UNIC- 2010

Grupo de doenças metabólicas
caracterizadas por hiperglicemia, devido a
defeito na secreção de insulina, na sua ação,
ou ambos

Distúrbio metabólico deflagrado por
hipoinsulinismo relativo ou absoluto

Ocasiona complicações macrovasculares,
microvasculares e neuropáticas
Hossain P, et al. N Engl J Med. 2007;356(3):213-5.
Porcentagem de DM2 com A1C < 7%
NHANES III 1999-2000
NHANES 2001-2002
A1C < 7%
A1C < 7%
A1C < 7%
49,5%
37%
64%
63%
NHANES 2003-2004
64%
50,5%
43%
57%
A1C média
A1C média
A1C média
7,82%
7,47%
7,18%
NHANES = National Health and Nutrition Examination Survey.
Hoerger TJ, et al. Diabetes Care. 2008;31(1):81-6.
Estudo realizado com 6.701 pacientes em 10 cidades brasileiras
85% DM2 e 15% DM1
Controle adequado (A1C <7%)
Controle inadequado (A1C >7%)
DM1
DM2
90%
Mendes ABV, et al. Diabetes. 2008;57 Suppl 1:A270. Abs. 934-P.
73%
Prevalência do mau controle glicêmico no
Brasil
Controle ideal (<7)
Controle Inadequado (>7)
73,2%
89,6%
26,8%
10,4%
Tipo 1
(n= 979)
Fonte: Estudo Epidemiológico Diabetes Brasil – 2007 (UNIFESP – FIOCRUZ – PFIZER)
Tipo 2
(n= 5.692)
Prevalência de Controle Glicêmico Inadequado
Revisão de Dados Internacionais
83%
75%
61%
58%
56%
49%
42%
40%
34%
Tunísia
Brasil
Kenia
Dinamarca
USA
Canadá
Holanda Alemanha
Fonte: Estudo Epidemiológico Diabetes Brasil – 2007 (UNIFESP – FIOCRUZ – PFIZER)
França
Hiperglicemia aguda/crônica
Shunt intracelular
de glicose
Glicosilação
 Estresse
oxidativo
 PKC
Aterosclerose
 Inflamação
Hipertensão
Hipercoagulabilidade
Eventos CV
Aronson D. Adv Cardiol 2008;45:1–16.
PKC = proteína C quinase
A1C e Risco Relativo de Complicações
Microvasculares:: DCCT
Microvasculares
(Diabetes Control and Complications Trial - 1993)
20
Retinopatia
Nefropatia
Neuropatia
Microalbuminúria
Risco Relativo
15
13
11
9
7
5
3
1
6
7
8
9
10
11
A1c(%)
DCCT, Diabetes Control and Complications Tr ial .
1. Adaptado de Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243-254.
2. DCCT. N Engl J Med
Med.. 1993;329:977-986.
3. DCCT. Diabetes
Diabetes.. 1995;44:968-983.
12
A cada 1%
de redução da HbA1c
N= 3.642 incluídos na REDUÇÃO DE RISCO
(P< 0,0001)
análise do Risco Relativo
Mortes
relacionadas ao
diabetes
1%
Infartos do
miocárdio
Complicações
microvasculares
Amputações ou mortes
por distúrbios
vasculares periféricos
UKPDS= United Kingdom Prospective Diabetes Study.
Dados ajustados para idade, sexo e grupo étnico, expressos para homens da raça branca com idade entre 50 e 54 anos na ocasião do diagnóstico e duração média
do diabetes de 10 anos.
Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412.
14
Função
Relativa (%)
250
Resistência a Insulina
200
150
100
50
Nível de Insulina
Falência da célula 
0
–10
–5
0
5
10
15
20
25
30
Duração do Diabetes (anos)
Adaptado de Bergenstal RM. In: Endocrinology. Philadelphia, Pa: W.B. Saunders Co; 810-820, 2001.
Progressão da doença
Resistência à
insulina
Produção hepática
de glicose
Nível de insulina
Função das células β
4–7 anos
Glicemia pósprandial
Glicemia de jejum
Tolerância Diminuída à
Diabetes Franco
Glicose
Diagnóstico do Diabetes
Reproduzido de Primary Care, 26, Ramlo-Halsted BA, Edelman SV, The natural history of type 2 diabetes. Implications
for clinical practice, 771–789, © 1999, com permissão de Elsevier.
5
*Representação conceitual
Princípios para seleção de medicações no
tratamento do DM2

Eficácia na redução da glicemia

Efeitos extra-glicêmicos
 Efeitos sobre outros fatores de risco CV
 Efeitos sobre o IMC
 Efeitos sobre a resistência à insulina e capacidade de
secreção de insulina

Efeitos colaterais, tolerabilidade, custo

Estudos de comparação direta entre as drogas
Nathan D, et al. Diabetologia 2008;.51:8-11
Nathan DM et al. Diabetes Care.2009; 32: 193-203
Células Beta

Secretagogos da insulina: sulfoniluréias
Clorpropramida 125-500 mg/d
Glibenclamida 2,5-20 mg/d
Glipizida 2,5-20 mg/d
Glicazida 40-320 mg/d Glicazida MR 30-120 mg/d
Glimepirida 1-8 mg/d

Estimula as células-beta aumentar a produção de insulina, pelo
bloqueio de canais de k dependentes de ATP



Redução da glicemia de jejum: 60-70 mg/dl
Redução da A1C: 1,5-2 %
Efeitos colaterais: Hipoglicemia e aumento de peso,
clorpropamida agrava retinopatia
Contra- Indicações: Gravidez, insuficiência renal ou hepática

Diretrizes SBD, 2009
Glinidas:
repaglinida -0,5-16 mg/d
nateglinida- 120-360 mg/dia
• Aumentam a secreção de insulina pela mesma via da sulfoniluréias,
de canais de potássio na superfície celular, de forma DEPENDENTE
dos níveis de glicose
• Apresentam eliminação mais rápida
• Utilizadas no momento das refeições  redução da glicemia pósprandial
• Redução na glicemia de jejum: 20-30 mg/dl
• Redução na hemoglobina glicada: 1- 1,5%
• Efeitos colaterais: Hipoglicemia e aumento de peso discreto
• Contra-indicação: Gravidez
• Outros efeitos benéficos: Repaglinida promove redução do
espessamento médio-intimal

EFEITO ISQUÊMICO PRÉCONDICIONANTE

É O FENÔMENO QUE OCORRE APÓS UM CURTO PERÍODO DE ISQUEMIA
SEGUIDO POR REPERFUSÃO TRANSITÓRIA QUE PROTEGE O MIOCÁRDIO
PARA UMA SUBSEQUENTE ISQUEMIA MAIS GRAVE E PROLONGADA,
REDUZINDO EM ATÉ 80% A ÁREA DE INFARTO NA REGIÃO ISQUÊMICA

MECANISMO

ENVOLVE A ABERTURA DOS CANAIS DE K ATP DEPENDENTES NO
MIOCÁRDIO E ART CORONARIANAS MEDIADAS PELAS ALTERAÇÕES
METABÓLICAS DA ISQUEMIA, QUE AUMENTAM O EFLUXO DE K E A
REDUÇÃO DO INFLUXO DE CALCIO NO INTERIOR DAS CÉLULAS

CONSEQUÊNCIAS

CONSERVAÇÃO DE ENERGIA E REDUÇÃO DO CONSUMO DE O₂, COM
VASODILATAÇÃO CORONARIANA (AUMENTA O FLUXO CORONARIANO)
(MODIFICAÇÕES NO K AUMENTA O RISCO DE ARRITMIA VENTRICULAR)


SCIENCE 1990;247: 1341-44
Biguanidas: metformina
1000- 2550 mg/dia, duas tomadas
• Diminui a gliconeogênese hepática, melhora a resistência
periférica à insulina, redução do turnover de glicose no leito
esplâncnico.
• Redução da glicemia de jejum: 60-70 mg%
• Redução da A1C: 1,5-2%
• Contra-indicação: gravidez, insuficiências renal, hepática,
cardíaca, pulmonar e acidose grave
•Efeitos colaterais: Desconforto abdominal, diarréia
•Outros efeitos benéficos: Diminuição de eventos cardiovasculares,
prevenção de DM 2, melhora do perfil lipídico, diminuição do peso
Diretrizes SBD,2009
Inibidor da alfa-glicosidase: acarbose
• Inibe enzimas digestivas α-glicosidades que clivam os
polissacarídeos
• Inibe α-amilase pancreática responsável pela hidrólise de
amidos complexos no lúmen intestinal
• Lentifica a absorção de carboidratos
• Redução na glicemia de jejum: 20-30 mg%
• Redução da A1C: 0,5-0,8%
• Contra-indicação: Gravidez
• Efeitos colaterais: Meteorismo, flatulência e diarréia
Sem efeito no peso corporal
• Outros efeitos benéficos: Diminuição de eventos
cardiovasculares, prevenção de DM2, redução do espessamento
médio-intimal carotídeo, melhora do perfil lipídico
Direttrizes SBD, 2009
Glitazonas - Tiazolidinedionas: rosiglitazona 4-8 mg/d
(dose única)
pioglitazona 15-45 mg/d
• Ativa o receptor nuclear PPAR-gama, aumentando a expressão
do GLUT-4
• Aumento da sensibilidade à insulina em músculo,adipócito e
hepatócito (sensibilizadores de insulina)
• Diminuição da resistência insulínica
•Redução da glicemia de jejum: 35-65 mg/dl
•Redução da A1C: 0,5-1,4 %
• Contra-indicações: Insuficiência cardíaca classes III e IV,
insuficiência hepática, gravidez
•Efeitos colaterais: Retenção hídrica, anemia, ganho ponderal,
insuficiência cardíaca e fraturas
•Outros efeitos benéficos: Prevenção de DM2, redução do
espessamento médio-intimal carotídeo,
melhora do perfil lipídico, redução da gordura hepática
Análogo GLP-1- Exenatide 5 e 10 mcg SC
• Aprovado para uso em associação com metformina,
sulfoniluréia e TDZ ou associações, sem controle metabõlico
• Reduz principalmente a glicemia pós-prandial
• Redução da glicemia de jejum: 30 mg/dl
• Redução da A1C: 0,6-1 %
• Contra-indicação: Insuficiência renal (clearance de creatinina
< 30 ml/min)
• Efeitos colaterais: Hipoglicemia , principalmente quando
associados a secretagogos. Nauseas, vômitos e diarréia
•Outros efeitos benéficos: Aumento da massa de células beta
em modelos animais. Redução do peso
Gliptinas: Inibidores DPP-IV
Sitagliptina 100 mg/d
vildagliptina 50 mg/d 2x
Aumento dos níveis de GLP-1, com aumento dos níveis de
insulina e redução de glucagon
•Redução da glicemia de jejum: 20 mg/dl
•Redução da A1C: 0,6- 0,8%
•Efeitos colaterais: Faringite, infecção urinária, náusea e
cefaléia
• Outros efeitos benéficos: Aumento da massa de células
beta em modelos animais. Efeito neutro no peso corporal
Abordagem Conceitual Publicada
Dieta e
exercício
Monoterapia
com ADO
Titulação
ascendente
do ADO
Combinação de
ADO
ADO mais
múltiplas injeções
diárias de
ADO mais
insulina
insulina basal
HbA1c, %
10
HbA1c
média dos
pacientes
9
8
7
6
Tempo
Duração do diabetes
ADO = antidiabético oral.
Adaptado de Campbell IW. Need for intensive, early glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Br J Cardiol. 2000;7(10):625–631.
Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005;59:1345–1355.
18

Obtenção e manutenção da normoglicemia (A1C < 7%).

Tratamento inicial com intervenção no estilo de vida e
metformina.

Adição rápida de medicações e transição para novos esquemas
quando as metas não forem atingidas ou mantidas.

Adição de insulina quando o paciente não atingir as metas de
tratamento.
Adaptado de Nathan DM et al. Diabetes Care.2009; 32: 193-203
Diabetes MellitusTipo 1 diabetes (mandatório)
Diabetes Mellitus tipo 2
Falência aos agentes orais (combinados com agentes orais
ou sozinha)
 Estado hiperosmolar não cetósico ou cetoacidose
 Doenças intercorrentes
 Infarto agudo do miocárdio
 Gestação, incluindo diabetes gestacional
 Latent-onset autoimmune diabetes of adults (LADA)
 Diabetes atípico tendendo à cetose (durante episódios de
cetose)
 Diabetes induzido por glicocorticóide



Tipos de insulina e Perfil de Ação
Ação
Insulina
Início
Pico
Duração
Efetiva
Ultra-rápida
Lispro
5-15 min
0,5-1,5 h
4-6 h
Aspart
5-15 min
0,5-1,5 h
4-6 h
Glulisina
5-15 min
0,5-1,5 h
4-6 h
Rápida
Regular
0,5 – 1h
2-3 h
8-10 h
Intermediária
NPH
2-4 h
4-10 h
12-18 h
Lenta
2-4 h
4-12 h
12-20 h
Ultralenta
6-10 h
10-16 h
18-24 h
Glargina
2-4 h
Sem pico
22-24 h
Detemir
4-6 h
Sem pico
18-20 h
Longa
Tipos de insulina e Perfil
de Ação
Tipos de insulina e Perfil de
Ação


==> 0,5 a 1 unidade/kg/dia.
==> Aplicação é subcutânea

a. duas aplicações diárias de insulina NPH, de manhã e ao deitarse combinadas com insulina regular 20 a 30 minutos antes das
refeições ou, ainda, análogos de ação ultra-rápidas imediatamente
antes das refeições;

b. uma aplicação diária de glargina ou uma a duas aplicações de
detemir combinadas com insulinas rápidas ou ultra-rápidas antes
das refeições;

c. três a quatro aplicações diárias de insulinas em pré-misturas ou
bifásicas;

d. três a quatro aplicações de insulinas regular ou ultra-rápida
antes das principais refeições combinadas com insulina NHP,
detemir ou glargina ao deitar-se;

e. três a quatro aplicações diárias de insulina NPH combinadas a
insulina regular ou ultra-rápidas antes das refeições e ao deitar-se;
Esquema para insulinização
Padrão dieta
rígida
Aplica-se 2/3 a 3/4 de manhã e 1/3 a 1/4 antes do jantar
R – antes das principais refeições
60 a 70% de Glargina ou Detemir
de insulina
NíveisNNNNNN
Níveis plasmáticos
Insulina endógena
Insulina endógena
Insulina endógena
Insulina
em bolus
Insulina basal
Insulina basal
Café da Manhã
Almoço
Jantar
Horário do dia
McCall AL. In: Leahy JL, et al. Insulin therapy. New York, NY: Marcel Dekker; 2002. p.
193-222.
Bolli GB, et al.Diabetologia. 1999;42(10):1151-67.
80
Refeição
Valores normais (pós-prandial)
Insulina humana regular
Insulina SC
Melhor controle
da GPP
Insulina plasmática livre
(µU/mL)
60
Insulina lispro, asparte,
ou glulisina
40
Menor risco de hipoglicemia
pós-prandial tardia
20
0
0
2
4
6
8
10
12
Tempo após injeção da insulina ou da refeição (horas)
Owens DR, Bolli GB. Diabetes Tech Therap.2008;10:333-49
GPP= glicemia pósprandial

Melhora da farmacocinética da insulina

Efeitos mais previsíveis

Possibilidade de estabelecer metas de controle basal e prandial

Facilidade para estabelecer o melhor momento para administração

Maior flexibilidade

Meta de A1c atingida com menos hipoglicemias e com menor
variabilidade glicêmica.
Melhores recursos para um melhor controle

Basal

Basal +

Basal-bolus

Insulinização do paciente hospitalizado
(enfermaria)
IMC
(kg/m2)
Dose inicial de insulina
(UI/kg)
≤ 26
0,2
>26 e ≤ 30
0,25
> 30 e ≤ 35
0,3
> 35
0,35
Franco DR, et al. Diabetologia. 2008 Sep;51 Suppl 1:S394-S395. Abs: 979.
Dose inicial = 10UI ou
Objetivo de titulação diária
Dose
Inicial
A1C
<7%
Objetivo de tratamento
Dose (IU ao dia)
GJ
<100
0,2 UI/kg/d
+ 2 IU
3 dias
+ 2 IU
3 dias
+ 2 IU
3 dias
+ 2 IU
3 dias
+ 2 IU
3 dias
Se GJ > 100 mg/dL* por 3 dias consecutivos, aumentar a dose em 2 IU
Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes Care. 2007;30(6):1364-9.
Nathan DM et al. Diabetes Care.2009; 32: 193-203
Controles vs
pacientes DM2
(p<0,001)
Glicemia plasmática (mg/dl)
400
DM2
300
200
DM2
Hiperglicemia causada pelo
aumento na glicemia de jejum
100
Normal
Refeição
0
6
10
RRefeição
feição
14
Refeição
Refeição
18
22
2
Horário do dia
Adaptado de Polonsky KS, et al. N Engl J Med. 1988;318(19):12319.
6
Insulinização progressiva no DM2 de acordo
com o consenso ADA/EASD (2006/2008)
Iniciar a insulina basal com 10 UI ou 0,2UI/kg/d uma vez ao dia
BASAL
Monitorizar a glicemia de jejum diariamente e aumentar 2UI a cada 3 dias até
70mg/dL< GJ < 130mg/dL
Após 3m
A1C >7%
Se 70mg/dL< GJ < 130mg/dL, manter insulina basal e checar glicemias prérefeições
BASAL
Iniciar a insulina prandial na refeição com a glicemia + alta (principal refeição)
PLUS
Utilizar 4UI de insulina prandial e aumentar 2UI a cada 3 dias até que glicemia
pré-refeição <130mg/dL
Monitorizar a glicemia de jejum diariamente
Após 3m
A1C >7%
BASAL
Se 70mg/dL< GJ < 130mg/dL e glicemia pré prandial da principal refeição <
130mg/dL
BOLUS
Iniciar a insulina prandial na segunda refeição com glicemia + alta
Proceder ao ajuste da mesma forma que no passo anterior
Adaptado de Nathan DM et al. Diabetes Care.2009; 32: 193-203
Insulinização progressiva no DM2 de acordo
com o consenso ADA/EASD (2006/2008)
Glicemia pré-prandial alta no
almoço
Usar insulina ultra-rápida no
desjejum
Glicemia pré-prandial alta no
jantar
Usar insulina ultra-rápida no
almoço
Glicemia alta ao deitar
Usar insulina ultra-rápida no
jantar
A glicemia de jejum (pré-prandial do desjejum) é utilizada para correção
da insulina basal
Adaptado de Nathan DM et al. Diabetes Care.2009; 32: 193-203
Meta de glicemia de jejum (GPJ)
<95 mg/dl
Meta de glicemia pré-refeição
<100 mg/dl
Meta de glicemia ao deitar
<130 mg/dl
50% insulina basal (glargina)
Dose total de insulina
50% insulina prandial, sendo:
3/6 na principal refeição
2/6 na segunda maior refeição
1/6 na menor refeição
Dose de insulina glargina: ajustada semanalmente, com base na média dos 3
últimos valores de GPJ disponíveis
Bergenstal RM, et al. Diabetes Care.2008; 31:1305-10.