Qual a melhor sequência de quimioterapia
para paciente HER-2 negativo de alto risco?
Taxano  Antracíclico ou
Antracíclico  Taxano
José Bines
Instituto Nacional de Câncer
TaxanoAntracíclico
Sequência de quimioterapia
Existe alguma vantagem em dar taxano antes de
antracíclico?
Dados da neoadjuvância e adjuvância
Sem conflitos de interesse
Opinião pessoal que não representa a posição do
Instituto Nacional de Câncer
A sequência doxorubicina seguida de CMF aumenta a SLD e
SG quando comparada com alternância CMF/D (>3 LN+)
SLD
SG
HR=0.68
Bonadonna et al, J Clin Oncol 2004.
HR=0.74
Evolução do tratamento adjuvante
Principais drogas no tratamento adjuvante atual do
câncer de mama inicial: antracíclicos e taxanos
A introdução de taxanos aconteceu há mais de 10
anos!
Henderson et al, J Clin Oncol 2003. Mamounas et al, J Clin Oncol 2005. Martin et al, N Engl J Med 2005.
Tentativas de aprimorar o tratamento adjuvante
Seleção de agentes dentro de uma mesma classe:
paclitaxel x docetaxel
Adição de novos agentes: vinorelbina, capecitabina,
gemcitabina
Aumento de dose: ciclofosfamida, antracíclico
Intervalo de administração: convencional x dose densa
Forma de administração: sequência ou combinação
Sparano et al, N Engl J Med 2008. Wood et al. N Engl J Med 1994. Henderson et al, J Clin Oncol 2003.
Citron et al, J Clin Oncol 2003. Swain et al, N Engl J Med 2010. Joensuu et al, N Engl J Med 2006.
A sequência de terapia endócrina foi avaliada de
forma adequada
BIG 1-98
(n= 8010)
Tamoxifen
Letrozole
Tamoxifen
Letrozole
Letrozole
Tamoxifen
Thurlimann et al, N Engl J Med 2005.
Poucos estudos de (neo)adjuvância avaliaram
sequência de antracíclico e taxano
Adjuvância
Neoadjuvância
Retrospectivo
1
2
Estudos clínicos
5: fase II
5: 2 fase III
Em andamento
1
1
Bines et al, Ann Oncol 2014.
Pequeno número de pacientes em estudos
avaliaram sequência de antracíclico e taxano
Retrospectivo
Estudos clínicos
Em andamento
Adjuvância
(n=2000)
Neoadjuvância
(n=2900)
1
(1600)
5: fase II
(300)
1
(60)
2
(1500)
5: 2 fase III
(1300)
1
(100)
Bines et al, Ann Oncol 2014.
Racional para utilização antracíclico taxano
Questão temporal: descoberta posterior de
taxanos com sua incorporação após antracíclico
Racional para utilização taxano antracíclico:
Diminuição da pressão intersticial favorecendo ação da
segunda droga
Taghian et al, J Clin Oncol 2005.
Sequência
Quimioterapia adjuvante
MD Anderson Cancer Center
Estadio I-III
1994-2009
AP
(400)
PA
(1196)
SLR (5 anos)
80%
89%
SG (5 anos)
83%
93%
SLR= Sobrevida livre de recorrência; SG= Sobrevida global; P= Paclitaxel; A= Anhracíclico
Benefîcio da sequência taxano  antracíclico, com
menor risco de morte
Alvarez et al, SABCS 2010
Sequência
Quimioterapia neoadjuvante
MD Anderson Cancer Center
Estadio I-III
1994-2009
Resposta patológica completa
AP
(226)
PA
(1188)
12%
21%
P= Paclitaxel; A= Antracíclico
Benefîcio da sequência taxano  antracíclico, com
menor risco de recorrência
Alvarez et al, SABCS 2010
Sequência
Quimioterapia neoadjuvante
ACOSOG Z1041
T2-T3
HER-2 positivo
Resposta patológica completa
(mama apenas)
FEC  P+T
(140)
P+T FEC
(142)
57%
54%
FEC= Fluorouracil, Epirubicina, Ciclofosfamida; P= Paclitaxel; T=Trastuzumab
No subgrupo de tumores HER-2 positivo e tratamento
anti-HER-2, a RPC não dependeu da sequência
Buzdar et al, Lancet Oncol 2013.
Estudo de fase 3 randomizado fatorial 2 x 2 de
quimioterapia neoadjuvante: Neo-tAnGo
(n=812)
EC  Paclitaxel (+/ - G)
Carcinoma de mama
> 2 cm
R
Paclitaxel (+/ - G)  EC
P= Paclitaxel; EC= Epirubicina; Ciclofosfamida; G= Gemcitabina
Earl et al. Lancer Oncol 2014
Neo-tAnGo
Resposta patológica completa (RPC)
Todos
n
EC P(G)
P(G)EC
812
15%
20%*
5%
10%
RE (+), HER-2 neg
RE (+), HER-2 neg
(grau 1-2)
147
4%
3%
RE (+), HER-2 neg
(grau 3)
110
7%
18%
29%
35%
Triplo negativo
Triplo negativo
(grau 1-2)
21
10%
18%
Triplo negativo
(grau 3)
94
30%
40%
P= Paclitaxel; EC= Epirubicina; Ciclofosfamida; G= Gemcitabina
Earl et al. Lancer Oncol 2014
Neo-tAnGo
Resposta patológica completa (RPC)
Todos
n
EC P(G)
P(G)EC
812
15%
20%*
5%
10%
RE (+), HER-2 neg
RE (+), HER-2 neg
(grau 1-2)
147
4%
3%
RE (+), HER-2 neg
(grau 3)
110
7%
18%
29%
35%
Triplo negativo
Triplo negativo
(grau 1-2)
21
10%
18%
Triplo negativo
(grau 3)
94
30%
40%
P= Paclitaxel; EC= Epirubicina; Ciclofosfamida; G= Gemcitabina
RPC maior em sequência paclitaxel  epirubicina (todos)*
Earl et al. Lancer Oncol 2014
Neo-tAnGo
Resposta patológica completa (RPC)
Todos
n
EC P(G)
P(G)EC
812
15%
20%*
5%
10%
RE (+), HER-2 neg
RE (+), HER-2 neg
(grau 1-2)
147
4%
3%
RE (+), HER-2 neg
(grau 3)
110
7%
18%
29%
35%
Triplo negativo
Triplo negativo
(grau 1-2)
21
10%
18%
Triplo negativo
(grau 3)
94
30%
40%
P= Paclitaxel; EC= Epirubicina; Ciclofosfamida; G= Gemcitabina
RPC maior em sequência paclitaxel  epirubicina (todos)*
Benefício mais acentuado com sequência paclitaxel 
epirubicina nos subgrupos com maior grau (HER-2 negativo)
Earl et al. Lancer Oncol 2014
Sequência quimioterapia (neo)adjuvante
Toxicidade
Taxano  Antracíclico
Maior intensidade relativa de dose
Menor redução de dose
Toxicidades relacionadas aos agentes
Nenhum estudo mostrou desvantagem em relação à
sequência Taxano  Antracíclico
Estudos atuais incorporam a sequência
taxano  antracíclico
NSABP B-40
Docetaxel  AC
Sequência quimioterapia (neo)adjuvante
Limitações
Estudos pequenos
Maioria dos estudos não avaliou e/ou estratificou de
acordo com RH e HER-2
Como decidir quanto à utilização de A e T?
Essa decisão se baseia nas características
biológicas clássicas, clínicas e demográficas
que se relacionam com o risco de recorrência
Limitação para utilização de A e T
Apesar da evolução do entendimento de câncer de
mama ao longo dos anos e de suas características
moleculares:
– Ausência de biomarcadores validados preditores de
resposta tanto para A como para T
– Assim como limitação da farmacogenômica para
individualização da escolha
NeoSAMBA Neoadjuvant: Does the Sequence of
Anthracyline and Taxane Matter - Before or After?
Fase II randomizado (n=120)
C
I
Estadio IIb/III
HER-2 negativo
R
R
U
R
Estratificação
G
receptor hormonal
I
A
Biópsia e sangue
FAC
Docetaxel
Sequência quimioterapia (neo)adjuvante
Conclusões
Dada a limitação da literatura existente e a pequena
chance de estudo randomizado de fase III que compare
sequência de agentes:
taxano antracíclico pode ser considerada uma boa
opção terapêutica em pacientes com tumor HER-2
negativo!