
0,43
0,45
0,53
0,48
0,39
0,58
0,42
0,47
0,43
0,47
0,45
0,47
0,43
0,38
0,52
0,43
0,50
0,45
0,42
0,49
0,40
0,49
0,49
0,49
0,46
0,49
CID
0,44
0,43
0,46
0,43
0,42
0,37
0,47
0,46
0,43
0,44
0,43
0,40
0,43
0,44
0,41
0,38
0,47
0,46
0,43
0,40
0,46
0,40
0,44
0,41
0,36
0,45
0,42
0,47
0,43
0,40
0,41
0,41
0,42
0,44
0,45
0,40
0,46
CIE
0,43
0,41
0,47
0,45
0,42
0,36
0,46
0,46
0,44
0,43
0,41
0,41
0,46
0,46
0,42
0,37
0,45
0,40
0,42
0,41
0,43
0,37
0,44
0,42
0,36
0,44
0,43
0,48
0,45
0,38
0,42
0,44
0,43
0,46
0,43
0,41
0,46
33
TABELA 2 - Dados antropométricos, clínicos, bioquímicos e de espessura de camada íntimamédia de carótidas no grupo de sem obesidade.
NOME
BBG
GV
IM
ACBG
HI
GH
LI
FM
LP
LP
JB
JV
ND
LM
JP
GR
SI
AC
CC
YR
AC
LL
RR
GF
BC
MX
CG
LC
FM
PH
CS
MN
IDADE
15
14
15
17
17
18
14
14
14
13
17
15
17
13
14
16
14
13
17
15
16
18
15
12
14
14
14
15
13
14
15
15
SEXO
F
M
F
F
M
M
M
M
F
M
F
M
F
M
M
F
F
M
F
F
F
F
F
F
F
F
F
M
M
M
F
F
ALTURA
1,63
1,68
1,56
1,61
1,75
1,84
1,72
1,66
1,54
1,61
1,60
1,59
1,70
1,75
1,70
1,57
1,52
1,62
1,74
1,60
1,56
1,58
1,60
1,53
1,57
1,70
1,60
1,72
1,52
1,73
1,60
1,55
PESO
60,0
53,0
50,0
56,0
69,0
71,0
58,0
62,0
43,0
55,0
56,0
57,0
58,0
55,0
71,0
54,0
38,0
52,0
70,0
56,0
54,0
53,0
56,0
48,0
53,0
64,0
52,0
65,0
35,0
59,0
55,0
43,0
IMC
22,4
18,8
20,5
21,6
22,5
21,0
19,6
22,5
18,1
21,2
21,9
22,5
20,1
20,2
22,4
21,9
16,4
19,6
23,1
21,9
22,2
21,2
21,9
20,5
21,5
22,1
20,7
22,7
15,1
19,7
21,5
18,0
PRESSÃO
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
CT
194
227
138
103
145
161
179
194
142
148
159
149
167
150
133
138
156
192
238
157
150
212
135
146
182
143
184
157
192
144
194
129
LDL
122,0
163,0
85,0
47,0
83,0
103,0
129,0
139,0
87,0
95,0
108,0
103,0
102,0
74,0
81,0
82,0
94,0
126,0
146,0
107,0
96,0
142,0
84,0
94,0
128,0
87,0
129,0
98,0
136,0
90,0
104,0
78,0
HDL
60,0
50,0
36,0
43,0
55,0
45,0
36,0
47,0
46,0
41,0
36,0
37,0
54,0
45,0
35,0
42,0
53,0
41,0
57,0
40,0
40,0
41,0
37,0
43,0
40,0
45,0
46,0
43,0
45,0
39,0
66,0
41,0
TRIG
47,0
67,0
84,0
60,0
35,0
64,0
73,0
39,0
46,0
61,0
70,0
46,0
55,0
157,0
85,0
70,0
46,0
129,0
166,0
54,0
68,0
141,0
68,0
50,0
74,0
70,0
49,0
75,0
56,0
76,0
120,0
52,0
GLICOSE
74
74
56
98
103
89
76
71
76
92
101
77
91
83
83
105
63
96
94
91
76
103
98
78
89
82
93
90
97
93
68
93
TSH
0,69
0,74
0,78
0,78
1,21
1,21
1,28
1,32
1,38
1,51
1,58
1,61
1,68
1,69
1,69
1,80
2,05
2,12
2,16
2,22
2,25
2,34
2,40
2,47
2,48
2,50
2,68
2,80
2,83
3,53
3,57
4,17
CCD
0,41
0,44
0,39
0,43
0,45
0,41
0,42
0,41
0,44
0,41
0,42
0,43
0,41
0,39
0,40
0,41
0,42
0,40
0,44
0,41
0,42
0,43
0,41
0,39
0,44
0,42
0,43
0,45
0,41
0,44
0,40
0,37
CCE
0,39
0,42
0,41
0,41
0,45
0,41
0,42
0,42
0,45
0,42
0,44
0,43
0,40
0,40
0,42
0,41
0,38
0,41
0,41
0,41
0,43
0,44
0,42
0,38
0,42
0,42
0,39
0,44
0,41
0,42
0,39
0,38
MCC
0,40
0,43
0,40
0,42
0,45
0,41
0,42
0,42
0,45
0,42
0,43
0,43
0,41
0,40
0,41
0,41
0,40
0,41
0,43
0,41
0,43
0,44
0,42
0,39
0,43
0,42
0,41
0,45
0,41
0,43
0,40
0,38
CID
0,38
0,42
0,41
0,41
0,44
0,40
0,40
0,40
0,41
0,40
0,43
0,42
0,39
0,38
0,40
0,38
0,38
0,39
0,40
0,38
0,43
0,43
0,37
0,38
0,40
0,40
0,40
0,43
0,41
0,41
0,41
0,37
CIE
0,38
0,41
0,40
0,41
0,42
0,40
0,41
0,42
0,39
0,41
0,42
0,41
0,37
0,38
0,41
0,39
0,39
0,41
0,42
0,37
0,39
0,40
0,37
0,40
0,43
0,38
0,38
0,44
0,39
0,37
0,42
0,37
A tabela 3 apresenta estatísticas descritivas dos dados antropométricos e bioquímicos em
ambos os grupos.
TABELA 3 – Estatísticas descritivas para dados antropométricos e bioquímicos nos grupos de
obesidade e sem obesidade.
34
5.2 Medidas Bioquímicas
1 – Lípides (CT, TG, LDL, HDL)
Dos 37 participantes do grupo com obesidade, 12 tinham colesterol total elevado e 27,
nível normal. Dos 32 participantes sem obesidade, apenas três (3) tinham colesterol elevado
(Gráfico 1).
A proporção de indivíduos com colesterol elevado foi maior no grupo com obesidade (pvalor < 0,05).
GRÁFICO 1 - Níveis de colesterol total (CT) nos grupos com e sem obesidade.
Em relação à lipoproteína de baixa densidade (LDL), dos 37 participantes do grupo de
obesos, 12 apresentavam nível elevado e 25, valores normais. No grupo controle, 5 tinham
valores elevados e 27, valores normais (Gráfico 2).
A proporção de indivíduos com LDL elevado não foi diferente entre os grupos (p-valor =
0.106).
35
GRÁFICO 2 - Níveis de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) nos grupos com e sem obesidade.
No grupo de obesidade, oito apresentavam lipoproteína de alta densidade (HDL) com
valores baixos e 29, com valores normais. No grupo controle, todos tinham valores normais
(Gráfico 3).
A proporção de indivíduos com HDL baixo foi significativamente maior do que no grupo
de obesos (valor < 0.005).
GRÁFICO 3 - Níveis de lipoproteínas de alta densidade (HDL) nos grupos com e sem obesidade.
Dos 37 participantes do grupo com obesidade, 12 tinham valores de triglicérides (TG)
elevados e 27, nível normal. Dos 32 participantes sem obesidade, apenas três (3) tinham
colesterol elevado (Gráfico 4).
A proporção de indivíduos com Triglicérides elevadas foi maior no grupo de obesos (p <
0.021).
36
GRÁFICO 4 - Níveis de Triglicérides (TG) nos grupos com e sem obesidade.
5.3 Hormônio tireotrófico (TSH)
Todos os participantes dos grupos de obesos e não obesos apresentaram valores normais
de TSH conforme limites usuais (conferir). O grupo de obesos, entretanto, apresentou média de
2,835 micro UI/ml, desvio padrão de 0,895 com valores mínimo e máximo, respectivamente, de
2,55 e 3,12. O grupo controle apresentou média de 1,985 micro UI/ml, desvio padrão de 0,85
com valores mínimo e máximo, respectivamente, de 1,69 e 2,28. A média do grupo de obesos foi
significativamente maior do que a média do grupo controle (p < 0,05) – gráfico 5.
GRÁFICO 5 - Valores médios de TSH nos grupos com e sem obesidade.
37
5.4 Espessura de carótida
As estatísticas descritivas para espessura de camada íntima-média de carótida comum e
carótida interna, de ambos os lados, medidas no grupo de obesos e no grupo sem obesidade,
encontram-se expressadas na tabela 4. As crianças e adolescentes, classificados como obesos,
apresentaram carótidas comum e interna mais espessas que as do grupo de não obesos (p <
0.001).
TABELA 4 - Estatísticas dos valores de espessamento da camada íntima-média das carótidas
comum e interna de crianças e adolescentes com e sem obesidade.
O Gráfico 6 expressa a distribuição de frequência dos sujeitos de pesquisa de ambos os
grupos, por grau de espessura de carótida. Dados equivalentes estão apresentados em “box plots”
(gráfico 7). A frequência de casos com espessura maior foi mais elevada no grupo com obesidade
do que no grupo sem obesidade.
38
a)
c)
b)
d)
GRÁFICO 6 - Distribuição de frequência de participantes com e sem obesidade, em relação a espessamento da
camada íntima-média das carótidas comum direita (a), comum esquerda (b), interna direita (c) e interna esquerda (d).
Valor p < 0,001).
39
a)
b)
c)
d)
GRÁFICO 7 - Boxplot dos resultados da espessura da camada íntima-média das carótidas comum direita (a), comum
esquerda (b), interna direita (c) e interna esquerda (d). Valor p < 0,001).
Não houve diferença entre as médias de carótida comum direita e esquerda, nem entre as
médias de carótida interna de um lado e outro, nos grupos com e sem obesidade (p > 0,05). As
médias das espessuras das carótidas comuns, direita e esquerda, foram utilizadas para
comparação dos grupos e para determinação do ponto de corte.
No grupo de obesos, a média final das espessuras das carótidas comuns foi de 0,47mm,
com desvio padrão de 0,044, e intervalo de confiança (IC) de 0,45 a 0,48. No grupo sem
obesidade, a média final das espessuras das carótidas comuns foi de 0,42 mm, com desvio padrão
40
de 0,017 e intervalo de confiança (IC) de 0,41 a 0,42. Houve diferença significativa entre os
grupos (p < 0,001).
A partir de vários pontos de corte, selecionados com bases nos dados obtidos, os
respectivos cálculos de sensibilidade e especificidade determinaram a construção da curva ROC
(Receiver Operating Characterist Curve) e a indicação de um ponto de corte de 0,44 mm para
espessura de camada íntima-média de carótida comum.
GRÁFICO 8 - Frequência de espessamento de camada íntima-média de carótida comum em crianças e adolescentes
com e sem obesidade.
41
6 DISCUSSÃO
6.1 Avaliação Clínica
As tabelas 1 e 2 apresentam as características gerais dos grupos com obesidade e sem
obesidade, com relação às variáveis do estudo. Não houve diferença entre os grupos, com relação
à idade e sexo (p > 0,05). Entretanto, seis do grupo de obesos apresentaram hipertensão arterial
(esclarecer se sistólica ou diastólica). Não se verificou qualquer outro tipo de comorbidade.
6.2 Lípides (CT, TG, LDL, HDL)
No presente trabalho, a proporção de indivíduos com colesterol total elevado foi maior no
grupo com obesidade (p-valor < 0,05). Em relação à lipoproteína de baixa densidade (LDL), a
diferença entre os grupos não foi significativa (p = 0.106). No grupo de obesidade, oito
participantes apresentavam lipoproteína de alta densidade (HDL) com valores baixos e 29, com
valores normais. No grupo controle, todos tinham valores normais. A proporção de indivíduos
com HDL baixo foi significativamente maior do que no grupo de obesos (valor < 0.005). A
proporção de indivíduos com níveis elevados de triglicérides foi maior no grupo de obesos do que
no grupo de não obesos (p = 0,021).
Esses resultados estão de acordo com dados observados na literatura médica. Entretanto,
os níveis de LDL, apesar de mais altos no grupo de obesos, não alcançaram padrões significativos
em relação ao grupo de não obesos. Até certo ponto, este resultado pode advir de um tamanho
inadequado da amostra para definição de padrões de normalidade de lipoproteínas para crianças e
adolescente brasileiros, embora ainda não se saiba que um ajuste de ponto de corte para a idade e
sexo possa melhorar o rastreamento de dislipidemia (MAGNUSSEN et al. 2008).
De acordo com Haney et al. (2007), níveis plasmáticos de lípides e lipoproteínas estão
associados com lesões patológicas de arteriosclerose e alterações arteriais “in vivo”, tais como
espessamento de íntima-média de carótida e disfunção endotelial. Outros estudos indicam que o
risco do desenvolvimento de aterosclerose em adultos foi mais alto em indivíduos que, durante a
42
adolescência, tiveram valores em níveis limites ou elevados de lípides e lipoproteínas
(MAGNUSSEN et al., 2008).
No estudo de Davis et al. (2001), LDL foi o preditor mais forte para espessamento de
carótida em homens, enquanto nenhum outro fator de risco permaneceu significante depois de
ajustado para idade. Em mulheres, ao contrário, LDL e pressão arterial diastólica (DBP) elevados
permaneceram significantes depois de ajustados para idade. Um estudo caso-controle em crianças
e jovens adultos demonstrou associação entre hipertensão fronteiriça com aumento da espessura
de camada íntima-média de carótida (PAULETTO et al., 1998). Segundo Fang et al. (2010),
níveis baixos de HDL-C e níveis elevados de LDL-C ou Triglicérides estão relacionados com
doença cérebro-cardiovascular, e se associam com espessamento da camada íntima-média de
carótida.
6.3 Hormônio tireotrófico (TSH)
No presente estudo, o grupo de obesos apresentou TSH com média de 2,835, desvio
padrão de 0,895 com valores mínimo e máximo, respectivamente, de 2,55 e 3,12. O grupo
controle apresentou média de 1,985, desvio padrão de 0,85 com valores mínimo e máximo,
respectivamente, de 1,69 e 2,28. A média do grupo de obesos foi significativamente maior do que
a média do grupo controle (p < 0,05). Entretanto, tomando como critério de hipotireoidismo
subclínico [valores séricos de T4 livre e T3 livre, dentro dos respectivos níveis de referência, na
presença de níveis aumentados de TSH (BIONDI; COOPER, 2008)], nenhum caso foi
diagnosticado em qualquer dos grupos. Os pontos de corte de TSH, usualmente aceitos para
adultos, vão de 4–5 mU/l. Entretanto, dados extraídos de uma grande amostra populacional
sugerem pontos de corte de 2–2,5 mU/l (BRABANT et al., 2006). Da mesma forma, a National
Academy of Clinical Biochemistry (NACB) recomenda limite superior de 2,5 ml/U/L (ZÖPHEL;
WUNDERLICH; KOTZERKE, 2006). Levando em conta esses relatos, não se pode afirmar a
ausência de um ou outro caso de hipotireoidismo subclínico dentre as crianças e adolescentes do
presente estudo.
De acordo com a literatura médica, hipotireoidismo está claramente relacionado com ganho de
peso e adiposidade, porém alterações de TSH associadas com ganho de peso ainda não estão bem
43
esclarecidas. Numa revisão de 29 estudos para avaliar e estudar a relação entre medidas
antropométricas e concentração de TSH, em indivíduos sem doença tireoidiana, com idade igual
ou superior a 18 anos, 18 trabalhos mostraram uma relação positiva entre adiposidade e TSH
sérico. Apesar dessa possível associação, apenas dois estudos utilizaram resultados longitudinais,
o que levou os autores a sugerir mais estudos, para uma compreensão melhor dos mecanismos da
associação entre TSH e obesidade (SOUZA E SICHIERI, 2011).
A análise estatística do presente estudo se restringiu à comparação de média entre os
grupos, uma vez que o tamanho da amostra não foi calculado para definição de pontos de corte de
TSH a serem generalizados para uma população. Entretanto, esse problema deveria ser motivo de
preocupação e de investigação, uma vez que o próprio hipotireoidismo pode estar relacionado
com o aparecimento de marcadores de aterosclerose e, consequentemente, com aumento de
espessura da carótida (VALENTINA et al., 2011; GUNDUZ et al., 2012).
No presente estudo, o nível de TSH foi mais alto no grupo de obesos. Entretanto, nenhum
caso de hipotireoidismo franco ou subclínico foi diagnosticado em qualquer dos grupos. Esta
dificuldade existe em parte por uma falta de definição do ponto de corte de TSH em crianças,
adolescentes e adultos.
Desta forma, seria conveniente saber se existe no grupo de obesos pacientes com
hipotireodismo subclínico, definido como valores séricos de T4 livre e T3 livre, dentro dos seus
respectivos níveis de referência, na presença níveis aumentados de TSH (BIONDI; COOPER,
2008). Entretanto, esse problema deveria ser motivo de preocupação e de investigação, uma vez
que tanto a obesidade quanto o próprio hipotireoidismo podem estar relacionados à
arteriosclerose e, consequentemente, ao aumento de espessura da carótida. No presente estudo,
embora não se possa afirmar que houve associação entre TSH e EIM de carótida, pode-se admitir
que TSH elevado, mesmo em níveis considerados normais, pode estar associado à obesidade
infantil. E, neste caso, outros estudos seriam necessários para definir pontos de corte em crianças
e adolescentes de um modo geral, e na população brasileira de modo particular.
6.4 Espessura de carótidas
Foram calculadas as médias das espessuras de carótidas comuns e carótidas internas, nos
grupos com e sem obesidade (tabela 3). Num estudo realizado com ultrassonografia para avaliar a
44
EIM e distensibilidade de artérias carótida e femural em crianças e adolescentes de 10 e 20 anos
de idade, a média dos valores de EMI aumentou quase linearmente de 0,38mm para 0,40mm
(JOURDAN et al., 2005). Esses resultados foram semelhantes aos do presente estudo.
Beauloye et al. (2007), em um estudo caso-controle realizado na Bélgica, comparou
indivíduos saudáveis obesos e não obesos, com idade entre 8 e 18 anos (média de idade de 12,7
anos e 13 anos, respectivamente). Houve diferença significativa entre média da EIM de carótida
entre os dois grupos (0,438 mm nos controles e 0,470 mm nos casos). Não houve correlação
entre EIM de carótida e fatores de risco cardiovasculares clássicos, como história familiar de DM
ou doença cardiovascular precoce, obesidade visceral e dislipidemia.
Obesidade tem sido associada a fatores de risco cardiovasculares, tais como hipertensão,
dislipidemia, redução do metabolismo de glicose e inflamação crônica, não só em adultos, mas
também em crianças e adolescentes. No presente estudo, foi medida a espessura da camada
íntima-média (EIM) em crianças e adolescentes com e sem obesidade. As crianças e
adolescentes, classificados como obesos, apresentaram carótidas comum e interna com espessura
maior do as do grupo de não obesos (p < 0.001). Estes dados estão de acordo com os da literatura
(LANNUZZI et al., 2004).
No presente estudo, com base na média das carótidas comuns do grupo de obesos foi
encontrado um ponto de corte de 0,44 mm para a espessura da camada íntima média. Embora a
análise de espessura de camada íntima-média de carótida seja usada com frequência em estudo
transversal cruzado, em crianças, poucos ensaios clínicos usaram este dado como desfecho de
pesquisa (URBINA et al., 2009).
A avaliação do risco relativo demonstra que participantes do grupo de obesidade têm de 2
a 5 vezes mais chance de apresentarem carótida comum mais espessa do que os do grupo
controle. No caso de carótida interna, o risco é de 1,5 a 4 vezes.
Foi calculado risco relativo igual 7,78. Quanto ao risco relativo, a chance de um indivíduo
do grupo de obesidade apresentar espessamento de carótida comum foi de 2 a 23 vezes maior do
que a de um indivíduo do grupo sem obesidade.
Trabalhos anteriores relativos a medidas do espessamento da camada íntima-média da
carótida têm ganho aceitação como método não invasivo, de custo baixo, para acessar
aterosclerose (LONN, 1999). Estudos diversos têm mostrado que medidas da espessura da
camada íntima-média por meio de ultrassonografia se correlacionam bem com as medidas
45
anátomo-patológicas das lesões ateroscleróticas (PIGNOLI et al., 1986 ). O aumento da espessura
da camada íntima-média de carótida é considerado um dos fatores de risco cardiovasculares,
representando marcador de aterosclerose subclínica (HEISS et al., 1991).
Além disso, dados do “Cardiovascular Risk in Young Finns Study” sugerem que os
índices de obesidade medidos na juventude apresentam associação significativa com o aumento
da espessura da íntima-média e decréscimo da elasticidade em artérias carótidas na vida adulta.
Estas relações poderiam ser explicadas parcialmente pela persistência de obesidade na vida
adulta. Esses achados fortalecem a importância do controle do peso por toda a vida para redução
do risco cardiovascular (RAITAKARI; JUONALA; VIIKARI, 2005)
A espessura da camada íntima-média da carótida (EIM), neste estudo, apresentou
associação significativa com índice de massa corporal (IMC). Em relação aos lípides, a avaliação
univariada apontou para associação com triglicérides. No entanto, a avaliação multivariada
através do teste de regressão logística, apenas IMC mostrou relação independente com o grau de
espessamento da camada íntima-média da carótida.
A este respeito, os trabalhos de literatura são controversos. Fang et al. (2010) encontraram
associação significativa entre dislipidemia e EIM em crianças e adolescentes. Por outro lado,
outros autores acusam apenas aumento de risco para espessamento, quando o indivíduo atingir a
fase adulta (MAGNUSSEN et al., 2009), ou seja, uma tendência maior para que pacientes com
estas alterações apresentem espessamento no futuro. No Brasil, Verçoza et al. (2009) relataram
associação de EIM, através de um modelo de regressão linear múltipla, apenas com IMC e
gênero, o que em parte está de acordo com os dados do presente estudo.
Magnussen et al. (2009) estudaram 286 crianças e adolescentes. Neste estudo, LDL-C e
HDL-C nos respectivos sujeitos de pesquisa foram fortes preditores para o aparecimento de
espessamento na fase adulta. A redução de lipoproteína, porém, não resultou em tendência para
reduzir EIM, particularmente naqueles que tinham sobrepeso e obesidade quando crianças e
adolescentes.
Além disso, um estudo de coorte demonstrou que o grau da diferença de EMI, aos 35
anos de idade, correspondente a um grupo de crianças e adolescentes com sobrepeso ou
obesidade e alterações de LDL-C e HDL-C, em comparação a um grupo equivalente de peso
normal, sem alterações de LDL-C e HDL-C, avaliado nas mesmas condições, foi clinicamente
significante (LORENZ et al., 2007). Enfim, os dados de MAGNUSSEN et al., 2009 sustentam a
46
hipótese de que níveis alterados de lipoproteínas em adolescentes estão associados com aumento
do risco de IMT alto em adultos jovens, e que dislipidemia em presença de obesidade ou
sobrepeso colocam os adolescente em risco de aumento de IMT quando adulto, em comparação
com aqueles que não tinham esses dois fatores de risco (obesidade e dislipidemia). Estes dados
ressaltam a importância de programas de aterosclerose na infância e na adolescência.
47
7 CONCLUSÕES
Houve associação entre índice de massa corporal (IMC) e espessura da camada íntimamédia das carótidas: a espessura foi mais elevada no grupo de obesos do que no grupo de não
obesos.
Não houve associação entre colesterol total (CT), triglicérides (TG), lipoproteínas
(LDL,HDL) e hormônio tireotrófico (TSH) em relação a espessura da camada íntima-média das
carótidas.
Os níveis de CT e TG foram mais elevados e os de HDL mais baixos no grupo de obesos;
a média de valores de TSH foi mais alta no grupo de obesos em relação ao de obesos.
48
REFERÊNCIAS
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