Caio César Neves de Oliveira ccno
Mário Barbosa de Araújo Júnior mbaj
Motivação
Informações podem ser extraidas das
redes de interação proteína-proteína
 Falta detalhes dessas interações
 Esse conhecimento poderá ser uma
arma para o estudo de doenças e de
produção de remédios

Interações da proteína

Interações domínio-domínio
 Gerais
○ Interagem
 Específicas
○ Interagem ou não
○ Dependem do contexto
 Expressão dependende do ciclo
 Localização da célula
 Características específicas da sequência de
aminoácidos
Métodos para predizer interações

Métodos representativos
 Association
 Maximum Likelihood Estimation
 Domain Pair Exclusion Analysis
 Parsimonious Explanation
 Integrative approach
Association method
Detecta pares de domínios superrepresentados
 Atribui Score de frequência para cada par
 Se Pi é observado freqüentemente no domínio i
na rede de interação e Pij é observado
freqüentemente no par (i, j), temos o score
 Score é 2 para completa interação (fusão),
caso contrário é 0

Association method
Association method
Outra forma de calcular score
 É mais precisa por considerar mais fatores

N – número de arestas na rede de interação proteína-proteína
#exk – número de experimentos distintos na rede que detecta interações da proteína k
#ppairsk – número de contatos do potencial domínio na interação da proteína k
#ppairskij - número de contatos do potencial domínio entre o par (i, j) na interação da
proteína k
Pi – frequência do domínio i na rede de proteínas
Maximum Likelihood Estimaton (MLE)
Para cada par de domínio, ele gera a
probabilidade de interação entre o domínio,
 Maximiza a probabilidade da rede de interação
 Permite levar em conta falso positivos e falso
negativo da informação
 Interações proteína-proteína e domínio-domínio
são tratadas como variáves aleatórias

Maximum Likelihood Estimaton (MLE)

Variáveis aleatórias
 PAB
○ 1 – se A e B interagem
○ 0 – caso contrário
 Dij
○ 1 – se o domínio i e j interagem
○ 0 – caso contrário

Assumindo que duas proteínas interagem sse
pelo menos um dos potenciais pares de
domínios interagem de fato
Maximum Likelihood Estimaton (MLE)

Probabilidade de interação entre duas
proteínas A e B
λij = Pr(Dij = 1) – denota a probabilidade do domínio i interagir com j
Dij ϵ PAB - Conjunto de potencial domínio que entram em contato com
o par de proteínas (A, B)
Maximum Likelihood Estimaton (MLE)

OAB descreve a observação do
experimento de interação
 1 para interação observada
 0 para caso contrário

Denotando
 fp – false positive
 fn – false negative
Maximum Likelihood Estimaton (MLE)

O objetivo do método MLE é estimar o
parâmetro λij para maximizar a função
de probabilidade L, dada por
Maximum Likelihood Estimaton (MLE)

Num estudo feito por Deng e seus colegas
eles estimaram que se fp = 2.5E-4 e fn =
0.80 os valores λij seria computado com a
expectativa máxima, isso maximiza L. Em
cada interação t, valores de λij^(t-1) é usado
para computar Pr(OAB =1 | λ^(t-1))
Maximum Likelihood Estimaton (MLE)
Expectation Step:
Maximization Step:
E(Dij^(AB)) – probabilidade do domínio (i, j) executar a interação emtre (A, B)
Nij – número de par de proteínas na rede que possui (i, j) como potencial par
de domínios
Maximum Likelihood Estimaton (MLE)

Uma limitação do MLE é a dificudade em
detectar interações de domínios específicos
 O algoritmo considera que existem muitos fn
Domain Pair Exclusion Analysis (DPEA)
Este método utiliza MLE como subrotina
 Executa o MLE várias vezes
 Corrige o problema de domínios específicos de
MLE
 Bloqueia uma interação domínio-domínio por
vez e analiza o grau de redução da esperança
E proteína-proteína
 Supera o desempenho de Association e MLE

Domain Pair Exclusion Analysis
(DPEA)
Parsimonious Explanation (PE)

Um problema de otimização de programação
linear
Parsimonious Explanation (PE)

PW-Score
 Filtra predições (otimiza)
 São baseados nas seguites observações
○ Interações com muitas testemunhas são mais
fáceis de estarem corretas do que as que
possuem poucas
○ Interações domínio-domínio tem sua pontuação
relacionada à frequência de ocorrências
 Pw-score penaliza interações promíscuas e
incentiva interações com muitas testemunhas

Método com excelentes resultados
Integrative approach

Abordagem diferente
 Informações da interação da proteína
 Composição do domínio da proteína

Método baseado nesses principios
 Integrative Bayesian (IB)
Integrative Bayesian (IB)

Espectativa de interação de pares de domínios
são computado separadamente
 Levedura
 Verme
 Mosca de fruta (drosófila)
 Humano

Scores obtidos utilizando MLE
 Pr(Dij =1) como score
Integrative Bayesian (IB)
Nij – número de par de proteínas na rede que possui (i, j) como potenciais contatos
domínios
Os resultados obtidos pelas quatro redes são
considerados quatro pedações independentes
 Utiliza a base de dados Gene Ontology (GO)
como base do algoritmo

 Desvantagem, pois dados novos sem estudos
prévious não podem ser utilizados nesse algoritmo
Validação dos Métodos
Sugeridos
Pares de domínios não específicos versus
Pares de dominós específicos
 Testar para cada par de proteínas que
interagem o par de domínios que tem
maior score e comparar com o iPFAM
 Medida de performance:

 PPV = valor de predição positiva
Resultados

Métodos aplicados a 1780 proteínas
que interagiram
PPV
Association MLE
DPEA
PE
+- 11%
43%
75%
Guimarães e colegas
+-11%
Descobrindo Rede Fosforilização

Motifs sozinhos são insuficientes para
identificar as enzimas responsáveis pela
fosforilização de locais correspondentes
na célula

NetworKIN algoritmo para predição de
redes de fosforilização
NetworKIN first step
Experimentalmente os locais de fosforilização são
mapeados de acordo com a seqüência da proteína
Então é predito a família da proteína que provavelmente é
responsável pela fosforilização naquele local
Rede Neural (PSSMs)
BLAST search
NetworKIN second step
Informações baseadas no contexto
STRING database
Schemes Scores são calibrados através do KEGG database
Resultando em todos probabilísticos scores para todas as evidencias
Associação com outros organismos através Bayesian Scoring Scheme
e Floyd-Warshall enzima – substrato
80% do poder de predição vem da informação do contexto
Conclusão
Poucas pesquisas na área
 Muitos dados não analisado
 No caso de interações domínio-peptídeo
existe poucos bancos de dados para se
fazer pesquisas

Referências
[1] Protein network based prediction of
domain-domain and domain-peptide
interactions, Katia Guimaraes and
Tereza Przytycka.
 Systematic discovery of new recognition
peptides mediating protein interaction
networks, Neduva and Linding

Duvidas?