Ano letivo 2012/2013
Biologia do
Desenvolvimento
A arte no fígado em
crescendo ma non troppo
Docente: Prof. Doutor Paulo Oliveira
Discentes:
•
Daniela Moreira n.º 29535
•
Rosélia Lima n.º 28845
Licenciatura em Biologia Humana
Conceitos a reter da fase anterior
O fígado é o centro
de desintoxicação
do organismo
A regeneração
hepática requer a
ativação de
múltiplas vias
Existem vários
tipos de células
envolvidas no
processo
Conceitos
Regulação
do tamanho
dos órgãos
Via Hippo
Hepatócitos
Citoquinas/
Fatores de
crescimento
HGF
Células precursoras
hematopoiéticas
Células
precursoras
hepáticas
Via TOR
Regeneração
hepática
Vias de
sinalização
Histologia Hepática
Funções hepáticas
 80% células
parenquimais
Hepatócitos
 20% células nãoparenquimais
Células de Kupffer,
células endoteliais,
linfócitos e células
estreladas
Fonte:
http://www.hepcentro.com.br/histologia.htm
página visitada a 23.06.2013
Conceitos
Regulação
do tamanho
dos órgãos
Via Hippo
Via TOR
Regeneração
hepática
Vias de
sinalização
Como é que os órgãos sabem
que tamanho devem atingir?
A determinação final do tamanho de cada
órgão é grandemente coordenada por
processos complexos que assentam na
regulação do número/tamanho das células.
Proliferação
celular
Apoptose
Tumaneng et al, 2012
Conceitos
Regulação
do tamanho
dos órgãos
Via Hippo
Via TOR
Regeneração
hepática
Vias de
sinalização
Como é que os órgãos sabem
que tamanho devem atingir?
Em organismos multicelulares, cada órgão alcança o seu
tamanho particular durante a morfogénese, e mantém
dinamicamente esse tamanho na vida adulta.
T. Tordjmann, 2011
No fígado, ocorre mesmo
em casos de
hepatectomia parcial ou
transplante de uma porção
de tecido hepático
Conceitos
Regulação
do tamanho
dos órgãos
Via Hippo
Via TOR
Regeneração
hepática
Vias de
sinalização
Quem comanda este processo?
Não se conhece com
exatidão como é regulada
a manutenção do
tamanho dos órgãos, mas
recentemente surgiram
estudos que elucidaram os
cientistas a compreender o
fenómeno
Conceitos
Regulação
do tamanho
dos órgãos
Tumaneng et Via
al, 2012
Via Hippo
TOR
Regeneração
hepática
Vias de
sinalização
A via Hippo/MST
Centro mediador de sinais do
desenvolvimento
Descoberta inicialmente em
Drosophila Melanogaster
Interseta diretamente com diversas
cascatas de sinalização
Varelas et al, 2012
Conceitos
Regulação
do tamanho
dos órgãos
Via Hippo
Via TOR
Regeneração
hepática
Vias de
sinalização
Mecanismo de atuação da via
Hippo/MST
Regulação do
crescimento por
atuação de uma
cascata de
fosforilação e
inativação do YAP
Não há transcrição
de genes para a
proliferação celular
Yesassociated
protein
Conceitos
Regulação
do tamanho
dos órgãos
Via Hippo
Homeostase
do
crescimento
celular
Halder et al, 2011
Via TOR
Regeneração
hepática
Vias de
sinalização
Zhao et al, 2011
No fígado…
No fígado, a via Hippo é uma das
chaves reguladoras do sistema,
reprimindo a proliferação dos
hepatócitos no estado basal normal, e
estimulando-a quando é
fisiologicamente necessário.
Conceitos
Regulação
do tamanho
dos órgãos
Via Hippo
Via TOR
Regeneração
hepática
Vias de
sinalização
As propriedades da YAP
Não se liga diretamente
ao DNA
Diferenciação
de stem cells
Associação ao fator de
durante a
transcrição
Runx
formação do
osso
Inibe
Liga-se
aoafator de
adipogénese
transcrição
PPARγ
Pluripotência
por
regulação da
Participa
na regulação
sinalização
de stem cells
embrionárias
da TGFβ+Smad
Varelas et al, 2012
Conceitos
Regulação
do tamanho
dos órgãos
Via Hippo
Via TOR
Regeneração
hepática
Vias de
sinalização
As propriedades da YAP
Induz a transcrição de
genes relacionados com a
proliferação celular
Induz a transcrição de
CTGF (connective tissue
growth factor)
Liga-se à
família de
fatores de
transcrição
TEAD-TEF
Induz a transcrição do
Myc em tecido hepático
• Estimulação do
desenvolvimento
do tubo neural,
notocorda e
desenvolvimento
dos sómitos
• Indução da
transcrição do
PAX-3 (formação
das cristas
neurais)
• Mediação da
proliferação
celular
Varelas et al, 2012
Conceitos
Regulação
do tamanho
dos órgãos
Via Hippo
Via TOR
Regeneração
hepática
Vias de
sinalização
As propriedades da YAP
Protege a p73 de
ubiquitinação
YAP- A proteína bipolar
Associação da YAP a
sinais pró-apoptóticos
Varelas et al, 2012
Conceitos
Regulação
do tamanho
dos órgãos
Via Hippo
Via TOR
Regeneração
hepática
Vias de
sinalização
Genes envolvidos
 Ciclina
E, Diap1
Carcinoma
hepatocelular
Cromossoma 6
Cromossoma 3
Lats 1/2
MST 1/2
Cromossoma 2
Cromossoma 14
Salvador
Genes
supressores
de tumores
Mob
Hippo
Hiperplasia
massiva
Tumaneng et al, 2012
Conceitos
Regulação
do tamanho
dos órgãos
Via Hippo
Via TOR
Regeneração
hepática
Vias de
sinalização
Regulação upstream
Halder et al, 2012
Gene é regulada a Via
Função
Como
Hippo?
Fat4
Caderina Transmembranar
Dchs1, Dchs2
Caderina Transmembranar
Fjx1
Kinase Serina/Treonina
CD44
Recetor transmembranar
CKIδ, CKIε
Caseína kinase
Lix1, Lix1-L
Adaptador (função desconhecida)
N/A
Miosina não- convencional
ZDHHC9, ZDHHC14, ZDHHC18
DHHC palmitoiltransferase
Crb1-3
Recetor transmembranar
Ex1/FRMD6, Ex2
Adaptador proteico
Merlin/Nf2
Adaptador proteico
Kibra
Adaptador proteico
Rassf1-6
Adaptador de domínio RA
Ajuba, LIMD1, WTIP
Adaptador proteico
Conceitos
Regulação
LgI1, LgI2
do tamanho
dos órgãos
Via Hippo
Regeneração
Vias de
Via TOR Proteína Scaffold
hepática
sinalização
Como é regulada a Via Hippo?
Regulação downstream
Gene
Função
TEAD1-4
Fator de transcrição
Tshz1-3
Fator de transcrição
Meis1-3, Prep1-2
Fator de transcrição
Halder et al, 2012
Conceitos
Regulação
do tamanho
dos órgãos
Via Hippo
Via TOR
Regeneração
hepática
Vias de
sinalização
A via TOR
Funciona como um eixo central de sinalização,
ajustando o output metabólico da célula
Mecanismo inicialmente estudado em
levaduras
Estimula a biogénese dos ribossomas e a
translação das proteínas
Tumaneng et al, 2012
Conceitos
Regulação
do tamanho
dos órgãos
Via Hippo
Via TOR
HepSC
Conceitos
repescados
A via TOR
TOR- Kinase atípica formada por dois complexos,
TORC1 e TORC2.
Ocupa um
papel central
na regulação
do crescimento
celular
Conceitos
repescados
Tamanho
dos órgãos
Via Hippo
Via TOR
Biogénese
dos
ribossomas
Translação
de
proteínas
Inibição
da
autofagia
Regeneração
hepática
ATG13
┴
mTOR
Vias de
sinalização
Tumaneng et al, 2012
A via TOR
Conceitos
Regulação
do tamanho
dos órgãos
Via Hippo
Via TOR
Regeneração
hepática
Vias de
sinalização
A via TOR
Reguladores upstream
Fatores de
crescimento
Níveis
energéticos
Nutrientes
[Oxigénio]
Via PI3KAKT
VPS34
Tumaneng et al, 2012
Conceitos
Regulação
do tamanho
dos órgãos
Via Hippo
Via TOR
Regeneração
hepática
Vias de
sinalização
Danos no fígado:
As duas linhas da frente
Hepatócitos
As principais células
a proliferar e
regenerar o fígado;
Hepatectomia parcial
Células precursoras
Lesões severas;
Os hepatócitos não
conseguem
proliferar
hiperplasia
Rebecca Taub, 2004
Conceitos
Regulação
do tamanho
dos órgãos
Via Hippo
Via TOR
Regeneração
hepática
Vias de
sinalização
Rebecca Taub, 2004
Conceitos
Regulação
do tamanho
dos órgãos
Via Hippo
Via TOR
Regeneração
hepática
Vias de
sinalização
Rebecca Taub, 2004
Conceitos
Regulação
do tamanho
dos órgãos
Via Hippo
Via TOR
Regeneração
hepática
Vias de
sinalização
Autonomia e Tempo de
Regeneração
Varia de acordo com os ritmos circadianos
Controlam a proliferação dos Hepatócitos
Pronuncia-se nos primeiros 7-10 dias.
Completa-se entre os 3 meses e o primeiro ano.
O fígado regenera apenas até 80 a 85% do
volume inicial.
P. G. Kele et all, 2012
Conceitos
Regulação
do tamanho
dos órgãos
A regeneração do volume hepático não reflecte
necessariamente a recuperação funcional do
fígado.
Via Hippo
Via TOR
Regeneração
hepática
Vias de
sinalização
Kym N. Lowes et al, 2003
Conceitos
Regulação
do tamanho
dos órgãos
Via Hippo
Via TOR
Regeneração
hepática
Vias de
sinalização
“Your theory is crazy, but
not crazy enough to be
true.”