Doenças cardiovasculares e farmacologia
DOENÇAS CARDIOVASCULARES E MEDIADORES
FARMACOLÓGICOS
CARDIOVASCULAR DISEASES AND PHARMACOLOGICAL
MEDIATORS
Claudia Roberta de Andrade
[email protected]
Faculdades INTA
RESUMO
Doenças cardiovasculares causam danos à circulação cerebral sendo os processos
de estenose arterial os principais fatores envolvidos. Nesse contexto, o sistema
cardiovascular é revestido internamente por uma camada única de células, o endotélio, que apresenta importante função na manutenção do fluxo sanguíneo pela
liberação de fatores vasoativos, que agem causando relaxamento ou contração.
O endotélio pode produzir e liberar substâncias vasodilatadoras (prostaciclinas e
óxido nítrico-NO) e vasoconstritoras, como endotelina-1 e angiotensina II, que
possuem ações importantes na fisiopatologia cardiovascular. Sendo esses dois peptídeos envolvidos na proliferação celular que causa redução do lúmem vascular.
Esses processos de estenose podem causar alterações no fluxo sanguíneo e consequente efeito no endotélio vascular devido ao estresse por estiramento. Evidencias
sugerem que a estenose, total ou parcial, causa alterações de fluxo nos sistemas
arteriais contralaterais e colateral (carótida e basilar) e essas alterações parecem
ser associadas a mudanças na resposta a agentes vasoativos. Entretanto, ainda não é
clara a relação fluxo-reatividade nas artérias responsáveis pela irrigação sanguínea
cerebral. Assim, o estudo de fatores envolvidos na obstrução do fluxo carotídeo,
e suas consequências sobre fluxo sanguíneo e reatividade das artérias carótidas,
obstruída e normal e basilar, tem se tornado importante para o entendimento dos
fatores envolvidos nessas patologias.
Palavras-chave: Patologias vasculares; Estenose vascular; ET-1; Reatividade vascular.
ABSTRACT
Cardiovascular diseases impair cerebral circulation and arterial stenosis processes
are the main factors involved in these pathologies. In this way, the cardiovascular
system is internally lined by a single layer of cells, the endothelium, which has an
important role in maintaining the blood flow by releasing vasoactive factors, that
triggers relaxation or contraction. Endothelium can produce and release vasodilator substances (prostacyclin and nitric oxide-NO) and vasoconstrictors, endothelin-1 and angiotensin II, which have important actions in cardiovascular pathophysiology. These peptides are also involved on cell proliferation which causes
reduction of the vascular lumen. Stenosis cause changes in blood flow which affects the vascular endothelium due to shear stress. Some evidence suggests that
total or partial stenosis, evokes changes in blood flow of stenotic vessels as well
as the contralateral and collateral arteries (carotid and basilar), and these changes
appear to be associated with alterations in response to vasoactive agents. Despite
these evidences, the relationship between blood flow-reactivity in the arteries responsible for cerebral blood supply. Thus, the study of factors involved in obstruction of the carotid flow, and its effects on blood flow and reactivity of the carotid
arteries, stenotic and normal, and basilar, are important for understanding the
factors involved in these pathologies.
Keywords: Cardiovascular diseases; Vascular stenosis; ET-1; Vascular reactivity.
Revista Formar Interdiciplinar, Sobral - v.1, n.1, p.37-44, Jul - Dez. 2012 - p.37
DE ANDRADE C. R.
INTRODUÇÃO
Doenças cardiovasculares são a causa de
óbitos de aproximadamente 36% da população
mundial. Essas patologias geralmente são associadas
à disfunção endotelial, sendo aterosclerose,
hipertensão e hiperhomocisteinemia fatores
envolvidos nos processos de comprometimento
das funções vasculares, uma vez que acarretam
lesão endotelial. A disfunção endotelial leva a
uma liberação alterada de mediadores, entre eles,
endotelina-1, um importante peptídeo envolvido na
manutenção do tônus vascular.
Estrutura arterial
Para se entender os efeitos fisiopatológicos
desses fatores que levam a lesão endotelial e
consequentemente aterosclerose, a parede
de uma artéria é composta por três camadas
morfologicamente distintas. A mais externa, é a
camada adventícia, formada principalmente por
fibroblastos intercalados por células musculares
lisas entre os feixes de colágeno e envolvidas por
proteoglicanas A camada média é composta por
células musculares lisas, orientadas diagonalmente
e envolvidas por quantidades variáveis de colágeno,
fibras elásticas e proteoglicanas. A camada íntima é a
mais interna e é delimitada por uma camada simples
e contínua de células endoteliais e uma lâmina de
fibras elásticas (Figura 1). Entre esses limites, há
vários componentes de tecido matricial conectivo
extracelular (JAVID, 1979).
Figura 1: Estrutura da parede de uma artéria (Adaptado de Silverthorn, 2010).
O endotélio vascular não é somente uma
estrutura anatômica de proteção mecânica e,
sim, uma importante estrutura na liberação de
fatores de manutenção do fluxo sanguíneo. Em
condições fisiológicas, o endotélio está envolvido no
metabolismo, coagulação e processos de transporte
(FURCHGOTT e ZAWADZKI, 1980). Além disso,
a camada endotelial ocupa uma posição importante
entre o sangue circulante e o tecido muscular,
controlando o tônus e a proliferação das subcamadas
de células musculares lisas.
Nas últimas décadas, tem sido mostrado
que a disfunção endotelial é um fenômeno comum
em muitas doenças cardiovasculares, como
aterosclerose (ROSS, 1999), hipertensão e diabetes
(ANGUS, 1996; MOMBOULI e VANHOUTTE,
1999), e as possíveis causas dessa disfunção incluem
aumento do nível plasmático de LDL modificado
(NAVAL et al., 1996) e homocisteína (NIGÄRD et
al., 1997), hipertensão (CHOBANIAN e DZAN,
1996) e infecção por microorganismos (LIBBY et
al., 1997), entre outras.
A aterosclerose é caracterizada por um
processo inflamatório e de proliferação das células
da musculatura lisa vascular, que culminam em
redução do lúmem da artéria, comprometendo
o fluxo sanguíneo (Figura 2) (ROSS, 1993; 1999;
KOGA e AIKAWA, 2012). No homem é um processo
que progride lentamente com o envelhecimento,
podendo afetar a reatividade e a hemodinâmica
de vários vasos sanguíneos (BRIZZOLARA et al.,
1994). Esse processo afeta mais frequentemente
as artérias coronárias e cerebrais, e pode interferir
progressiva ou abruptamente no fluxo sanguíneo,
particularmente no coração e no cérebro
(MOMIYAMA et al., 2012) e, normalmente, leva
a consequências clínicas como infarto cardíaco e
doenças vasculares cerebrais (ROSS, 1999).
As lesões decorrentes do processo aterosclerótico
ocorrem inicialmente em artérias de médio
calibre, sendo a carótida externa a mais afetada;
porém, artérias de pequeno calibre, como a
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basilar (BERGDAHL et al., 2003), parecem ser
poupadas dessas lesões, o que não necessariamente
exclui esses pequenos vasos de apresentarem
mudanças na reatividade vascular (BRIZZOLARA
et al.,1994; Suzuki et al., 2006). A bifurcação da
artéria carótida é um local comum de mudanças
ateroscleróticas, onde a distribuição topográfica
das lesões não varia significativamente com a idade
ou sexo, apesar da incidência das mudanças nessa
artéria serem extremamente altas em indivíduos
idosos. Essas lesões começam com a formação da
camada gordurosa e progridem gradualmente para
lesões obstrutivas ulcerativas (Figura 2) (JAVID,
1979). Entretanto, em humanos, a formação de
placas ateroscleróticas induz uma redistribuição
compensatória da massa da parede do vaso para
manter o tamanho do lúmem. Esse processo de
remodelamento permite que o fluxo sanguíneo
continue normal até que se exceda o limite de
adaptação (GLACOV et al., 1987).
Permeabilidade
endotelial
Migração de
leucócitos
Migração de Formação
células de
de “foam
músculo liso
cells”
Macrofagos
Adesão
endotelial
Adesão de
leucócitos
Ativação de Agregação
células T
plaquetaria
Formação
de centro
necrotico
Aderência e
entrada de
leucocitos
Formação
de capa
fibrosa
Figura 2: Desenvolvimento da placa aterosclerótica
(Adaptado de ROSS, 1999).
O estresse por estiramento (shear stress)
e seu efeito no endotélio foram propostos como
mediadores primários no remodelamento induzido
pelo fluxo, uma vez que a desnudação endotelial
limita o remodelamento vascular (LANGILLE
e O’DONNELL, 1986). O desenvolvimento de
grandes artérias envolve remodelamento contínuo
da parede vascular que ajusta o diâmetro do vaso
de acordo com a demanda de fluxo sangüíneo
(LANGILLE, 1995).
Adicionalmente, aos fatores de risco
conhecidos, fatores genéticos podem influenciar
a habilidade de remodelamento vascular em casos
de doenças cardiovasculares, como aterosclerose,
hipertensão e restenose (MIYASHIRO et al., 1997).
A aterogênese é afetada pelo remodelamento
vascular induzido pelo fluxo sanguíneo em vários
níveis. O estreitamento do lúmem vascular pelas
lesões ateroscleróticas e o aumento do fluxo
sangüíneo pelas lesões aumentam o estresse por
estiramento (GLACOV et al., 1987). Outras
evidências sugerem também que elevações da
concentração plasmática de homocisteína são
potenciais fatores de risco para a aterosclerose,
uma vez que foi mostrado que níveis elevados desse
aminoácido precedem o desenvolvimento da doença
(ARNESEN et al., 1995; STAMPFER et al., 1992).
A relação entre o aumento do nível plasmático
de homocisteína e doenças cardiovasculares vem
sendo estudada desde a década de 60 (MUDD et
al., 1966). Fatores genéticos ou adquiridos podem
influenciar os níveis plasmáticos de homocisteína,
sendo que a mais comum das causas genéticas da
hiperhomocisteinemia e homocisteinuria congênita
homozigótica é a deficiência da enzima cistationaß-sintetase (MUDD, 1985). Essa patologia também
pode ser causada pela deficiência nutricional que
leva à redução dos níveis plasmáticos de folato
ou vitamina B (B6 e B12). Estas duas substâncias,
sozinhas ou associadas, reduzem efetivamente os
níveis plasmáticos de homocisteína por atuarem
como cofatores enzimáticos do metabolismo
desse aminoácido (LOBO et al., 1999). Essa
alteração enzimática causa bloqueio da conversão
da homocisteína em cistationina, resultando
no acúmulo de aminoácidos sulfonados, como
a homocisteína e metionina, além de redução
de cisteína nos líquidos corporais (REDDY et
al., 1982; WALL et al., 1980). Indivíduos com
deficiência da
enzima cistationa-ß-sintetase
apresentam desenvolvimento progressivo de
doenças arteriais, como oclusão aterosclerótica das
artérias coronárias, renais e pulmonares, sendo que
essas lesões vasculares normalmente são iniciadas
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DE ANDRADE C. R.
na infância, frequentemente resultando em óbito
devido à formação de trombos em órgãos vitais
(MUDD et al., 1966). Existem evidências de
que a hiperhomocisteinemia seja um importante
fator envolvido no desenvolvimento do processo
ateroclerótico nas artérias coronárias e cerebrais
(BOUSHEY et al., 1995).
ReatividadeVascular
As alterações na resposta dos vasos
sanguíneos a diferentes vasoconstritores podem
ocorrer como uma consequência de mudanças na
elasticidade do vaso ou estrutura da musculatura
lisa decorrentes do envelhecimento e aterosclerose
(BRIZZOLARA et al., 1994; de ANDRADE et
al., 2008; 2009) e a modulação endotelial da
vasoconstrição induzida pelas fibras adrenérgicas ou
autacóides de ação local, ocorre através da liberação
de vasodilatadores, sendo o óxido nítrico (NO) um
dos principais fatores de relaxamento derivados do
endotélio (EDRFs), juntamente com a prostaciclina
(PGI2) (VANHOUTTE,1997; de ANDRADE et
al., 2006). Em geral o NO e a PGI2, são potentes
vasodilatadores, e são liberados sob condições basais
em resposta a vários estímulos, como lesões, fatores
de coagulação e hormônios (LUSCHER, 1992).
Além dos fatores de relaxamento, as
células endoteliais podem produzir outros EDCFs
(fatores de constrição derivados do endotélio), os
quais incluem ânions superóxido, endoperóxidos e
tromboxana A2 e endotelinas, sendo que a mudança
da liberação normal de EDRF para EDCF pode
estar relacionada à aterosclerose (VANHOUTTE,
1997; de ANDRADE et al., 2009).
A endotelina, um peptídeo composto por
21 resíduos, tem sido descrita como um potente
vasoconstritor, de ação duradoura, liberada quando
da estimulação por fatores físicos e químicos
(YANAGISAWA et al., 1988). Nessa família de
peptídeos existem quatro isoformas: ET-1, ET-2,
ET-3 e ET-4; que diferem entre si pela posição dos
aminoácidos nas cadeias. Essas isoformas interagem
com três receptores conhecidos, um que apresenta
elevada afinidade pelo peptídeo (ETA), um de
menor afinidade (ETB) e um terceiro específico
para ET-3 (McMILLEN e SUMPIO, 1995).
A síntese da endotelina ocorre a partir
do peptídeo conhecido como big endotelina, que
é clivado pela enzima conversora de endotelina
(ECE). As células endoteliais parecem ser a maior
fonte de produção de endotelina, sendo a isoforma
predominante, ET-1. No entanto, a biossíntese
desse peptídeo também pode estar localizada
em outros tipos celulares, incluindo células da
musculatura lisa vascular, células não endoteliais
dos tratos respiratório, gastrointestinal, renal e
genito-urinário e em algumas células nervosas
(MASAKI et al., 1995). A ET-1 também está
presente no plasma humano e animal e elevadas
concentrações plasmáticas têm sido detectadas em
estados fisiopatológicos como insuficiência cardíaca
congestiva e disfunção renal (HAUG et al., 1996).
Por sua potente e prolongada ação, esse peptídeo
causa uma elevação na pressão arterial, podendo
também ser uma das causas da hipertensão (GOTO
et al., 1996).
ET-1 age diretamente na contratilidade
de miócitos cardíacos, na regulação vasomotora
das artérias coronárias, na produção do peptídeo
natriurético atrial e indiretamente intensificando
a resposta contrátil induzida por outros agentes
vasoconstritores, como catecolaminas e angiotensina
II e no aumento da resistência vascular periférica
(McMILLEN e SUMPIO, 1995). Além de regular
o tônus vascular, ET-1 apresenta-se como mitógeno
para a proliferação celular, sendo por isso associada
à aterosclerose. No entanto, o antagonismo de ET-1
não exerce o efeito anti-aterosclerótico desejado
(HAHN et al., 1993).
Na circulação em geral, a contração é
mediada pelos receptores ETA localizados nas células
da musculatura lisa, ao passo que o relaxamento é
resultante da ativação de receptores ETB (VATTER
et al., 1998; de ANDRADE et al., 2009). Na
circulação cerebral, os efeitos vasomotores das
endotelinas são mediados pela ativação de subtipos
de receptores ETA e ETB. Em artéria basilar
isolada de rato, a coativação dos receptores ETA
e ETB resulta em efeitos opostos, mas o efeito
vasoconstritor se sobressai em condições fisiológicas
normais. Receptores específicos de membrana que
produzem a ação vasoconstrictora de ET-1 têm
sido localizados nos elementos vasculares cerebrais,
sendo de grande importância identificar totalmente
a função desse peptídeo no sistema microvascular
cerebral (YAKUBU et al., 1996). A distribuição de
receptores ET-1 depende da espécie do animal, do
leito vascular e do tipo de vaso. Na maioria dos vasos
(principalmente os cerebrais), a vasoconstrição
normalmente é atribuída à ativação de receptores
ETA (baseado na relativa potência do peptídeo e
no seu antagonismo seletivo - BQ123 atenuando a
resposta) (TOUZANI et al., 1997).
ET-1 tem sido implicada nas patogêneses de
várias doenças vasculares devido a seu grande poder
vasoconstritor e sua propriedade de promover
o crescimento endotelial (RUSCHITZKA et al.,
1997), uma vez que, em altas concentrações, ET-1
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induz contrações na maioria dos leitos vasculares
pela ativação de receptores ETA, e os estímulos
vasoconstritores dependentes do endotélio
incluem hipóxia, estímulos físicos, como pressão
e estiramento, e mediadores neurohormonais
(VANHOUTTE, 1997). Em pacientes com
aterosclerose, ET-1 pode ser detectada no endotélio
e na camada íntima utilizando-se imunohistoquímica.
No plasma, os níveis de ET aparecem elevados na
mesma proporção da extensão anatômica da doença
(LERMAN et al., 1991).
O aumento na produção de endotelina
na aterosclerose foi sugerido por estudos
demonstrando a imunorreatividade do peptídeo em
placas ateroscleróticas coronárias por investigações
imunohistoquímicas e concentrações plasmáticas
elevadas de endotelina foram encontradas em
indivíduos com aterosclerose (ZEIHER et al.,
1995). A produção de ET-1 pelas células endoteliais
é regulada por vários fatores. Forças hemodinâmicas
como o estresse por estiramento causado pelo fluxo
sanguíneo, estiramento do leito vascular ou pressão
sanguínea podem estar envolvidos na expressão de
RNA mensageiro para ET-1 (HAYNES et al., 1996).
Fatores químicos como angiotensina II e citocinas,
que são produzidos localmente, também modulam
a expressão e liberação de ET-1 pelo endotélio
(MASAKI, 1995), de Oliveira et al. (1995) e
Viswanathan et al. (1997) observaram aumento na
expressão de receptores para endotelina-1 (ETA)
após a injúria vascular da carótida por catéter balão
em ratos, e esse aumento é revertido aos níveis
normais após 16 dias da angioplastia. O efeito
mitógeno de ET-1 é mediado pela ativação de
receptores ETA com subsequente estimulação da
expressão de fatores de crescimento e oncogenes
(VISWANATHAN et al., 1997).
Em humanos, a formação de placas
ateroscleróticas induz uma redistribuição
compensatória da massa da parede do vaso para
manter o tamanho do lúmem. Esse processo de
remodelamento permite que o fluxo sanguíneo
continue normal até que se exceda o limite de
adaptação (GLACOV et al., 1987). Foi mostrado
ainda, que o aumento no fluxo sanguíneo e o estresse
por estiramento interferem no diâmetro do lúmem
vascular, uma vez que as propriedades do endotélio
a nível celular e ultraestrutural são sensíveis ao
estresse por estiramento (KAMIYA e TOGAWA,
1980). Atualmente há consideráveis evidências
de que o tamanho do vaso sanguíneo e o tônus
vascular sejam dependentes da intensidade local do
estresse de estiramento na parede do vaso, e que
as células endoteliais medeiam a resposta dos vasos
a mudanças no fluxo (KOLLER e KALEY, 1991).
Tem sido proposto que ET-1 exerce seus efeitos
predominantemente nas manutenções parácrina e
autócrina, mostrando o peptídeo como mitógeno
de alguns tipos celulares, incluindo musculatura
lisa vascular (BATTISTINI et al., 1993), sendo a
proliferação dessas células o evento principal para
o desenvolvimento das lesões ateroscleróticas
(FUSTER et al., 1992).
A agregação plaquetária na parede dos vasos
ateroscleróticos em artérias carótidas ou vertebrais,
induz oclusões que podem ser responsáveis por
deficiências na irrigação cerebral (MILLIKAN,
1979). Patologias vasculares oclusivas são a maior
causa de morte entre indivíduos com idade em torno
de 50 anos em países desenvolvidos (VAARTJES
et al., 2010), sendo que a causa mais comum de
acidentes vasculares cerebrais é a formação de
trombos que causam oclusão da artéria carótida
interna (MEAD et al., 1998).
O desenvolvimento da aterosclerose em
artéria carótida interna pode levar a isquemia
cerebral, aumentando o risco de doenças vasculares
cerebrais (NICHOLLS et al., 1986), uma vez que
a estenose causada pela aterosclerose em carótida
interna pode reduzir a irrigação cerebral resultando
em redução de suprimento sanguíneo e consequente
redução de oxigênio para o cérebro (FÜRST et al.,
1992).
Barnett et al. (1978) mostraram que
patologias oclusivas na artéria carótida comum ou
carótida externa proximal em relação à oclusão
podem dar origem a embolias, favorecendo a
compensação do fluxo através da circulação
colateral. Nesses processos de estenose, a gravidade
do comprometimento neurológico associado à
oclusão da artéria carótida interna é muito variável
e pode ser compensada pelo suprimento sanguíneo
colateral (FIELDS e LEMAK, 1976).
A oclusão carotídea induz diferentes efeitos
hemodinâmicos dependendo do lado da artéria
ocluída, tais como um aumento do fluxo sanguíneo
na artéria contralateral à oclusão e uma outra
via colateral não carotídea, possivelmente a via
vertebral (NORRIS et al., 1990). As alterações no
fluxo arterial cerebral e na artéria carótida interna
são proporcionais à porcentagem de oclusão que
ocorre na artéria carótida contralateral (MEGURO
et al.,1998).
Em pacientes com oclusão ou estenose
grave da artéria carótida interna, a redução da
reatividade vascular se relaciona estreitamente à
capacidade de autorregulação das artérias cerebrais
(RINGELSTEIN et al., 1994).
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DE ANDRADE C. R.
A incidência de acidentes vasculares
cerebrais ipsilaterais em casos de estenose severa
é maior quando comparada com pacientes que
apresentam estenose leve, que provoca apenas
alterações na reatividade das porções distais à
estenose em carótidas internas (YONAS et al.,
1993). As alterações no fluxo sanguíneo podem
promover alongamento das células endoteliais
e consequentemente, secreção de ET-1 dessas
células (BEVAN e HENRION, 1994). Além disso, a
liberação de ET-1 pode estar relacionada a alterações
na reatividade vascular, através de dessensibilização
de receptores no vaso.
Nesse contexto, o aumento ou redução no
fluxo arterial cerebral e na artéria carótida interna
são proporcionais à porcentagem de estenose
que ocorre na artéria carótida contralateral
(MEGURO et al., 1998). Nesse processo de
estenose, os efeitos máximos de contração
induzidos por ET-1, serotonina, fenilefrina, cloreto
de potássio e noradrenalina se apresentam bastante
comprometidos (ANTONACCIO et al., 1994).
Casos de estenose na artéria carótida comum, em
humanos, aumentam o fluxo sangüíneo na artéria
basilar, mas causam uma redução na reatividade
das artérias carótidas e basilar a agonistas
simpatomiméticos (KEUNEN et al., 1998).
Li et al. (1989) mostraram em cães, que
a estenose pode sensibilizar a artéria carótida ao
efeito vasoconstritor da noradrenalina (NA), com
conseqüente redução no fluxo sanguíneo.
No leito arterial, as lesões causadas no
processo aterosclerótico tendem a se estabilizar;
com exceção das artérias cerebrais, onde há uma
progressão contínua das lesões, que se apresentam
de acordo com o avanço da idade (WEBER et
al., 1988). Déficits neurológicos que ocorrem
simultaneamente ou subsequentemente à oclusão
da artéria carótida interna podem depender
da adequação da circulação cerebral colateral.
Aparentemente, a compensação do fluxo pelas
artérias carótida comum direita e basilar juntas é
suficiente para manter o fluxo cerebral em níveis
normais, mesmo em uma situação de estenose
severa na artéria carótida esquerda (SCHNEIDER
et al., 1988).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Considerando-se o conjunto de observações
nos estudos citados, embora os processos de estenose
da artéria carótida apresentem um mecanismo
de compensação para manter o fluxo sanguíneo
cerebral, ainda não está claro se esse mecanismo de
adaptação desencadeia alterações na reatividade das
artérias estudadas.
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