ABSTRACT Machado‐Joseph Disease (MJD) or Spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3) is an autosomal dominant neurodegenerative disorder of late onset, considered as the most frequent SCA in the world, its highest prevalence being reported in the island of Flores (Azores, Portugal). Caused by an expansion of an unstable CAG tract in exon 10 of the ATXN3 gene, located at 14q32.1, the altered protein gains a neurotoxic function, through yet unclear mechanisms. Highly variable in terms of phenotype, previous studies indicate that genotype‐phenotype correlation are partial, suggesting that additional factors, besides the CAG tract may influence the clinical presentation of this disease. Geographical Information Systems are an integrated set of computer hardware and software tools, created to capture, store, organize and display spatially‐referenced data. The applications in Health Research and Public Health Management proved GIS as an important tool to patient and resources management. The goals for the present work were to update the knowledge about the global situation of MJD in the Azores by compiling and updating the existing information regarding MJD patients and their families and to built a georeferenced database with this information. Patients and Methods: Data on MJD patients and their families were available at the MJD repository, in the University of Azores, but data was not integrated in a single database. Four steps were followed, in order to create such database: a) data acquisition and validation. Information was cross checked with information provided by the Neurology Dept of the local Hospital and detailed revision of family pedigrees was conducted; data storage and management: all information was compiled in an Excel ® datasheet and family pedigrees were re‐drawn according to the information previously obtained; b) data transformation and analysis: data were converted to a format compatible with mapping software, basic statistical analysis (frequencies, means, SDs, skewness and kurtosis) were computed with STATISTICA® and SPSS®, population analysis (Hardy‐Weinberg equilibrium, genetic diversity and population differentiation tests) were computed with Arlequin®; d) data output and presentation: maps and the main database were created with ArcGis®. Results: 317 individuals of both genders are registered in the database, 99 were alive on the 31st of December of 2011. MJD’s prevalence detected is 1/2492 in the Azorean Archipelago, with Flores having the highest value registered (1/146). Patients from São Miguel have an early onset [36.37±10.3 years (SD)]; whereas Flores patients have a later onset [42.27±14.22 (SD) years]. The average survival time for the Azorean patients is 18.96 ±7.29 (SD), with woman having a longer life span [21.18±8.15 (SD) years]. A negative correlation of 0.696 was found between (CAG)n and age at onset. From all the patients born in Azores, 47% were born in São Miguel and 41% in Flores. Temporal trend, established by comparing prevalence values from 1981 until 2011, indicates an increase in prevalence. Conclusions: The epidemiological and geographical approach allowed a novel insight to the dispersion of the patients trough the Archipelago. The clinical characterization of the present series of patients allowed a general overview of the current situation of MJD, highlighting the fact that MJD is still highly represented in the Azores. The GIS created allowed a clearer understanding of a pattern of distribution of MJD patients, leaving an open frame to different approaches, regarding disease knowledge. In the future, the results obtained with the present work could be applied to answer questions regarding: the establishment of associations between MJD and other spatial factors that can influence its expression; the interpretation of the results from data analysis in order to gain new insights and the identification of gaps in knowledge and the search for possible causal relationship in disease etiology. Furthermore it can assist in targeting public health initiatives as well as in helping health authorities to evaluate effectiveness, accessibility and quality of various public health services. RESUMO Introdução: A Doença de Machado‐Joseph (DMJ), também conhecida como ataxia espinocerebelosa do tipo 3 (SCA3), é uma doença autossómica dominante, neurodegenerativa e de início tardio; considerada como a sendo SCA mais frequente no Mundo, regista o maior valor de prevalência na ilha das Flores (Açores, Portugal). É uma doença causada pela expansão de um trato CAG instável no exão 10 do gene ATXN3, localizado em 14q32.1, sendo que a proteína resultante, adquire uma função neurotóxica, através de mecanismos ainda pouco claros. Tida como extremamente pleiomórfica, as correlações genótipo‐fenótipo são parciais, sugerindo que outros fatores, além do trato CAG, podem influenciar as manifestações clínicas da doença. As aplicações de pesquisa em Saúde e Gestão de Saúde Pública mostraram que os Sistemas de Informação Geográfica são uma ferramenta importante para a gestão de recursos e de pacientes. Os SIGs, que assentam num conjunto integrado de hardware e ferramentas de software, foram desenvolvidos especificamente para recolher, armazenar, organizar e apresentar dados espacialmente referenciados. Os objetivos do presente trabalho passaram por compilar e atualizar as informações existentes a respeito dos pacientes DMJ e das suas famílias e construir um banco de dados georreferenciado com os dados recolhidos, de forma a atualizar o conhecimento sobre a situação global da DMJ nos Açores. Materiais e Métodos: Informações sobre os pacientes e famílias da DMJ estavam disponíveis no repositório da DMJ, na Universidade dos Açores, nunca antes integrados num único banco de dados. Foram seguidas quatro etapas para a recolha da informação: a) aquisição e validação de dados: a informação existente foi atualizada com informações cedidas pelo Departamento de Neurologia do Hospital local e foi efetuada a revisão detalhada das árvores genealógicas existentes; b) armazenamento e gestão de dados: todas as informações foram compiladas numa folha Excel® e as árvores genealógicas foram redesenhadas de acordo com as informações previamente obtidas; c) transformação e análise de dados: os dados obtidos foram convertidos num formato compatível com o software de mapeamento, as análises estatísticas básicas (frequências, médias, desvio‐padrão, assimetria e curtose) foram calculadas com software específico e foram realizadas análises intra e inter‐populacionais (Hardy‐Weinberg, diversidade genética e testes de diferenciação da população); d) apresentação dos dados: os cartogramas foram desenhados com software apropriado. Resultados: 317 indivíduos de ambos os sexos estão registrados na base de dados, 99 dos quais vivos no dia 31 de dezembro de 2011. A prevalência calculada foi de 1/2492 no Arquipélago dos Açores, com a ilha das Flores a ter o maior valor registrado (1/146). Concluiu‐
se que os pacientes de São Miguel têm um início precoce dos sintomas [36,37 ± 10,3 anos (DP)], e que os pacientes da ilha das Flores têm um início mais tardio [42,27 ± 14,22 anos (DP)]. O tempo médio de sobrevida para os pacientes dos Açores é 18,96 ± 7,29 anos (DP), sendo que os indivíduos do sexo feminino apresentaram uma sobrevida maior [21,18 ± 8,15 anos (DP)]. Uma correlação negativa de 0,696 foi encontrada entre (CAG)n e a idade de início. Com as análises demográficas foi possível concluir que de todos os pacientes que nasceram nos Açores, 47% nasceram em São Miguel e 41% nas Flores. Foi também possível estabelecer, através da comparação de valores de prevalência a partir de 1981 até 2011, que a tendência temporal revelou um aumento da prevalência. Conclusões: A abordagem epidemiológica e geográfica permitiu obter uma visão inovadora da dispersão dos pacientes no arquipélago. A caracterização clínica da presente série de pacientes permitiu também uma visão geral da atual situação da DMJ, destacando o fato de que se regista ainda uma elevada representatividade nos Açores. O SIG criado permitiu uma compreensão mais clara do padrão de distribuição dos pacientes DMJ, deixando em aberto a possibilidade de adotar diferentes abordagens na busca de um maior conhecimento acerca da DMJ. No futuro, os resultados obtidos com o presente trabalho poderão ser aplicados na procura de respostas sobre possíveis novas associações entre a DMJ e outros fatores espaciais que poderão influenciar a sua expressão. Além disso, estes resultados poderão auxiliar no direcionamento de iniciativas de saúde pública, bem como na ajuda às autoridades de saúde na avaliação de acessibilidades, eficácia e qualidade dos vários serviços públicos de saúde.