PTC 5602
Neurociência
computacional:
Modelagem e simulação de
neurônios
Prof. André Fabio Kohn
2013
EMENTA
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Neurônio passivo: potencial de repouso e modelos de Nernst, Goldman-HodgkinKatz, circuito elétrico equivalente. Modelo de circuito elétrico dinâmico e
respostas subliminares.
Neurônio ativo, geração de potencial de ação: modelos de múltiplos canais iônicos
de Hodgkin-Huxley e extensões para canais iônicos mais complexos.
Árvore dendrítica: modelos distribuídos de cabo equivalente e de múltiplos
compartimentos
Modelos determinísticos e probabilísticos de sinapses
Processos pontuais estocásticos como modelos de trens de potenciais de ação.
Teoria (com ênfase em processos de renovação) e análise (discriminação de
potenciais de ação, estatísticas básicas como ISIH, PSTH, correlação cruzada)
Modelos dinâmicos simplificados de neurônios, determinísticos e estocásticos
Redes de neurônios e comportamentos obtidos por simulação computacional
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Bibliografia Parcial
Sterratt, D., Graham, B., Gillies, A. e Willshaw, D. “Principles of
Computational Modelling in Neuroscience”, Cambridge University Press,
2011.
Koch, C. e Segev, I. (Eds) “Methods in Neuronal Modeling”. 2nd Edition, MIT
Press, 1998
Gabbiani, F. e Cox, S.J. “Mathematics for Neuroscientists”, Elsevier, 2010.
Koch, C. “Biophysics of Computation”, Oxford University Press, 1999
Cox, D.R. e Lewis, P.A.W. “The Statistical Analysis of Series of Events”,
Methuen, 1966
Johnston, D. e Wu, S.MS, “Cellular Neurophysiology”, MIT Press, 1995
Feher, J., “Quantitative Human Physiology”, Academic Press, 2012
Monteiro, L.H.A. “Sistemas Dinâmicos” 2ª. Edição, Livraria Física Editora,
2006
Hirsch, M.W. e Smale, S. “Differential Equations, Dynamical Systems and
Linear Algebra”, Academic Press, 1974 [há uma segunda edição à qual não
tive acesso ainda]
Strogatz, S.H. “Nonlinear Dynamics and Chaos”, Westview Press, 1994
Izhikevich, E.M. “Dynamical Systems in Neuroscience”, MIT Press, 2007
Dayan, P. e Abbott, L.F., “Theoretical Neuroscience”, MIT Press, 2005
Bases
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Neurociência
Física e Química
Matemática
Computação
Engenharia
Histórico
• Nervo ciático de rã: experimento para
determinar a curva intensidade x duração
(Lapicque, 1907)
• Primeiro modelo RC para representar a
membrana neuronal, sendo então o precursor
dos modelos tipo leaky integrator (por vezes
chamado de integrate and fire, mas como tem um R, não é
um integrador perfeito),
muito empregados em
neurociência computacional
Amplitude (V)
-5
3.5
x 10
3
2.5
I
2
1.5
1
0.5
• τ=0,01s
• R=100.000Ω
• VL=0,03 V
0
0
0.002
0.004
0.006
d
• Capacitância específica da membrana Cm (μF/cm2)
• Resistência específica da membrana Rm (Ωcm2)
•  constante de tempo da membrana não depende da área
considerada (observação apontada por Lapicque)
0.008
0.01
• Houve trabalhos de biofísicos que forneceram os
primeiros modelos matemáticos da membrana
neuronal. Seguiram-se modelos matemáticos
desenvolvidos por especialistas não da área de
biofísica de membrana
• D.E. Goldman (1943) estendeu a abordagem clássica
de Nernst para o caso de múltiplos íons em estado
estacionário. A união da teoria de Goldman com as
de A.L. Hodgkin e B. Katz resultou em uma fórmula
que relaciona a corrente que passa pela membrana e
o potencial de membrana e as concentrações iônicas
nos meios interno e externo da célula, o que muitos
chamam hoje de equação de corrente de GHK.
• A.L. Hodgkin e A. F. Huxley (1952) criaram um
modelo matemático da dinâmica do axônio
gigante da lula, apoiado em resultados de
inúmeros experimentos biofísicos, e cuja filosofia
e estrutura ainda hoje permanece como base
para um grande número de modelos neuronais.
Além do mais, esses autores foram
provavelmente os primeiros a adotarem uma
abordagem computacional, uma vez que suas
equações diferenciais, fortemente não lineares,
só podiam ser resolvidas por métodos numéricos
(usaram calculadora mecânica manual !!).
• W. Rall (1959-1964) desenvolveu aplicações da
teoria do cabo para modelar estruturas
dendríticas. Esses modelos foram discretizados
para que as soluções pudessem ser obtidas por
computador, formando a base da análise
compartimental de neurônios, muito importante
nas pesquisas atuais em muitos centros.
• G. Gerstein e B. Mandelbrot (1964) foram,
provavelmente, os primeiros a desenvolverem
um modelo estocástico de neurônio.
• Nos primórdios da análise de disparos de potenciais de
ação neuronais media-se apenas a taxa ou frequência
média (rate coding), como exemplificado em trabalhos
de Adrian (década de 1920) e outros.
• Gerstein (1960) e Gerstein & Kiang (1960) foram,
provavelmente, os primeiros a realizar análises
computadorizadas de trens de potenciais de ação
captados de um neurônio (computador não-comercial).
Na década de 1960 a Digital Equipment Corp. lançou o
mini-computador PDP-8, que passou a ser usado em
vários laboratórios de neurociência do mundo para
analisar spike trains e outros sinais do sistema nervoso.
• Site relevante para encontrar modelos de
neurônios e redes: ModelDB
• Softwares gerais para simular neurônios e
redes de neurônios: Neuron, Genesis, dentre
outros
• Software para simular medula espinhal,
músculos, proprioceptores, articulação do
tornozelo, pêndulo invertido: ReMoto
Proposta de sequência de estudos
[capítulos ou páginas se referem ao livro de Sterratt et al, 2011)
Modelos sub-liminares de um neurônio
• Potencial de membrana em regime estacionário e correntes
envolvidas (equações de Nernst, Goldman e Goldman-HodgkinKatz) [cap 2 e notas de aula]
• Modelos de circuitos elétricos equivalentes [cap 2 e notas de aula]
• Circuito de primeira ordem equivalente: impedância de
entrada, constante de tempo da membrana, efeito de ação
sináptica via condutância variável no tempo (geração de PEPS e
PIPS, potencial de reversão, simulação por Simulink) [notas de aula]
• Modelo de um compartimento cilíndrico passivo (pequeno
trecho de cabo passivo) [cap 2 e notas de aula]
• Modelo de cabo a parâmetros distribuídos [cap 2 e notas de aula]
Proposta de sequência de estudos
Modelos supra-liminares de um neurônio
• Modelo de Hodgkin-Huxley [cap 3 e notas de aula]
• Breve apresentação/revisão de bifurcações em
sistemas de 2ª. Ordem [apêndice B2 e notas de aula]
• Modelo de FitzHugh-van-der-Pol (BVP) [notas de aula]
• Modelos tipo leaky-integrator com incorporação
de adaptação, período refratário, condutâncias
sub-liminares, etc [cap 8, notas de aula e leituras de artigos]
Proposta de sequência de estudos
Modelagem de mecanismos sinápticos
• Análise probabilística clássica de Katz et al [notas de
aula e leitura de artigos clássicos]
• Modelos de dinâmica sináptica, equacionamento
e simulação de sinapses com depressão ou
facilitação [cap 7]
Proposta de sequência de estudos
Análise de spike trains
• Discriminação/classificação de potenciais de ação de
registros de múltiplas unidades e do EMG (revisão de
métodos de cluster analysis e principal components ?) [artigos].
• Breve apresentação/revisão da teoria de processos
estocásticos pontuais de renovação [Cox e Lewis,66; Gabbiani e Cox, 2010]
• Modelos Poisson, Gama, Gaussiana, etc de spike trains de
neurônios [artigos de experimentação e de modelos teóricos]
• Métodos básicos de análise como estimação de taxa
média por kernels, correlação serial de ISIs, ISIH, PSTH,
ACH, CCH, densidade espectral de potência, índices de
sincronismo de PAs em grupos de neurônios, etc [artigos]
Propostas de itens adicionais
• Canais iônicos além dos clássicos (p.ex., de potássio
que depende de potencial de membrana e de cálcio)
• Modelos de difusão, tamponamento e
bombeamento do cálcio [cap 6]
• Sincronismo de oscilador neural com entrada
periódica, sincronismo entre neurônios osciladores
• Teoria de informação, revisão e aplicação a sistemas
neurais
• Modelos de receptores sensoriais, como
mecanoreceptores cutâneos
Receptor sensorial de estiramento
(mecanoreceptor)
Receptor de estiramento
Receptor de estiramento (“stretch receptor”) e eventos fisiológicos
básicos
codificação
Estiramento senoidal e conseqüente trem de disparos de receptor
sensorial do lagostim (dados de A.F. Kohn, O.D. Martinez e J.P.
Segundo)
Caracterização do receptor
sensorial
- análise quantitativa do seu
comportamento (a) Como ele responde para diferentes
frequências?
(b) Como ele responde para diferentes
amplitudes?
(c) Como é a sua dinâmica de adaptação?
Estiramentos senoidais em receptor de lagostim
Uma hipótese para explicar os vários
comportamentos encontrados foi que
o receptor poderia estar realizando
uma codificação “simples”. Para testar
isto, implementamos um modelo
eletrônico que efetuava a codificação
“simples” que imaginávamos. Modelo
eletrônico publicado por A.F. Kohn e
J.P. Segundo (1983).
“Estiramentos senoidais” em “receptor eletrônico” (Kohn e Segundo)
Receptores cutâneos em primatas
Sincronismo entre neurônio oscilador
(pacemaker) e entrada aprox.periódica
Sincronismo entre neurônio oscilador
(pacemaker) e entrada aprox.periódica
Sincronismo entre neurônio oscilador
(pacemaker) e entrada periódica
Sincronismo entre neurônio oscilador
(pacemaker) e entrada aprox. periódica
CV input = 0.10
CV output = 0.03
CV output = 0.35
Sincronismo entre neurônio oscilador
(pacemaker) e entrada aprox. periódica
CV input = 0.30