Universidade de São Paulo
Instituto de Química
Programa de Pós-Graduação em Química
Vânia Maria Teixeira Carneiro
Síntese total da (+)-baquenolida A, oxidação de cis-octalinas
e de 1,2-di-hidronaftalenos com tálio(III) e síntese de
reagentes de Koser
São Paulo
Data de Depósito na CPG:
10/12/2010
Vânia Maria Teixeira Carneiro
Síntese total da (+)-baquenolida A, oxidação de cis-octalinas
e de 1,2-di-hidronaftalenos com tálio(III) e síntese de
reagentes de Koser
Tese apresentada ao Instituto de Química da
Universidade de São Paulo para obtenção do Título
de Doutor em Química (Química Orgânica)
Orientador: Prof. Dr. Luiz Fernando da Silva Jr.
São Paulo
2010
Vânia Maria Teixeira Carneiro
Síntese total da (+)-baquenolida A, oxidação de cis-octalinas e de 1,2-di-hidronaftalenos com
tálio(III) e síntese de reagentes de Koser
Tese apresentada ao Instituto de Química da
Universidade de São Paulo para a obtenção do
Título de Doutor em Química Orgânica
Aprovado em: __________________________________
Banca examinadora
Prof. Dr. ________________________________________________________________
Instituição: ______________________________________________________________
Assinatura: ______________________________________________________________
Prof. Dr. ________________________________________________________________
Instituição: ______________________________________________________________
Assinatura: ______________________________________________________________
Prof. Dr. ________________________________________________________________
Instituição: ______________________________________________________________
Assinatura: ______________________________________________________________
Prof. Dr. ________________________________________________________________
Instituição: ______________________________________________________________
Assinatura: ______________________________________________________________
Prof. Dr. ________________________________________________________________
Instituição: ______________________________________________________________
Assinatura: ______________________________________________________________
À Profa. Dra. Helena Maria Carvalho Ferraz (in memoriam)
por ter me acolhido em seu grupo de pesquisa e pela
orientação no primeiro ano do doutoramento.
Aos meus pais, família e amigos pelo apoio
incondicional em todos os momentos.
AGRADECIMENTOS
Agradeço os meus pais, Vitolina e Walter, pelo amor e apoio incondicionais durante as
mais difíceis decisões. Sou especialmente grata por eles terem compreendido a minha ausência
durante a realização deste trabalho e demais atividades acadêmicas.
À minha querida irmã Wilza pelo apoio, incentivo, exemplo de esforço e coragem, pelos
seus conselhos jurídicos preciosíssimos, mesmo quando eu decido fazer “tudo ao contrário” e pela
sua paciência em discutir questões gramaticais, ortográficas e de concordância. Também não
posso deixar de agradecer por cuidar dos nossos pais enquanto eu estou longe.
Ao Volnir pela sua “paciência infinita” e palavras de incentivo. Por sempre estar disposto a
me ajudar nos momentos que preciso e também nos momentos que não preciso, mas peço assim
mesmo.
A toda minha família e aos amigos por me aconselhar e acreditar em mim.
À Profa. Helena Ferraz por ter me orientado no primeiro ano do doutoramento e por ter
encontrado tempo para se preocupar com a minha formação acadêmica, mesmo passando por
todos os problemas de saúde que enfrentava.
Ao Prof. Luiz Fernando pela sua colaboração desde o início do meu doutoramento, por ter
dado continuidade ao projeto de síntese da (+)-baquenolida A e por ter me aceitado como
orientanda. Sua confiança, colaboração, paciência, conselhos e conhecimentos repassados foram
de primordial importância para meu amadurecimento profissional.
Aos amigos que adquiri durante minha jornada na USP. Em especial aos meus
companheiros de laboratório da “velha guarda”: Fernanda Bombonato (Bombom), Fernanda
Amaral (Fernandinha), Marcus, Graziela (Grazi), Alexsandra (Coisinha), Samir e Ramon, pelos
conselhos e discussões a respeito de projetos, estratégias sintéticas, identificação e
caracterização de compostos, publicações, ética, organização de laboratório, respeito, lealdade e
muitos outros assuntos que entravam em pauta nas discussões corriqueiras na “salinha”.
À experiência repassada pelos professores Luiz Longo e Andrea Aguillar durante
conversas no laboratório.
À convivência agradável e muitas vezes divertida com os alunos de IC que já passaram
pelo laboratório (Fabiana, Mário, André e Carlos), com aqueles que ainda permanecem (Bruno,
Bruna, Valéria, Aline e Andrés) e com os novos colegas Kishore e Annes.
À Eloisa (Elô) e Andréia (Deinha), alunas de IC que tive a oportunidade de acompanhar,
pela dedicação, amizade e confiança.
À Íris e ao Rafael pela amizade e pelas boas lembranças, principalmente durante a viagem
para a França.
Ao Joaquim (Joca) por toda a ajuda técnica, pela amizade e pela organização das
“festinhas” do laboratório.
À Dona Rosa pela paciência e por contribuir para a organização e limpeza do laboratório.
À Profa. Berit Olofsson por ter me acolhido em seu grupo de pesquisa na Universidade de
Estocolmo durante o período de três meses, onde pude aprimorar meus conhecimentos.
Aos meus companheiros de laboratório da Suécia pela paciência e amizade: Marcin, Nazli,
Joel, Tue. Em especial à Elleanor por ter me ajudado e aconselhado durante todo o período que
estive lá.
À Universidade de São Paulo e ao Instituto de Química pelo espaço e suporte concedidos.
Aos professores do Instituto de Química pela contribuição durante os últimos anos da
minha formação.
Aos funcionários da Secretaria de Pós-Graduação e da Central Analítica pelo excelente
trabalho que vêm realizando.
Ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Técnico (CNPq) pela bolsa
concedida.
À “The Swedish Foundation for International Cooperation in Research and Higher
Education” (STINT) pelo apoio financeiro durante minha estadia na Suécia e participação na
Conferência Internacional sobre química de iodo hipervalente.
Por fim, gostaria de agradecer aos professores do Departamento de Química da
Universidade Federal de Viçosa por contribuírem de maneira crucial para minha formação,
principalmente ao meu orientador de mestrado o Prof. Elson Alvarenga.
“Learn from yesterday, live for today, hope for tomorrow.
The important thing is not to stop questioning."
Albert Einstein
RESUMO
Carneiro, V. M. T. Síntese total da (+)-baquenolida A, oxidação de cis-octalinas e de 1,2-dihidronaftalenos com tálio(III) e síntese de reagentes de Koser. 2010. 399p. Tese. Programa
de Pós-Graduação em Química. Instituto de Química, Universidade de São Paulo, São Paulo.
A primeira parte deste trabalho teve como objetivo a síntese da (+)-baquenolida A
empregando uma reação de contração de anel como etapa chave. A molécula alvo foi alcançada
diastereosseletivamente em 15 etapas e com rendimento global de 6,2% a partir da cetona de
Wieland-Miescher opticamente ativa, que foi preparada por meio de uma reação de anelação de
Robinson assimétrica. Estudos realizados para a otimização da etapa chave exibiram melhores
resultados quando trinitrato de tálio (TTN) foi empregado como oxidante. Contudo, o reagente de
iodo(III) (diacetóxi)iodobenzeno (DIB) também pôde ser empregado para realizar esta
transformação na presença de ácido ou quantidade catalítica de TTN, mas com baixos
rendimentos.
Foi estudada a oxidação de cis-octalinas e derivados com TTN em acetonitrila. A reação
de diversos derivados de cis-octalinas com tálio(III) levou a diferentes produtos, dependendo
principalmente do padrão de substituição do substrato. Os resultados mais promissores foram a
obtenção de cis-hidrindanos funcionalizados a partir dos substratos 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidro4a-metilnaftaleno e 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidro-4a,7-dimetilnaftaleno. Considerando que o grupo
metoxila é muito estável e mesmo assim a reação do substrato 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidro-1metóxi-6,8a-dimetilnaftaleno com TTN levou ao produto de contração em baixo rendimento,
concluímos que a presença de grupos funcionais contendo oxigênio na posição C-1 prejudica o
rearranjo oxidativo para a formação do produto de contração.
A utilização de acetonitrila como solvente nas reações de oxidação de 1,2-dihidronaftalenos mediadas por TTN proporcionou a obtenção de produtos de contração a partir de
substratos contendo ligação dupla trissubstituída. Uma vez que produtos de contração são
isolados nas reações de di-hidronaftalenos trissubstituídos com tálio(III) ou com iodo(III) em
acetonitrila, mas são obtidos apenas produtos de adição nas reações em metanol ou
trimetilortoformiato, podemos concluir que o sucesso da reação de contração depende
essencialmente da natureza do solvente.
Finalmente, este trabalho apresenta os resultados obtidos durante a preparação do
reagente de Koser [hidróxi(tosilóxi)iodobenzeno, HTIB] e derivados a partir de iodo molecular e
arenos ou iodoarenos. O emprego de um procedimento “one-pot” em duas etapas foi uma boa
alternativa para a preparação do HTIB a partir de benzeno, mas forneceu piores resultados que o
procedimento em uma única etapa quando arenos contendo grupos doadores de elétrons foram
utilizados como substratos. Não foi possível preparar derivados do reagente de Koser a partir de
arenos contendo grupos retiradores de elétrons. De acordo com os resultados obtidos para a
preparação de derivados do reagente de Koser a partir de iodoarenos, verificamos a promissora
utilização de 1,1,1-trifluoroetanol (TFE) como co-solvente.
Palavras chave: síntese orgânica, síntese total, contração de anel, (+)-baquenolida A,
tálio(III), iodo hipervalente.
ABSTRACT
Carneiro, V. M. T. Total Synthesis of (+)-Bakkenolide A, oxidation of cis-octalins and 1,2dihydronaphthalenes with thallium(III) and synthesis of Koser’s reagent. 2010. 399p. PhD
Thesis. Graduate Program in Chemistry. Instituto de Química, Universidade de São Paulo, São
Paulo.
The first part of this work aimed the synthesis of (+)-bakkenolide A employing a ring
contraction reaction as key step. The target molecule was achieved, with high diastereoselectivity,
in 15 steps and in 6.2% overall yield from the optically active Wieland-Miescher ketone, which was
prepared by an asymmetric Robinson annulation. Studies to optimize the key step showed better
results when thallium trinitrate (TTN) was used as oxidant. However, the iodine(III) reagent
(diacetoxy)iodobenzene (DIB) could also be employed to promote this transformation in the
presence of acid or catalytic amounts of TTN, but with low yields.
We studied the oxidation of cis-octalins and derivatives with TTN in acetonitrile. The
reaction of several cis-octalins derivatives with thallium(III) furnished different products, depending
mainly on the substitution pattern of the substrate. The most promising results were the
preparation
of
methylnaphthalene
functionalized
and
from
cis-hydrindanes
from
1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahydro-4a-
1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahydro-4a,7-dimethylnaphthalene.
Since
methoxy group is one of the more stable protecting groups for alcohols and still the reaction of the
1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahydro-1-methoxy-6,8a-dimethylnaphthalene with TTN led to the ring
contraction product in low yield, we conclude that the presence of oxygen-containing functional
groups at the C-1 affect the oxidative rearrangement.
The use of acetonitrile as solvent in TTN-mediated oxidation of 1,2-dihydronaphthalenes
furnished ring contraction products from substrates containing trisubstituted double bond. Since
ring contraction products are isolated in the reactions of trisubstituted dihydronaphthalenes either
with thallium(III) or with iodine(III) in acetonitrile, but only addition products are obtained from
reactions in methanol or in trimethylorthoformate, we concluded that the success of the ring
contraction reaction dependes on the nature of the solvent.
Finally, this thesis presents the results obtained during the preparation of the Koser's
reagent [hydroxy(tosyloxy)iodobenzene, HTIB] and derivatives from molecular iodine and arenes
or iodoarenos. The use of a one-pot two-step procedure was a good alternative for the preparation
of HTIB from benzene, but gave worse results than the procedure in one-step when arenes
containing electron donor groups were used as substrates. We could not prepare Koser's reagent
derivatives from arenes containing electron-withdrawing groups. According to the results obtained
for the preparation of Koser's reagent derivatives from iodoarenos, we could observe the promising
use of 1,1,1-trifluoroethanol (TFE) as co-solvent.
Keywords: organic synthesis, total synthesis, ring contraction, (+)-bakkenolide A,
thallium(III), hypervalent iodine.
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
Ac
Acetila
AcOH
Ácido acético
Ang
2-Metil-2(Z)-butenoil éster
ArSeCN
1-Nitro-2-selenocianato-benzeno
atm
Atmosferas
Bu3P
Tributil fosfina
calc.
Calculado
cat.
Catalítico
CCD
Cromatografia em Camada Delgada
CG
Cromatografia Gasosa
CG-EM
Cromatografia Gasosa Acoplada com
Espectrometria de Massas
CLAE
Cromatografia Líquida de Alta Eficiência
conc.
Concentrado
COSY
Espectroscopia de Correlação “Correlation
Spectroscopy”
dd
Duplo dubleto
ddd
Dubleto de duplo dubleto
dddd
Dubleto de duplo duplo dubleto
ddt
Dubleto de duplo tripleto
DIB
(Diacetóxi)iodobenzeno
dil.
Diluída
DMAP
4-N,N-Dimetilaminopiridina
DME
Éter dimetílico
DMF
N,N-Dimetilformamida
DMP
Periodinana de Dess-Martin
DMPU
N,N’-Dimetil-N,N’-propileno uréia
DMSO
Dimetilsulfóxido
DMSO-d6
Dimetilsulfóxido deuterado
dt
Dubleto de tripletos
dtd
Dubleto de triplo dubleto
e.e.
Excesso enantiomérico
EMAR
Espectrometria de Massas de Alta Resolução
EMBR
Espectrometria de Massas de Baixa Resolução
eq.
Equivalentes
Et
Etila
Et2O
Éter dietílico
Et3N
Trietilamina
HFIP
1,1,1,3,3,3-Hexafluoroisopropanol
HMDS
Hexametildisilazano
HMPA
Hexametilfosforamida
HSQC
Coerência Heteronuclear Simples Quântica
“Heteronuclear Single Quantum Coherence”
HTIB
Hidróxi(tosilóxi)iodobenzeno ou Reagente de Koser
i-Bu
Isobutila
IBX
Ácido 2-iodóxi-benzóico
int. rel.
Intensidade relativa
i-Pr
Isopropila
IV
Infravermelho
i-Val
Isovalerato
KHMDS
Bis(trimetilsilil)amideto de potássio
LiBHEt3
Trietil-boro-hidreto de lítio ou Super hidreto®
LiHMDS
Bis(trimetilsilil)amideto de lítio
Lit.
Literatura
M
Molar, mol.L-1
m-CBA
Ácido meta-clorobenzóico
m-CPBA
Ácido meta-cloroperbenzóico
Me
Metila
MeAlCl2
Dicloreto de dimetilalumínio
MeCN
Acetonitrila
MeLi
Metil-lítio
MeOH
Metanol
MVK
Metil-vinil-cetona
NaHMDS
Bis(trimetilsilil)amideto de sódio
n-BuLi
Butil-lítio
NMO
N-óxido de morfolina
NOE
Efeito Nuclear Overhauser “Nuclear Overhauser
effect”
NOESY
Espectroscopia do Efeito Nuclear Overhauser
“Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy”
Ph
Fenila
pH
Potencial hidrogeniônico
PhH
Benzeno
PhMe
Tolueno
PhNHMe
N-metilanilina
PIFA
Bis(trifluoroacetóxi)iodobenzeno
pir
Piridina
PM
Peneira molecular
p-TsOH
Ácido para-toluenosulfônico
q
Quarteto
quint
Quinteto
RMN
Ressonância Magnética Nuclear
s
Singleto
sept
Septeto
sext
Sexteto
t.a.
Temperatura ambiente
TBS
Tert-Butilsilila
td
Tripleto de dubletos
tdd
Tripleto de duplo dubleto
Pe
Ponto de ebulição
TES
Trietilsilila
Pf
Ponto de fusão
TFA
Ácido trifluoroacético
TFE
2,2,2-Trifluoroetanol
TfOH
Ácido tríflico
THF
Tetrahidrofurano
Tigl
2-Metil-2(E)-butenoil éster
TMOF
Trimetilortoformiato
TMS
Tetrametilsilano
TMSCl
Clorotrimetilsilano
TMSI
Iodotrimetilsilano
TMSO
Trimetilsililóxi
tq
Tripleto de quartetos
TR
Tempo de retenção
Ts
Tosila
TTA
Triacetato de tálio
TTN
Trinitrato de tálio
UV
Ultravioleta
V
Volume
ÍNDICE RESUMIDO
PARTE 1: SÍNTESE TOTAL DIASTEREOSSELETIVA DA (+)-BAQUENOLIDA A ............................................. 21 1. INTRODUÇÃO ........................................................................................................................................................... 23 1.1. SESQUITERPENOS BACANOS .................................................................................................................................. 23 1.2. SÍNTESES ASSIMÉTRICAS DA (+)‐BAQUENOLIDA A ...................................................................................................... 34 2. OBJETIVOS ............................................................................................................................................................... 43 3. RESULTADOS E DISCUSSÃO ..................................................................................................................................... 44 3.1. ESTRATÉGIA PARA A SÍNTESE DA (+)‐BAQUENOLIDA A ................................................................................................ 44 3.2. PREPARAÇÃO DA OCTALONA OPTICAMENTE ATIVA (+)‐43 ........................................................................................... 49 3.3. PREPARAÇÃO DA OCTALONA RACÊMICA (±)‐43 ......................................................................................................... 63 3.4. ETAPA CHAVE DA SÍNTESE: CONTRAÇÃO DE ANEL DA OCTALONA 43 .............................................................................. 64 3.5. A UTILIZAÇÃO DO PRODUTO DE CONTRAÇÃO (+)‐44 PARA A PREPARAÇÃO DA METIL‐CETONA 48 ........................................ 76 3.6. CONSTRUÇÃO DIASTEREOSSELETIVA DO CENTRO QUATERNÁRIO EM C‐7 ......................................................................... 82 3.7. REAÇÃO DE ΑLFA‐HIDROXILAÇÃO DA METIL‐CETONA (+)‐46 ........................................................................................ 86 3.8. FINALIZAÇÃO DA SÍNTESE DA (+)‐BAQUENOLIDA A, (+)‐1 ............................................................................................ 93 4. CONCLUSÕES ........................................................................................................................................................... 97 PARTE 2: OXIDAÇÃO DE CIS-OCTALINAS PROMOVIDA POR TTN EM ACETONITRILA .......................... 101 1. INTRODUÇÃO ......................................................................................................................................................... 103 2. OBJETIVOS ............................................................................................................................................................. 109 3. RESULTADOS E DISCUSSÃO ................................................................................................................................... 110 3.1. PREPARAÇÃO DOS SUBSTRATOS ........................................................................................................................... 110 3.2. IDENTIFICAÇÃO ESTRUTURAL DOS SUBSTRATOS ........................................................................................................ 115 3.3. REAÇÕES DE OXIDAÇÃO DE DERIVADOS DE CIS‐OCTALINAS COM TTN EM ACETONITRILA .................................................. 117 3.4. IDENTIFICAÇÃO ESTRUTURAL DOS PRODUTOS DE CONTRAÇÃO DE ANEL ......................................................................... 123 3.5. IDENTIFICAÇÃO ESTRUTURAL DOS PRODUTOS DE ADIÇÃO ........................................................................................... 125 4. CONCLUSÕES ......................................................................................................................................................... 127 PARTE 3: CONTRAÇÃO DE ANEL DE 1,2-DI-HIDRONAFTALENOS PROMOVIDA POR TTN EM
ACETONITRILA ........................................................................................................................................................... 129 1. INTRODUÇÃO ......................................................................................................................................................... 131 2. OBJETIVOS ............................................................................................................................................................. 137 3. RESULTADOS E DISCUSSÃO ................................................................................................................................... 138 3.1. PREPARAÇÃO DOS 1,2‐DI‐HIDRONAFTALENOS ........................................................................................................ 138 3.2. IDENTIFICAÇÃO ESTRUTURAL DOS 1,2‐DI‐HIDRONAFTALENOS ..................................................................................... 140 3.3. REAÇÕES DE OXIDAÇÃO DOS 1,2‐DI‐HIDRONAFTALENOS COM TTN EM ACETONITRILA .................................................... 142 3.4. IDENTIFICAÇÃO ESTRUTURAL PRODUTOS DE OXIDAÇÃO DOS 1,2‐DI‐HIDRONAFTALENOS COM TTN .................................... 148 4. CONCLUSÕES ......................................................................................................................................................... 153 PARTE 4: SÍNTESE RÁPIDA E EFICIENTE DE REAGENTES DE KOSER E DERIVADOS A PARTIR DE
IODO/ARENOS OU IODOARENOS ......................................................................................................................... 155 1. INTRODUÇÃO ......................................................................................................................................................... 157 2. OBJETIVOS ............................................................................................................................................................. 161 3. RESULTADOS E DISCUSSÃO ................................................................................................................................... 162 3.1. PREPARAÇÃO DO REAGENTE DE KOSER (HTIB) A PARTIR DE BENZENO E I2 .................................................................... 162 3.2. PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DO REAGENTE DE KOSER A PARTIR DE ARENOS E I2 ............................................................. 168 3.3. PREPARAÇÃO DO REAGENTE DE KOSER E DERIVADOS A PARTIR DE IODOARENOS ............................................................. 174 3.4. IDENTIFICAÇÃO ESTRUTURAL DO REAGENTE DE KOSER E SEUS DERIVADOS ..................................................................... 175 4. CONCLUSÕES ......................................................................................................................................................... 179 PARTE EXPERIMENTAL ........................................................................................................................................... 181 ESPECTROS DE RMN ............................................................................................................................................... 237 REFERÊNCIAS ............................................................................................................................................................ 383 SÚMULA CURRICULAR ............................................................................................................................................. 393 ÍNDICE DETALHADO
PARTE 1: SÍNTESE TOTAL DIASTEREOSSELETIVA DA (+)-BAQUENOLIDA A ............................................. 21 1. INTRODUÇÃO ........................................................................................................................................................... 23 1.1. SESQUITERPENOS BACANOS .................................................................................................................................. 23 1.2. SÍNTESES ASSIMÉTRICAS DA (+)‐BAQUENOLIDA A ...................................................................................................... 34 1.2.1. Síntese de Greene e colaboradores53,62 ..................................................................................................... 34 1.2.2. Síntese de Kato e colaboradores63,64 ......................................................................................................... 38 2. OBJETIVOS ............................................................................................................................................................... 43 3. RESULTADOS E DISCUSSÃO ..................................................................................................................................... 44 4. 3.1. ESTRATÉGIA PARA A SÍNTESE DA (+)‐BAQUENOLIDA A ................................................................................................ 44 3.2. PREPARAÇÃO DA OCTALONA OPTICAMENTE ATIVA (+)‐43 ........................................................................................... 49 3.3. PREPARAÇÃO DA OCTALONA RACÊMICA (±)‐43 ......................................................................................................... 63 3.4. ETAPA CHAVE DA SÍNTESE: CONTRAÇÃO DE ANEL DA OCTALONA 43 .............................................................................. 64 3.5. A UTILIZAÇÃO DO PRODUTO DE CONTRAÇÃO (+)‐44 PARA A PREPARAÇÃO DA METIL‐CETONA 48 ........................................ 76 3.6. CONSTRUÇÃO DIASTEREOSSELETIVA DO CENTRO QUATERNÁRIO EM C‐7 ......................................................................... 82 3.7. REAÇÃO DE ALFA‐HIDROXILAÇÃO DA METIL‐CETONA (+)‐46 ........................................................................................ 86 3.8. FINALIZAÇÃO DA SÍNTESE DA (+)‐BAQUENOLIDA A, (+)‐1 ............................................................................................ 93 CONCLUSÕES ........................................................................................................................................................... 97 PARTE 2: OXIDAÇÃO DE CIS-OCTALINAS PROMOVIDA POR TTN EM ACETONITRILA .......................... 101 1. INTRODUÇÃO ......................................................................................................................................................... 103 2. OBJETIVOS ............................................................................................................................................................. 109 3. RESULTADOS E DISCUSSÃO ................................................................................................................................... 110 4. 3.1. PREPARAÇÃO DOS SUBSTRATOS ........................................................................................................................... 110 3.2. IDENTIFICAÇÃO ESTRUTURAL DOS SUBSTRATOS ........................................................................................................ 115 3.3. REAÇÕES DE OXIDAÇÃO DE DERIVADOS DE CIS‐OCTALINAS COM TTN EM ACETONITRILA .................................................. 117 3.4. IDENTIFICAÇÃO ESTRUTURAL DOS PRODUTOS DE CONTRAÇÃO DE ANEL ......................................................................... 123 3.5. IDENTIFICAÇÃO ESTRUTURAL DOS PRODUTOS DE ADIÇÃO ........................................................................................... 125 CONCLUSÕES ......................................................................................................................................................... 127 PARTE 3: CONTRAÇÃO DE ANEL DE 1,2-DI-HIDRONAFTALENOS PROMOVIDA POR TTN EM
ACETONITRILA ........................................................................................................................................................... 129 1. INTRODUÇÃO ......................................................................................................................................................... 131 2. OBJETIVOS ............................................................................................................................................................. 137 3. RESULTADOS E DISCUSSÃO ................................................................................................................................... 138 4. 3.1. PREPARAÇÃO DOS 1,2‐DI‐HIDRONAFTALENOS ........................................................................................................ 138 3.2. IDENTIFICAÇÃO ESTRUTURAL DOS 1,2‐DI‐HIDRONAFTALENOS ..................................................................................... 140 3.3. REAÇÕES DE OXIDAÇÃO DOS 1,2‐DI‐HIDRONAFTALENOS COM TTN EM ACETONITRILA .................................................... 142 3.4. IDENTIFICAÇÃO ESTRUTURAL PRODUTOS DE OXIDAÇÃO DOS 1,2‐DI‐HIDRONAFTALENOS COM TTN .................................... 148 CONCLUSÕES ......................................................................................................................................................... 153 PARTE 4: SÍNTESE RÁPIDA E EFICIENTE DE REAGENTES DE KOSER E DERIVADOS A PARTIR DE
IODO/ARENOS OU IODOARENOS ......................................................................................................................... 155 1. INTRODUÇÃO ......................................................................................................................................................... 157 2. OBJETIVOS ............................................................................................................................................................. 161 3. RESULTADOS E DISCUSSÃO ................................................................................................................................... 162 3.1. PREPARAÇÃO DO REAGENTE DE KOSER (HTIB) A PARTIR DE BENZENO E I2 .................................................................... 162 4. 3.2. PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DO REAGENTE DE KOSER A PARTIR DE ARENOS E I2 ............................................................. 168 3.3. PREPARAÇÃO DO REAGENTE DE KOSER E DERIVADOS A PARTIR DE IODOARENOS ............................................................. 174 3.4. IDENTIFICAÇÃO ESTRUTURAL DO REAGENTE DE KOSER E SEUS DERIVADOS ..................................................................... 175 CONCLUSÕES ......................................................................................................................................................... 179 PARTE EXPERIMENTAL ........................................................................................................................................... 181 1. CONSIDERAÇÕES GERAIS ....................................................................................................................................... 183 2. SÍNTESE TOTAL DIASTEREOSSELETIVA DA (+)‐BAQUENOLIDA A ........................................................................... 183 2.1. PREPARAÇÃO DA 2‐METIL‐CICLO‐HEXANO‐1,3‐DIONA (21) ...................................................................................... 183 2.2. PREPARAÇÃO DA CETONA DE WIELAND‐MIESCHER (+)‐72 ........................................................................................ 184 2.3. (73) PREPARAÇÃO DA (4’AS)‐4’,4’A,7’,8’‐TETRA‐HIDRO‐4’A‐METILESPIRO[1,3‐DITIOLANO‐2,2’(3’H)‐NAFTALEN]‐5’(6’H)‐ONA ..................................................................................................................................................................... 185 2.4. PREPARAÇÃO DO (4’AR,5’S)‐4’,4’A,5’,6’,7’,8’‐HEXA‐HIDRO‐4’A‐METILESPIRO[1,3‐DITIOLANA‐2,2’(3’H)‐NAFTALENO]‐5’‐
CARBOXALDEÍDO (74) E DE SEU EPÍMERO 75 ........................................................................................................................ 186 2.5. PREPARAÇÃO DO ÁLCOOL 76 ............................................................................................................................... 187 2.6. PREPARAÇÃO DO MESILATO 78 ............................................................................................................................ 188 2.7. PREPARAÇÃO DO TIOACETAL 79 ........................................................................................................................... 189 2.8. PREPARAÇÃO DA (4AR,5S)‐4,4A,5,6,7,8‐HEXA‐HIDRO‐4A,5‐DIMETIL‐2(3H)‐NAFTALENONA (+)‐43 EMPREGANDO TTN ... 189 2.9. PREPARAÇÃO DA (4AR,5S)‐4,4A,5,6,7,8‐HEXA‐HIDRO‐4A,5‐DIMETIL‐2(3H)‐NAFTALENONA (+)‐43 EMPREGANDO PIFA: PRIMEIRA CONDIÇÃO ....................................................................................................................................................... 190 2.10. PREPARAÇÃO DA (4AR,5S)‐4,4A,5,6,7,8‐HEXA‐HIDRO‐4A,5‐DIMETIL‐2(3H)‐NAFTALENONA (+)‐43 EMPREGANDO PIFA: SEGUNDA CONDIÇÃO ....................................................................................................................................................... 191 2.11. PREPARAÇÃO DA 2,3‐DIMETIL‐CICLO‐HEXANONA (61) ............................................................................................. 191 2.12. PREPARAÇÃO DA (CIS)‐4,4A,5,6,7,8‐HEXA‐HIDRO‐4A,5‐DIMETIL‐2(3H)‐NAFTALENONA (±)‐43 .................................... 192 2.13. PREPARAÇÃO DO (2R,7S,7AR)‐METIL‐1,2,4,5,6,7,7A‐HEPTA‐HIDRO‐7,7A‐DIMETIL‐2H‐INDENO‐2‐CARBOXILATO (+)‐44 E DE SEU EPÍMERO 98 EMPREGANDO DIB: PROCEDIMENTO SELECIONADO ........................................................................................ 193 2.14. PREPARAÇÃO DO (2R,7S,7AR)‐METIL‐1,2,4,5,6,7,7A‐HEPTA‐HIDRO‐7,7A‐DIMETIL‐2H‐INDENO‐2‐CARBOXILATO (+)‐44 EMPREGANDO TTN: PROCEDIMENTO SEMELHANTE À LITERATURA ............................................................................................ 194 2.15. PREPARAÇÃO DO METIL‐1,2,4,5,6,7,7A‐HEPTA‐HIDRO‐7,7A‐DIMETIL‐2H‐INDENO‐2‐CARBOXILATO (±)‐44 EMPREGANDO TTN E MISTURA DE TMOF E TFE .............................................................................................................................................. 195 2.16. PREPARAÇÃO DO (2R,7S,7AR)‐METIL‐1,2,4,5,6,7,7A‐HEPTA‐HIDRO‐7,7A‐DIMETIL‐2H‐INDENO‐2‐CARBOXILATO (+)‐44 EMPREGANDO TTN: PROCEDIMENTO QUE PROPORCIONOU MAIOR RENDIMENTO ........................................................................ 195 2.17. PREPARAÇÃO DO (2R,7S,7AR)‐METIL‐1,2,4,5,6,7,7A‐HEPTA‐HIDRO‐7,7A‐DIMETIL‐2H‐INDENO‐2‐CARBOXILATO (+)‐44 E DE SEU EPÍMERO 98 EMPREGANDO DIB E TTN ......................................................................................................................... 196 2.18. PREPARAÇÃO DO ((1S,8AR)‐(1,2,3,4,8,8A‐HEXA‐HIDRO‐1,8A‐DIMETILNAFTALEN‐6‐ILÓXI)TRIMETILSILANO (105) ........... 197 2.19. (105) REAÇÃO DE CONTRAÇÃO DE ANEL DO ((1S,8AR)‐(1,2,3,4,8,8A‐HEXA‐HIDRO‐1,8A‐DIMETILNAFTALEN‐6‐ILÓXI)TRIMETILSILANO ..................................................................................................................................................................... 197 2.20. PREPARAÇÃO DO (2S,3AR,4S,7AR)‐METIL‐OCTA‐HIDRO‐3A,4‐DIMETIL‐1H‐INDANO‐2‐CARBOXILATO (+)‐109 ................. 198 2.21. PREPARAÇÃO DO ÁCIDO (2S,3AR,4S,7AR)‐OCTA‐HIDRO‐3A,4‐DIMETIL‐1H‐INDANO‐2‐CARBOXÍLICO (+)‐110 .................. 199 2.22. REAÇÃO DE METILAÇÃO DO ÁCIDO OCTA‐HIDRO‐3A‐METIL‐1H‐INDANO‐2‐CARBOXÍLICO (112) ....................................... 200 2.23. PREPARAÇÃO DAS 1‐((2R,3AR,4S,7AR)‐ E 1‐((2S,3AR,4S,7AR)‐OCTA‐HIDRO‐3A,4‐DIMETIL‐1H‐INDEN‐2‐IL)ETANONAS (48) ..................................................................................................................................................................... 201 2.24. PREPARAÇÃO DO ((Z)‐1‐((3AR,7S,7AR)‐HEXA‐HIDRO‐7,7A‐DIMETIL‐1H‐INDEN‐2(3H)‐ILIDENO)ETÓXI)TRIMETILSILANO (47) ... ..................................................................................................................................................................... 203 2.25. PREPARAÇÃO DO (2R,3AR,4S,7AR)‐2‐ACETIL‐OCTA‐HIDRO‐3A,4‐DIMETIL‐1H‐INDANO‐2‐CARBOXILATO DE METILA (+)‐46 ..... ......................................................................................................................................................... 203 2.26. PREPARAÇÃO DA γ‐LACTONA 119 ........................................................................................................................ 204 2.27. DESCARBOXILAÇÃO DE (+)‐46 ............................................................................................................................. 205 2.28. PREPARAÇÃO DO ÁCIDO O‐IODOSOBENZÓICO (126) ................................................................................................ 206 2.29. PREPARAÇÃO DA ΑLFA‐HIDRÓXI‐ACETOFENONA (129) EM DUAS ETAPAS ...................................................................... 206 2.30. PREPARAÇÃO DA ΑLFA‐HIDRÓXI‐ACETOFENONA (28) EM UMA ETAPA .......................................................................... 207 3. 2.31. PREPARAÇÃO DA ΑLFA‐HIDRÓXI‐CETONA 130 ......................................................................................................... 208 2.32. 118 PREPARAÇÃO DA (2'R,3A'R,4'S,7A'R)‐3A',4'‐DIMETIL‐OCTA‐HIDRO‐2H‐ESPIRO[FURAN‐3,2'‐INDANO]‐2,4(5H)‐DIONA (+)‐
..................................................................................................................................................................... 209 2.33. PREPARAÇÃO DA (+)‐BAQUENOLIDA A, (+)‐1 ........................................................................................................ 209 2.34. PREPARAÇÃO DO 1,2,3,4‐TETRA‐HIDRO‐1‐METILENO‐NAFTALENO (132) ................................................................... 210 OXIDAÇÃO DE CIS‐OCTALINAS PROMOVIDA POR TTN EM ACETONITRILA ........................................................... 211 3.1. PREPARAÇÃO DA 2‐METIL‐CICLO‐HEX‐2‐ENONA (8) ................................................................................................. 211 3.2. PREPARAÇÃO DA 3,4,4A,5,8,8A‐HEXA‐HIDRO‐6,8A‐DIMETILNAFTALEN‐1(2H)‐ONA (163) ........................................... 212 3.3. PREPARAÇÃO DO 1,2,3,4,4A,5,8,8A‐OCTA‐HIDRO‐4A,7‐DIMETILNAFTALENO (69) ...................................................... 213 3.4. PREPARAÇÃO DO 1,2,3,4,4A,5,8,8A‐OCTA‐HIDRO‐8A‐METILNAFTALEN‐1‐OL (164) .................................................... 213 3.5. PREPARAÇÃO DO 1,2,3,4,4A,5,8,8A‐OCTA‐HIDRO‐6,8A‐DIMETILNAFTALEN‐1‐OL (165) .............................................. 214 3.6. PREPARAÇÃO DO 1,2,3,4,4A,5,8,8A‐OCTA‐HIDRO‐1‐METÓXI‐6,8A‐DIMETILNAFTALENO (166) ..................................... 214 3.7. PREPARAÇÃO DO (1,2,3,4,4A,5,8,8A‐OCTA‐HIDRO‐4A,7‐DIMETILNAFTALEN‐4‐ILÓXI)TRIMETILSILANO (167) ................... 215 3.8. PREPARAÇÃO DA OCTA‐HIDRO‐3A‐METIL‐1H‐INDANO‐2‐CARBALDEÍDO (154): PROCEDIMENTO GERAL PARA A OXIDAÇÃO DE OLEFINAS COM TÁLIO(III) EM MECN ................................................................................................................................... 216 4. 3.9. PREPARAÇÃO DA 1‐(OCTA‐HIDRO‐3A‐METIL‐1H‐INDEN‐2‐IL)ETANONA (71) ............................................................... 217 3.10. PREPARAÇÃO DO DECA‐HIDRO‐6,8A‐DIMETILNAFTALENO‐1,6,7‐TRIOL (175) A PARTIR DE 165 ....................................... 217 3.11. PREPARAÇÃO DA 1‐(OCTA‐HIDRO‐4‐METÓXI‐3A‐METIL‐1H‐INDEN‐2‐IL)ETANONA (176) .............................................. 218 3.12. PREPARAÇÃO DO DECA‐HIDRO‐6,8A‐DIMETILNAFTALENO‐1,6,7‐TRIOL (175) A PARTIR DE 167 ....................................... 219 3.13. PREPARAÇÃO DA OCTA‐HIDRO‐6‐NITRATO‐7‐HIDRÓXI‐8A‐METILNAFTALEN‐1(2H)‐ONA (177) ....................................... 219 3.14. PREPARAÇÃO DA OCTA‐HIDRO‐6,7‐DI‐HIDRÓXI‐6,8A‐DIMETILNAFTALENO‐1(2H)‐ONA (178) ......................................... 220 CONTRAÇÃO DE ANEL DE 1,2‐DI‐HIDRONAFTALENOS PROMOVIDA POR TTN EM ACETONITRILA ....................... 221 4.1. PREPARAÇÃO DO 4‐METIL‐1,2‐DI‐HIDRONAFTALENO (206) ...................................................................................... 221 4.2. PREPARAÇÃO DO 1,4‐DIMETIL‐1,2‐DI‐HIDRONAFTALENO (214) ................................................................................ 221 4.3. PREPARAÇÃO DO 4‐ISOPROPIL‐1‐METIL‐1,2‐DI‐HIDRONAFTALENO (217) .................................................................... 222 4.4. PREPARAÇÃO DO 4‐FENIL‐1‐METIL‐1,2‐DI‐HIDRONAFTALENO (218) .......................................................................... 222 4.5. PREPARAÇÃO DO 1,2‐DI‐HIDRONAFTALENO (192) .................................................................................................. 223 4.6. PREPARAÇÃO DO 6‐NITRO‐1,2‐DI‐HIDRONAFTALENO (201)...................................................................................... 224 4.7. PREPARAÇÃO DO 9‐METIL‐6,7‐DI‐HIDRO‐5H‐BENZO[7]ANULENO (221) .................................................................... 224 4.8. OXIDAÇÃO DE 206 COM TTN: PROCEDIMENTO GERAL PARA A OXIDAÇÃO DE 1,2‐DI‐HIDRONAFTALENOS COM TTN EM MECN ... ..................................................................................................................................................................... 225 4.9. PREPARAÇÃO DO 1‐(TRANS‐2,3‐DI‐HIDRO‐1‐METIL‐1H‐INDAN‐3‐IL)METANONA (215) ................................................ 226 4.10. PREPARAÇÃO DA 2‐METIL‐1‐(TRANS‐1‐METIL‐2,3‐DI‐HIDRO‐1H‐INDAN‐3‐IL)PROPAN‐1‐ONA (223) .............................. 226 4.11. PREPARAÇÃO DO (TRANS‐2,3‐DI‐HIDRO‐1‐METIL‐1H‐INDAN‐3‐IL)(FENIL)METANONA (225) .......................................... 227 4.12. PREPARAÇÃO DO 2,3‐DI‐HIDRO‐1H‐INDANO‐1‐CARBALDEÍDO (226) ......................................................................... 228 4.13. PREPARAÇÃO DA 1‐(1,2,3,4‐TETRA‐HIDRONAFTALEN‐4‐IL)ETANONA (227) ................................................................ 228 5. SÍNTESE RÁPIDA E EFICIENTE DE REAGENTES DE KOSER E DERIVADOS A PARTIR DE IODO/ARENOS OU IODOARENOS .................................................................................................................................................................. 229 5.1. SECAGEM E TITULAÇÃO DO M‐CPBA .................................................................................................................... 229 5.2. PREPARAÇÃO DO HTIB A PARTIR DE IODO (I2) E BENZENO: PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DE HTIBS A PARTIR DE ARENOS EMPREGANDO DUAS ETAPAS REACIONAIS. ................................................................................................................. 229 5.3. REAÇÃO COM TOLUENO EM DUAS ETAPAS .............................................................................................................. 230 5.4. REAÇÃO COM MESITILENO EM DUAS ETAPAS ........................................................................................................... 230 5.5. PREPARAÇÃO DO 1‐[HIDRÓXI(TOSILÓXI)IODO]‐4‐TERT‐BUTILBENZENO (251) EM DUAS ETAPAS ....................................... 231 5.6. REAÇÃO COM BROMOBENZENO EM DUAS ETAPAS .................................................................................................... 231 5.7. REAÇÃO COM TOLUENO EM UMA ETAPA: PROCEDIMENTO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DE HTIBS A PARTIR DE IODO (I2) E ARENOS EMPREGANDO UMA ETAPA REACIONAL ..................................................................................................................... 232 5.8. PREPARAÇÃO DO 1‐[HIDRÓXI(TOSILÓXI)IODO]‐2,4,6‐TRIMETILBENZENO (248) ........................................................... 232 5.9. PREPARAÇÃO DO 1‐[HIDRÓXI(TOSILÓXI)IODO]‐4‐TERT‐BUTILBENZENO (251) EM UMA ETAPAS........................................ 233 5.10. PREPARAÇÃO DO 1‐[HIDRÓXI(TOSILÓXI)IODO]‐4‐METÓXI‐BENZENO (252) .................................................................. 233 5.11. REAÇÃO COM BROMOBENZENO EM UMA ETAPA ...................................................................................................... 234 5.12. PREPARAÇÃO DO [HIDRÓXI(TOSILÓXI)IODO]BENZENO (HTIB) A PARTIR DE IODOBENZENO: PROCEDIMENTO GERAL PARA A SÍNTESE DO REAGENTE DE KOSER E DERIVADOS A PARTIR DE IODOARENOS ................................................................................... 234 5.13. PREPARAÇÃO DO 1‐[HIDRÓXI(TOSILÓXI)IODO]‐4‐METILBENZENO (242) A PARTIR DO 4‐METIL‐IODOBENZENO .................... 235 5.14. PREPARAÇÃO DO 1‐[HIDRÓXI(TOSILÓXI)IODO]‐2‐METILBENZENO (244) A PARTIR DO 2‐METIL‐IODOBENZENO .................... 235 ESPECTROS DE RMN ............................................................................................................................................... 237 REFERÊNCIAS ............................................................................................................................................................ 383 SÚMULA CURRICULAR ............................................................................................................................................. 393 Parte 1
Síntese Total Diastereosseletiva da (+)-Baquenolida A
21
22
Introdução
1. Introdução
1.1.
Sesquiterpenos Bacanos
Em 1968, dois grupos de pesquisa isolaram e caracterizaram independentemente um
sesquiterpeno a partir de brotos da planta japonesa Petasites japonicus, conhecida popularmente
pelos nomes Bakke ou Fuki (Figura 1).1,2 Em suas pesquisas, Abe e colaboradores1 basearam-se
no nome Bakke para denominar o novo produto natural de “bakkenolide A”, traduzido para o
português como baquenolida A. De maneira curiosa, o grupo de Naya2 escolheu o outro nome
popular (Fuki) como ponto de partida para chamar este composto de “fukinanolide”, traduzido
como fuquinanolida. Apesar de terem sido dois trabalhos simultâneos, resolvemos adotar a
nomenclatura escolhida por Abe, visto que, esta encontrou uma maior aceitação no meio
científico.3,4
O
O
H
(+)-Baquenolida A, (+)-1
(a)
(b)
(c)
Figura 1. (a) Planta adulta de Petasites japonicus (nomes locais: Bakke ou Fuki); (b) Florescência de
Petasites japonicus; (c) Estrutura da baquenolida A.
A baquenolida A e os compostos estruturalmente relacionados, que foram isolados
posteriormente, deram origem a uma classe bem definida de sesquiterpenos naturais conhecida
atualmente como bacanos (em inglês: bakkanes).3,4 O segundo membro descrito desta classe de
compostos foi chamado de baquenolida B, o terceiro de baquenolida C e assim por diante.4,5
Alguns representantes dos bacanos foram denominados de acordo com o nome das espécies a
23
Parte 1
partir das quais foram isolados, como, por exemplo, as homoginolidas A e B (em inglês:
homogynolide A e homogynolide B) cuja espécie originária é a Homogyne alpina.6,7
Os bacanos3,4 são caracterizados em sua maioria pela presença de um sistema cishidrindânico, ou seja, um anel de seis átomos de carbono fundido a outro contendo cinco por meio
de uma junção cis. Outra característica estrutural marcante é a existência de dois grupos metílicos
também em cis: um na junção entre os anéis e o outro no carbono visinho pertencente ao anel de
seis átomos. Estes compostos possuem em geral dois centros quaternários (C-5 e C-7), sendo
que o centro em C-7 corresponde a uma junção espiro entre o sistema cis-hidrindânico e um anel
γ-butirolactônico. A maioria dos representantes dos bacanos contém um grupo exo-metilênico na
posição β do anel lactônico. Embora a unidade β-metilênica-γ-butirolactônica (Figura 2a) não
esteja presente em todos os membros desta classe,8-10 ela pode ser considerada parte estrutural
bastante importante. A numeração do esqueleto carbônico dos bacanos (Figura 2b) foi
estabelecida considerando a sua provável relação biogenética com os eremofilanos (Figura
2c),3,4,11 cujos detalhes serão discutidos posteriormente.
14
O
8
O
12
3
5
10
9
13
12
4
6
7
11
15
H
2
1
15
6
11
13
4
5
7
8
14
10
9
H
3
2
1
β-Metileno-γ-butirolactona
Bacanos
Eremofilanos
(a)
(b)
(c)
Figura 2. (a) Estrutura da unidade β-metileno-γ-butirolactônica; (b) Esqueleto da classe de compostos
sesquiterpenóides denominada bacanos; (c) Esqueleto dos eremofilanos que são considerados os
prováveis precursores biogenéticos dos bacanos.
A estereoquímica de C-7 não foi representada na Figura 2b porque ambas configurações
podem ser observadas entre os bacanos.1,9,10 Entretanto, é interessante notar que o grupo βmetilênico se encontra em trans aos grupos metila vicinais em todos os compostos que possuem
a unidade β-metileno-γ-butirolactônica. As Tabelas 1 e 2 apresentam um sumário dos compostos
pertencentes à classe dos bacanos, juntamente com as respectivas fontes naturais, localização
das espécies e referências.
24
Introdução
Tabela 1: Sesquiterpenos bacanos isolados a partir de diversas fontes naturais. (Continuação)
Entrada
Bacanosa
Espécieb (Localização)
Petasites japonicus (Japão),1,2,12-17 Petasites albus
(antiga Tchecoslováquia,12 Escócia18), Cacalia hastata
(Japão),19 Ligularia hodgsonii (Japão),20 Petasites
O
hidridus (Escócia)18 Petasites flagrans (Escócia),18
O
Homogyne
1
alpina
(Tchecoslováquia,6
Suíça7),
Cetraria islandica (Noruega),21 Petasites palmatus
H
Baquenolida A (ou Fuquinanolida)
(Pacífico Norte),22 Ligularia persica (Iran),23 Hertia
cheirifolia
(França),24
Ligularia
Ligularia
intermedia
(China),26
(China),25
sagitta
Mnium
27
hornum
24,28
(Alemanha), Hertia cheirifolia (Tunísia)
O
Petasites
O
formosanus
2
30,31
(China),
H
OAc OAng
Baquenolida B (ou Fuquinolida)
(Japão),2,5,13-15
japonicus
29
(Taiwan),
Petasites
Petasites
tricholobus
Petasites tatewakianus (China, Japão,
Corea, Russia)32
O
O
3
OH
H
Petasites japonicus (Japão)5,13,14
OAng
Baquenolida C
O
O
Petasites
4
H
OAc O
formosanus
(China)
O
(Japão),2,5,13-15
japonicus
29,33
(Taiwan),
Petasites
Petasites
tricholobus
30,31
SMe
Baquenolida D (ou S-Fuquinolida)
O
O
Petasites
5
H
OAc OTigl
japonicus
tricholobus (China)
(Japão),
30
Baquenolida E
O
O
Petasites japonicus (Japão)35
6
H
OAc
9-Acetóxi-fuquinanolida
25
13,14,34
Petasites
Parte 1
Tabela 1: Sesquiterpenos bacanos isolados a partir de diversas fontes naturais. (Continuação)
Entrada
Bacanosa
Espécieb (Localização)
O
O
7
Petasites japonicus (Japão)15
H
OAng OAng
Homofuquinolida
O
O
8
H
OAc R
OCO
R=
H
Et
CH3
Petasites japonicus (Japão)15
Di-hidrofuquinolida
O
O
9
H
OAng
Homogyne alpine (antiga Tchecoslováquia,6 Suíça7)
Homoginolida A
O
OTigl
O
Homogyne alpine (antiga Tchecoslováquia,6 Suíça7)
10
H
Homoginolida B
O
OAng
O
Homogyne alpine (Suíça)7
11
H
Homoginolida Cb
O
12
Coelogorgia palmosac (Oceano Índico)9
O
O
Palmosalida C
R
O
13
O
R=
O
Senecio
urícula (Espanha)8
O
O
Senauricolida
O
O
14
R2 H R
1
Petasites formosanus (Taiwan)29,33
Baquenolida D à III (Veja Tabela 2)
26
Introdução
Tabela 1: Sesquiterpenos bacanos isolados a partir de diversas fontes naturais. (Continuação)
Entrada
Bacanosa
Espécieb (Localização)
OH OMe
O
15
Periconia byssoidesd (Japão)36,37
HO
H
Peribicina E
O
O
16
OAng
OH H
Petasites hydridus (Europa, Ásia, America do Norte)10
9-Hidróxi-isobaquenolida
O
O
O
17
H
Petasites tricholobus (China)38
OAng
O
Baquenolida Ia
O
O
O
18
H
Petasites tricholobus (China)38
O
O
O
Baquenolida IIa
O
O
Petasites tricholobus (China)31,38
H
OAng O
19
O
SMe
Baquenolida IIIa
O
O
20
O
H
O
Petasites tricholobus (China)31,38
O
O
SMe
Baquenolida IVa
27
Parte 1
Tabela 1: Sesquiterpenos bacanos isolados a partir de diversas fontes naturais. (Continuação)
Entrada
Bacanosa
Espécieb (Localização)
O
O
21
Petasites tricholobus (China)30
H
O-i-Bu O
O
SMe
Baquenolida Va
O
O
Petasites
22
H
OAc O
Russia)
tatewakianus
(China,
Japão,
Corea,
32
O
Baquenolida VIae
a
Para as estruturas de OAng, OTigl, O-i-Bu, R1 e R2, veja Tabela 2. bA maioria são plantas. cUma espécie de coral.
Uma espécie de fungo marinho. eNomeado neste trabalho de acordo com a ordem cronológica de isolamento e
identificação.
d
Tabela 2: Sesquiterpenos bacanos isolados a partir da planta taiwanesa Petasites formosanus (B =
Baquenolida).29,33
O
O
O
O-i-Bu= O
O
O-i-Val = O
O
R2
H
R1
O
OAng = O
OTigl = O
Baquenolida D à III
B
Db
Dc
R1
(R)-cisOCOCH=CHSMe
(S)-cisOCOCH=CHSMe
Dd
OAc
De
OAc
Df
(R)-transOCOCH=CHSMe
R2
B
R1
R2
OAc
G
OAc
O-i-Val
OAc
H
O-i-Bu
O-i-Bu
I
H
O-i-Bu
J
H
O-i-Val
K
O-i-Bu
OAng
L
OAc
OAc
M
OCOCH(Me)CH2Me
O-i-Bu
(R)-cisOCOCH=CHSMe
(R)-transOCOCH=CHSMe
OAc
(R)-cis-
Dg
OAc
Dh
OAc
Fa
OAng
O-i-Val
Na
O-i-Val
O-i-Bu
Fb
O-i-Val
OAng
Nb
O-i-Bu
O-i-Val
OCOCH=CHSMe
(S)-cisOCOCH=CHSMe
28
Introdução
Tabela 2: Sesquiterpenos bacanos isolados a partir da planta taiwanesa Petasites formosanus (B =
Baquenolida).29,33 (Continuação)
B
R1
R2
B
R1
R2
O
OCOCH(Me)CH2Me
O-i-Val
V
O-i-Val
OH
P
OCOCH(Me)CH2Me
OAng
W
OCOC(=CH2)CHOHMe
OAc
Q
O-i-Val
O-i-Val
X
OAc
OH
R
OH
OAng
Ya
OH
S
H
OH
Yb
cis-OCOCH=CHSMe
OH
T
(R)-cis-OCOCH=CHSMe
O-i-Val
Za
O-i-Bu
OCOCH=CMe2
Ua
OH
O-i-Bu
Zb
OCOCH=CMe2
O-i-Bu
Ub
O-i-Bu
OH
III
OH
OH
Uc
H
O-i-Bu
cisOCOCH=CHSMe
Como os eremofilanos e os bacanos são compostos frequentemente encontrados nas
mesmas fontes naturais, por exemplo, na espécie Petasites japonicus,2,16,39,40 acredita-se que
ambas classes de compostos estejam biogeneticamente relacionadas. O Esquema 1 apresenta
uma proposta para a biossíntese dos bacanos, indicando sua relação biossintética provável com
os eremofilanos, eudesmanos, germacranos e finalmente com o pirofosfato de farnesila.3,4,11
Devemos destacar que os sesquiterpenos bacanos não seguem a “regra do isopreno”, pois
sofrem rearranjos moleculares em etapas avançadas da biossíntese, como mostrado a seguir.
Esquema 13,4,11
H
OPP
3
isopreno
H+
germacranos
pirofosfato de farnesila
12
H
6
11
13
14
15
12
4
5
10
7
H
eudesmanos
13
11
2
1
eremofilanos
8
15
6
4
3
5
10
7
8
9
3
14
9
H
2
1
bacanos
Diversas atividades biológicas podem ser atribuídas aos bacanos, dentre as quais
podemos citar a atividade citotóxica apresentada pelas baquenolidas A18,41, B32, D29, G29, H29, Uc29
29
Parte 1
e VIa32. A baquenolida A também apresenta efeito inibidor do apetite de algumas espécies de
insetos42-48 e do crescimento de larvas,47 além do efeito espasmolítico28 recentemente estudado.
As baquenolidas G e H mostram também atividade inibitória contra o fator de ativação de
plaquetas (sigla inglesa PAF, Platelet Activation Factor),33,49 enquanto a baquenolida Uc inibe a
agregação de plaquetas induzida por ácido aracdônico ou colágeno.14 As baquenolidas Ia, IIa, IIIa
e IVa mostram significativas atividades antioxidante e neuroprotetora,38 sendo esta última também
apresentada pela baquenolida Va.30
Embora cerca de 56 bacanos tenham sido isolados até o momento, apenas alguns
membros desta classe foram sintetizados (Tabela 3). Não será feito aqui, portanto, um
detalhamento de todas as rotas sintéticas empregadas. Uma discussão completa dos trabalhos
publicados até 2001 pode ser encontrada em um artigo de revisão sobre síntese total de
bacanos.4 Em 2008, outro artigo de revisão elaborado por Brocksom e colaboradores3 discutiu os
trabalhos publicados entre 2001 e 2006, além de contar a história dos projetos sobre a síntese de
bacanos desenvolvidos com a contribuição de pesquisadores e alunos brasileiros.
Tabela 3: Sesquiterpenos bacanos sintetizados até 2010.
Entrada
Bacanos
Referências
Evans (1973),50,51 Hayashi (1973, biomimética),11
O
Petragnani e Silva (1984),52 Greene (1985, formal e
O
total),53,54
1
H
Back
(1999),55,56
Reddy
Constantino e Oliveira (2006),59,60 Ghosh (2009,
(±)-Baquenolida A
formal)61
2
(+)-Baquenolida A
Greene (1988),53,62 Kato (2008),63,64
3
O
Srikrishna (1994)65
O
H
(±)-7-Epi-baquenolida A
4
(-)-7-Epi-baquenolida A
Srikrishna (1998)66
O
O
Srikrishna (1995)67
5
(2004),57,58
H
(±)-4-Epi-baquenolida A
30
Introdução
Tabela 3: Sesquiterpenos bacanos sintetizados até 2010. (Continuação)
Entrada
Bacanos
Referências
O
OTigl
O
Greene (1989),53,68 Srikrishna (1999),69
6
H
(±)-Homoginolida B
O
O
7
OAng
H
Greene (1991)53,70
(±)-Homoginolida A
8
(-)-Homoginolida A
9
(+)-Homoginolida A
Greene (1993),53,71 Mori (1995),72 Srikrishna (2001,
formal),73
Srikrishna (2001, formal),73
O
10
Greene (1993)53,74
O
O
(±)-Palmosalida C
O
O
Greene (1996)53,75
11
H
OAc
(±)-9-Acetóxi-fuquinanolida
12
(-)-9-Acetóxi-fuquinanolida
Greene (1997)53,76
O
O
Greene (2000),53,77 Sha (2007),78
13
OH
H
OH
(-)-Baquenolida III
O
O
14
H
OAc OAng
Greene (2000)53,77
(-)-Baquenolida B
O
O
15
OH
H
Greene (2000)53,77
OAng
(-)-Baquenolida C
31
Parte 1
Tabela 3: Sesquiterpenos bacanos sintetizados até 2010. (Continuação)
Entrada
Bacanos
Referências
O
O
Greene (2000)53,77
16
H O-i-Bu
O-i-Bu
(-)-Baquenolida H
O
O
Greene (2002)53
17
H
OAc OAc
(-)-Baquenolida L
O
O
Greene (2002)53
18
OH
H
O-i-Val
(-)-Baquenolida V
O
O
Greene (2002)53
19
OH
H
OAc
(-)-Baquenolida X
OH OMe
O
20
HO
Danishefsky (2007)79,80
H
(+)-Peribicina E
21
(-)-Peribicina E
Danishefsky (2007)79,80
O
O
Scheidt (2010)81
22
H
O-i-Bu
(-)-Baquenolida I
O
O
Scheidt (2010)81
23
H
O-i-Val
(-)-Baquenolida J
O
O
Scheidt (2010)81
24
OH
H
(-)-Baquenolida S
32
Introdução
Dentre todas as abordagens sintéticas realizadas, devemos destacar o trabalho de Greene
em colaboração com pesquisadores e estudantes brasileiros, que desenvolveram uma estratégia
geral para a síntese de bacanos.53,54,62,68,70,71,74-77 A abordagem em questão empregou como etapa
chave uma reação de ciclo-adição [2+2] entre dicloroceteno e dimetil-ciclo-hexenos (Esquema 2).
Desta forma, o intermediário α,α-dicloro-ciclo-butanona 2 foi formado de maneira estéreo- e
regiosseletiva, apresentando três dos estereocentros presentes nos bacanos com a configuração
relativa adequada. É importante frisar que esta metodologia foi desenvolvida nas versões
racêmica e assimétrica dependendo da natureza do dimetil-ciclo-hexeno empregado. O diácido 3,
originado pela clivagem oxidativa de 2, pôde ser usado para a preparação da Palmosalida C e do
bis-eletrófilo 4 que deu origem à baquenolida A e às homoginolidas A e B. O produto de expansão
de anel 5, formado em duas etapas a partir de 2, foi usado como ponto de partida para a
preparação do intermediário β-metilênico-γ-butirolactônico 6. Este último, por sua vez, foi
empregado na preparação da 9-acetóxi-fuquinanolida e das baquenolidas III, B, C, H, L, V e X,
após sofrer, entre outras transformações, uma isomerização em C-7.
Esquema 2
Cl
Cl
Cl
*
(±)-Baquenolida A
H
Cl
(+)-Baquenolida A
HO2C
I
C +
O
R
O
H 2
R
HO2C
H
3
(±)-Homoginolida B
I
R
H 4
R
(±)-Homoginolida A
(-)-Homoginolida A
O
(±)-Palmosalida C
C2H5O
H
O
H 5
(±)-9-Acetóxi-fuquinanolida
(-)-9-Acetóxi-fuquinanolida
O
7
OO
H 6
(-)-Baquenolida B
(-)-Baquenolida C
(-)-Baquenolida H
(-)-Baquenolida III
(-)-Baquenolida L
(-)-Baquenolida V
(-)-Baquenolida X
* substrato racêmico ou opticamente ativo
A baquenolida A é o representante estruturalmente mais simples e melhor estudado de sua
classe.3,4 Além de ter sido o primeiro a ser isolado1,2 e sintetizado,50,51 este composto pode ser
33
Parte 1
encontrado em um maior número de fontes naturais (Tabela 1) e apresenta também um maior
número de sínteses (Tabela 3). Antes da finalização e publicação do presente trabalho, existiam
para este alvo seis sínteses totais racêmicas,50-59 uma biomimética,11 duas formais54,61 e duas
assimétricas53,62-64 (Tabela 3, entradas 1 e 2). Dentro deste contexto, alguns estudos culminaram
na síntese de derivados não naturais da baquenolida A (Tabela 3, entradas 3 e 4).65-67
1.2. Sínteses assimétricas da (+)-baquenolida A
Neste tópico discutiremos as duas sínteses assimétricas desenvolvidas para a preparação
da (+)-baquenolida A, (+)-1, apontando os pontos fortes e fracos de cada abordagem, bem como
as etapas chave.
1.2.1. Síntese de Greene e colaboradores53,62
Após realizar uma síntese formal e a segunda síntese racêmica da baquenolida A,54 o
grupo de Greene publicou a primeira síntese assimétrica deste produto natural através do
emprego da metodologia de ciclo-adição [2+2] entre o dicloroceteno e um dimetil-ciclo-hexeno
opticamente ativo.62 O Esquema 3 resume as etapas utilizadas neste trabalho.
A 2-metil-ciclo-hex-2-enona (8) foi preparada pela cloração regiosseletiva da 2-metil-ciclohexanona 7 com cloreto de sulfurila seguida pela eliminação de HCl promovida pela 2,4,6colidina.82 Em seguida, 8 foi assimetricamente reduzido com hidreto de lítio e alumínio modificado
com (-)-N-metilefedrina e 2-(etilamino)piridina. O álcool 9 foi tratado com isocianato de fenila e o
N-fenilcarbamato 10 resultante foi recristalizado e reagido com dimetilcuprato de lítio, originando o
(S)-1,6-dimetil-ciclo-hex-1-eno 11 (Esquema 3).
34
Introdução
Esquema 3
O
O
1) SO2Cl2, CCl4, 2 h
2) 2,4,6-colidina
7
62
8 (49%, 2 etapas)
9 (81%)
> 90% e.e.
OCONHPh
Me2CuLi, Et2O,
0 à 20 °C, 48 h
1) O=C=N-Ph, Et2O, 20 °C
2) recristalização
CCl3COCl, Zn-Cu
POCl3, Et2O, 20 °C
11 (90%)
10 (82%)
i) n-BuLi, THF, - 78 °C
ii) Ac2O, - 78 à 20 °C
iii) RuO2, NaIO4
Cl Cl
O
OH
LiAlH4, (-)-N-metilefedrina,
2-(etilamino)piridina, Et2O, - 78 °C
HO2C
"one-pot"
H
12 (89%)
1) LiAlH4, THF
2) TMSI, CHCl3, 20 °C
HO2C
H
13 (96%)
1
CO2Me
4
I
3
2
1
OTBS 15, LiHMDS
I
H
14 (60%)
TBSO
MeO2C
DME-HMPA, - 60 °C TBSO
4
3
2
16
+
4
3
2
MeO2C
1
H
(69%, 3:1)
17
H
O
HF, MeCN, 20 °C
O
+
O
H
O
(+)-Baquenolida A, (+)-1
H
(+)-7-Epi-baquenolida A
(86%, 3:1)
Devido a sua forte tendência para polimerização, o dicloroceteno foi gerado in situ na
presença de 11 pela redução do cloreto de tricloroacetila por uma liga de zinco e cobre (Esquema
3). Uma vez que o mecanismo concertado clássico de adição [2+2] não é capaz de explicar a
regiosseletividade observada durante formação da α,α-dicloro-ciclo-butanona 12 e os dados
cinéticos, o mecanismo proposto por Baldwin para reações entre cetenos e olefinas passou a ser
aceito.83,84 Como observado no Esquema 4, esta reação envolve dois processos sincronizados,
fazendo com que o processo total seja simultâneo. No primeiro processo, indicado como a, o par
de elétrons do alceno ataca o carbono da carbonila do ceteno e o par de elétrons da ligação dupla
C=O é deslocado para o oxigênio. No segundo processo, indicado como b, o par de elétrons dos
carbonos olefínicos do ceteno ataca o carbono que ficou deficiente em elétrons do alceno ao
passo que um par de elétrons desemparelhado do oxigênio regenera a ligação dupla C=O. A
35
Parte 1
geração de uma carga parcial positiva em um dos carbonos da olefina no estado de transição
concorda com a existência de uma relação linear de Hammett e com a dependência da velocidade
da reação com a polaridade do solvente.84 Assim, como a carga parcial positiva gerada no estado
de transição é melhor estabilizada no carbono terciário, a reação ocorre de maneira regiosseletiva.
Já a estereosseletividade pode ser explicada pela adição do dicloroceteno ao lado menos
estericamente impedido da ligação dupla, ou seja, o lado oposto ao grupo metila ligado ao
carbono alílico. Mais detalhes sobre a reação de ciclo-adição [2+2] de dicloroceteno e sua
aplicação na síntese de produtos naturais podem ser encontrados no artigo de revisão publicado
por Lima e Coelho.84
Esquema 4
Cl
Cl
b
a
C
C
a
Cl
O
Cl
H
O
C
δ−
C
b
H
δ+
12
11
A α,α-dicloro-ciclo-butanona 12 foi eficientemente convertida ao diácido 13 em um
processo “one-pot” detalhado no Esquema 5. Inicialmente, o enolato 18 foi formado pelo
tratamento de 12 com n-butil-lítio sob temperatura reduzida e sem racemização do centro αcarbonílico da junção dos anéis. Em seguida, 18 foi acetilado com a adição de anidrido acético.
Finalmente, a clivagem oxidativa da ligação dupla do acetato enólico 19 forneceu de forma
estereosseletiva o diácido vicinal 13.84
Esquema 584
Cl Cl
Cl
Ac2O
n-BuLi
O
H
12
O
H
Cl
AcO
18
36
RuO2 HO C
2
NaIO4
H
HO2C
19
H
13
Introdução
O diiodeto 14 foi obtido pela redução de 13 com hidreto de lítio e alumínio seguida pela
exposição prolongada do diol a um excesso de iodotrimetilsilano. A ciclo-alquilação do derivado de
acrilato 15 com o bis-eletrófilo 14, mediada por bis(trimetilsilil)amideto de lítio (LiHMDS), levou a
uma mistura epimérica dos hidrindanos 16 e 17 na proporção de 3:1. Esta mistura foi tratada com
ácido fluorídrico para fornecer a (+)-baquenolida A, (+)-1, juntamente com seu epímero em C-7,
após desproteção do grupo sililado e lactonização (Esquema 3).
O Esquema 6 mostra uma proposta para o mecanismo da etapa de ciclo-alquilação onde
são
necessários
dois
equivalentes
de
LiHMDS
para
realizar
a
transformação.
A
diastereosseletividade observada nesta etapa, embora baixa, pode ser explicada uma vez que o
dienolato formado após desprotonação de 15 assume uma forma em U e interage com 14 de
maneira a evitar a proximidade do grupo volumoso sililado com os grupos metila, minimizando as
interações estéricas.54
Esquema 6
I
MeO2C
I
OMe
1
1
2
-
3
4
O
I
LiHMDS
OTBS
H
MeO2C
14
TBSO
4
2
H
OTBS
15
-
O
OMe
I
1
- I-
MeO2C
TBSO
4
3
H
LiHMDS
3
2
16
TBSO
H
16:17 3:1
TBSO
I
- I-
-
O
TBSO
4
3
MeO2C
OMe
2
1
H
17
H
Utilizando esta metodologia a molécula alvo foi obtida em 11 etapas e com rendimento
global de 9%. Apesar de (+)-1 ser o produto principal e facilmente separado de seu epímero por
recristalização, a baixa estereosseletividade durante a formação do centro quaternário em C-7 é
um ponto desfavorável desta abordagem sintética.
37
Parte 1
1.2.2. Síntese de Kato e colaboradores63,64
A segunda síntese assimétrica para a (+)-baquenolida A, (+)-1, foi realizada por Kato e
colaboradores, empregando como etapa chave uma reação de resolução cinética paralela.63,64
O substrato racêmico 20 foi preparado em quatro etapas a partir da 2-metil-ciclo-hexano1,3-diona 21.85 Como mostrado no Esquema 7, uma reação de alquilação de 21 forneceu o
derivado diceto propargílico 22 que foi mono-acetalizado para dar origem à 23. A redução da
cetona 23 com boro-hidreto de sódio levou aos isômeros 24 e 25, que foram separados por
cromatografia em coluna. A 3-hidroxi-cetona cíclica 20 foi obtida após hidrólise do grupo acetal
presente em 25.
Esquema 785
NaH (1 eq.)
HCCCH2Br (1,1 eq.)
DMF, t.a., 14 h
O
O
O
ii) separação por coluna
OH
(1,5 eq.)
O
BF3.OEt2, CH2Cl2, t.a., 2 h
O
22 (72%)
21
i) NaBH4 (2 eq.)
MeOH/CH2Cl2 2:1
20 °C, 4 h
OH
OH
O
O
23 (85%)
OH
OH
O
O
24 (22%)
+
O
p-TsOH
acetona/H2O
O
25 (52%)
O
(±)-20 (95%)
A etapa de resolução cinética paralela consiste em uma reação de ciclização/alcóxicarbonilação do substrato 20 em presença de trifluoroacetato de paládio, 26 como ligante, pbenzoquinona e atmosfera de monóxido de carbono. Esta reação forneceu uma mistura do álcool
27 e da cetona 28. A mistura foi tratada com periodinana de Dess-Martin (DMP) levando ao
produto 29 com elevado e.e., juntamente com 28 (Esquema 8).63
38
Introdução
Esquema 8
63
Me
OR
Me
OR
OH
Me
O
O
26 (7,5 mol %)
Pd(TFA)2 (5 mol %)
p-benzoquinona (1,1 eq.)
isopentanol (ROH), CO
OH
+
CO2R
27
Me
DMP, CH2Cl2
t.a., 1 h
O
+
O
CO2R
29 (22%)
Me 95% e.e.
(±)-20
R = i-Pentila
O
O
CO2R
28
O
O
O
CO2R
28 (45%)
42% e.e.
O
N
N
26
Os Esquemas 9 e 10 ilustram um possível mecanismo para a resolução cinética, onde
cada um dos enantiômeros de 20 reage de maneira distinta.63
Na reação do enantiômero 2R,3R-20, a natureza do álcool presente na mistura reacional
afeta fortemente a enantiosseletividade da formação do produto, sugerindo que o álcool seja
incorporado ao substrato como um hemiacetal antes da ciclização. Dois tipos de hemiacetal
podem ser formados sendo que o grupo hidroxila pode ficar em trans (30) ou em cis (31) ao grupo
propargílico. Quando se encontra na posição cis este grupo hidroxila é significativamente mais
reativo frente ao ataque à ligação tripla ativada pela coordenação com Pd(II), levando ao
intermediário vinil-paládio 32. À medida que 31 é consumido pela reação de ciclização o equilíbrio
entre 30, 20 e 31 é deslocado no sentido do consumo de 30. Na sequência, 27 é formado a partir
de 32 após a inserção de CO e subsequente reação com outra molécula de álcool (Esquema 9).63
Por motivo de simplificação do Esquema 9 os hemiacetais 30 e 31 foram representados já
coordenados com Pd(II).
39
Parte 1
Esquema 963
OH
Me
RO
OH
30
O
ROH
Pd(TFA)2box
Me
ROH
Pd(TFA)2box
Me
OR
alcóxi-carbonilação
32
OH
- H+
Pd(TFA)2box
OH
31
(2R,3R)-20
R = i-Pentila
Me
HO
OH
Pd(TFA)2box
Me
OR
O
OR
Me
OR
oxidação
DMP
O
Pd(TFA)2box
27
OH
CO2R
O
O
29
CO2R
No caso do enantiômero 2S,3S-20, o grupo hidroxila secundário ataca o alquino
coordenado com Pd(II) para formar o intermediário vinil-paládio 33. Este, por sua vez, origina a
cetona 28 após uma reação de alcóxi-carbonilação (Esquema 10).63
Esquema 1063
Me
Me
Me
- H+
HO
O
(2S,3S)-20
Pd(TFA)2box
alcóxi-carbonilação
O
Pd(TFA)2box
O
33
O
O
28
CO2i-Pentila
O mecanismo exato da diferenciação enantiomérica ainda é uma questão que está em
aberto. Quatro possíveis estados de transição (T1-T4) mostrados na Figura 3 foram baseados na
estereoquímica absoluta descrita acima. Logo, acredita-se que a reação pode ocorrer via T3 e T4
para evitar a repulsão estérica e/ou eletrônica entre o anel fenila e o grupo hidroxila em T1 ou o
grupo carbonila em T2. O estado de transição T1 também é desfavorecido pelo efeito de repulsão
entre o grupo alcóxi volumoso e outro anel fenila.
40
Introdução
Figura 3. Possíveis estados de transição para a discriminação enantiomérica.63
As etapas que levaram à síntese da (+)-baquenolida, (+)-1, a partir do intermediário 29
foram sumarizadas no Esquema 11. Primeiramente, 29 foi submetido a uma reação de Wittig
seguida de uma hidrólise ácida para formar o correspondente β-ceto éster, que sofreu uma
condensação de Knoevenagel dando origem ao hidrindeno 34. Uma reação de transesterificação
transformou
o
éster
isopentílico
34
no
éster
metílico
35.
O
cis-hidrindano
36
foi
diastereosseletivamente obtido a partir da hidrogenação de 35 sob catalisador de paládio-carvão.
A descarboxilação de 36 forneceu o composto 37,63 que na sua forma racêmica é um
intermediário chave da síntese de Evans50,51 para a (±)-baquenolida A.
Poucos meses após o primeiro artigo, os autores publicaram as etapas finais da rota
sintética.64 Uma condensação Knoevenagel de 37 com o diisopropil malonato forneceu o diéster
38. O centro quaternário da unidade espirolactônica foi construído através da adição
diastereosseletiva do grupo cianeto à face convexa de 38, menos impedida estericamente,
originando 40. A redução dos grupos ésteres de 40 seguida por lactonização forneceu a hidróximetil-lactona 42 como uma mistura epimérica 1:1. O tratamento de 42 com selenocianato de onitrofenila e tri-n-butilfosfina levou ao seleneto que forneceu (+)-1 após oxidação com peróxido de
hidrogênio (Esquema 11). O uso de dietil malonato em lugar do diisopropil malonato resultou em
um decréscimo no rendimento do ciano diéster 41 devido a uma descarboxilação parcial.
41
Parte 1
Esquema 1164
O
i-PentilaO2C
1) Ph3P=CH2
2) H3O+
O
O
3) K2CO3
Oi-Pentila
i-PentilaO2C
29
34 (68%)
95% e.e.
H
MeO2C
NC
CO2R
35 (93%)
CO2R
37 (84%)
38, R = i-Pr
39, R = Et
i) ArSeCN, Bu3P
THF, t.a., 2 h
ii) H2O2, t.a., 18 h
O
H
40, R = i-Pr, 84%
41, R = Et, 45%
NH4Cl, NaCN
H DMF/H2O
100 °C, 8 h
RO2C
i) LiBH4 (10 eq), THF
50 °C, 5 h
ii) 10% HCl, 60 °C, 8 h O
RO2C
MeO2C
H
36 (69%)
H2, 10% Pd-C
AcOEt, 2 h
O
CH2(CO2R)2, TiCl4
pir, CH2Cl2, 12 h
DMSO, NaCl
H2O, 130 °C, 7 h O
O
Ti(Oi-Pr)4, MeOH
refluxo, 6 h
H
HO
42 (87%)
ArSeCN =
SeCN
NO2
O
O
H
(+)-Baquenolida A, (+)-1
(67%)
A segunda síntese assimétrica para (+)-1 utilizando a abordagem proposta pelo grupo de
Kato foi completada em 13 etapas e com rendimento global de 1,1%. São pontos positivos desta
rota as elevadas diastereo- e enantiosseletividade alcançadas durante a formação da molécula
alvo. Como ponto negativo podemos apontar o baixo rendimento da etapa chave mostrada no
Esquema 8.
42
Objetivos
2. Objetivos
Este trabalho tem como objetivo principal realizar uma nova síntese assimétrica para a (+)baquenolida A, (+)-1, empregando como etapa chave uma reação de contração de anel a partir da
octalona opticamente ativa (+)-43 (Esquema 12), cuja preparação foi bem descrita por dois grupos
de pesquisa independentes.86-90
Esquema 12
O
O
O
contração de anel
MeO
O
(+)-43
44
H
(+)-Baquenolida-A, (+)-1
Também faz parte do escopo deste trabalho a utilização dos conhecimentos adquiridos
pelo nosso grupo de pesquisa em relação a reações de contração de anel empregando
compostos de tálio(III)91,92 e de iodo(III)93 na busca de reagentes e condições reacionais que
pudessem levar ao produto 44 de maneira eficiente a partir do rearranjo oxidativo do substrato
(+)-43.
43
Parte 1
3. Resultados e Discussão
Para auxiliar na discussão dos resultados este item foi dividido em quatro partes. Em um
primeiro momento, apresentaremos a proposta sintética empregada. Em seguida, serão discutidos
os resultados que levaram à síntese da octalona (+)-43 de maneira enantio- e diastereosseletiva.
Uma parte deste trabalho será dedicada ao estudo da reatividade do intermediário (+)-43 frente ao
tratamento com trinitrato de tálio tri-hidratado (TTN.3H2O) e reagentes de iodo hipervalente sob
diversas condições reacionais. Finalmente, discutiremos as demais etapas da síntese que
culminaram na preparação de (+)-1.
3.1.
Estratégia para a síntese da (+)-baquenolida A
Baseada na vasta experiência que nosso grupo de pesquisa adquiriu ao longo dos anos
em relação a reações de contração de anel promovidas por sais de tálio(III)91,92,94,95 e nos estudos
recentes relacionados à substituição destes reagentes por compostos de iodo hipervalente,93,96 a
proposta desenvolvida neste trabalho de doutoramento para a síntese da (+)-baquenolida A, (+)-1,
tem como ponto de partida uma reação de contração de anel da octalona opticamente ativa (+)36.86-90
O Esquema 13 apresenta a retrossíntese vislumbrada para (+)-1. Esta molécula alvo
poderia ser alcançada a partir do intermediário 45 através de algumas seqüências alternativas
para formação do anel β-metilênico-γ-butirolactônico. A primeira seria a oxidação alílica de 45
gerando um álcool que sofreria lactonização in situ. Esta transformação empregaria cloreto de
fenilselenila e peróxido de hidrogênio52 ou dióxido de selênio e boro-hidreto de sódio.11,58 A
segunda sequência englobaria a bromação alílica de 45 e ciclização mediada por óxido de prata.97
Uma reação de Wittig seria empregada para a preparação de 45 a partir de 46 que já conteria o
centro quaternário em C-7 com a configuração relativa correta.11,52,58,97 Este intermediário 46, por
sua vez, poderia ser preparado por meio de uma adição diastereosseletiva do grupo metóxicarbonil a um enolato de lítio obtido a partir do enol-éter de silício termodinâmico 47 que viria da
44
Resultados e Discussão
cetona 48. Neste caso poderia ser empregado o procedimento inicialmente descrito por Mori e
Matsushima72 e adaptado por Reddy58 durante a síntese racêmica da (±)-baquenolida A. Seria
também uma alternativa para esta transformação o a utilização das condições reacionais
otimizadas por Vieira98,99 em seus estudos visando à 4-nor-baquenolida A, mas que também
tiveram como ponto de partida o trabalho de Mori e Matsushima.72 O sistema cis-hidrindânico da
cetona 48 seria alcançado por uma reação de hidrogenação catalítica sobre paládio-carvão, que
ocorreria de maneira diastereosseletiva devido a estrutura tridimensional de 49. O intermediário 49
seria obtido pela hidrólise de 44 seguida pelo tratamento do ácido carboxílico correspondente com
hidreto de lítio e metil-lítio. O produto de contração de anel 44, contendo um anel de seis membros
ligado a outro de cinco, seria originado pelo rearranjo oxidativo da octalona opticamente ativa (+)43.
Esquema 13
O
O
O
O
MeO
MeO
H
H
45
(+)-Baquenolida-A, (+)-1
7
O
H
46
O
TMSO
7
H
O
H
47
48
O
MeO
O
49
44
(+)-43
A escolha de (+)-43 como material de partida foi sustentada, em princípio, por suas
características estruturais tais como a presença das duas metilas vicinais em relação cis e pela
existência de métodos bem estabelecidos para a sua preparação de maneira enantiosseletiva.86,87
O trabalho desenvolvido por Mincione e colaboradores100 também contribuiu para a
escolha do material de partida (+)-43, uma vez que demonstrou que produtos de contração de
anel análogos ao éster 44 podem ser preparados a partir do rearranjo oxidativo de algumas
45
Parte 1
octalonas submetidas à reação com TTN (Esquema 14). Entretanto, não existia nenhum
precedente na literatura sobre reações de rearranjo de octalonas promovidas por reagentes de
iodo hipervalente.
Esquema 14100
TTN.3H2O (1,2 eq.)
TMOF/MeOH 4:3
0 °C, 30 min
O
OMe
O
50
53 (44%)
TTN.3H2O (1,2 eq.)
TMOF/MeOH 4:3
0 °C, 30 min
O
OMe
O
54 (61%)
51
TTN.3H2O (1,2 eq.)
TMOF/MeOH 4:3
0 °C, 30 min
O
OMe
O
55 (62%)
52
A respeito da reatividade de enonas, devemos destacar que enquanto os produtos de
contração de anel 53, 54 e 55 foram obtidos, ainda que com rendimentos moderados, quando
TTN foi utilizado nas reações com as octalonas 50, 51 e 52 (Esquema 14), o tratamento dos
substratos 50, 56 e 57 com triacetato de tálio mono-hidratado (TTA.H2O) em ácido acético levou
exclusivamente aos produtos de desidrogenação 58, 59 e 60 (Esquema 15).101
Esquema 15101
TTA.H2O, AcOH
50
O
58
O
TTA.H2O, AcOH
O
O
56
59
MeO
MeO
TTA.H2O, AcOH
57
O
60
46
O
Resultados e Discussão
Em complementação ao trabalho de Mincione um estudo metodológico utilizando a
octalona (±)-43 na sua forma racêmica já havia sido iniciado em nosso grupo de pesquisa durante
o doutorado do Dr. Tiago de Oliveira Vieira.98 Nesta ocasião, o substrato foi preparado em oito
etapas a partir da 2,3-dimetil-ciclo-hexanona 61 (Esquema 16). Inicialmente foi feito o bloqueio de
umas das posições α-carbonílicas através de uma reação de formilação, originando 62. Em
seguida, este foi transformado na respectiva enamina 63. A alquilação da remanescente posição α
com 3-bromoacetato de metila, hidrólise do grupo enamina com ácido clorídrico e do grupo éster
com hidróxido de sódio forneceram 64 após adição de ácido. Uma reação de ciclização do ácido
64 levou a uma mistura das lactonas 65 e 66 que puderam ser separadas por recristalização em
hexano. O epímero cis 65 foi tratado com metil-lítio para formar a dicetona 67 que foi submetida a
uma condensação aldólica intramolecular dando origem à octalona racêmica (±)-43.98
Esquema 1698
i) MeONa (2,5 eq.)
PhH, t.a., 10 min
ii) HCO2Et (1,7 eq.)
t.a., 14 h
61
PhNHMe (1 eq.)
PhH, refluxo, 3,5 h
O
O
N
OH
62
O
1) t-BuOK (3 eq.), t-BuOH
BrCH2CH2CO2Et (2,5 eq.)
t.a., 2 h
2) HCl 10%, refluxo, 30 min
O 3) NaOH 10%, refluxo, 5 h
CO2H
Ph
63 (73%, 2 etapas)
AcONa (0,3 eq.)
Ac2O, refluxo, 2 h
+
O
65
64 (78%)
O
recristalização
O
(75%)
cis:trans 6:1
MeLi (1,6 eq.), Et2O
-20°C à t.a., 1,5 h
O
65 (62%)
Me
66
O
O
KOH (2,5 M), MeOH
refluxo, 2 h
O
67
O
O
(±)-43
(60%, duas etapas)
Ao utilizar para o substrato (±)-43 uma condição experimental adaptada da metodologia
desenvolvida por Mincione,102 o produto desejado foi obtido por Vieira98 com rendimento de
apenas 36%. O emprego de trimetilortoformiato (TMOF) na ausência de metanol levou a um
rendimento de 38% (Esquema 17). Finalmente, com a utilização de diclorometano ou ácido
47
Parte 1
perclórico como solventes, foi possível observar, respectivamente, a recuperação do material de
partida e a formação de uma mistura complexa de produtos.98
Esquema 1798
TTN.3H2O (1,2 eq.), solvente a ou b
0 °C, 30 min
O
O
7 mL/1 mmol
OMe
(±)-43
(±)-44
solvente a
TMOF/MeOH 4:3
(36%)
solvente b
TMOF
(38%)
Devido aos modestos rendimentos obtidos para a reação de contração de anel
empregando a octalona (±)-43, Vieira direcionou seus esforços para as reações de rearranjo
oxidativo de octalinas tais como 68 e 69, cujos produtos de contração 70 e 71 foram empregados
nos estudos visando à síntese racêmica da 4-nor-baquenolia A, que recebe este nome por não
conter um grupo metila em C-4 (Esquema 18).98,99
Esquema 1898,99
OMe
TTN.3H2O
H
H
68
OMe
70
3 etapas
O
O
4
O
TTN.3H2O
H
69
H
71
H
4-Nor-baquenolida A
Apesar de Vieira não ter prosseguido com o estudo da reatividade da octalona (±)-43 e
também não ter concluído a síntese racêmica da 4-nor-baquenolida, seu trabalho levou a alguns
esqueletos indânicos devidamente funcionalizados, que podem ser considerados precursores
"adiantados" desta molécula.98,99 Mais detalhes sobre as reações de contração de anel de
48
Resultados e Discussão
octalinas e sobre a rota sintética resumida no Esquema 18 são discutidos na segunda parte desta
Tese.
Considerando os trabalhos de Mincione102 (Esquema 14) e Vieira98 (Esquema 17), o
desenvolvimento da rota sintética em questão necessitaria de uma reinvestigação das condições
reacionais da etapa chave, além de tentar substituir TTN por oxidantes menos tóxicos tais como
reagentes de iodo(III).
3.2.
Preparação da octalona opticamente ativa (+)-43
Até o momento foram publicadas duas rotas sintéticas para a preparação do substrato (+)-
43.86,88 A primeira, publicada em 1994 por Paquete e colaboradores,86 forneceu a octalona em seis
etapas partindo da cetona de Wieland-Miescher (+)-72 (Esquema 19). Neste trabalho, inicialmente
o grupo enona de (+)-72 foi protegido de maneira quimiosseletiva. Os aldeídos 74 e 75 foram
obtidos como uma mistura cis:trans 7:1 a partir do tioacetal 73, por meio de uma reação de Wittig
seguida por hidrólise ácida. A mistura epimérica dos alcoóis 76 e 77 foi preparada por redução
com boro-hidreto de sódio e separada utilizando CLAE. Uma reação de mesilação do álcool cis 76
e tratamento do mesilato 78 com super-hidreto (LiBHEt3) levou ao intermediário 79. Finalmente, a
desproteção de 79 com TTN forneceu a octalona (+)-43.
Esquema 1986
O
O
O
(HSCH2)2 (1,1 eq.)
p-TsOH (0,5 eq.)
AcOH, t.a., 5 h
S
S
(+)-72
S
OMs
S 76:77
cis:trans 7:1
LiBHEt3 (2 eq.)
THF, t.a., 20 h
S
S
MsCl (2 eq.), Et3N (2 eq.)
CH2Cl2, 0 °C, 20 min
S
S
76 (83%, duas etapas)
TTN.3H2O (1,2 eq.)
MeOH/THF 6:1
H2O cat., t.a., 10 min
S
O
S
78
S 74:75 (93%)
cis:trans 7:1
OH
separação
por CLAE
(+)-43 (90%)
79 (76%, 2 etapas)
49
O
S
73 (99%)
OH
NaBH4, MeOH/THF
0 °C, 20 min
H
i) Ph3P=CHOCH3, THF
0 °C à t.a., 24 h
ii) HCl 4N, MeOH/THF
0 °C à t.a., 36 h
Parte 1
A segunda rota sintética, publicada em 1998, envolveu sete etapas para a preparação de
(+)-43 partindo da S-carvona (Esquema 20).88-90 Na primeira etapa, a S-carvona sofreu adição
conjugada de um grupo metila de maneira diastereosseletiva. O enol-éter de silício 80 foi
transformado na dicetona 81 que foi ciclizada dando origem à enona 82. O grupo isopropenila foi
removido, através de um rearranjo de Criegee, resultando na δ-acetóxi-enona 83 que foi tratada
com metóxido de sódio para formar a dienona 84. Uma redução conjugada de 84 com Lselectride® seguida pelo tratamento com metóxido de sódio forneceu a octalona (+)-43
opticamente ativa.
Esquema 2088-90
O
MeMgBr (1,7 eq.)
CuBr.Me2S (6 mol%)
HMPA (2,1 eq.), TMSCl (2 eq.)
THF, - 40 °C, 1 h
(2 eq.)
MeNO2 (2 eq.), BF3.Et2O (1 eq.)
CH2Cl2, - 78 à 65 °C, 2 h
O
TMSO
80 (86%)
S-Carvona
i) O3, MeOH/CH2Cl2, - 80 °C
ii) Ac2O, Et3N, DMAP
t.a., 1 h
NaOMe, MeOH
t.a., 20 h
O
O
O
82 (87%)
81 (65%)
1) L-Selectride (1,4 eq.)
DMPU, THF, 0 °C, 2,5 h
2) NaOMe, MeOH, t.a., 5 min
i) NaOMe, MeOH
t.a., 20 min
ii) HCl 1 M
O
OAc
83
O
O
84 (61%, 2 etapas)
(+)-43
(58%)
Como a abordagem partindo da S-carvona ocorre com menor economia de átomos devido
à perda de três carbonos durante o rearranjo de Criegee88-90 (Esquema 20), foi escolhida a rota
sintética que emprega a cetona de Wieland-Miescher (+)-72 como material de partida (Esquema
19).86
Apesar de ser disponível comercialmente como racemato ou enantiômeros puros*, a
cetona 72 é um composto bastante caro. Felizmente, existem métodos bem estabelecidos para a
*
Valores encontrados em reais no catálogo eletrônico da empresa Sigma-Aldrich (19/11/2010): 10 g de (±)-72 = R$
1248,00; 100 mg de S-(+)-72 = R$ 454,00 e 500 mg de R-(-)-72 = R$ 2190,00.
50
Resultados e Discussão
sua preparação, tais como, o procedimento desenvolvido por Buchschacher e colaboradores103
para a obtenção do enantiômero S-(+)-72 empregando S-prolina como organocatalisador.
A 2-metil-ciclo-hexano-1,3-diona 21, usada na preparação de (+)-72, apesar de também
ser um reagente comercial, foi preparada a partir da ciclo-hexano-1,3-diona 85 por um método
clássico de reação de C-alquilação (Esquema 21).98,104
Esquema 21
O
O
KOH (1 eq.), MeI (1,1 eq.)
MeOH/H2O 1:1, refluxo, 17 h
O
O
85
21 (50%)
Uma reação de adição de Michael entre 21 e metil-vinil-cetona, usando-se água como
solvente e em presença de ácido acético, forneceu a triona 86. Este produto foi submetido, sem
purificação prévia, a uma reação de condensação aldólica intramolecular enantiosseletiva
catalisada por S-prolina (Esquema 22).103 Após cinco dias de reação a cetona (+)-72 foi obtida em
73% e.e. empregando-se DMSO como solvente e 5 mol % de catalisador. O rendimento para as
duas etapas reacionais foi de 70% e o e.e. foi aumentado por meio de recristalização em éter
dietílico.103
Esquema 22
O
O
O
(2 eq.)
H2O, AcOH, 75 °C, 2 h
O
O
O
21
S
CO2H
(5 mol %)
DMSO, t.a., 120 h
O
N
H
S
O
86
O
1 ou 2 recristalizações
O
(+)-72 (45%, partindo de 21)
> 99% e.e.
[α]D24 + 97,3 (c 1,0; tolueno)
51
(+)-72
(70%, duas etapas)
73% e.e.
Parte 1
Inicialmente foram necessárias seis recristalizações sucessivas para que fosse obtida uma
pequena fração de cristais com elevado e.e. (> 99,9%). Estes cristais foram utilizados para induzir
a cristalização preferencial do enantiômero majoritário ao serem adicionados à “água mãe”
durante repetições do protocolo para a preparação de maiores quantidades de (+)-72. Assim, para
a obtenção da cetona (+)-72 com e.e. adequado para dar continuidade à síntese e com
rendimento de 45%, calculado a partir de 21, foram necessárias uma ou duas recristalizações
(Esquema 22).
Os excessos enantioméricos para (+)-72 foram determinados através de cromatografia
gasosa empregando coluna quiral empacotada com β-ciclo-dextrina. Em um primeiro momento,
utilizou-se uma amostra racêmica, preparada previamente no laboratório, para o ajuste das
condições experimentais que proporcionassem uma separação adequada dos dois enantiômeros
(Figura 4a). Em seguida, foram analisadas as amostras obtidas diretamente após a reação (Figura
4b) e após recristalização (Figura 4c).
(a)
racêmico
Tempo
(min)
34,783
35,408
Área
(%)
50,23
49,77
(b)
73% e.e.
Tempo
(min)
34,928
35,532
Área
(%)
13,44
86,56
(c)
> 99,9 % e.e.
Tempo
(min)
-35,492
Área
(%)
-100,00
Figura 4. Cromatogramas da cetona de Wieland-Miescher 72. Coluna empacotada com β-ciclo-dextrina,
temperatura da coluna de 150 ºC (120 min) e tR = tempo de retenção em min. Outras informações estão
descritas na Parte Experimental.
No espectro de RMN de 1H, observou-se um dubleto em δ 5,82 (d; J = 1,8 Hz; 1H)
atribuído ao hidrogênio olefínico de (+)-72. No espectro de RMN de
52
13
C, os principais indícios que
Resultados e Discussão
confirmam a formação da cetona de Wieland-Miescher são os sinais em δ 125,7 e δ 165,7
referentes aos carbonos olefínicos e os sinais em δ 198,2 e δ 210,9 atribuídos, respectivamente,
aos carbonos carbonílicos dos grupos enona e cetona.
A transformação que engloba uma reação de adição de Michael seguida de uma
condensação aldólica intramolecular é conhecida pelo nome de anelação de Robinson e pode ser
realizada nas versões racêmica e assimétrica. Já a reação aldólica intramolecular assimétrica que
utiliza aminoácidos como catalisadores foi inicialmente publicada em 1971 e recebeu o nome de
reação de Hajos-Parrish em homenagem aos seus criadores.105-107 O modelo estereoquímico
inicialmente proposto por Hajos e Parrish105-107 para o intermediário chave deste tipo de reação,
está representado na Figura 5a. A Figura 5b mostra o modelo proposto por Agami e
colaboradores,108 que envolve duas moléculas de S-prolina e foi amplamente aceito no meio
científico por vários anos. Posteriormente, os estudos teóricos, cinéticos, estereoquímicos e de
diluição realizados por Houk e colaboradores109 em relação às reações aldólicas intra- e
intermoleculares catalisadas por S-prolina sustentaram o modelo mostrado na Figura 5c.
O
HO
O
H
N H
NH
-
OH
N
O
N
H
O
O
CO2O
O
O
88
O
(a)
CO2-
(b)
(c)
Figura 5. Intermediários para a reação aldólica intramolecular catalisada por S-prolina propostos com base
nos modelos de: (a) Hajos e Parrish105-107; (b) Agami e colaboradores108 e (c) Houk e colaboradores109.
Apesar das opiniões divergentes a respeito do mecanismo da reação de Hajos-Parrish o
modelo ilustrado na Figura 5c é o mais aceito atualmente. Desta forma, baseado neste modelo, o
mecanismo proposto para a formação da cetona (+)-43 de maneira enantiosseletiva foi
representado no Esquema 23. Primeiramente, a S-prolina reagiria com a triona 86 levando ao
intermediário imínio 87 que daria origem a 88. A enamina 88 determinaria a enantiosseletividade
da reação ao assumir a conformação preferencial anteriormente mostrada na Figura 5c. Esta
conformação seria favorecida pela formação de ligação de hidrogênio entre os grupos ácido
53
Parte 1
carboxílico e cetona. Em seguida, ocorreria uma ciclização intramolecular dando origem ao imínio
89 que sofreria hidrólise para recuperação do catalisador S-prolina e liberação do intermediário
S,S-91. A subsequente eliminação de água forneceria a cetona de Wieland-Miescher (+)-72 com
configuração S.
Esquema 23
O
O
+
O
O
86
- H2O
CO2H
N
H
S-prolina
N
O
O-
87
O
O
O
N
N
O
H
O
O
CO2-
N
+ H2O
OH
OH
O
88
O
88
O
89
conformação favorecida
H
HO
CO2-
N
O
OH
N
H
S-prolina
O
90
O
OH
- H2O
CO2H +
O
S
O
S-(+)-72
S,S-91
Ao assumir a conformação menos favorecida mostrada no Esquema 24, onde não seria
possível a formação de ligação de hidrogênio como mostrado na Figura 5c, a enamina 88 levaria
ao intermediário R,R-91 que forneceria a cetona de Wieland-Miescher com configuração R, após
eliminação de água.
Esquema 24
O
N
88
O
O
- H2O
CO2-
O
O
OH
O
O
R
OH
N
O
88
R,R-91
conformação desfavorecida
54
O
R-(-)-72
Resultados e Discussão
Devido à ampla aplicabilidade dos produtos obtidos durante as reações aldólicas
enantiosseletivas, a busca de catalisadores mais eficientes tem sido objeto de estudo de um
grande número de grupos de pesquisa.110-112 Apesar do método descrito no Esquema 22 ser
demorado e demandar bastante trabalho no laboratório, este mostrou-se eficiente uma vez que
possibilitou a preparação do produto desejado em elevado e.e. e em quantidade suficiente para
prosseguir o trabalho. Além disso, a disponibilidade comercial da S-prolina, o seu relativo baixo
custo e simplicidade estrutural são aspectos vantajosos em relação aos demais catalisadores
capazes de realizar a mesma transformação. Dentre os quais podemos citar o anticorpo
“Ab38C2”110, as bimorfolinas111 e o β-aminoácido cispentacina112 (Figura 6), responsáveis por
excessos enantioméricos de 95% (no caso dos dois primeiros) e 86% (para o último).
NH
N
. HX
CO2H
O
O
NH2
HX = CF3CO2H ou CF3SO2H
Preparação em 10-12 etapas113
Preparação em 3 etapas114
(a)
(b)
Figura 6. (a) bimorfolinas; (b) β-aminoácido cispentacina.
A etapa seguinte da rota sintética foi a proteção quimiosseletiva do grupo carbonílico α,βinsaturado presente em (+)-72. Sob as mesmas condições reacionais anteriormente descritas,86,115
observamos a formação do tioacetal 73 contaminado com o ditioacetal 92 (Tabela 4, entrada 1). A
proporção de 6:1 entre os dois produtos foi determinada por CG-EM e por RMN de 1H. Com base
neste resultado, o procedimento original foi modificado com o intuito de aumentar a
regiosseletividade da reação de proteção. Desta forma, a quantidade de etano-1,2-ditiol foi
reduzida para 1 equivalente e foi feita uma adição lenta de uma mistura deste reagente, ácido
para-toluenosulfônico (p-TsOH) e AcOH sobre uma solução do substrato em AcOH, com o auxílio
de um funil de adição. Assim, observou-se a formação de uma mistura de 73 e 92 na proporção
de 14:1 quando a adição foi feita durante 3 h e a reação foi mantida sob agitação por mais 2 h
(entrada 2). Ao aumentar o tempo de adição da solução contendo etano-1,2-ditiol para 16 h foi
possível obter uma proporção de 25:1 entre os produtos (entrada 3).
55
Parte 1
Tabela 4: Resultados obtidos durante a proteção do grupo carbonílico α,β-insaturado presente em (+)-72.
O
O
S
Tempo gasto para
S
+
S
(+)-72
> 99% e.e.
S
S
73
S
92
Tempo Total
Produtos (Proporção)a
----
5h
73:92 (6:1)
1,0 eq.
3h
5h
73:92 (14:1)
1,0 eq.
16 h
18 h
73:92 (25:1)
Entrada
Quantidade de (HSCH2)2
1
1,1 eq.
2
3
a
O
(HSCH2)2
p-TsOH (0,5 eq.)
AcOH, t.a.
adição de (HSCH2)2
O rendimento desta etapa não foi determinado.
Como o subproduto diprotegido 92 é inerte perante as condições reacionais da etapa
sintética seguinte, optamos por utilizar este material sem purificação prévia e calcular o
rendimento global das duas etapas. Logo, apenas uma pequena fração foi purificada por coluna
cromatográfica, permitindo que os dados de RMN e rotação específica fossem obtidos a partir de
uma amostra pura do tioacetal 73 para comparação com a literatura.86,115
No espectro de RMN de 1H, observou-se o aparecimento dos sinais em δ 3,32-3,40 (m;
3H) e δ 3,19-3,29 (m; 1H) atribuídos aos hidrogênios do grupo tioacetal de 73. A ausência do sinal
em δ 198,2, referente à carbonila α,β-insaturada de 72, e o surgimento dos sinais em δ 64,9, δ
40,1 e δ 39,7, atribuídos respectivamente ao carbono quaternário e aos carbonos metilênicos
ligados aos átomos de enxofre, são dados que confirmam a formação do produto através do
espectro de RMN de 13C.
A reação de 73, contendo 4% do ditioacetal 92, com (metóxi-metil)trifenilfosforana e
hidrólise ácida in situ forneceram uma mistura dos aldeídos cis 74 e trans 75 na proporção de
12,5:1 (Esquema 25). O rendimento global de 85% foi calculado partindo-se da cetona (+)-72.
56
Resultados e Discussão
Esquema 25
O
S
+ S
S
S
S
73
i) Ph3P=CHOCH3 (2,5 eq.)
THF, 0 °C à t.a., 24 h
S
ii) HCl 4M, MeOH/THF
t.a., 36 h
H
S
(25:1)
O
+ S
S
92
H
O
S
74
75
(85%, partindo de 72)
cis:trans 12,5:1
O procedimento empregado nesta reação foi idêntico ao descrito por Paquete,86 no qual a
ilida de fósforo foi utilizada imediatamente após a sua preparação através do tratamento de cloreto
de (metóxi-metil)trifenilfosfônio com bis(trimetilsilil)amideto de potássio (KHMDS) em THF a - 40
°C. Mesmo sob as mesmas condições reacionais, a relação entre os diastereoisômeros foi um
pouco diferente da proporção de 7:1 encontrada no trabalho original.86 Vale a pena destacar que
Danishefsky e colaboradores observaram uma proporção epimérica de 13:1 ao empregar este
mesmo protocolo para um substrato sensivelmente diferente, ao realizar a síntese da Peribisina
E.79
A análise do espectro de RMN de
1
H permitiu a determinação da proporção
diastereoisomérica. Nele foi possível observar dois dubletos referentes aos hidrogênios dos
grupos aldeído em δ 9,86 (J = 4,8 Hz) e δ 9,81 (J = 1,8 Hz), sendo que o primeiro foi atribuído ao
epímero trans 75 e o segundo ao epímero cis 74. Foram observados também os singletos
referentes ao hidrogênio olefínico e ao grupo metila de cada um dos isômeros, enquanto que os
sinais aparecem sobrepostos (Figura 7).
9,86 (d; J = 4,8 Hz)
9,81 (d; J = 1,8 Hz)
H
1,14 (s)
O
H
1,21 (s)
demais alifáticos
S
3,19-3,29 e 3,34-3,42
1,21-1,40; 1,69-1,78; 1,82-1,94;
1,95-2,08 e 2,11-2,24
S
S
S
5,57 (s)
74
O
5,75 (s)
75
Figura 7. Atribuições dos sinais do espectro de RMN de 1H.
Os sinais do aldeído cis 74 juntamente com os sinais pouco intensos do seu epímero foram
identificados no espectro de RMN de
13
C. No qual, foi observado o deslocamento do sinal
57
Parte 1
referente a um grupo carbonílico de δ 212,9 (substrato 73) para δ 207,9 (75) ou para δ 204,5 (74).
Também apresenta destaque neste espectro o surgimento dos sinais em δ 60,6 (74) e δ 57,2 (75)
que são atribuídos a carbonos terciários α-carbonílicos.
A redução da mistura de aldeídos com dois equivalentes de boro-hidreto de sódio86
forneceu uma mistura dos alcoóis 76 e 77 na mesma proporção do material de partida e com
rendimento de 95% (Esquema 26). A proporção do diastereoisômero majoritário cis 76 foi
significativamente enriquecida (49:1) através de coluna cromatográfica, tornando desnecessária a
separação dos diastereoisômeros por CLAE conforme descrito na literatura.86 Considerando a
elevada quantidade do álcool 76 necessária para dar continuidade à rota sintética, o emprego de
cromatografia em coluna apresenta vantagens operacionais e financeiras quando comparada à
separação por CLAE preparativo.
A proporção epimérica cis:trans de 49:1 para a mistura dos alcoóis foi determinada por
CG-EM e através da análise do espectro de RMN de 1H, no qual foi possível observar um
pequeno singleto em δ 5,60 referente ao hidrogênio olefínico do isômero minoritário. A partir deste
ponto, considerando a elevada proporção do epímero cis 76, a presença do trans 77 será
desconsiderada durante a discussão dos resultados.
Esquema 26
H
O
OH
NaBH4 (2 eq.), MeOH/THF 5:1
0 °C, 30 min
S
S
S
S
74:75
cis:trans 12,5:1
76:77 (95%)
cis:trans 12,5:1
purificação por coluna
(Hex:AcOEt 3:1)
OH
S
S
76 (82%)
cis:trans 49:1
[α]D24 + 177 (c 1,12; CHCl3)
58
Resultados e Discussão
1
Nos espectros de RMN de H e de
13
C do álcool 76 a redução do grupo aldeído foi
confirmada pelo desaparecimento dos sinais referentes ao hidrogênio e à carbonila deste grupo.
Outro aspecto importante presente no RMN de 1H foi que um dos hidrogênios carbinólicos
apresentou um duplo dubleto em δ 3,82 (dd; J = 10,6 e 3,1 Hz; 1H) e o outro ficou sobreposto pelo
multipleto em δ 3,32-3,42 (m; 4H), que foi atribuído também a três dos hidrogênios metilênicos do
grupo tioacetal.
Uma reação de mesilação86 de 76 forneceu o correspondente mesilato 78 com pureza
suficiente para a adequada identificação estrutural e para ser utilizado na etapa seguinte sem
purificação prévia (Esquema 27).
Esquema 27
OMs
OH
MsCl (2 eq.), Et3N (2 eq.)
CH2Cl2, 0 °C, 20 min
S
S
S
S
76
78
massa compatível com
rendimento quantitativo
Comparando o espectro de RMN de 1H do produto 78 com o espectro do material de
partida 76, foi possível observar o surgimento de um sinal em δ 3,01 (s; 3H) atribuído aos
hidrogênios do grupo mesilato e o efeito de desblindagem sofrido pelos hidrogênios do grupo
metileno vizinho ao oxigênio. Este efeito foi evidenciado pelo deslocamento dos sinais de δ 3,82
(dd; J = 10,6 e 3,1 Hz; 1H) e δ 3,32-3,42 (m; 1H), no espectro de 76, para δ 4,34 (dd; J = 9,6 e 3,9
Hz; 1H) e δ 4,00 (dd; J = 9,6 e 8,7 Hz; 1H), no espectro de 78. O deslocamento do sinal de δ 63,6
(76) para δ 70,6 (78) caracterizou o efeito de desblindagem sofrido pelo carbono metilênico vizinho
ao oxigênio, observado nos espectros de RMN de 13C.
Com o objetivo de preparar o produto 79 de maneira eficiente, a redução do mesilato 78
com hidreto de lítio e alumínio (LiAlH4) foi estudada empregando diferentes condições reacionais.
Na primeira tentativa empregou-se 2 equivalentes de LiAlH4 em THF, a adição do agente redutor
foi feita a 0 °C e a mistura reacional foi mantida sob agitação a temperatura ambiente durante 20
h. Após este período, foi possível recuperar apenas o material de partida (Tabela 5, entrada 1). Na
59
Parte 1
segunda tentativa foi utilizada a mesma quantidade de LiAlH4 e manteve-se a mistura reacional
sob refluxo por 2 h. Neste caso, observou-se hidrólise parcial de 78 ao álcool 76 (entrada 2). Na
terceira tentativa foram empregados quatro equivalentes do agente redutor, Et2O como solvente e
a mistura reacional foi mantida sob refluxo por 2 h. Assim, o produto esperado 79 foi obtido com
rendimento global de 79%, calculado para as etapas de mesilação e redução (entrada 3). A
diminuição da quantidade de LiAlH4 para 2 equivalentes levou a um aumento do rendimento global
para 89% (entrada 4). Este efeito pode ser facilmente explicado pela elevada capacidade de
adsorção do hidróxido de alumínio formado durante a elaboração da reação.
Tabela 5: Resultados obtidos durante a redução do mesilato 78.
OMs
redução
S
S
S
S
78
[α]D
a
24
79
+ 162 (c 1,13; CHCl3)
Entrada
Condições
Produto (Rendimento)a
1
LiAlH4 (2 eq.), THF, 0 °C à t.a., 20 h
Recuperação de 78
2
LiAlH4 (2 eq.), THF, refluxo, 2 h
78 + 76
3
LiAlH4 (4 eq.), Et2O, refluxo, 2 h
79 (79%)
4
LiAlH4 (2 eq.), Et2O, refluxo, 2 h
79 (89%)
Rendimento global das etapas de mesilação e redução.
No espectro de RMN de 1H, podem ser destacados fortes indícios da formação do produto
desejado, tais como, a ausência dos sinais em δ 4,34 (dd; J = 9,6 e 3,9 Hz; 1H), δ 4,00 (dd; J = 9,6
e 8,7 Hz; 1H) e δ 3,01 (s; 3H) referentes ao material de partida 78 e a presença de um dubleto em
δ 0,83 (d; J = 6,3 Hz; 3H) atribuído aos hidrogênios da metila formada em 79. A principal
característica observada no espectro de RMN de
13
C foi o desaparecimento do sinal em δ 70,6
referente ao carbono vizinho ao grupo mesilato do material de partida.
A desproteção do grupo tioacetal de 79 promovida por TTN86 forneceu a octalona (+)-43
com rendimento de 87% (Tabela 6, entrada 1). Devido à elevada toxicidade do tálio116-122 e
existência
de
protocolos
para
a
clivagem
60
de
tioacetais
utilizando-se
Resultados e Discussão
bis(trifluoroacetóxi)iodobenzeno (PIFA),
79,123
resolvemos testar a substituição de TTN por PIFA.
Em um primeiro momento, foi empregado um procedimento similar ao que foi descrito por
Danishefsky e colaboradores79 durante a desproteção de 93 para a obtenção de 94 (Esquema 28).
Assim, ao submeter o tioacetal 79 às condições mostradas no Esquema 28, a octalona (+)-43 foi
isolada com rendimento de apenas 67% (entrada 2). Uma modificação deste procedimento, com a
redução da quantidade de PIFA para 1,1 equivalentes e utilização de uma mistura equivolumétrica
de metanol e CH2Cl2 na presença de H2O em pequena quantidade, levou a um aumento
significativo do rendimento para 81% (entrada 3).
Tabela 6: Resultados obtidos durante a desproteção do grupo tioacetal.
TTN ou PIFA
S
S
O
(+)-43
[α]D24 + 184 (c 1,1; CHCl3)
79
Entrada
Condições
Rendimento
1
TTN.3H2O (1,2 eq.), MeOH/THF (2:1),
H2O gotas, t.a., 10 min
87%
2
PIFA (1,5 eq.), MeOH/CH2Cl2/H2O
(8:4:1), t.a., 15 min
67%
3
PIFA (1,1 eq.), MeOH/CH2Cl2 (1:1),
H2O gotas, t.a., 15 min
81%
Esquema 2879
PIFA (1,5 eq.)
MeOH/CH2Cl2/H2O 8:4:1
t.a., 15 min
S
S
O
H
93
H
94 (87%)
Apesar da reação de desproteção promovida por PIFA proporcionar rendimentos inferiores
quando comparada à reação promovida por TTN, a diferença de toxicidade entre os dois
reagentes foi o fator que determinou a escolha do protocolo que emprega o reagente de iodo(III).
61
Parte 1
Baseando-se na proposta desenvolvida por Nicolaou e colaboradores124 para a clivagem
de tioacetais mediada por ácido o-iodóxi benzóico (IBX), o Esquema 29 apresenta um possível
mecanismo para a reação de desproteção de 79 utilizando PIFA. Inicialmente, a reação de 79 com
PIFA levaria a 95. O intermediário 96 seria obtido pelo ataque de uma molécula de água ao íon
sulfônio 95 e subsequente eliminação de ácido trifluoroacético e iodobenzeno. A perda de uma
molécula de 1,2-ditietano, seguida pela desprotonação de 97, daria origem à octalona (+)-43.
Esquema 29
H+
Ph
OCOCF3
I
I
OCOCF3
PIFA
S
- PhI
- CF3CO2H
S
- CF3CO2H
S
OCOCF3
S
79
95
H2O
S
- H+
S
OH
96
S
O
HO
97
(+)-43
S
A análise dos espectros de RMN de 1H e de
13
C do produto (+)-43 confirma o sucesso da
reação de desproteção. Assim, verificou-se no RMN de 1H a ausência de sinais entre δ 3,17 e δ
3,40 referentes aos hidrogênios do grupo tioacetal. Já no RMN de
13
C foi possível observar: (i) o
aparecimento do sinal em δ 199,7 atribuído à carbonila α,β-insaturada de 43; (ii) o efeito de
desblindagem sofrido pelo carbono olefínico da junção de anel, evidenciado pelo deslocamento do
sinal de δ 146,5 (no espectro de 79) para δ 171,4; e (iii) o desaparecimento do sinal em δ 66,0
correspondente ao carbono quaternário ligado aos átomos de enxofre do material de partida.
O rendimento global das 9 etapas empregadas para a preparação da octalona opticamente
ativa (+)-43 a partir da ciclo-hexano-1,3-diona 85 foi de 11,3%. É importante destacar que todas
as etapas sintéticas discutidas neste tópico foram repetidas inúmeras vezes com o intuito de
fornecer (+)-43 em quantidade suficiente para o estudo da etapa de contração de anel e para
conclusão da síntese de (+)-1. Neste contexto, duas modificações do procedimento original
desenvolvido por Paquete86 foram importantes. A primeira foi a separação dos epímeros 76 e 77
62
Resultados e Discussão
por meio de cromatografia em coluna, evitando a utilização de CLAE que é uma técnica
consideravelmente mais cara. A segunda foi a substituição de TTN por PIFA durante a
desproteção do grupo tioacetal, minimizando de forma drástica a produção de resíduos tóxicos.
3.3.
Preparação da octalona racêmica (±)-43
A octalona 43 foi preparada também na forma racêmica devido à grande demanda deste
substrato para a otimização da etapa de contração e ao significativo número de etapas
necessárias para a obtenção de sua forma opticamente ativa (item 3.2).
Assim, a abordagem para a preparação de (±)-43 empregou uma reação de anelação de
Robinson partindo da 2,3-dimetil-ciclo-hexanona 61, preparada pela oxidação do 2,3-dimetil-ciclohexanol 98 com reagente de Jones (Esquema 30).98,125-127
Esquema 30
CrO3/H2SO4 dil.
(CH3)2C=O, 0 °C, 15 min
OH
O
61 (80%)
trans:cis 22:5
98
O reagente de Jones foi obtido através da dissolução de trióxido de cromo em ácido
sulfúrico concentrado e diluição da mistura em água (levando à formação de ácido crômico). Após
a adição deste reagente à solução do material de partida em acetona, o álcool 98 e o ácido
crômico formaram o éster cromato 99 que deu origem ao correspondente produto carbonilado 61
(Esquema 31).
Esquema 31
O
O
- H 2O
HO Cr OH + HO
VI
O
ácido crômico
HO Cr
H
O
O
98
HO Cr
O
99
63
OH
IV
+ O
61
Parte 1
A confirmação da estrutura da cetona 61 e a determinação de sua proporção
diastereoisomérica foram feitas pela comparação dos espectros de RMN de 1H e de
13
C com os
dados encontrados na literatura.128,129
A 2,3-dimetil-ciclo-hexanona 61 foi submetida à reação com metil-vinil-cetona em tolueno e
sob catálise ácida para fornecer a octalona racêmica (±)-43 com rendimento de 24%, como uma
mistura dos isômeros cis e trans na proporção de 9:1 (Esquema 32).98,125,127 Neste caso, a
formação de (±)-43 ocorreu via reação de anelação de Robinson, ou seja, uma adição conjugada
do enol formado a partir de 61 à metil-vinil-cetona (adição de Michael) seguida por uma
condensação aldólica intramolecular.
Esquema 32
O
(2,2 eq.)
H2SO4 conc., PhMe, 0 °C, 16 h
O
O
61
Os espectros de RMN de 1H e de
(±)-43 (24%)
cis:trans 9:1
13
C da octalona (±)-43 foram comparados com os
espectros obtidos anteriormente para o material opticamente ativo, confirmando o sucesso da
reação de anelação. A proporção diastereoisomérica de 9:1 foi determinada por CG.
3.4.
Etapa chave da síntese: Contração de anel da octalona 43
Os resultados dos testes de reatividade da octalona (+)-43 frente a reagentes de iodo(III)
foram resumidos na Tabela 7. Os compostos de iodo hipervalente testados foram o
hidróxi(tosilóxi)iodobenzeno (HTIB), o PIFA e o (diacetóxi)iodobenzeno (DIB). Para a estrutura
destes reagentes veja a Figura 29 da Parte 4. Nestas reações o produto de contração 44 foi
obtido juntamente com seu epímero 98 em uma proporção de aproximadamente 1:1.
O substrato (+)-43 mostrou-se inerte frente ao tratamento com HTIB em acetonitrila, ao
passo que em TMOF foi possível observar a formação de uma mistura complexa de produtos
imediatamente após o início da reação (entradas 1-4).
64
Resultados e Discussão
Quando 2 equivalentes de PIFA ou DIB foram utilizados na presença de pequena
quantidade de ácido perclórico (solução aquosa 10% v/v) observou-se a formação dos produtos
de contração 44/98 com rendimentos de 8% e 24%, respectivamente, determinados via CG
(entradas 5 e 6). O aumento da quantidade de DIB não alterou o resultado enquanto a redução
deste reagente proporcionou uma elevação do rendimento (entradas 7 e 8). Entretanto, o
rendimento isolado para os produtos de contração foi bem inferior ao valor determinado por CG
(entrada 8).
O emprego de p-TsOH durante as reações realizadas com DIB (em TMOF) levaram aos
produtos de contração 44/98 com rendimentos baixos após ajuste das condições reacionais
(entradas 9 e 10). Assim, a reação que utilizou 1 equivalente de p-TsOH proporcionou um
rendimento de 28% (entrada 9) e a condição que empregou uma quantidade maior de p-TsOH
(1,5 eq.) levou a um rendimento de 25% (entrada 10).
O aumento da quantidade de solvente por mmol de substrato, aliando à utilização de uma
mistura de TMOF e metanol na proporção de 7:3, favoreceu a formação dos produtos de
contração. Este efeito pôde ser observado quando a reação foi conduzida na presença de 1
equivalente de p-TsOH (entrada 11). A substituição do p-TsOH por ácido nítrico também
contribuiu para o aumento do rendimento da reação de contração de anel (entrada 12). Contudo,
quando a reação foi conduzida sem a adição de ácido observou-se apenas a recuperação do
material de partida (entrada 13).
Tabela 7: Reações da octalona (+)-43 com reagentes de iodo(III).
O
Iodo(III)
O
+
MeO
MeO
O
44
(+)-43
(1:1)
98
Entrada
Condiçõesa
Produto (Rendimento)b
1
HTIB (1 eq.), MeCN, t.a.,24 h
Material de partidac
2
HTIB (1 eq.), TMOF, t.a., 1 min
Mistura complexa
3
HTIB (2 eq.), TMOF, t.a., 1 min
Mistura complexa
4
HTIB (2 eq.), TMOF, 0 °C, 1 min
44/98 (CG: 6%)
65
Parte 1
Tabela 7: Reações da octalona (+)-43 com reagentes de iodo(III). (Continuação)
Entrada
Condiçõesa
Produto (Rendimento)b
5
PIFA (2 eq.), HClO4 (10%), TMOF, t.a., 30 min
44/98 (CG: 8%)
6
DIB (2 eq.), HClO4 (10%), TMOF, t.a., 20 h
44/98 (CG: 24%)
7
DIB (4 eq.), HClO4 (10%), TMOF, t.a., 4 h
44/98 (CG: 23%)
8
DIB (1,2 eq.), HClO4 (10%), TMOF, t.a., 20 h
44/98 (CG: 54%) e (10%)c
9
DIB (2 eq.), p-TsOH (1 eq.), TMOF, 0 °C a t.a., 2 h
44/98 (28%)c
10
DIB (2 eq.), p-TsOH (1,5 eq.), TMOF, 0 °C, 1 min
44/98 (25%)c
11
DIB (2 eq.), p-TsOH (1 eq.), TMOF/MeOH (7:3), t.a., 1 hd
44/98 (36%)c
12
DIB (2 eq.), HNO3 (1 eq.), TMOF/MeOH (7:3), t.a., 17,5 hd
44/98 (40%)c
13
DIB (2 eq.), TMOF/MeOH (7:3), t.a., 4 diasd
Material de partida
a
Volume total de solvente: 7 mL/1 mmol; adição do oxidante sobre a solução contendo o substrato. bO produto foi obtido
c
d
como uma mistura de diastereoisômeros cis:trans 1:1. rendimento isolado. Volume total de solvente: 20 mL/1 mmol.
A partir dos trabalhos desenvolvidos por Mincione e colaboradores (Esquema 14)100 e dos
resultados prévios obtidos no nosso grupo de pesquisa (Esquema 17)98 iniciamos um estudo
visando à otimização da reação de contração de anel da octalona opticamente ativa (+)-43
mediada por TTN.
Sob exatamente as mesmas condições reacionais de Mincione100 o rendimento do produto
de contração (+)-44 foi de 48% (Tabela 8, entrada 1). Durante a repetição do protocolo
desenvolvido por Vieira98 os rendimentos para o produto (+)-44 variaram entre 36-38% (entrada
2). Em um procedimento análogo, mas empregando apenas TMOF como solvente, o produto de
contração foi obtido com rendimentos de 36-40% (entrada 3). Utilizando como solvente uma
mistura de acetonitrila, metanol e TMOF (1:1:1), (+)-44 foi obtido com rendimento de 38% (entrada
4). Ao testar a mesma condição reacional empregada para a desproteção de 79, mostrada na
entrada 1 da Tabela 6, foi possível recuperar o material de partida (entrada 5). Nenhuma reação
foi observada quando acetonitrila ou uma mistura equivolumétrica de acetonitrila e metanol (1:1)
foram utilizadas como solventes (entradas 6 e 7).
66
Resultados e Discussão
Tabela 8: Resultados obtidos para o rearranjo oxidativo da octalona (+)-44 com TTN.
TTN.3H2O (1,1 eq.)
O
MeO
O
(+)-43
(+)-44
Entrada
Condiçõesa
Produto (Rendimento)
1
TMOF/MeOH (4:3), 0 °C, 30 min
(+)-44 (48%)b
2
TMOF/MeOH (4:3), 0 °C, 15 min
(+)-44 (36-38%)
3
TMOF, 0 °C, 15 min
(+)-44 (36-40%)
4
MeCN/MeOH/TMOF (1:1:1), t.a., 10 min
(+)-44 (38%)
5
MeOH/THF (6:1), H2O cat., t.a., 4 h
Material de partida
6
MeCN, t.a., 3 h
Material de partida
7
MeCN/MeOH (1:1), t.a., 1 h
Material de partida
a
Volume total de solvente: 7 mL/1 mmol; 1,1 eq. de TTN; adição do oxidante sobre a solução contendo o substrato.
Volume total de solvente: 12 mL/1 mmol; 1,2 eq. de TTN; adição de uma solução do substrato sobre uma solução
contendo o oxidante.
b
Trabalhos que estão sendo desenvolvidos atualmente em nosso laboratório têm
demonstrado a promissora utilização de solventes fluorados em reações de contração de anel de
di-hidronaftalenos.130-132 Assim, uma série de testes qualitativos foram elaboradas para indicar as
condições experimentais que poderiam levar a melhores rendimentos do produto de contração a
partir de (±)-43. Nestes testes foram empregados como oxidantes TTN, HTIB e PIFA. Os
solventes utilizados foram 2,2,2-trifluoroetanol (TFE), 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol (HFIP) e
misturas de cada um destes alcoóis fluorados com TMOF. Os experimentos foram conduzidos
utilizando 0,05 mmol de substrato, 350 μL de solvente, 1,1 equivalentes de oxidante e temperatura
ambiente. As condições experimentais testadas foram sumarizadas na Tabela 9.
67
Parte 1
Tabela 9: Condições reacionais empregadas nos testes qualitativos para a reação de contração de (±)-43
utilizando misturas de solventes fluorados e TMOF.
O
OMe
O
(±)-44
(±)-43
Entrada
Oxidante
1
TTN
2
Proporção de
Proporção de
Entrada
Oxidante
1:0
10
TTN
1:0
TTN
9:1
11
TTN
9:1
3
TTN
1:1
12
TTN
1:1
4
HTIB
1:0
13
HTIB
1:0
5
HTIB
9:1
14
HTIB
9:1
6
HTIB
1:1
15
HTIB
1:1
7
PIFA
1:0
16
PIFA
1:0
8
PIFA
9:1
19
PIFA
9:1
9
PIFA
1:1
18
PIFA
1:1
TFE/TMOF*
HFIP/TMOF*
*Os resultados foram avaliados qualitativamente por CCD.
Após a análise dos resultados por meio de CCD, observamos que a condição que
empregou TTN e uma mistura de TFE e TMOF na proporção de 1:1 (entrada 3) apresentou maior
potencial para levar ao produto de contração em um melhor rendimento. Desta forma, a reação foi
conduzida novamente sob estas condições e em uma maior escala (Esquema 33). Como o
produto de contração (±)-44 foi isolamento com rendimento de 15%, decidimos abandonar as
tentativas de utilização de solventes fluorados.
Esquema 33
TTN.3H2O (1,1 eq.)
TMOF/TFE 1:1
0 °C, 5 min
O
O
7 mL/1 mmol
(±)-43
OMe
(±)-44 (15%)
Para avaliar o efeito da inversão da ordem de adição dos reagentes durante as reações de
contração promovidas por TTN, foi feita a adição de uma solução do substrato sobre uma solução
68
Resultados e Discussão
previamente preparada do oxidante, uma vez que anteriormente era efetuada a adição do agente
oxidante sobre uma solução contendo o material de partida. Em um primeiro momento, observouse um pequeno aumento da mancha relativa ao produto 44 através da análise por CCD. Este
efeito pareceu mais expressivo ao empregar uma mistura de TMOF e metanol na proporção de
7:3 quando comparado à utilização de uma proporção de 4:3 ou de somente TMOF.
Posteriormente, decidimos verificar o efeito da diluição aliada à inversão da ordem de
adição dos reagentes e à mudança da proporção entre os solventes. Baseando-se nos resultados
listados na Tabela 10, foi verificado que condições mais diluídas favoreceram a formação do
produto de contração em detrimento dos demais subprodutos. A realização da reação
empregando 10 mL de solvente por mmol de substrato levou a rendimentos de aproximadamente
50%, independentemente da temperatura empregada (entradas 1 e 2). O aumento da temperatura
tornou a reação mais rápida, apesar de não ter alterado significativamente o rendimento. Quando
o volume de solvente foi duplicado, o rendimento do produto de contração foi de 59% (entrada 3).
O aumento da quantidade de solvente para 40 mL (por mmol de substrato) forneceu um
rendimento de 58% (entrada 4).
Tabela 10: Efeito da diluição sobre o rendimento da reação de contração.
TTN.3H2O (1,1 eq.)
TMOF/MeOH 7:3
O
OMe
O
(±)-44
(±)-43
a
Entrada
Volume (mL)a
Temperatura
Tempo (min)
Rendimento (%)
1
10
0 °C
15
51
2
10
t.a.
5
52
3
20
t.a.
10
59
4
40
t.a.
30
58
Volume para cada 1 mmol de substrato; adição de uma solução do substrato sobre uma solução contendo o
oxidante.
Os resultados mostrados na Tabela 10 podem ser entendidos uma vez que condições mais
diluídas são capazes de favorecer os rearranjos intramoleculares em relação a outras oxidações
intermoleculares e, em conseguencia, aumentar o rendimento do produto de contração.
69
Parte 1
Quando o substrato 43 foi utilizado na sua forma opticamente ativa, a condição descrita na
entrada 4 da Tabela 10 forneceu resultados semelhantes aos encontrados para o material
racêmico (Esquema 34). Logo, dentre todas as condições reacionais testadas, esta foi a que
proporcionou melhor resultado.
Esquema 34
TTN.3H2O (1,1 eq.)
TMOF/MeOH 7:3
t.a., 10 min
20 mL/1 mmol
O
O
MeO
(+)-44 (59%)
[α]D25 + 56,2 (c 1,0; CHCl3)
(+)-43
Inúmeros trabalhos têm sido publicados empregando DIB como oxidante terminal em
reações de oxidação catalisadas por paládio(II) e por ouro(I).133,134 Desta forma, decidimos testar
condições reacionais que empregassem DIB juntamente com TTN. Assim, a condição que utilizou
uma mistura de 2 equivalentes de DIB e 0,2 equivalentes de TTN levou ao produto de contração
com cerca de 40% de rendimento, após 4 dias de reação. A adição de 1 equivalente de ácido
nítrico reduziu o tempo reacional para 2 h, mas não alterou o rendimento do produto de contração
(Esquema 35).
Esquema 35
O
condição a ou b
O
+
MeO
MeO
O
44
(+)-43
(1:1)
condição a
DIB (2 eq.), TTN.3H2O (0,2 eq.)
TMOF/MeOH (7:3), t.a., 4 dias
(38-41%)
condição b
DIB (2 eq.), TTN.3H2O (0,2 eq.), HNO3 (1 eq.)
TMOF/MeOH (7:3), t.a., 2 h
(40%)
98
Como o DIB não é capaz de oxidar a octalona (+)-43 na ausência de ácido (Tabela 7,
entrada 13) podemos supor que sob a “condição a” este reagente de iodo(III) foi capaz de reoxidar
o tálio(I), formado durante a contração de anel, ao tálio(III). Logo a reação de contração de anel
70
Resultados e Discussão
poderia ser realizada na presença de quantidade catalítica de TTN e empregando DIB como
oxidante terminal. Entretanto, uma vez que o potencial de redução padrão (E°) do sistema Tl3+/Tl1+
é + 2,06 eV135 e do sistema (AcO)2IPh/IPh + 2 AcO- é + 1,53 eV136, o efeito catalítico da presença
de TTN poderia ser também resultado da liberação de ácido durante sua reação com parte do
substrato. O ácido liberado poderia assim catalisar a oxidação do restante do substrato mediada
por DIB.
Comparando o tempo reacional de 2 h da “condição b” com o tempo de 17,5 h necessário
para o consumo de todo material de partida durante a reação conduzida na ausência de TTN
(Tabela 7, entrada 12) verificamos o efeito catalítico do sal de tálio(III) mesmo na presença de
ácido.
Para uma melhor compreensão do papel do TTN nas reações mostradas no Esquema 35
seria necessário um estudo mais detalhado. Contudo, como estas reações levaram a rendimentos
inferiores aos obtidos empregando apenas TTN, optamos por não investir mais tempo neste
estudo.
Apesar dos espectros de RMN de 1H e de
13
C do produto racêmico (±)-44 terem sido
obtidos anteriormente por Vieira,98 a confirmação estrutural de (+)-44 foi realizada através da
análise dos dados de RMN, IV, EMBR e EMAR.
A atribuição inequívoca dos sinais presentes nos espectros de RMN de 1H e de
13
C
mostrada na Figura 8 e a determinação da configuração do centro assimétrico formado durante a
contração de anel foram realizadas com o auxílio das técnicas de COSY, HSQC e NOESY 2D.
2,04 (dd)
3,54 (tdd)
H
3,69 (s)
Me
5,17 (t)
1,90-2,09 (m)
H Me0,85 (d)
H 1,71-1,79 (m)
H 1,87 (dd)
MeO2C
H
H
0,91 (s)
H
H H
2,26-2,33 (m)
1,19-1,48 (m)
(+)-44
H
H
1,19-1,48 (m)
1,19-1,48 (m)
H 153,7
51,7
MeO2C
176,1
H H 1,19-1,48 (m)
47,5
16,9
H
Me
42,9
117,0
49,6
25,8
H H
(+)-44
H
H
44,0
26,7
16,5
Me
H
30,3
H H
Figura 8. Atribuições dos sinais de RMN de 1H e de 13C do produto de contração (+)-44.
Podemos destacar no espectro de RMN de 1H alguns sinais característicos do produto de
contração tais como os sinais em δ 3,69 (s; 3H) e δ 3,54 (tdd; J = 8,67; 4,01 e 1,78 Hz; 1H),
71
Parte 1
atribuídos respectivamente ao grupo metoxila e ao hidrogênio α-carbonílico. No espectro de RMN
de
13
C, o surgimento dos sinais em δ 176,1 e δ 51,7, referentes respectivamente aos grupos
carbonila e metoxila, assim como, o desaparecimento do sinal em δ 199,7, relativo à carbonila do
grupo cetona do material de partida, foram fortes indícios para a formação do produto de
contração.
A Figura 9 mostra as principais correlações observadas no espectro de NOESY 2D. A forte
correlação entre o hidrogênio α-carbonílico e o grupo metila ligado à junção dos anéis indica que
estes dois grupos possuem uma relação cis. Logo, considerando o composto opticamente ativo
(+)-44, a configuração do centro assimétrico criado durante a reação de contração de anel foi
determinada como sendo R.
H
Me
H
H
H
MeO2C
H
H
Me
H
H
H
H
H
Figura 9. Principais correlações de NOE do produto (+)-44
O espectro de IV apresentou uma banda intensa em 1740 cm-1 relativa à deformação axial
da ligação C=O conjugada à ligação dupla C=C. No espectro de massas de baixa resolução, o
sinal do íon molecular foi observado em m/z 208 com intensidade de 19% do sinal base em m/z
149. No espectro de massas de alta resolução foi possível observar o sinal correspondente ao
aduto (+)-44 protonado (EMAR calc. para [C13H20O2 + H]+: 209,1536. Encontrado: 209,1535).
O mecanismo proposto no Esquema 36, baseado nos mecanismos sugeridos para as
reações
de
contração
de
ciclo-hexanonas137
e
trans-2-decalonas94,
pode
explicar
a
diastereosseletividade da reação de contração de anel da octalona 43 promovida por TTN.
Primeiramente, o enol-éter 99 seria formado através de um equilíbrio ceto-enólico. O íon talônio
100 seria obtido a partir da complexação do tálio(III) com a ligação dupla de maior densidade
eletrônica presente em 99. A abertura trans-diaxial de 100 seria promovida pelo ataque
nucleofílico de uma molécula de metanol e forneceria 101. A saída de tálio(I) ocorreria pelo ataque
intramolecular do oxigênio metoxílico para formar o íon oxônio 102. Este último, por sua vez,
72
Resultados e Discussão
sofreria rearranjo para dar origem ao intermediário 103, que levaria ao produto desejado 44. A
reação de contração promovida por iodo(III) ocorreria através de um mecanismo análogo.
Entretanto, a acidez do meio reacional provocaria a isomerização do produto.
Esquema 36
Me
Me
Me
Me
TMOF
O
X
-X-
X = ONO2
Me
X Tl
MeOH
101
MeO
- TlX
-X-
O
Me
Me
102
Me
Me
Me
+ H2O, - MeOH, - H+
MeO
100
Me
MeO
MeO
Me
Me
Me
- H+
OMe
MeO
99
X
Me
TlX3
MeO
43
X
Tl
MeO2C
44
103
Nas condições que empregaram apenas TMOF como solvente, o metanol consumido
durante o rearranjo foi produzido pela reação entre TMOF e água, que é proveniente do sal de
tálio(III) tri-hidratado.138
Partindo do pressuposto que a contração de anel da octalona 43 ocorra pelo ataque do
reagente de tálio(III) ao enol-éter cinético (99) formado in situ, o baixo rendimento obtido para o
produto 44 poderia ser explicado pela formação preferencial do enol-éter termodinâmico (104),
mostrado na Figura 10.
MeO
MeO
100
104
enol éter termodinâmico
enol éter cinético
Figura 10. Dois possíveis enol-éteres formados a partir de 43.
Uma vez que os protocolos conhecidos para preparação de enol-éteres metílicos a partir
de octalonas levam ao produto termodinâmico,86,139,140 concluímos que não seria possível preparar
73
Parte 1
de maneira eficiente o enol-éter metílico favorecido cineticamente (99). Assim, optamos por
produzir o enol-éter de silício 105 através de um procedimento adaptado de métodos encontrados
na literatura.141,142
Em um primeiro momento, a octalona (+)-43 foi tratada sob temperatura reduzida com 2
equivalentes de LiHMDS para a formação preferencial do enolato de lítio cinético. Em seguida, a
adição de 2,2 equivalentes de clorotrimetilsilano (TMSCl) forneceu exclusivamente o enol-éter de
silício desejado 105 (Esquema 37).
Esquema 37
i) LiHMDS (2 eq.), THF
- 78 °C, 30 min
ii) TMSCl (2,2 eq.), THF
- 78 °C à t.a., 19 h
O
TMSO
(+)-43
A
elevada
instabilidade
105
de
105
impediu
a
obtenção
da
maioria
dos
dados
espectroscópicos, exceto o RMN de 1H que foi obtido imediatamente após a preparação de uma
solução do produto em clorofórmio deuterado. Desta forma, a formação do composto 105 foi
indicada pela presença dos sinais em δ 4,68-4,74 (m; 1H) e δ 5,30-5,33 (m; 1H), atribuídos aos
hidrogênios olefínicos do produto. A obtenção do enol-éter de silício cinético foi confirmada
através da comparação entre os valores típicos dos deslocamentos químicos de hidrogênios
olefínicos de enol-éteres cinéticos e termodinâmicos encontrados na literatura.86,139-143
O composto 105 foi submetido à oxidação com TTN sem purificação prévia (Esquema 38).
O produto majoritário desta reação foi o composto (+)-106, formado com rendimento de 42%,
enquanto que o produto de contração (+)-44 foi obtido como produto minoritário, com rendimento
de 35%.
74
Resultados e Discussão
Esquema 38
TTN.3H2O (1,1 eq.)
TMOF/MeOH 4:3
0 °C, 1 h
O
+
MeO
7 mL/1 mmol
TMSO
O
(+)-44 (35%)
[α]D25 + 56,2 (c 1,0; CHCl3)
105
(+)-106 (42%)
[α]25D + 12,3 (c 1,1; CHCl3)
"rendimentos calculados a partir de (+)-43"
O Esquema 39 mostra o mecanismo proposto para a formação do produto principal (+)106. O reagente de tálio(III) seria complexado com o substrato 105 levando ao íon talônio 107
que, em seguida, daria origem ao intermediário 108. O produto (+)-106 seria formado a partir da
eliminação de um próton e redução de tálio(III) ao tálio(I).
Esquema 39
X
TMSO
TlX3
X
-X-
X
X = ONO2
105
Tl
Me3Si
O
107
- Me3SiOMe
- H+
X
H
Tl
O
108
MeOH
- H+
- TlX
- X-
O
(+)-106
O enantiômero levógiro da dienona 106, [α]24D = - 12,4 (c = 1,0; CHCl3), é um
trinorsesquiterpeno de ocorrência natural isolado a partir da planta Senecio Humillimus e cuja
configuração absoluta foi sugerida como sendo (S,S) com base na configuração de outros
produtos naturais relacionados.144 Entretanto, uma vez que as etapas mostradas nos Esquemas
37 e 38 não alteram os centros assimétricos presentes em (+)-43, a configuração do enantiômero
(+)-106 é (S,S). Logo, podemos concluir que a configuração absoluta do produto natural (-)-106 é
na verdade (R,R).
Quando a octalona racêmica (±)-46 foi utilizada como substrato, as reações mostradas nos
Esquemas 37 e 38 forneceram resultados semelhantes aos descritos acima. As estruturas dos
75
Parte 1
\produtos (±)-106 e (+)-106 foram confirmadas pela análise dos dados de RMN e comparação
com a literatura.144
Na Parte Experimental desta Tese optamos por colocar apenas os espectros de RMN do
produto opticamente ativo (+)-106, visto que estes são idênticos aos espetros obtidos para o
material racêmico. Assim, no espectro de RMN de 1H, os sinais em δ 6,09 (s; 1H), δ 6,24 (dd; J =
10 e 1,2 Hz; 1H) e δ 7,06 (d; J = 10 Hz; 1H ) correspondem aos hidrogênios olefínicos de 106. No
espectro de RMN de
13
C, podemos observar o efeito de blindagem sofrido pelo sinal referente ao
carbono carbonílico: que foi deslocado de δ 199,6 (sinal presente no espectro da octalona 43)
para δ 186,7. Os sinais em δ 169,1 e em δ 124,2 são atribuídos aos carbonos olefínicos da ligação
dupla trissubstituída, sendo que o primeiro se refere ao carbono não hidrogenado. Já os sinais em
δ 155,9 e δ 127,5 são relativos ao carbono β e ao carbono α da ligação dupla dissubstituída,
respectivamente. O espectro de RMN de DEPT 135 foi obtido para auxiliar na atribuição dos sinais
de RMN de 13C.
3.5.
A utilização do produto de contração (+)-44 para a preparação da metil-cetona 48
Nesta etapa do trabalho decidimos realizar a hidrogenação do produto de contração (+)-44
ao invés de transformá-lo no intermediário 49, como planejado anteriormente (Reveja o Esquema
13).
No primeiro teste visando à hidrogenação do éster (+)-44 foram empregados 10% g/g de
catalisador de Pd-C, metanol como solvente e pressão do gás hidrogênio entre 1,2 e 1,5 atm. A
reação foi mantida sob agitação vigorosa por 1,5 h, assim, após filtração da mistura reacional e
evaporação do solvente, o produto (+)-109 foi isolado juntamente com pequena quantidade do
material de partida (proporção de 14:1, respectivamente) e com rendimento de 70% (Tabela 11,
entrada 1). Ao utilizar pressão de 1 atm e 20% g/g de catalisador, mantendo-se a agitação por 3,5
h, todo o material de partida foi consumido e o rendimento do produto (+)-109 foi de 94% (entrada
2). A substituição do solvente da reação por etanol levou a um resultado semelhante ao obtido
com metanol (entrada 3). A reação não se completou após 3,5 h quando acetato de etila foi
utilizado como solvente, sendo possível isolar uma mistura do produto (+)-109 e do material de
76
Resultados e Discussão
partida na proporção de 3:1. O rendimento aproximado de 97% foi calculado considerando a
conversão total do reagente no produto esperado (entrada 4).
O aumento da pressão do gás hidrogênio não alterou a diastereosseletividade da reação,
uma vez que o produto (+)-109 foi obtido com rendimento de 95% sob pressão de 6 atm (entrada
5).
A redução da quantidade de catalisador para 10% g/g de Pd-C, empregando pressão de
2,5 atm, forneceu o produto (+)-109 com rendimento de 96% (entrada 6). Quando a quantidade de
catalisador foi diminuída para 5% ocorreu uma pequena variação deste rendimento (entrada 7).
Tabela 11: Resultados obtidos durante a hidrogenação de (+)-44.
O
Pd-C, H2(g) , t.a.
MeO
O
MeO
(+)-44
H
(+)-109
[α]25D + 25,9 (c 0,85; CHCl3)
Entrada
Condições reacionais
Produto (Rendimento)c
1
10% Pd-C, MeOH, 1,2-1,5 atm, 1,5 ha
(+)-109/(+)-44 14:1 (70%)
2
20% Pd-C, MeOH, 1 atm, 3,5 hb
(+)-109 (94%)
3
20% Pd-C, EtOH, 1 atm, 3,5 hb
(+)-109 (96%)
4
20% Pd-C, AcOEt, 1 atm, 3,5 hb
(+)-109/(+)-44 3:1 (97%)
5
20% Pd-C, MeOH, 6 atm, 3,5 ha
(+)-109 (95%)
6
10% Pd-C, MeOH, 2,5 atm, 3,5 ha
(+)-109 (96%)
7
5% Pd-C, MeOH, 2,5 atm, 3,5 ha
(+)-109 (94%)
a
A reação foi conduzida em um hidrogenador. bUma bexiga com hidrogênio que foi ligada ao balão contendo a reação.
Rendimento do produto bruto.
c
A diastereosseletividade da formação do esqueleto cis-hidrindânico em (+)-109, observada
em todas as condições reacionais testadas, pode ser explicada pela adição preferencial de
hidrogênio à face convexa do material de partida (+)-44, menos estericamente impedida que a
face côncava.
O éster (+)-109 foi obtido com ótima pureza a partir das reações de hidrogenação, exceto
sob as condições descritas nas entradas 1 e 4, não sendo necessária sua purificação para dar
77
Parte 1
continuidade à rota sintética. Logo, apenas uma pequena fração deste material foi purificada por
meio de coluna cromatográfica para ser utilizada na obtenção dos dados analíticos.
No espectro de RMN de 1H do composto (+)-109 observou-se a ausência do sinal referente
ao hidrogênio olefínico do material de partida. O sinal relativo ao hidrogênio α-carbonílico
apareceu em δ 2,85 (dddd; J = 11,4; 9,5; 8,8 e 5,3 Hz; 1H). O sucesso da reação de hidrogenação
foi confirmado através do espectro de RMN de
13
C, onde se verificou o desaparecimento dos
sinais referentes aos carbonos olefínicos do material de partida. O espectro de IV mostrou uma
banda intensa de deformação axial da ligação C=O em 1737 cm-1. No espectro de massas de
baixa resolução foi possível observar o sinal do íon molecular em m/z 210 com intensidade de
11% do sinal base (m/z 81). O sinal correspondente ao aduto (+)-109 protonado (EMAR calc. para
[C13H22O2 + H]+: 211,1693. Encontrado: 211,1689), foi observado no espectro de massas de alta
resolução.
O éster (+)-109 foi dissolvido em MeOH e tratado com solução aquosa de KOH (10% m/v)
para dar origem ao seu correspondente ácido carboxílico (+)-110, após 5 h de reação (Esquema
40).
Esquema 40
KOH (10% m/v)/ MeOH 1:1
t.a., 5 h
O
MeO
O
HO
H
(+)-109
H
(+)-110
[α]25D + 18,7 (c 0,42; CHCl3)
O composto (+)-110 foi obtido com pureza suficiente para a realização da reação seguinte.
Entretanto, uma pequena parte deste material foi submetida à purificação por coluna
cromatográfica e utilizado para as análises espectroscópicas e determinação da rotação
específica.
A principal característica observada nos espectros de RMN de 1H e de
13
C que confirma a
formação do composto (+)-110 foi o desaparecimento dos sinais referentes à metoxila do material
de partida (+)-109. Uma banda larga e intensa relativa à deformação axial de ligações O-H de
78
Resultados e Discussão
-1
dímeros do ácido carboxílico foi observada entre 3300-2500 cm no espectro de IV, ao mesmo
tempo em que a banda de deformação axial da carbonila foi observada em 1696 cm-1. O sinal do
íon molecular em m/z 196 apresentou intensidade de 14% do sinal base (m/z 81) no espectro de
massas de baixa resolução. Finalmente, o sucesso da reação de hidrólise foi confirmado pela
observação do sinal referente ao aduto de (+)-110 cationizado com sódio no espectro de massas
de alta resolução (EMAR calc. para [C12H20O2 + Na]+: 219,1356. Encontrado: 219,1358).
A configuração cis do esqueleto hidrindânico dos compostos (+)-109 e (+)-110 foi
confirmada por comparação do deslocamento químico apresentado pelos hidrogênios do grupo
metila ligado à junção dos anéis. Estes hidrogênios aparecem entre δ 0,85 e δ 1,05 nos sistemas
hidrindânicos contendo configuração cis e entre δ 0,60 e δ 0,80 nos que apresentam configuração
trans.58,94,95,127 A Figura 11 apresenta os principais sinais observados nos espectros de RMN de 1H
dos compostos cis-hidrindânicos (+)-109 e (+)-110 e do composto trans-hidrindânico 111
preparado anteriormente no nosso grupo de pesquisa.94,127
3.67 (s)
MeO
H
2,85 (dddd; J = 11,4; 9,5; 8,8; 5,3 Hz)
(+)-109
0,62 (s)
0,89 (s)
O
O
0,84 (d; J = 5,9 Hz)
0,78 (d; J = 6,9 Hz)
0,79 (d; J = 7,0 Hz)
0,88 (s)
O
HO
H
2,90 (dddd; J = 11,5; 9,5; 8,9; 5,2 Hz)
(+)-110
HO
2,83-2,99 (m)
H
111
Figura 11. Principais sinais observados nos espectros de RMN de 1H dos compostos (+)-109, (+)-110 e
11194,127.
Antes de dar continuidade à rota sintética, decidimos testar a etapa de formação da metilcetona utilizando o composto modelo 112, que estava disponível no laboratório. Assim,
empregando um procedimento adaptado da literatura,145 o ácido 112 foi dissolvido em éter dietílico
e tratado com 3 equivalentes de metil-lítio a temperatura ambiente. Após refluxo por 2,5 h, a
adição de água levou à cetona 113 e ao álcool terciário 114 com rendimentos de 83% e 10%,
respectivamente (Esquema 41). A metil-cetona 113 foi obtida na forma de uma mistura de
diastereoisômeros trans:cis na proporção de 19:1.
79
Parte 1
Esquema 41
i) MeLi (3 eq.), Et2O
refluxo, 2,5 h
ii) H2O, 0 °C, 10 min
O
HO
HO
O
+
H
114 (10%)
H
113 (83%)
trans:cis 19:1
H
112
A Figura 12 mostra os principais sinais observados nos espectros de RMN de 1H do
material de partida 11294,127 e dos produtos 113 e 114. Contudo, no espectro da mistura 113 foi
possível observar apenas os sinais referentes ao isômero majoritário.
2,83-2,93 (m)
0,71 (s)
0,78 (s)
2,97-3,07 (m)
O
2,07-2,19 (m)
O
0,76 (s)
HO
1,15 (s)
HO
2,14 (s)
H
112
1,18 (s)
H
trans-113
H
114
Figura 12. Principais sinais observados nos espectros de RMN de 1H dos compostos 11294,127, 113 e 114.
A proporção diastereoisomérica da mistura 113 foi determinada através da análise por CGEM. Entretanto, uma vez que não foi possível detectar os sinais referentes ao isômero minoritário
no espectro de RMN de 1H, a configuração dos isômeros foi sugerida através da comparação do
espectro de RMN de
13
C da mistura com os dados presentes na literatura para o material de
partida 112.94,127 A configuração relativa do álcool terciário 114 foi proposta como sendo trans
também através da comparação dos dados de RMN de 13C. A Figura 13 mostra as atribuições dos
sinais referentes a cada um destes compostos.
16,6
O
184,0
HO
41,4
39,3
32,1
O
211,1
28,8
48,0**
30,3
41,5
47,3**
H 25,5*
trans-113
21,6
39,6
O
212,5
26,4*
29,9
26,3*
* os sinais podem estar trocados
** os sinais podem estar trocados
H 25,3*
112
17,4
38,9
21,5
47,4
16,9
44,2
38,7
45,1
39,2
41,9
51,4
54,2
24,9*
H 25,2*
cis-113
21,4
26,3*
HO
28,3*
27,0*
17,0
39,3
43,4
73,0
41,1
48,0**
46,1**
21,7
26,7*
30,1
H 25,8*
114
Figura 13. Comparação entre os dados de RMN de 13C dos compostos 11294,127, 113 e 114.
80
Resultados e Discussão
Utilizando-se um procedimento análogo ao que foi descrito no Esquema 41, mas reduzindo
a quantidade de metil-lítio e fazendo sua adição sob temperatura reduzida (0 °C), o ácido
carboxílico (+)-110 deu origem à cetona 48 e ao álcool terciário 115 com rendimentos de 91% e
5%, respectivamente (Esquema 42). Estes rendimentos foram calculados com base na massa
inicial do éster (+)-109. A metil-cetona 48 foi obtida na forma de uma mistura de epímeros
trans:cis na proporção de 7:1.
Esquema 42
i) MeLi (2,3 eq.), Et2O
refluxo, 2,5 h
ii) H2O, 0 °C, 10 min
O
HO
O
HO
+
H
(+)-110
H
48 (91%, duas etapas)
trans:cis 7:1
H
115 (5%, duas etapas)
A proporção epimérica do produto 48 foi determinada através de CG-EM e RMN de 1H. A
relação trans entre o grupo metil-cetona e os demais substituintes do produto majoritário foi
sugerida com base na configuração do material de partida (+)-110 e através da comparação dos
espectros de RMN da mistura 48 com os dados encontrados na literatura para o composto trans48 racêmico.58
Os sinais que mais se distinguiram nos espectros de RMN de 1H dos produtos 48 e 115
foram listados na Figura 14. Dentre eles, podemos destacar os singletos em δ 2,15 e δ 2,14
atribuídos aos hidrogênios dos grupos metil-cetona dos epímeros majoritário e minoritário de 48,
respectivamente. Apesar de se tratarem de grupos pró-quirais, as duas metilas carbinólicas de
115 apresentaram o mesmo deslocamento químico (δ 1,18).
0,89 (s)
O
0,77 (d; J = 6,6 Hz)
0,89 (s)
O
0,80 (d; J = 6,6 Hz)
0,90 (s)
0,78 (d; J = 3,9 Hz)
HO
1,18 (s)
2,15 (s)
H
2,89-3,06 (m)
trans-48
2,14 (s)
H
cis-48
1,18 (s)
2,03-2,11 (m)
H
115
Figura 14. Principais sinais observados nos espectros de RMN de 1H dos compostos 48 e 115.
81
Parte 1
A formação de 48 foi confirmada pela análise do espectro de RMN de
13
C, onde se
observou o efeito de desblindagem sofrido pelo carbono carbonílico, cujo sinal foi deslocado de δ
182,5 (presente no espectro de 110) para δ 211,1. Os sinais referentes ao isômero minoritário
puderam ser facilmente identificados neste espectro. No espectro de IV foi possível observar a
banda relativa à deformação axial da ligação carbonílica em 1711 cm-1. Através de CG-EM foram
obtidos os espectros de massas de baixa resolução de ambos os epímeros de 48, sendo que as
intensidades relativas do sinal referente ao íon molecular m/z 196 foram de 0,3% e 2% para o
isômero majoritário e o minoritário, respectivamente. O espectro de massas de alta resolução
apresentou o sinal correspondente ao aduto 48 protonado (EMAR calc. para [C13H22O + H]+:
195,1743. Encontrado: 195,1741).
No espectro de RMN de
13
C do álcool 115 foi possível observar o sinal em δ 71,9 atribuído
ao carbono carbinólico e o desaparecimento do sinal relativo à carbonila do material de partida. O
centro da banda larga relativa à deformação axial da ligação O-H foi observado em 3420 cm-1 no
espectro de IV. O sinal do íon molecular não apareceu no espectro de massas de baixa resolução,
onde o fragmento observado de maior massa foi aquele referente à perda de um grupo metila (m/z
195). No espectro de massas de alta resolução foi possível observar o sinal correspondente a 115
cationizado com sódio (EMAR calc. para [C14H26O + Na]+: 233,1881. Encontrado: 233,1885).
Uma vez que a estratégia empregada para a preparação da cetona 48 através dos
intermediários (+)-110 e (+)-109 proporcionou ótimos resultados, decidimos não investir na rota
sintética proposta inicialmente que sugeria a obtenção de 48 a partir do intermediário 49
(Esquema 13).
3.6.
Construção diastereosseletiva do centro quaternário em C-7
A reação de 48 com 3 equivalentes de hexametildisilazano (HMDS) e 2 equivalentes de
iodotrimetilsilano (TMSI), sob temperatura reduzida, levou ao enol-éter de silício 47 (Esquema
42).58,72,98,99 Esta condição reacional foi escolhida por favorecer a formação do éter enólico
termodinâmico, não sendo observada a formação do éter enólico cinético.
82
Resultados e Discussão
Esquema 43
HMDS (3 eq.)
TMSI (2 eq.), CH2Cl2
- 40 à 0 °C, 40 min
O
TMSO
H
47
H
48
trans:cis 7:1
Devido à instabilidade de 47, os dados de RMN de 1H foram obtidos imediatamente após a
preparação de uma solução deste material bruto em clorofórmio deuterado, não sendo possível
realizar o experimento de RMN de 13C.
Analisando o espectro de RMN de 1H, podemos verificar a ausência dos sinais referentes
aos hidrogênios α-carbonílicos do material de partida e a presença de um singleto em δ 1,72
atribuído ao grupo metil alílico de 47.
Para evitar a decomposição do intermediário 47 durante processos de purificação por
cromatografia em coluna, o material bruto foi filtrado rapidamente na presença de pequena
quantidade de sílica gel. Assim, após evaporação do pentano utilizado para a lavagem, o resíduo
foi obtido com pureza suficiente para ser empregado na próxima etapa sintética.
É importante destacar que quando a etapa seguinte foi realizada sem a filtração prévia do
material de partida, observou-se a formação de uma mistura complexa de produtos, em lugar do
produto esperado.
O tratamento de 47 com 3 equivalentes de metil-lítio em THF, sob temperatura reduzida,
proporcionou a troca silício-lítio. Em seguida, a carboxilação do enolato de lítio foi realizada pela
adição lenta de 3,3 equivalentes de cianoformiato de metila. Desta forma, empregando um
procedimento adaptado dos demais encontrados na literatura,58,72,98,99 o produto (+)-46 foi isolado
com rendimento de 64%, calculado a partir de 48 (Esquema 44).
83
Parte 1
Esquema 44
i) MeLi (3 eq.), THF
- 40 à 0 °C, 20 min
ii) CNCO2Me (3,3 eq.), THF
- 40 à 0 °C, 1 h
TMSO
O
MeO
7
H
O
(+)-46 (64%, partindo de 48)
H
47
[α]25D + 60,8 (c 1,0; CHCl3)
O Esquema 45 mostra o mecanismo proposto para a reação de carboxilação partindo do
enol-éter de silício 47. Inicialmente, ocorreria a troca silício-lítio pelo tratamento de 47 com metillítio, levando ao enolato de lítio 116. O ataque do par de elétrons da ligação dupla do enolato 116
ao cianoformiato de metila forneceria o intermediário 117. Finalmente, o produto (+)-46 seria
obtido a partir de 117 pela eliminação de cianeto de lítio.
Esquema 45
O
H
NC
O Li
O
O
116
O
H
MeO
NC
Li
47
H
MeLi
TMSO
- LiCN
OMe
117
H
MeO
O
46
A diastereosseletividade da formação deste centro quaternário em C-7 se deve à
conformação mais estável assumida pelo enolato de lítio 116 (Figura 15). No qual a carboxilação
ocorre pela face convexa, estericamente menos impedida que a face côncava.
H
LiO
Figura 15. Conformação do enolato de lítio 116.
84
Resultados e Discussão
1
As atribuições dos sinais presentes nos espectros de RMN de H e de
13
C do composto
(+)-46 foram feitas com o auxílio de experimentos de COSY, HSQC e NOESY 2D. Estas
atribuições estão indicadas na Figura 16, juntamente com quatro importantes interações
observadas no espectro de NOESY.
0,91 (s)
Me
1,75 (d)
H 2,30 (t)
H
O
H
2,52 (d)
3,72 (s)
MeO
H
2,11-2,16 (m)
19,4
1,15-1,21 (m)
H
0,77 (s)
Me
H
H
H 1,32-1,37 (m)
1,02-1,10 (m)
Me
H
O
2,13 (s)
1,53-1,56 (m)
1,87-1,93 (m)
H
H
H
Me
H
43,5H
O44,0 H
35,3
52,6 174,6
H
MeO
64,4 H
H
46,2
1,42-1,46 (m)
(+)-46
Me
32,9
H
23,5
(+)-46
Figura 16. Atribuições dos sinais de RMN de 1H e de
H
H
H
Me
H
O
H
Me
H
H
H
H
O
MeO
O
H
30,5
203,7
26,5
H
16,3
H
H
H
H
20,9
(+)-46
H
H
13
C do intermediário (+)-46 e quatro principais
interações encontradas no espectro de NOESY.
Como principais indícios da formação do produto (+)-46, podemos destacar no espectro de
RMN de 1H o singleto atribuído aos hidrogênios da metoxila do grupo éster (δ 3,72) e no espectro
de RMN de
13
C os sinais referentes aos carbonos carbonílico (δ 174,6) e metoxílico (δ 52,6) deste
grupo. O espectro de IV apresentou duas bandas de deformação axial de ligações C=O, sendo
uma bem intensa em 1715 cm-1 e outra de intensidade média em 1745 cm-1. Com base nos
valores típicos de número de onda podemos atribuir a primeira banda à carbonila do grupo cetona
e a segunda à carbonila do grupo éster. No espectro de massas de baixa resolução o sinal do íon
molecular (m/z 252) foi observado com intensidade relativa de 0,55% do sinal base (m/z 43). O
sinal correspondente ao aduto (+)-46 cationizado com sódio (EMAR calc. para [C15H24O3 + Na]+:
275,1618. Encontrado: 275,1628) foi observado no espectro de massas de alta resolução.
A configuração do centro quaternário em C-7 do intermediário (+)-46 foi sugerida como
sendo R por comparação dos espectros de RMN com os dados encontrados na literatura para o
material racêmico.58
85
Parte 1
3.7.
Reação de α-hidroxilação da metil-cetona (+)-46
Após a preparação do intermediário avançado (+)-46, decidimos modificar a proposta
apresentada no Esquema 13 para a finalização da síntese da (+)-baquenolida A, (+)-1. Desta
forma, a rota sintética alternativa incluiria uma reação de α-hidroxilação do grupo metil-cetona de
146-148
(+)-46, utilizando como oxidante um reagente de iodo hipervalente,
seguida por lactonização
in situ levando ao composto 118. A (+)-baquenolida A, (+)-1, seria finalmente obtida a partir da
lactona 118 por meio de olefinação de Wittig (Esquema 46).
Esquema 46
O
O
MeO
iodo (III)
O
H
O
Ph3P=CH2, THF, 0 °C
O
(+)-46
O
Olefinação de Wittig
O
H
H
118
(+)-Baquenolida A, (+)-1
As duas primeiras tentativas para realizar a reação de α-hidroxilação do grupo metil-cetona
presente em (+)-46, utilizando HTIB147 ou PIFA146, levaram à recuperação do material de partida
(Esquema 47).
Esquema 47
HTIB (1,2 eq.)
DMSO/H2O 20:1, t.a., 24 h
O
recuperação do
material de partida
MeO
O
H
PIFA (2 eq.), TFA (2 eq.)
MeCN/H2O 5:1, refluxo, 3 h
(+)-46
O tratamento de (+)-46 com 1,1 equivalentes de DIB
148
recuperação do
material de partida
, em presença de 3 equivalentes de
hidróxido de potássio e utilizando metanol como solvente, forneceu o acetal 119 com rendimento
de 47% e após 24 h de reação (Esquema 48).
86
Resultados e Discussão
Esquema 48
O
O
DIB (1,1 eq.), KOH (3 eq.)
MeOH, 0 °C à t.a., 24 h
MeO
O
H
(+)-46
O
MeO OMe H
119 (47%)
A estrutura de 119 foi sugerida através da análise dos dados de RMN de CG-EM. No
espectro de RMN de 1H, observou-se a ausência dos singletos atribuídos aos hidrogênios dos
grupos metoxila e metil-cetona de (+)-46. A presença dos dubletos em δ 3,98 (d; J = 9,9 Hz; 1H) e
em δ 4,13 (d; J = 9,9 Hz; 1H), referentes ao grupo metilênico do anel espiro-lactônico, e dos
singletos em δ 3,35 (s; 3H) e δ 3,39 (s; 3H), atribuídos aos hidrogênios do grupo acetal, indicam a
formação de 119. Alguns aspectos importantes confirmam a estrutura de 119 através do seu
espectro de RMN de
13
C: o desaparecimento dos sinais em δ 203,7 e δ 52,6 que correspondem
respectivamente aos carbonos dos grupos cetona e metoxila do material de partida; a presença
dos sinais relativos ao carbono quaternário (δ 104,9) e às metoxilas (δ 50,4 e δ 50,3) do grupo
acetal; o surgimento de um sinal em δ 67,4 atribuído ao carbono metilênico do anel espirolactônico; e o efeito de blindagem sofrido pelo sinal referente ao carbono espiro, evidenciado pelo
deslocamento do sinal de δ 64,4 (em 46) para δ 55,1. O espectro de massas de baixa resolução
apresentou o sinal do íon molecular em m/z 282 com intensidade de 29% em relação ao sinal
base.
O mecanismo para a formação de 119 foi proposto de acordo com o mecanismo sugerido
para a reação de α-hidroxilação mediada por DIB descrito na literatura.148 Primeiramente, o
reagente de iodo hipervalente reagiria com 2 equivalentes molares de hidróxido de potássio,
formando in situ iodosobenzeno, como mostrado na Equação 1.
PhI(OAc)2 +
2 HO-
PhI=O +
87
2 AcO- +
H2O
Equação 1
Parte 1
O substrato (+)-46 reagiria com o terceiro equivalente de hidróxido de potássio dando
origem ao enolato 120, que levaria ao intermediário 121 pela reação com o iodosobenzeno. O
intermediário tipo-epóxido 122 seria formado a partir de 121 e daria origem a 123 por uma reação
de abertura do anel de três membros. Finalmente, 119 seria formado pela lactonização in situ de
123 (Esquema 49).
Esquema 49
O
O
MeO
- H 2O
H
HO
O
-
- HO- PhI
H
(+)-46
O
MeO
MeO
H
OPhI
O
Ph
120
I
O
OH
121
O
O
MeO
MeO
MeO-
H OMe
O
H
- MeOH
O
HO
MeO H
O
OMe
H
122
MeO OMe
H
MeO OMe H
119
123
MeO-
Como a lactona 118 seria obtida pela hidrólise do grupo acetal de 119, tentou-se preparála em apenas uma etapa a partir do intermediário (+)-46. Assim, foi feita novamente a oxidação de
(+)-46 empregando DIB.148 Após completado o tempo de reação, adicionou-se lentamente solução
de ácido clorídrico 5% (v/v) e manteve-se a mistura reacional sob agitação por 24 h. Esta
metodologia não levou ao produto esperado, sendo possível isolar apenas a cetona 48 como uma
mistura de diastereoisômeros cis:trans 2:1 e com rendimento de 68% (Esquema 50).
Esquema 50
O
i) DIB (1,1 eq.), KOH (3 eq.)
MeOH, 0 °C à t.a., 24 h
ii) HCl 5%, 0 °C à t.a., 24 h
MeO
O
O
H
H
(+)-46
48 (68%)
cis:trans 2:1
88
Resultados e Discussão
1
A análise do espectro de RMN de H e dos dados de CG-EM confirmaram a formação da
cetona 48 a partir de (+)-46. A proporção diastereoisomérica foi determinada pela comparação
com os dados adquiridos anteriormente (Figura 14).
Provavelmente no momento da adição da solução de ácido clorídrico o intermediário 119
ainda não havia sido formado. Logo, a cetona 48 foi obtida pela hidrólise do grupo éster de (+)-46
seguida por uma reação de descarboxilação. O mecanismo proposto para esta transformação foi
ilustrado no Esquema 51.
Esquema 51
O
MeO
O
cat. H+
O
H2O
H
O
(+)-46
MeOH
- CO2
HO
O
H
O
H
H
124
H
48 (cis:trans 2:1)
125
Com base nos resultados descritos nos Esquemas 47, 48 e 50, decidimos testar a
utilização de ácido o-iodosobenzóico (126) como oxidante durante a reação de α-hidroxilação do
grupo metil-cetona de (+)-46. A oxidação do ácido o-iodobenzóico com metaperiodato de sódio
em água levou ao composto 126149 com rendimento de 64%, após 16 h de refluxo (Esquema 52).
Apesar de ser encontrado comercialmente, este reagente de iodo(III) foi preparado devido a sua
indisponibilidade no laboratório e ao elevado preço quando comparado com o material de partida.
Esquema 52
I
I=O
CO2H
NaIO4 (2,2 eq.), H2O
Refluxo, 16 h
CO2H
126 (64%)
A formação do reagente de 126 foi confirmada pela comparação do ponto de fusão e do
espectro de IV com os dados da literatura.149
Considerando o trabalho e tempo necessários para preparar o intermediário (+)-46,
resolvemos testar o procedimento da α-hidroxilação mediada por 126 utilizando acetofenona (127)
89
Parte 1
como substrato, exatamente como descrito na literatura (Esquema 53).150 Esta reação foi feita
para verificar a qualidade do reagente de iodo(III) preparado. Assim, o substrato 127 foi oxidado
com 1,1 equivalentes de 126, em presença de 3 equivalentes de hidróxido de potássio e metanol
como solvente. Esta reação deu origem a uma mistura contendo o α-hidróxi-acetal 128 como
produto majoritário, contaminado com α-hidróxi-acetofenona (129). O acetal 128 foi totalmente
convertido no produto 129 pelo tratamento com solução de ácido sulfúrico 5% (v/v) em
diclorometano, sob temperatura reduzida.
Esquema 53
O
126 (1,1 eq.)
KOH (3 eq.), MeOH
0 °C à t.a., 20 h
H3CO OCH3
O
H2SO4 5%, CH2Cl2
0 °C, 30 min
OH
OH
128
127
129
(48%, duas etapas)
Em seguida, a reação de α-hidroxilação de 127 foi testada empregando um procedimento
“one-pot”, como mostrado no Esquema 54. Desta forma, o substrato foi oxidado sob as mesmas
condições descritas na primeira etapa do Esquema 53 e o acetal 128 foi hidrolisado in situ, após a
adição de solução de ácido sulfúrico 5% (v/v). Nestas condições, 129 foi preparado com
rendimento de 54%.
Esquema 54
O
i) 126 (1,1 eq.), KOH (3 eq.)
MeOH, 0 °C à t.a., 20 h
ii) H2SO4 5%, 0 °C à t.a., 18 h
127
O
OH
129 (54%)
A formação de 129 foi confirmada através da comparação do ponto de fusão e dos
espectros de RMN de 1H e de 13C com os dados encontrados na literatura.150
Finalizados os testes de reatividade empregando acetofenona (127), o intermediário (+)-46
foi submetido às mesmas condições descritas na primeira etapa do Esquema 53. Entretanto,
mesmo após 48 h, não se observou reação, sendo possível apenas efetuar a recuperação do
90
Resultados e Discussão
material de partida. Ao dobrar as quantidades dos reagentes ocorreu a formação de uma mistura
complexa de produtos (Esquema 55).
Esquema 55
126 (1,1 eq.), KOH (3 eq.)
MeOH, 0°C à t.a., 48 h
O
recuperação do
material de partida
MeO
H
O
126 (2,2 eq.), KOH (6 eq.)
MeOH, 0°C à t.a., 48 h
(+)-46
mistura complexa
Analisando todos os resultados discutidos acima, julgamos mais promissora a condição
que empregou DIB como oxidante, mostrada no Esquema 48. Desta forma, resolvemos aumentar
as quantidades dos reagentes para 2 equivalentes de DIB e 6 de hidróxido de potássio. Após 45
min de reação sob temperatura reduzida, foi possível verificar por meio de CG que todo material
de partida havia sido consumido, com a formação de um produto majoritário. A adição de uma
solução de ácido sulfúrico 5% (v/v) a 0 °C levou ao produto 130 com rendimento de 62%, após 35
min de reação (Esquema 56).
Esquema 56
O
i) DIB (2 eq.), KOH (6 eq.)
MeOH, 0 °C, 45 min
ii) H2SO4 5%, 0 °C, 35 min
MeO
O
H
(+)-46
O
MeO
HO
H
O
130 (62%)
A formação do acetal como intermediário da reação mostrada no esquema anterior foi
evidenciada pelos tempos de retenção diferentes apresentados pelo produto majoritário nos
cromatogramas obtidos antes e depois da adição de ácido sulfúrico.
A Figura 17 mostra as atribuições dos sinais de RMN de 1H e de
13
C do intermediário 130,
realizadas através da comparação com as atribuições dos sinais do composto (+)-46 e com o
auxílio do RMN de DEPT 135. Como principal característica do espectro de RMN de 1H podemos
91
Parte 1
ressaltar o desaparecimento do singleto referente ao grupo metil-cetona e a presença dos
dubletos em δ 4,27 (d; J = 18,5 Hz; 1H) e em δ 4,36 (d; J = 18,5 Hz; 1H) atribuídos aos
hidrogênios do grupo metilênico carbinólico e α-carbonílico. O carbono deste grupo foi observado
em δ 66,4 no espectro de RMN de
13
C. No espectro de IV foram identificadas as bandas de
deformação axial da ligação O-H (3490 cm-1), da ligação C=O do grupo éster (1752 cm-1) e da
ligação C=O do grupo cetona (1716 cm-1). Não foi possível observar o sinal do íon molecular no
espectro de massas de baixa resolução, mas sim um sinal referente à perda de uma molécula de
metanol (m/z 236) com intensidade de 0,5% do sinal referente ao sinal base (m/z 123). No
espectro de massas de alta resolução observou-se o sinal do íon molecular cationizado com sódio
(EMAR calc. para [C15H24O4 + Na]+: 291,1567. Encontrado: 291,1574).
1,82 (d)
2,57 (d)
3,72 (s)
O
0,92 (s)
52,9 173,8
MeO
1,03-1,58
206,7
66,4
H
O
2,20 (dd)
2,31 (t)
O
MeO
demais alifáticos
4,27 (d)
4,36 (d)
HO
18,3
0,79 (d)
HO
1,88-1,95 (m)
19,3
46,1
61,3
O
35,7
43,6
44,6
H
33,1
30,4
20,8
23,3
130
130
Figura 17. Atribuições dos sinais de RMN de 1H e de 13C do intermediário 130.
Como o intermediário 130 não sofreu ciclização in situ sob as condições reacionais
descritas no Esquema 56, este foi tratado com ácido trifluoroacético (TFA) para fornecer o
composto (+)-118 com rendimento de 99% (Esquema 57).151 Logo, o rendimento global para a
preparação de (+)-118 a partir de (+)-46 foi de 61% de rendimento.
Esquema 57
O
O
TFA, CH2Cl2
t.a., 16,5 h
MeO
HO
O
O
H
O
(+)-118 (99%)
H
130
[α]25D + 43,1 (c 1,0; CHCl3)
92
Resultados e Discussão
1
Nos espectros de RMN de H e de
13
C do produto (+)-118, o desaparecimento dos sinais
referentes ao grupo metoxila do material de partida é um forte indício do sucesso da reação de
ciclização. As atribuições mostradas no Esquema 18 foram feitas com o auxílio do espectro de
DEPT 135 e por comparação com as atribuições dos sinais de (+)-46.
2,11 (d)
1,79 (d)
O
0,81 (d)
0,99 (s)
1,06-1,20 (m)
O
4,62 (d)
4,69 (d)
demais alifáticos
1,46-1,59 (m; 6H)
179,2
O
O
72,4
O
210,6
H
O
1,73-1,85 (m)
1,90-2,01 (m)
2,27-2,30 (m)
16,4
19,0
32,3
46,8
30,6
45,2
51,5
47,0
20,7
39,6
23,3
H
(+)-118
(+)-118
Figura 18. Atribuições dos sinais de RMN de 1H e de 13C do intermediário (+)-118.
A banda referente à deformação axial da ligação O-H do material de partida não foi
observada no espectro de IV do produto ciclizado. Neste espectro foram detectadas as bandas de
deformação axial da carbonila de γ-lactona (1794 cm-1) e da carbonila do grupo cetona contido no
anel de cinco membros (1749 cm-1). Estes resultados estão de acordo com as absorções típicas
de ligações C=O de γ-lactonas, que geralmente ocorrem entre 1760 cm-1 a 1795 cm-1, e de ciclopentanonas, observadas próximo a 1751 cm-1.152
No espectro de massas de baixa resolução, o sinal do íon molecular em m/z 236 foi
observado com intensidade de 1% do sinal base (m/z 123). O sinal do aduto (+)-118 protonado foi
identificado no espectro de massas de alta resolução (EMAR calc. para [C14H20O3 + H]+: 237,1485.
Encontrado: 237,1488).
3.8.
Finalização da síntese da (+)-baquenolida A, (+)-1
As olefinações de Wittig descritas na literatura para análogos do intermediário (+)-118
apresentam rendimentos entre 54% a 60%.56,72 Uma vez que estes rendimentos moderados
resultam do impedimento estérico sofrido pela carbonila cetônica, que dificulta a aproximação da
93
Parte 1
ilida de fósforo, resolvemos testar a reação de olefinação de Tebbe, conhecida por proporcionar
bons resultados para substratos pouco reativos ou estericamente impedidos.153-155
O reagente de Tebbe pode ser obtido a partir da reação entre dicloreto de titanoceno e 2
equivalentes de trimetil-alumínio, contudo, é estável em solução e disponível comercialmente
(Esquema 58).153,155 Ao ser tratado com base de Lewis este reagente produz o metilideno de
titanoceno, que além de ser capaz de reagir com aldeídos e cetonas, da mesma forma que as
ilidas de fósforo, pode transformar ésteres, lactonas e amidas nos seus correspondentes enoléteres e enaminas.155
Esquema 58
Cl
Ti
Cl
2 AlMe3
- AlMe2Cl
- CH4
Al
Ti
Cl
Me
Me
base de Lewis
- AlMe2Cl
reagente de Tebbe
dicloreto de titanoceno
Ti CH2
metilideno de titanoceno
Considerando que cetonas são mais reativas que lactonas esperávamos que a reação de
olefinação do intermediário (+)-118 empregando apenas 1 equivalente do reagente de Tebbe
poderia levar à (+)-baquenolida A, (+)-1, como produto principal. Assim, para testar o reagente
adquirido comercialmente realizamos inicialmente a reação com a 1-tetralona (131), exatamente
sob as mesmas condições reacionais descritas na literatura (Esquema 59).156 Como resultado
deste teste o produto olefinado 132 foi obtido com rendimento de 66%, um pouco abaixo do
rendimento de 73% descrito anteriormente para esta reação.
Esquema 59
O
H2
C
Cp2Ti
Cl
AlMe2 (1 eq.)
THF, 0 °C, 30 min
131
132 (66%)
Entretanto, quando foram empregadas as mesmas condições reacionais para o substrato
(+)-118 foi observada apenas a recuperação do material de partida parcialmente decomposto
94
Resultados e Discussão
(Esquema 60). A realizar a reação empregando 4 equivalentes do reagente de Tebbe observou-se
a formação de uma mistura de produtos onde foi possível identificar por CG a provável formação
de pequena quantidade da (+)-baquenolida A (< 8%).
Esquema 60
H2
C
AlMe2 (1 eq.)
Cl
THF, 0 °C, 30 min
Cp2Ti
O
O
"recuperação do material de partida
parcialmente decomposto"
H
O
(+)-118
Uma vez que o intermediário (+)-118 não apresentou bons resultados ao ser tratado com o
reagente de Tebbe, a finalização da síntese da (+)-baquenolida A, (+)-1, foi realizada através de
uma reação de olefinação de Wittig. Quando a ilida de fósforo foi preparada empregando-se butillítio, o produto (+)-1 foi obtido com rendimento de apenas 20% (Tabela 12, entrada 1). A utilização
de KHMDS como base levou a um rendimento de 55% (entrada 2). Finalmente, observou-se o
aumento do rendimento para 62% quando NaHMDS foi empregado. (entrada 3).
Tabela 12: Olefinação de Wittig do intermediário (+)-118.
O
O
Ph3P=CH2, THF
0°C à t.a., 1 h
O
O
O
H
H
(+)-118
(+)-1
[α]25D + 16,9 (c 0,95; MeOH)
Lit20 [α]20D + 17 (c 1,0; MeOH)
Entrada
1
2
3
a
Condições reacionais
Rendimento de (+)-1
Ph3PCH3Br (4 eq.), BuLi (4 eq.)
THF, 0 °C à t.a., 1 h
Ph3PCH3Br (3,3 eq.), KHMDS (3 eq.)
THF, 0 °C à t.a., 1 h
Ph3PCH3Br (3,3 eq.), NaHMDS (3 eq.)
THF, 0 °C à t.a., 1 h
20%
55%a
62%b
Recuperação de 13% do material de partida. bRecuperação de 6% à 8% do material de partida.
95
Parte 1
A confirmação estrutural da baquenolida foi feita através da análise dos dados
espectroscópicos e comparação com a literatura.15,58 As atribuições dos sinais presentes nos
espectros de RMN de 1H e de
13
C, mostradas na Figura 19, foram realizadas com o auxílio dos
espectros de DEPT 135, COSY e HSQC. O espectro de DEPT 135 foi obtido previamente, mas
contém informações que também estão presentes no HSQC.
1,94-1,99 (m)
O
O
4,74 (dt)
4,80 (dt)
0,85 (d)
0,99 (s)
1,50-1,64 (m)
1,12-1,21 (m)
1,41-1,50 (m)
1,41-1,50 (m)
H
1,50-1,64 (m)
5,03 (td) 2,24-2,30 (m)
5,11 (td) 1,94-1,99 (m)
2,09 (t)
182,6
O
O
150,4
70,4
19,2
16,3
48,5
49,8
42,3
105,8
44,0
46,2
33,9
30,9
21,0
23,3
H
(+)-1
(+)-1
Figura 19. Atribuições dos sinais de RMN de 1H e de 13C da (+)-baquenolida A, (+)-1.
No espectro de RMN de 1H, os hidrogênios olefínicos de (+)-1 exibiram sinais em δ 5,03
(td; J = 2,2 e 0,7 Hz; 1H) e em δ 5,11 (td; J = 2,2 e 0,7 Hz; 1H). Os hidrogênios metilênicos do anel
β-metilênico-γ-butirolactônico foram atribuídos aos sinais em δ 4,74 (dt; J = 12,8 e 2,2 Hz; 1H) e δ
4,80 (dt; J = 12,8 e 2,2 Hz; 1H). As principais características presentes no espectro de RMN de
13
C que indicam a formação de (+)-1 são o desaparecimento do sinal referente ao carbono do
grupo cetona de (+)-118 e a presença dos sinais atribuídos aos carbonos olefínicos em δ 150,4 e
em δ 105,8. No espectro de IV foi possível observar uma banda intensa em 1777 cm-1 relativa à
deformação axial da ligação C=O do anel γ-butirolactônico. Foi possível observar o sinal do íon
molecular (m/z 234) no espectro de massas de baixa resolução, cuja intensidade relativa foi de
1,8%. O sinal do íon molecular cationizado com sódio (EMAR calc. para [C15H22O2 + Na]+:
257,1512. Encontrado: 257,1509) foi identificado no espectro de massas de alta resolução,
confirmando a obtenção da molécula alvo.
96
Conclusões
4. Conclusões
O Esquema 61 resume a rota utilizada para a síntese assimétrica da (+)-baquenolida, (+)1, a partir da ciclo-hexano-1,3-diona, em 18 etapas e com rendimento global de 1,4%.
Considerando a rota sintética a partir da cetona de Wieland-Miescher (+)-72, que é disponível
comercialmente, a molécula alvo foi alcançada em 15 etapas e com rendimento global de 6,2%.
A cetona (+)-72 foi utilizada para a preparação da octalona opticamente ativa (+)-43,
aplicando a metodologia desenvolvida por Paquette (Esquema 19),86 com algumas adaptações. A
principal delas foi a substituição de TTN por PIFA durante a desproteção do grupo tioacetal de 79.
Outras modificações da metodologia original foram a redução do grupo mesilato de 78
empregando hidreto de lítio e alumínio no lugar de Super-hidreto e a separação dos isômeros 76 e
77 por meio de coluna cromatográfica. Inúmeras condições reacionais foram testadas com o
objetivo de realizar a reação de contração de anel da octalona 43. Dentre os reagentes de iodo(III)
empregados como oxidantes, DIB mostrou melhores resultados (Tabela 7). Contudo, melhores
rendimentos foram obtidos quando TTN foi utilizado como oxidante. Além disso, condições
reacionais mais diluídas favoreceram a formação do produto de contração 44 em detrimento de
outros subprodutos (Tabela 10). As reações mediadas por TTN mostraram elevada
diastereosseletividade ao passo que quando DIB foi utilizado como oxidante o produto de
contração foi obtido como uma mistura de isômeros na proporção de 1:1.
Também foram realizadas de maneira diastereosseletiva a reação de hidrogenação
responsável pela construção da junção cis do esqueleto hidrindânico (Tabela 11) e a construção
do centro quaternário em C-7 (Esquema 44).
A finalização da síntese da molécula alvo (+)-1 foi efetuada por meio de uma reação de αhidroxilação do intermediário avançado (+)-46, seguida de ciclização e olefinação de Wittig. Esta
síntese foi publicada juntamente com outros resultados obtidos pelo grupo de pesquisa a respeito
das reações de contração de octalonas.157
97
Parte 1
Esquema 61
O
O
O
KOH (1 eq.), MeI (1,1 eq.)
MeOH/H2O 1:1, Refluxo, 17 h
O
(CH2SH)2 (1 eq.)
p-TsOH (0,5 eq.)
AcOH, t.a., 5h
H2O, AcOH, 75 °C, 2 h
O
85
O
(2 eq.)
1)
2) S-prolina (5 mol %)
DMSO, t.a., 120 h
21 (50%)
3) recristalização
O
(+)-72 (45%)
> 99% e.e.
H
O
O
i) Ph3P=CHOCH3 (2,5 eq.)
THF, 0 °C à t.a., 24 h
S
S
ii) HCl 4M, MeOH/THF, t.a., 36 h
S
S
73
74 (85%, partindo de 72)
cis:trans 12,5 : 1
OH
i) NaBH4 (2 eq.)
MeOH/THF 5:1
0 °C, 30 min
1) MsCl (2 eq.), Et3N (2 eq.)
CH2Cl2, 0 °C, 20 min
S
ii) purificação
por coluna
S
2) LiAlH4 (2 eq.), Et2O
refluxo, 2 h
S
S
79 (89%)
(duas etapas)
76 (82%)
cis:trans 49:1
PIFA (1,1 eq.)
MeOH/CH2Cl2 1:1
H2O gotas, t.a., 15 min
TTN.3H2O (1,1 eq.)
TMOF/MeOH 7:3
t.a., 10 min
O
MeO
20 mL/1 mmol
O
(+)-44 (59%)
(+)-43 (81%)
H2 (g) 2,5 atm
5% Pd-C, MeOH
t.a. 3,5 h
10% KOH/MeOH 1:1
t.a., 5 h
O
MeO
i) MeLi (2,3 eq.), Et2O
refluxo, 2,5 h
ii) H2O, 0°C, 10 min
O
HO
H
(+)-109 (94%)
HMDS (3 eq.)
TMSI (2 eq.), CH2Cl2
-40°C à 0°C, 40 min
O
H
(+)-110
TMSO
H
47
H
48 (91%, partindo de 109)
trans:cis 7:1
i) MeLi (3 eq.), THF
-40 à 0°C, 20 min
ii) CNCO2Me (3,3 eq.) MeO
THF, -40 à 0°C, 1 h
O
7
i) DIB (2 eq.), KOH (6 eq.)
MeOH, 0 °C, 45 min
ii) H2SO4 5%, H2O
0 °C, 35 min
H
O
(+)-46 (64%, partindo de 48)
O
MeO
HO
O
TFA, CH2Cl2
t.a., 16,5 h
O
7
H
O
130 (62%)
O
7
Ph3P=CH2, THF
0°C à t.a., 1 h
H
O
(+)-118 (99%)
O
7
CH2 H
(+)-1 (62%)
[α]25D + 16,9 (c 0,95; MeOH)
Lit15 [α]20D + 17 (c 1,0; MeOH)
98
Conclusões
O composto (+)-S,S-106 foi obtido como produto principal da oxidação do enol-éter de
silício 105 com TTN (Esquema 38). Este resultado permitiu a atribuição da configuração absoluta
do trinorsesquiterpeno (-)-R,R-106, que foi isolado da planta Senecio Humillimus, cuja
configuração havia sido sugerida como sendo S,S com base em outros compostos
relacionados.144
99
100
Parte 2
Oxidação de Cis-Octalinas Promovida por TTN em Acetonitrila
101
102
Introdução
1. Introdução
Muitos produtos naturais contêm um sistema cis-hidrindânico como importante
característica de sua estrutura molecular, dentre os quais podemos destacar a classe de
sesquiterpenóides bacanos (Parte 1).1,2,4 Outros exemplos de substâncias biologicamente ativas
que possuem este arranjo de anéis são os tapsanos (Figura 20a)158,159 e alguns produtos naturais
relacionados com os eremofilanos (Figura 20b).160
H
OH
O
COOCH3
(a)
(b)
Figura 20. Exemplos de produtos naturais contendo o sistema cis-hidrindânico. (a) Tapsanos e (b)
Eremofilanos.
Diversas estratégias têm sido utilizadas para a construção do sistema cis-hidrindânico,
sendo que uma parte significativa dos trabalhos estão relacionados à síntese de bacanos.11,5056,58,59,61-81,161-164
Uma das clássicas abordagens é a condensação aldólica intramolecular de uma dicetona
levando a uma hidrindenona, que, após ser submetida a uma reação de hidrogenação catalítica,
dá origem a um cis-hidrindano (Esquema 62).50,51,63-67,69,72,73
Esquema 6251
O
t-BuOK, t-BuOH/Et2O
t.a., 1 h
H2, 10% Pd-C
EtOH, 35 h
O
O
133
134 (65%)
103
O
H
37 (92%)
Parte 2
As reações de Diels-Alder intermoleculares58,59,161-164 ou intramoleculares55,56 ocupam
também um lugar de destaque na construção desta unidade estrutural, como exemplificado no
Esquema 63.
Esquema 6358
CHO
+
MeAlCl2, PhMe/CH2Cl2
- 78 °C à t.a., "overnight"
OHC
H
O
O
H2, PtO2
EtOAc, 1 h
15% KOH, MeOH O
0 °C, 30 min
135
H
136 (48%, duas etapas)
O
H
48 (95%)
A reação de ciclo-adição entre dicloroceteno e dimetil-ciclo-hexenos possui um papel
importante na construção de sistemas cis-hidrindânicos, visto que, esta abordagem foi utilizada
como etapa chave na síntese de diversos bacanos (Esquemas 2 e 3, Parte 1).53
Outra estratégia que se destaca dentro deste contexto é o emprego de reações de
rearranjo molecular. Neste caso, por exemplo, o esqueleto cis-hidrindânico pode ser obtido a partir
de reações de contração de anel empregando sistemas bicíclicos onde dois anéis contendo seis
átomos de carbono estão fundidos em cis.11,52,79,80 O primeiro exemplo mostrado no Esquema 64
foi uma reação empregada por Hayashi e colaboradores durante a síntese biomimética da (+)baquenolida A, onde o epóxido 137 sofreu um rearranjo de Favorskii dando origem a uma mistura
de três produtos.11 O segundo exemplo foi um rearranjo de Wolff, sofrido pela α-diazocetona 141,
empregado por Silva e Petragnani durante a realização de uma síntese racêmica para a
baquenolida A.52 Já o terceiro exemplo compreende uma reação de rearranjo do epóxido 142,
utilizada pelo grupo de Danishefsky durante a síntese da Peribicina E.79,80
104
Introdução
Esquema 64
O
O
i) NaOH, EtOH/H2O
ii) Esterificação
H
11,52,79,80
MeO2C
+ HO
H
HO
137
+
138 (42%)
N2
MeO2C H
140 (16%)
MeO2C H
139 (42%)
O
hν, MeOH, 20 h
MeO
O
H
141
OH
HO
O
TBSO
H
109 (75%)
TiCl4, CH2Cl2
- 78 °C, 5 min
TESO
+
OTES
H
H
143
TBSO
142
TBSO
OHC
OH
H
O
H
144
OH
(50%, 10:1)
Alguns anos atrás, nosso grupo de pesquisa investigou algumas abordagens para a
formação de cis- e trans-hidrindanos através de reações de contração de anel mediadas por
TTN.94,95,99,165 A reação de trans-2-decalonas com TTN em diclorometano levou a transhidrindanos funcionalizados com excelente rendimento e diastereosseletividade.94 Contudo,
quando cis-2-decalonas foram utilizadas como materiais de partida, os produtos de contração
foram obtidos em baixa regio- e diastereosseletividade (Esquema 65), provavelmente devido a
flexibilidade do sistema cis.95
Esquema 6595
TTN.3H2O (2,2 eq.)
CH2Cl2, t.a., 24 h
H
145
CO2H +
O
H
146
cis:trans
TTN.3H2O (2 eq.)
CH2Cl2, t.a., 24 h
H
CO2H
(2:1, 82%)
CO2H +
O
H
149
158
TTN.3H2O (2 eq.)
CH2Cl2, t.a., 24 h
H
151
H
147
(10:1, 93%)
H CO H
2
150
CO2H +
O
H
152
H
153
(1:2, 95%)
105
CO2H
Parte 2
Visando à síntese de bacanos, uma estratégia investigada por nosso grupo de pesquisa
utilizou as cis-octalinas 68 e 69 como substratos para a reação de contração de anel mediada por
TTN (Esquema 18).98,99 Esta nova abordagem permitiu à preparação regiosseletiva dos cishidrindanos 70 e 71, os quais puderam ser transformados de maneira diastereosseletiva em
intermediários avançados da 4-nor-baquenolia A. Ao ser tratada com TTN a octalina dissubstituída
68 levou ao acetal 70. Este foi hidrolisado ao aldeído 154 e transformado no álcool 155 pela
reação com metil-lítio. A oxidação de 155 com reagente de Jones forneceu 71 como uma mistura
de isômeros na proporção de 5:1 (Esquema 66).98,99
Esquema 6698,99
O
OMe TFA/H2O 1:1, CHCl3
t.a., 2 h
TTN.3H2O (1,1 eq.)
TMOF, t.a., 3,5 h
H
68
OMe
H
H
70
OH
MeLi (1,6 eq.), Et2O
0 °C, 1,5 h
H
154
O
CrO3/H2SO4 dil.
(CH3)2C=O, 0 °C, 15 min
H
71 (65%, 4 etapas)
mistura isomérica 5:1
H
155
Já a octalina trissubstituída 69 forneceu diretamente a cetona 71 após tratamento com
TTN, neste caso como uma mistura de isômeros cis:trans na proporção de 1:1 (Esquema 67).98,99
Esquema 6798,99
O
TTN.3H2O (1,1 eq.), MeOH
AcOH cat., t.a., 2 h
H
69
H
71 (40%)
cis:trans 1:1
A cetona cis-hidrindânica 71 foi utilizada no estudo sobre a síntese de esqueletos norbacanos. Assim, o enol-éter de silício termodinâmico 156, obtido a partir de 71, foi tratado com
metil-lítil e cianoformiato de metila para fornecer o intermediário 157 contendo o centro quaternário
106
Introdução
em C-7. Este foi transformado em 158 através de uma reação de Wittig (Esquema 68). Mas,
infelizmente, as tentativas de oxidação alílica de 158 para conclusão da síntese racêmica da 4nor-baquenolida A não levaram à molécula alvo.
Esquema 6898,99
O
H
i) MeLi (3 eq.), THF
- 40 °C, 30 min
OTMS ii) CNCO2Me (3 eq.)
-40 °C, 1 h
HMDS (5 eq.)
TMSI (2,5 eq.), CH2Cl2
- 40 à 0 °C, 1 h
H
71
O
O
O
OMe
H
156
Ph3P=CH2 (4 eq.)
Et2O, 0 °C, 8 h
O
OMe
H
H
O
157 (54%, 2 etapas)
158 (79%)
4-Nor-baquenolida A
Logo, em uma rota alternativa, o intermediário 157 foi transformado em duas etapas no seu
correspondente α-hidroxilado 160 que sofreu ciclização catalisada por ácido, originando a lactona
161 (Esquema 69). Neste ponto do trabalho, Vieira pretendia finalizar a síntese empregando uma
reação de Wittig a partir de 161, mas este substrato mostrou-se inerte frente às condições
reacionais testadas. Assim, após inúmeros esforços frustrados na tentativa de completar a síntese
racêmica da 4-nor-baquenolia A o trabalho foi encerrado sem alcançar a molécula alvo.98,99
Esquema 6998,99
O
H
O
HMDS (5 eq.)
TMSI (2,5 eq.), CH2Cl2
OMe
0 °C à t.a., 3 h
OMe
H TMSO
139
O
157
O
O
OMe
H
OsO4 (10 mol%), NMO (2 eq.)
THF/H2O 3:1, t.a., 40 h
O
160
OH
HCl 10 %, Et2O
t.a., 1,5 h
O
O
H
O
161 (50%, 3 etapas)
107
O
Wittig
H
4-Nor-baquenolida A
Parte 2
Recentemente desenvolvemos uma nova estratégia para a construção do sistema cishidrindânico durante a realização da síntese total da (+)-baquenolida A. Como discutido na Parte 1
desta Tese, o cis-hidrindano 109 foi obtido após rearranjo oxidativo da octalona (+)-43, seguida
pela hidrogenação catalítica do produto de contração 44 (Esquema 61).
Conforme exemplificado acima, além das abordagens clássicas que incluem condensação
aldólica intramolecular e Diels-Alder, as reações de contração de anel de compostos bicíclicos,
contendo anéis de seis átomos de carbono fundidos, tem mostrado resultados interessantes para
a preparação de cis-hidrindanos.
108
Objetivos
2. Objetivos
Este trabalho tem como objetivo investigar a reatividade de uma série de derivados de cisoctalinas contendo ligações duplas di- e trissubstituídas frente às reações de oxidação promovidas
por TTN, visando à síntese de cis-hidrindanos substituídos (Esquema 70).
Esquema 70
R1
R1
O
TTN
H
R2
R1 = H, OH, etc
R2 = H ou Me
H
R2
O sucesso desta reação de contração de anel poderia viabilizar futuras aplicações na
síntese total de produtos naturais, incluindo bacanos.
109
Parte 2
3. Resultados e Discussão
Inicialmente discutiremos os procedimentos utilizados para a preparação dos substratos
derivados das cis-octalinas. Em seguida, serão apresentados os testes de reatividade destes
substratos frente à oxidação com TTN.
3.1.
Preparação dos substratos
Como parte de seus trabalhos de doutoramento, o Dr. Tiago de Oliveira Vieira havia
empregado reações de Diels-Alder entre a 2-metil-ciclo-hex-2-enona 8 e o 1,3-butadieno ou o 2metil-1,3-butadieno para a construção do sistema bicíclico dos substratos.98,99 Os grupos carbonila
das octalonas 162 e 163 foram reduzidos a grupos metilênicos empregando-se reações de
redução de Wolff-Kishner, fornecendo as octalinas 68 e 69.98,99 Os octalóis 164 e 165 foram
alcançados de maneira diastereosseletiva pela redução das octalonas 162 e 163 com boro-hidreto
de sódio.98,166 O Esquema 71 apresenta um resumo dos resultados obtidos por Vieira.
Esquema 7198,99,166
i) NH2NH2.H2O (5 eq.), 130 °C
trietilenoglicol, 1,5 h
ii) KOH (6 eq.), 130 °C, 4,5 h
O
O
+
H
68 (80%)
AlCl3 (0,5 eq.), CH2Cl2
hidroquinona, t.a., 24 h
OH
H
162 (76%)
8
NaBH4 (1 eq.), MeOH
-78 °C, 1 h
H
164 (95%)
i) NH2NH2.H2O (5 eq.), 130 °C
trietilenoglicol, 1,5 h
ii) KOH (6 eq.), 130 °C, 4,5 h
O
O
+
8
H
69 (85%)
AlCl3 (25 mol%), PhMe
t.a., 24 h
OH
H
163 (54%)
NaBH4 (1 eq.), MeOH
-78 °C, 1 h
H
165 (92%)
110
Resultados e Discussão
Não foi necessário preparar novamente os compostos 162 e 68, que estavam
armazenados sob refrigeração em quantidades suficientes para serem utilizados neste trabalho.
Já os substratos 163, 164, 69 e 165 foram obtidos empregando a mesma metodologia utilizada
anteriormente pelo grupo.
Tendo em mãos os substratos cuja preparação foi mostrada no Esquema 71, a preparação
dos substratos inéditos 166 e 167 seria alcançada através de reações de proteção a partir do
octalol 165 (Esquema 72).
Esquema 72
OMe
OH
H
166
OTMS
H
165
H
167
Apesar de ser um reagente comercial, a enona 8, utilizada como substrato para a
preparação da octalona 163, foi preparada através de uma reação de α-bromação regiosseletiva
no carbono terciário da 2-metil-ciclo-hexanona (168), seguida por desidro-halogenação (Esquema
73).
Esquema 73
O
O
O
NBS (1,2 eq.)
NaHSO4.SiO2
Et2O, t.a., 2 h
O
Br
Br
+
+
destilação
170
169
168
Li2CO3 (3 eq.), LiBr (3 eq.)
DMF, refluxo, 3h
O
8
(95:5)
171
(95:5)
O
Separação por coluna
(Hex:AcOEt 9:1)
8
(78%, partindo de 168)
111
Parte 2
A reação de α-bromação de 168 foi feita utilizando-se N-bromosuccinimida (NBS) em éter
dietílico e na presença de um catalisador heterogêneo preparado a partir de sílica gel (200-400
Mesh) impregnada com hidrogenosulfato de sódio.167,168 Comparado com o procedimento clássico
que utiliza NBS em tetracloreto de carbono sob refluxo,98,169 Este procedimento alternativo tem
como vantagem não utilizar solvente clorado e proporcionar uma redução no tempo reacional,
visto que, a reação catalisada por SiO2.NaHSO4 se completa em 2 h ao passo que a reação
clássica demora 13 h. Dessa forma, a bromo-ciclo-hexanona 169, contaminada com 5% do
produto secundário 170, foi isolada após filtração da mistura reacional (para remoção do
catalisador heterogêneo) e evaporação do solvente. Este produto bruto foi usado na reação de
desidro-halogenação,98,169 levando a obtenção da 2-metil-ciclo-hex-2-enona (8) em 78% de
rendimento, após purificação por coluna cromatográfica.
A reação de Diels-Alder entre o dienófilo 8 e o 2-metil-1,3-butadieno, catalisada por cloreto
de alumínio,98,170 forneceu a cis-octalona 163 com rendimento de 50% (Esquema 74).
Esquema 74
O
O
+
AlCl3 (25 mol%), PhMe
t.a., 24 h
H
163 (50%)
8
A octalina 69 foi preparada a partir de 163 através de uma redução de Wolff-Kishner
(Esquema 75).98,99 O rendimento de 30% alcançado para esta reação foi bem inferior ao valor
esperado (85%). Acreditamos que esta diferença se deve a volatilidade do produto e,
consequentemente, sua evaporação durante a remoção do excesso de solvente após etapas de
extração e purificação por meio de coluna cromatográfica. Contudo, como a olefina 69 foi obtida
em quantidade suficiente para os testes de reatividade com tálio(III), esta reação não foi
otimizada.
112
Resultados e Discussão
Esquema 75
O
i) NH2NH2.H 2O (5 eq.), 130 °C
trietilenoglicol, 1,5 h
ii) KOH (6 eq.), 130 °C, 4,5 h
H
69 (30%)
H
163
A octalonas 162 e 163 foram reduzidas diastereosseletivamente com boro-hidreto de
sódio, fornecendo os alcoóis 164 e 165 com ótimos rendimentos, empregando temperatura
reduzida como descrito na literatura (Esquema 76).98,171
Esquema 76
O
OH
NaBH4 (1 eq.), MeOH
-78 °C, 1 h
H
162
H
164 (90%)
OH
O
NaBH4 (1 eq.), MeOH
-78 °C, 1 h
H
163
H
165 (92%)
Devido à mobilidade conformacional dos substratos, bem maior quando se trata de
sistemas cis-decalínicos do que sistemas trans, estes podem assumir as duas conformações
mostradas no Esquema 77. Dentre elas, a conformação mais estável é aquela em que a metila
presente na junção dos anéis está na posição equatorial, pois os efeitos estéricos estão
minimizados. Desta maneira, o hidreto atacaria a conformação mais estável preferencialmente em
axial, fazendo com que a hidroxila formada esteja em trans ao grupo metila.98
Esquema 7798
axial
H
O
OH
O
R
menos estável
equatorial
162, R = H
163, R = Me
R
mais estável
113
NaBH4
R
164, R = H
165, R = Me
Parte 2
O octalol 165 foi submetido a uma reação de metilação levando ao composto 166
(Esquema 78). Em um primeiro momento, tentou-se realizar a reação por meio de um método
clássico que utiliza hidróxido de potássio e iodeto de metila em DMSO,172 mas mesmo após 14 h
de reação foi possível recuperar apenas o material de partida parcialmente decomposto. Uma
alternativa para a preparação do metil-alquil-éter 166 seria a utilização de uma base mais forte.
Logo, decidimos realizar a desprotonação do álcool 165 com butil-lítio em THF anidro e, em
seguida, adicionar excesso de iodeto de metila para reagir com o alcóxido formado. Este
procedimento forneceu o éter 166 com rendimento de 78% (Esquema 78).
Esquema 78
OMe
OH
i) BuLi (2,5 eq.), THF, 0 °C, 5 min
ii) MeI (8 eq.), t.a., 16 h
H
H
166 (78%)
165
O substrato 167 foi preparado com rendimento de 90% a partir do octalol 165, utilizando-se
HMDS em acetonitrila e na presença de brometo de potássio em quantidade catalítica (Esquema
79), seguindo o procedimento para trimetilsililação de alcoóis formulado por Shirini e Mollarazi.173
Esquema 79
OH
OTMS
HMDS (0,7 eq.), KBr (9 mol %)
MeCN, t.a., 30 min
H
H
165
167 (90%)
O mecanismo desta reação de trimetilsililação de alcoóis não está completamente
elucidado. Mas, de acordo com os autores173, como o KBr pode ser removido do meio reacional
por filtração para ser reutilizado sucessivas vezes, tem-se um forte indício que ele atue como um
catalisador. Outro indício que sustenta o mecanismo proposto por Shirini e Mollarazi e ilustrado no
Esquema 80 é a rápida evolução de amônia durante a reação. A primeira etapa deste mecanismo
114
Resultados e Discussão
seria a produção do intermediário reativo 172, pela polarização da ligação Si-N do HMDS
promovida por KBr. A rápida reação deste intermediário com o álcool levaria a formação de 173,
que pode reagir novamente com outra molécula de álcool dando origem a um complexo instável
de amônia-KBr 174. A clivagem irreversível de 174 provocaria a liberação de amônia na forma de
gás e recuperação do sal que entraria novamente no ciclo catalítico.173 De acordo com este
mecanismo é necessário apenas 0,5 equivalente molar de HMDS para a conversão total do álcool
ao éter sililado. Assim, o emprego de 0,7 equivalente (Esquema 79) constitui um pequeno excesso
de reagente.
Esquema 80
ROSiMe3
ROH
[Me3SiNH2K]+BrROH
173
[(Me3Si)2NHK]+Br172
ROSiMe3
(Me3Si)2NH
HMDS
[H3N-KBr]
174
KBr
NH3
3.2.
Identificação estrutural dos substratos
Nos próximos parágrafos foi realizada uma breve discussão apontando as principais
características presentes nos espectros de RMN e os demais dados utilizados para a adequada
identificação e caracterização dos compostos cuja preparação foi descrita no item anterior.
Neste momento, devemos frisar que a obtenção dos produtos 163, 164, 69 e 165 foi
confirmada através da comparação dos espectros de RMN de 1H e de
13
C com os dados
encontrados na literatura.98,170 Os compostos inéditos 166 e 167 foram identificados e
caracterizados por RMN, IV, CG-EM e EMAR.
115
Parte 2
A Figura 21 apresenta os sinais característicos, presentes nos espectros de RMN de 1H,
dos derivados de cis-octalinas preparados neste trabalho. Os singletos referentes aos grupos
metila ligados às junções cis dos anéis apareceram na região entre δ 0,87 e δ 1,10. Os sinais
relativos aos hidrogênios olefínicos foram encontrados entre δ 5,24 e δ 5,64. No caso dos
alquenos trissubstituídos, foram observados na faixa de δ 1,62 a δ 1,68 os sinais atribuídos aos
grupos metila ligados às ligações duplas. Duplo dubletos entre δ 2,77 e δ 3,33, correspondentes a
hidrogênios carbinólicos, foram encontrados nos espectros dos compostos 164, 165, 166 e 167.
O
OH 1,05 (s)
3,31 (dd)
0,87 (s)
1,10 (s)
5,30-5,32 (m)
5,50-5,64 (m)
5,50-5,64 (m)
H
H
164
5,24 (s)
1,67 (s)
H
1,99-2,03 (m)
163
69
0,10 (s)
3,36 (s)
OH
5,28 (s)
2,77 (dd)
1,64 (s)
H
OTMS
OMe1,01 (s)
1,02 (s)
3,33 (dd)
5,25-5,26 (m)
H
166
165
1,68 (s)
0,92 (s)
3,29 (dd)
1,62 (s)
5,27 (s)
H
167
1,62 (s)
Figura 21. Principais sinais encontrados nos espectros de RMN de 1H dos derivados de cis-octalinas.
Além das características importantes do espectro de RMN de 1H da octalona 163, no
espectro de RMN de
13
C foram observados os sinais em δ 116,9 e 130,9, correspondentes aos
carbonos olefínicos, e o sinal em δ 215,6, referente ao carbono carbonílico.
Os espectros de RMN de 1H e de
13
C da octalina 69 confirmaram o sucesso da reação de
redução do grupo carbonílico ao grupo metilênico. No RMN de
13
C podemos destacar a ausência
de sinais entre δ 200,0 e δ 215,0, que é a região típica para sinais de carbonos carbonílicos.
Os sinais referentes aos hidrogênios carbinólicos dos octalóis 164 e 165, observados
respectivamente em δ 3,31 (dd, J = 10,7 e 4,6 Hz, 1H) e em δ 3,33 (dd, J = 11,0 e 4,5 Hz, 1H), são
os principais indícios da redução dos grupos carbonila, presentes nos espectros de RMN de 1H. A
formação destes alcoóis foi confirmada pela análise dos espectros de RMN de
13
C, nos quais se
observou a ausência de sinais entre δ 200,0 e δ 215,0 (indicando a redução dos grupos cetona
116
Resultados e Discussão
presentes nos materiais de partida 162 e 163) e a presença dos sinais correspondentes aos
carbonos carbinólicos que aparecem em δ 78,2 para ambos os octalóis.
Os sinais referentes aos grupos protetores de 166 e 167 puderam ser identificados nos
espectros de RMN, indicando a eficácia das reações de proteção. Nos espectros de RMN de 1H e
de
13
C do composto 166, foi possível observar, respectivamente, a presença dos sinais em δ 3,36
(s, 3H) e em δ 57,7, que correspondem ao grupo metoxila. Os principais indícios da formação do
éter sililado 167 foram o singleto em δ 0,10 (s; 9H) e o sinal intenso em δ 0,5, presentes
respectivamente nos espectros de RMN de 1H e de
13
C, que se referem aos grupos metila ligados
ao átomo de silício.
Os picos correspondentes aos adutos cationizados com sódio foram identificados nos
espectros de massas de alta resolução obtidos a partir de 166 (EMAR calc. para [C13H22O + Na]+:
217,1563. Encontrado: 217,1562) e de 167 (EMAR calc. para [C15H28OSi + Na]+: 275,1802.
Encontrado: 275,1803). Em ambos os casos a diferença para o valor calculado foi menor que o
valor máximo usualmente aceito que é de 5 ppm.
3.3.
Reações de oxidação de derivados de cis-octalinas com TTN em acetonitrila
Após vários estudos metodológicos, descobrimos que acetonitrila pode ser um excelente
solvente para realizar reações de contração de anel de 1,2-di-hidronaftalenos mediadas por
iodo(III).93 Como iodo(III) possui uma reatividade similar ao tálio(III) e existem alguns relatos de
rearranjos utilizando este mesmo solvente com sais de tálio(III),174,175 decidimos investigar o
comportamento de cis-octalinas frente ao tratamento com TTN em acetonitrila (Tabela 13). As
reações foram conduzidas sob temperatura reduzida e na presença de peneira molecular 3Å,
mantendo as mesmas condições reacionais empregadas para os 1,2-di-hidronaftalenos (Parte 3).
117
Parte 2
Tabela 13: Oxidação de olefinas com TTN.3H2O em MeCN a 0 °C.
Entrada
Substrato
Tempo
Produto (Rendimento)
O
8 min
1
H
154 (50%)
H
68
H
O
2
10 min
H
69
H
71 (40%)
cis:trans 1:1
OH
OH
OH
3
10 min
H
175 (20%)
H
165
OH
OH
8 min
4
Mistura complexa
H
164
OMe
OMe
O
30 min
5
H
176 (17%)
H
166
OH
OTMS
OH
6
5 min
H
175 (54%)
H
167
OH
O
O
OH
8 min
7
H
177 (16%)
H
162
ONO2
O
O
OH
8
5 min
H
H
163
OH
178 (30%)
Com o objetivo de verificar o efeito da mudança do solvente durante as reações das
octalinas com TTN, os primeiros substratos estudados foram as olefinas 68 e 69. Desta forma, os
118
Resultados e Discussão
resultados obtidos para as reações empregando acetonitrila foram comparados com os resultados
anteriormente descritos nos Esquemas 66 e 67, onde foram utilizados como solventes TMOF e
MeOH.
A reação de 68 com TTN em acetonitrila forneceu o produto de contração de anel 154 com
rendimento de 50%, como uma mistura de diastereoisômeros na proporção de 9:2, cuja
configuração relativa não foi determinada (Tabela 13, entrada 1). Embora o rendimento seja um
pouco inferior ao observado em TMOF (65%), utilizando acetonitrila foi obtido o aldeído 154
enquanto que em TMOF isolou-se o aldeído protegido na forma do acetal 70 (Esquema 66). Ao
empregar esta reação em uma síntese, dependendo da etapa subseqüente, a obtenção direta do
aldeído pode representar vantagem ao evitar uma etapa de desproteção. Uma interessante
observação foi que produto 154 sofreu oxidação aos ácidos carboxílicos correspondentes 146
após ser armazenado em geladeira durante trinta dias, evidenciando a instabilidade deste aldeído
(Esquema 81).
Esquema 81
O
O
[O]
H
H
OH
H
154
146
Quando a octalina 69 foi utilizada como substrato da oxidação promovida por TTN em
acetonitrila (Tabela 13, entrada 2), o produto de contração de anel 71 foi obtido com um
rendimento e diastereosseletividade comparável ao da reação em metanol descrita anteriormente
no Esquema 67.
Considerando que o comportamento das olefinas 68 e 69 foi semelhante tanto em
acetonitrila quanto em metanol ou TMOF, decidimos realizar a reação de 165 neste solvente.
Como 165 forneceu o éter cíclico 17998 ao ser tratado com TTN em TMOF (Esquema 82),
imaginou-se que este mesmo produto seria obtido. Contudo, ao reagir 165 com TTN em
acetonitrila foi obtida uma mistura de diversos produtos, da qual foi possível isolar e caracterizar
apenas o derivado glicólico 175, como uma mistura de diastereoisômeros na proporção de 5:1 e
119
Parte 2
com rendimento de 20% (Tabela 13, entrada 3). Em condições semelhantes, a reação do octalol
164 com tálio(III) também levou a um grande número de substâncias, embora neste caso não
tenha sido possível isolar na forma pura nenhum dos produtos de oxidação formados (Tabela 13,
entrada 4).
Esquema 8298
OH
TTN.3H2O (1,1 eq.)
TMOF, t.a., 30 min
OMe
O
H
179 (63%)
H
165
Durante o estudo da reatividade de 3-alquenóis com tálio(III) foi observada que a proteção
do grupo hidroxila na forma de éter metílico forneceu o produto de contração de anel em bom
rendimento.176 Deste modo, o éter metílico insaturado 166 foi tratado com TTN em acetonitrila.
Sob esta condição, o produto de contração de anel 176 foi isolado, porém com rendimento de
apenas 17% (Tabela 13, entrada 5). A configuração relativa de 176 não foi determinada embora
este tenha sido isolado como um único diastereoisômero. Devido ao baixo rendimento desta
reação, não é possível afirmar se realmente ocorreu a formação de um único diastereoisômero ou
se apenas um foi isolado.
O grupo protetor TMS não resiste às condições reacionais de oxidações com tálio(III).174,176
Porém, a proteção de alquenóis na forma de um éter de silício pode levar a melhores rendimentos
durante o rearranjo oxidativo de olefinas.174 Realmente, a reação do octalol protegido 167 com
TTN foi mais limpa do que a do substrato não protegido 165. Entretanto, no lugar do produto de
rearranjo foi formado o produto de adição 175 (Tabela 13, entrada 6), de maneira análoga ao
observado para o substrato 165. Apesar da proporção diastereoisomérica ter sido idêntica, o
rendimento da reação com 167 (54%) foi superior ao da reação com 165 (20%).
Ao submeter as octalonas 162 e 163 às mesmas condições reacionais descritas na Tabela
13, foi possível isolar os produtos de adição 177 e 178, respectivamente, ambos como um único
diastereoisômero (Tabela 13, entradas 7 e 8). Através da análise dos dados de RMN foi possível
estabelecer uma relação trans entre os grupos hidroxila e nitrato no produto 177. Uma explicação
120
Resultados e Discussão
para o baixo rendimento destas duas últimas reações pode ser a presença de mais de um grupo
funcional (cetona e olefina) oxidável pelo tálio(III).
Uma proposta de mecanismo para a formação dos produtos de contração de anel 154, 71
e 176 está exemplificada para 69 no Esquema 83. A primeira etapa seria a complexação do
tálio(III) com a ligação dupla do substrato. Como esta interação poderia ocorrer em ambas as
faces da ligação dupla, dois íons talônio 180 e 181 seriam formados. O ataque de uma molécula
de água, proveniente do sal de tálio(III) que é tri-hidrato, ao carbono mais substituído dos íons
talônio provocaria uma abertura trans-diaxial destes intermediários, formando 182 e 183. A
interação do tálio(III) com as duas faces da ligação dupla explica a baixa diastereosseletividade da
reação. A etapa de rearranjo que leva a formação do anel de cinco membros ocorreria através da
migração de um grupo alquila para o carbono ao qual está ligado o tálio(III), provocando a
redução deste a tálio(I) e levando à mistura de isômeros 71, após desprotonação dos
intermediários 184 e 185.
Esquema 83
X
X
TTN
Tl
- NO3-
69
X=ONO2
X
Tl X
H2O
- H+
H
182
H
180
O H
OH
- TlNO3
- NO3-
- H+
H
184
71
X
X
TTN
Tl
- NO3H
181
X
Tl X
H2O
- H+
H
183
O H
OH
- TlNO3
- NO3-
- H+
H
185
Os produtos de adição à ligação dupla (175, 177 e 178) devem ser originados por
mecanismos análogos aos sugeridos para as reações de 1,2-di-hidronaftalenos com tálio(III).177
Como não foi possível determinar a configuração relativa dos centros assimétricos dos produtos
de adição, o Esquema 84 ilustra o mecanismo para a formação de quatro possíveis derivados
glicólicos. Optamos por usar o substrato 165 como exemplo. As duas primeiras etapas desta
proposta seriam análogas às etapas mostradas no Esquema 83. Neste ponto, dois caminhos são
possíveis. Uma primeira possibilidade seria o ataque direto da água aos intermediários trans
121
Parte 2
oxitaliados 188 e 189, com a redução do tálio(III) ao tálio(I), levando aos produtos cis glicólicos
175a e 175c (caminho a). Outra possibilidade seria a formação dos epóxidos 190 e 191 a partir
dos intermediários trans oxitaliados. Em seguida, poderia ocorrer a adição de água aos epóxidos
levando à formação dos produtos trans glicólicos 175b e 175d (caminho b).
Esquema 84
X
TTN
Tl
- NO3H
165
H2O
OH
OH
OH
X=ONO2
a
H2O
X
X
OH
Tl X
b
O H
- H+
H
H
186
188
OH
a
- TlNO3
- NO3- H+
H
OH
H
175a
- TlNO3
- NO3-
b
OH
OH
OH
OH
- H+
H
190
X
TTN
Tl
- NO3H
165
H2O
OH
OH
OH
X=ONO2
X
a
X
X
b
- H+
H
187
O H
H
OH
H
175b
OH
Tl
H2O
H
H2O
189
OH
a
H
- TlNO3
- NO3- H+
OH
H
175c
- TlNO3
- NO3-
b
OH
OH
OH
OH
H
191
H
H2O
- H+
OH
H
175d
Como as configurações relativas não foram determinadas para os dois diastereoisômeros
que compõem a mistura 175 e para o composto 178, não é possível afirmar qual dos mecanismos
é o mais provável (via a formação de epóxidos ou não). Mesmo no caso da formação de 177, cuja
configuração entre os grupos hidroxila e nitrato foi determinada como trans, apenas podemos
supor que este produto foi formado via epóxido, mas é impossível afirmar que a oxidação também
122
Resultados e Discussão
não ocorreu via ataque direto da água aos adutos trans oxitaliados, já que a reação forneceu uma
grande quantidade de produtos que não puderam ser isolados.
3.4.
Identificação estrutural dos produtos de contração de anel
A formação dos produtos de contração de anel 154 e 71 foi confirmada através da
comparação dos dados de RMN de 1H e de
13
C com os dados da literatura.98,99 O composto
inédito 176 e a mistura de ácidos carboxílicos 146 foram identificados e caracterizados por RMN,
IV, CG-EM e EMAR.
A Figura 22 apresenta os principais sinais encontrados nos espectros de RMN de 1H dos
cis-hidrindanos obtidos neste trabalho. Uma característica marcante destes espectros foi a
presença de um multipleto entre δ 2,86 e δ 3,10 que se refere ao hidrogênio α-carbonílico
presente no anel de cinco membros. Os sinais referentes aos grupos metila ligados às junções de
anel apresentam valores típicos127 para compostos que possuem junção cis e aparecem na faixa
de δ 0,98 à δ 1,08.
0,99 (s) e 1,01 (s)
2,86-2,94 (m)
1,03 (s) e 0,98 (s)
O
H
154
2,90-3,03 (m)
O
H
H
146
9,65 (d; J = 2,1 Hz) e
9,70 (d; J = 2,1 Hz)
OH
3,34 (s)
0,98 (s) e 0,99 (s)
2,99-3,09 (m)
OMe
2,98-3,05 (m)
O
H
71
2,98-3,05 (m)
1,08 (s)
O
2,14 (s) e 2,16 (s)
H
176
2,15 (s)
Figura 22. Principais sinais encontrados nos espectros de RMN de 1H dos compostos cis-hidrindânicos.
Através da análise dos dados de RMN de 1H e de
13
C observou-se que o produto 154 foi
obtido na forma de uma mistura de diastereoisômeros na proporção de 9:2. Como a maioria dos
sinais no espectro de RMN de 1H apareceram sobrepostos, exceto os singletos em δ 0,99 e em δ
1,01 atribuídos aos hidrogênios metílicos e os sinais em δ 9,65 (d, J = 2,1 Hz) e em δ 9,70 (d, J =
123
Parte 2
2,1 Hz) referentes aos hidrogênios dos grupos aldeído de ambos diastereoisômeros, não foi
possível determinar a configuração dos isômeros majoritário e minoritário.
A oxidação de 154 originando 146 foi observada após submissão da amostra armazenada
em geladeira às análises espectroscópicas por RMN, IV, CG-EM e EMAR. No espectro de RMN
de 1H da mistura 146, verificou-se o desaparecimento dos sinais relativos aos hidrogênios dos
grupos aldeído de ambos isômeros que compõem a mistura 154. No espectro de RMN de
13
C, o
efeito de blindagem sofrido pelos grupos carbonila, evidenciado pelo deslocamento dos sinais em
δ 204,0 e δ 204,5 para δ 183,5 e δ 183,3, respectivamente, confirmaram a conversão dos grupos
aldeído a ácidos carboxílicos. O espectro de massas de alta resolução apresentou o aduto
cationizado com sódio (EMAR calc. para [C11H18O2 + Na]+: 205,1199. Encontrado: 205,1197). Foi
possível observar no espectro de IV uma banda larga de deformação axial de O-H dos dímeros
dos ácidos carboxílicos entre 3300-2564 cm-1 e a banda de deformação axial da carbonila em
1703 cm-1.
A proporção diastereoisomérica de 1:1 para a mistura 71 foi determinada pela análise do
espectro de RMN de 1H, no qual, encontraram-se duplicados o singleto referente aos hidrogênios
do grupo metila ligado à junção dos anéis (em δ 0,98 e em δ 0,99) e o singleto atribuído aos
hidrogênios do grupo metil-cetona (em δ 2,14 e em δ 2,16).
Além dos sinais referentes ao hidrogênio α-carbonílico presente no anel de cinco membros
e ao grupo metila ligado à junção cis, foram facilmente visualizados no espectro de RMN de 1H do
produto inédito 176 os sinais em δ 2,15 (s; 3H) e em δ 3,34 (s; 3H), atribuídos respectivamente
aos grupos metil-cetona e metoxila. O sinal relativo ao hidrogênio geminal ao grupo metoxila ficou
sobreposto ao sinal correspondente ao hidrogênio α-carbonílico em δ 2,98-3,05 (m; 2H). No
espectro de RMN de
13
C destacaram-se os sinais em δ 57,3, em δ 86,1 e em δ 210,8,
correspondentes à metoxila, ao carbono que está ligado a este grupo e à carbonila,
respectivamente. O sinal do produto cationizado com sódio (EMAR calc. para [C13H22O2 + Na]+:
233,1512. Encontrado: 233,1509) foi identificado no espectro de massas de alta resolução. A
banda de deformação axial da carbonila cetônica foi observada em 1710 cm-1 no espectro de IV.
124
Resultados e Discussão
3.5.
Identificação estrutural dos produtos de adição
As estruturas dos produtos inéditos 175, 177 e 178 foram confirmadas através da análise
dos espectros de RMN de 1H e de
espectros de RMN de 1H e de
13
C, IV, CG-EM e EMAR. As atribuições dos sinais dos
13
C, mostradas na Figura 23, foram feitas com base nos espectros
de COSY e HSQC.
OH
0,86
1,98 e 1,23-1,40
3,56-3,59
OH
O
1,49 e 2,32
1,31
OH
2,63 e 2,37
3,95
3,74
demais alifáticos
1,23-1,40 e 1,46-1,93
1,91-2,05
OH
H
ONO2
H
1,58-1,63
e 2,11-2,26
1,15
1,46-1,93
2,11-2,26
44,9
27,2*
O
OH
OH
H
1,41-1,47 e
2,21-2,53
2,21-2,53
34,0
175
23,4
OH
31,7
22,9
70,8
26,0
178
O
35,6
OH
65,8
40,2
1,29
1,17 e 1,71
25,9
218,9
40,0
71,9
26,7*
3,44-3,47
1,89-1,99
49,3
31,4
21,8
76,0
14,2
OH
177
175
1,71 e 2,21-2,53
1,26
2,21-2,53
e 2,69
1,91-2,05 e 1,71
1,23-1,40 e 2,14
OH
5,11
O
27,0
177
ONO2
81,5
49,0
27,4
35,5
221,0
38,2
OH
73,4
23,1
26,0
40,2
OH
35,8
27,6
178
72,3
*os sinais podem estar trocados
atribuições do diastereoisômero majoritário
Figura 23. Atribuições dos sinais dos espectros de RMN de 1H e de 13C dos produtos de adição.
Os sinais referentes aos hidrogênios carbinólicos dos produtos de adição foram
identificados nos espectros de RMN de 1H na faixa de δ 3,44 à δ 3,96. No espectro do produto 175
foi possível observar também um sinal em δ 3,56-3,59 (m; 1H) correspondente ao hidrogênio
carbinólico presente também no material de partida 165. O sinal em δ 5,11 presente no espectro
de 177 refere-se ao hidrogênio geminal ao grupo nitrato.
Através da análise do espectro de RMN de
13
C, observou-se que o produto 175 foi isolado
como uma mistura de dois diastereoisômeros. A proporção diastereoisomérica de 5:1 foi estimada
através de CG, mas as configurações relativas destes produtos não foram determinadas. No
espectro de massas de alta resolução foi possível observar o sinal correspondente ao produto
cationizado com sódio e que sofreu perda de uma molécula de H2O (EMAR calc. para [C12H22O3 –
H2O + Na]+: 219,1356. Encontrado: 219,1353).
125
Parte 2
De acordo com os sinais dos espectros de RMN de 1H e de
13
C observou-se que os
produtos 177 e 178 foram isolados como diastereoisômeros únicos. A configuração relativa trans
entre os grupos hidroxila e nitrato do produto 177 foi determinada considerando as constantes de
acoplamento dos sinais referentes aos hidrogênios geminais a estes grupos e que aparecem
respectivamente em δ 3,95 (q; J = 4,5 Hz; 1H) e em δ 5,11 (q; J = 4,5 Hz; 1H). O valor de 4,5 Hz
para as constantes de acoplamento indicou que ambos os hidrogênios estão na posição
equatorial, visto que, os valores típicos para o acoplamento axial-axial encontram-se entre 6-14 Hz
e para os acoplamentos equatorial-equatorial e equatorial-axial encontram-se entre 0-5 Hz.152
Logo, se ambos os hidrogênios estão na posição equatorial significa que estes se encontram em
trans. No caso do composto 178, a configuração relativa entre os grupos hidroxila não foi
determinada.
Os picos correspondentes à cationização com sódio foram observados nos espectros
massas de alta resolução do produto 177 (EMAR calc. para [C11H17NO5 + Na]+: 266,0999.
Encontrado: 266,0996) e do glicol 178 (EMAR calc. para [C12H20O3 + Na]+: 235,1305. Encontrado:
235,1303). Em ambos os caso a diferença para o valor calculado ficou abaixo do valor máximo
aceito.
126
Conclusões
4. Conclusões
Além dos resultados obtidos durante as reações de oxidação usando TTN, foram descritos
os métodos de preparação para uma série de octalonas, octalóis e octalinas. Estes resultados
poderão ser úteis na síntese de terpenóides contendo o esqueleto cis-decalínico, tais como, os
clerodanos,178,179 kalihinenos,180-182 telepoganos183 e eremofilanos.10,17,184,185 Este estudo foi
publicado juntamente com o trabalho inicial realizado pelo Dr. Tiago de Oliveira Vieira no número
especial da revista Química Nova em homenagem à Prof. Dra. Helena Ferraz.186
A reação de diversos derivados de cis-octalinas com tálio(III) levou a diferentes produtos,
dependendo principalmente do padrão de substituição do substrato. Os resultados mais
promissores para futuras aplicações aparentemente são a obtenção de cis-hidrindanos
funcionalizados a partir dos substratos 68 e 69. A formação direta do aldeído 154 a partir do
substrato 68 pode representar vantagens dependendo da etapa sintética seguinte empregada
para preparação de uma determinada molécula alvo.
Considerando que o grupo metoxila é um dos grupos protetores mais estáveis para alcoóis
e mesmo assim a reação do substrato 166 com TTN levou ao produto de contração 176 em baixo
rendimento, concluímos que a presença de grupos funcionais contendo oxigênio na posição C-1
prejudica o rearranjo oxidativo que levaria ao produto de contração.
127
128
Parte 3
Contração de Anel de 1,2-Di-hidronaftalenos Promovida por TTN em Acetonitrila
129
130
Introdução
1. Introdução
O esqueleto indânico, no qual um anel benzênico se encontra fundido a um anel ciclopentânico, está presente em diversas moléculas que apresentam atividades biológicas
destacadas, dentre as quais podemos citar o Indinavir® e o Aricept® (Figura 24).187
N
N
OH
Ph
H
N
N
t-Bu
N
Cl-
MeO
N+
H
MeO
O
O
H
O
OH
(b)
(a)
Figura 24. Fármacos em comercialização contendo o esqueleto indânico. (a) Indinavir® - inibidor da HIV-
protease; (b) Aricept® - utilizado no tratamento do mal de Alzheimer.
Devido à importância dos compostos derivados do indano, várias metodologias sintéticas
têm sido desenvolvidas.187 Dentre elas, podemos destacar as reações de contração de anel de
1,2-di-hidronaftalenos mediadas por sais de tálio(III) ou reagentes de iodo(III), que foram
estudadas por nosso grupo de pesquisa e cujos principais resultados serão discutidos a seguir.
Em geral, os 1,2-di-hidronaftalenos contendo ligação dupla dissubstituída reagem com TTN
levando a produtos de contração de anel em bons rendimentos (Esquema 85).188 Os solventes
mais utilizados nestas transformações são o metanol e o TMOF, sendo que este último gera
metanol in situ ao reagir com a água proveniente do reagente de tálio(III) que é tri-hidratado.
Essas reações também ocorrem com elevada diastereosseletividade, visto que, a formação do
sistema indânico trans-1,3-dissubstituído é favorecida em relação ao sistema cis, como observado
para o substrato 194.188
131
Parte 3
Esquema 85188
MeO
OMe
TTN.3H2O (1,1 eq.)
MeOH, 0 °C, 5 min
192
193 (77%)
MeO
OMe
TTN.3H2O (1,1 eq.)
MeOH, 0 °C, 5 min
194
195 (87%)
O mecanismo proposto no Esquema 86 mostra a formação preferencial do isômero trans.
Inicialmente, ocorreria a complexação do sal de tálio(III) com a ligação dupla pela face oposta ao
grupo metila, seguida por uma abertura trans-diaxial promovida pelo ataque de uma molécula de
metanol ao carbono benzílico do íon talônio, formando o intermediário 196. A ligação preferencial
do tálio(III) à face oposta ao grupo metila provavelmente se deve à minimização dos efeitos
torcionais sofridos pelo estado de transição, de maneira análoga ao que foi observado durante as
reações de epoxidação estereosseletiva de 1,2-di-hidronaftalenos.189,190 Através de um equilíbrio
conformacional, 196 daria origem ao confôrmero 197, contendo a antiperiplanaridade requerida
para o rearranjo. Este, por sua vez, ocorreria com a migração do grupo arila e eliminação de
tálio(I), levando ao oxônio 198. Em seguida, o acetal 195 seria formado a partir do indano trans1,3-dissubstituído 198.
Esquema 86
Me
Me
TTN
MeOH
H
194
Me
- TlNO3
- NO3-
H
- NO3- H+
X = ONO2
H
8a
X
H
Tl
X
H
OMe
198
Me
OMe
H
H
8a
X Tl
197 X H
196
MeOH
- H+
8a
H
Me
8a
H
OMe
H
195 MeO
(trans)
H
132
OMe
Introdução
Foi observado experimentalmente que a natureza dos substituintes ligados ao anel
aromático pode influenciar o sucesso das reações de contração de anel dos 1,2-di-hidronaftalenos
mediadas por TTN (Esquema 87).177,188 Assim, os substratos contendo substituintes doadores de
elétrons reagiram com TTN levando aos produtos de contração de anel em ótimos
rendimentos.177,188 Já os compostos contendo substituintes retiradores de elétrons forneceram os
produtos de contração em baixos rendimentos, juntamente com produtos de adição e de
aromatização.177 A explicação para este fenômeno se baseia no efeito positivo exercido pelos
substituintes doadores de elétrons sob a aptidão migratória do grupo aromático durante o
rearranjo e, em contrapartida, no efeito negativo exercido pelos substituintes retiradores de
elétrons.
Esquema 87177,188
MeO
MeO
MeO
TTN.3H2O (1,1 eq.)
TMOF, 0 °C, 1 min
MeO
199
O2N
TTN.3H2O (1,1 eq.)
MeOH, t.a., 20,5 h
OMe
MeO
200 (92%)
MeO
OMe
OMe
O2N
O2N
OMe
+
+
202 (13%)
201
203 (24%)
ONO2
O2N
O2N
OMe
+
204 (28%)
205 (15%)
O estudo da reatividade dos 1,2-di-hidronaftalenos contendo ligação dupla trissubstituída
sob condições semelhantes às que foram descritas nos Esquemas 85 e 87 mostraram que
produtos de adição e de aromatização são obtidos no lugar dos produtos de contração de anel
desejados (Esquema 88).188
Esquema 88188
OMe
OMe
TTN.3H2O (1,7 eq.)
MeOH, - 30 °C, 15 min
OMe
OMe
+
207 (38%)
206
133
208 (31%)
Parte 3
Empregando metanol como solvente, a substituição de TTN pelo reagente de iodo(III)
HTIB forneceu produtos de contração a partir dos 1,2-di-hidronaftalenos dissubstituídos com
rendimentos significativamente menores, juntamente com produtos de adição à ligação dupla.93
Quando o substrato trissubstituído 206 foi testado sob condições semelhantes, apenas os
produtos de adição foram isolados, de forma similar aos resultados obtidos quando TTN foi
utilizado como oxidante (Esquema 89).93
Esquema 8993
MeO
192
+
209 (28%)
OMe
HTIB (1,2 eq.), MeOH
t.a., 30 min
210 (14%)
OMe
OMe
OMe
OMe
+
+
195 (55%)
HTIB (1 eq.), MeOH
t.a., 1 h
OMe
+
193 (36%)
194
OMe
OMe
MeO
206
OMe
OMe
HTIB (1 eq.), MeOH
t.a., 2 h
211
OMe
OMe
212
(12%, trans:cis 4:3)
OMe
OMe
+
207 (31%)
208 (60%)
Ao empregar acetonitrila a formação dos produtos de adição foi desfavorecida, sendo
possível isolar apenas produtos de contração de anel a partir de 1,2-di-hidronaftalenos
trissubstituídos (Esquema 90).93 Esta condição reacional não se apresentou promissora para os
substratos dissubstituídos, pois o composto 192 forneceu o naftaleno com rendimento de 30% e
uma pequena quantidade do produto de contração cujo rendimento não foi determinado devido a
dificuldades nas etapas de isolamento e purificação.
134
Introdução
Esquema 90
93
O
HTIB (1,2 eq.), MeCN
PM*, 0 °C, 10 min
206
213 (51%)
O
HTIB (1,2 eq.), MeCN
PM*, 0 °C, 10 min
214
215 (60%)
trans:cis 10:1
*PM = Peneira Molecular 3Å
É importante destacar que nosso grupo de pesquisa realizou a síntese diastereosseletiva
de três produtos naturais a partir dos estudos metodológicos discutidos acima.93,130,191,192 Assim,
foram concluídas as sínteses racêmicas do multisiantol,192 da indatralina93 e da trans-triquentrina
A130 e as sínteses enantiosseletivas do (+)- e do (-)-multisiantol.191 Estes trabalhos foram
mostrados de maneira resumida no Esquema 91.
Esquema 9193,130,191,192
CH(OMe)2
HTIB (3,6 eq.), MeOH
t.a., 30 min
NHMe.HCl
6 etapas
Cl
Cl
(62%) Cl
Cl
N
Boc
Cl
1) TTN.3H2O (1,1 eq.)
MeCN, - 40 °C, 3 min
2) NaBH4 (4,1 eq.)
- 40 à -20 °C
Cl
(±)-Indatralina
3 etapas
N
HO
N
H
Boc
(54%)
MeO
TTN ou HTIB (1,1 eq.)
MeCN, 0 °C, 15 min
MeO
(±)-trans-Triquentrina A
2 ou 3 etapas
R
R = CHO
ou
R= CH(OMe)2
135
HO
(±)-, (-)- ou (+)-Multisiantol
Parte 3
Tendo em vista os resultados discutidos neste item, a contração de anel de 1,2-dihidronaftalenos tem se mostrado um excelente método para a preparação de esqueletos
indânicos, uma vez que estes compostos podem ser obtidos com elevados rendimentos e
diastereosseletividade em grande parte dos casos estudados.
136
Objetivos
2. Objetivos
Este trabalho tem como propósito verificar a reatividade dos 1,2-di-hidronaftalenos com
TTN sob as mesmas condições reacionais descritas no Esquema 90, ou seja, empregando
acetonitrila como solvente, na presença de peneira molecular 3Å, sob atmosfera inerte e sob
temperatura reduzida (como indicado no Esquema 92).
Esquema 92
O
R
R
TTN.3H2O (1,1 eq.)
MeCN, PM*, 0 °C
*PM = Peneira Molecular 3Å
Será dado maior enfoque aos substratos contendo ligação dupla trissubstituída, pois estes
compostos originam apenas produtos de adição e aromatização quando tratados com TTN em
MeOH ou em TMOF (Esquema 88), ao passo que, os substratos cuja ligação dupla encontra-se
dissubstituída fornecem produtos de contração de anel com elevados rendimentos sob estas
condições reacionais (Esquema 85).
Também faz parte do escopo deste trabalho confirmar se o sucesso das reações de
contração empregando como substratos os 1,2-di-hidronaftalenos trissubstituídos (mostradas no
Esquema 90) depende essencialmente do solvente ou da troca do oxidante de TTN para HTIB.
137
Parte 3
3. Resultados e Discussão
Neste item será discutido inicialmente a preparação dos 1,2-di-hidronaftalenos a partir das
tetralonas correspondentes. Em seguida, apresentaremos os testes de reatividade destes 1,2-dihidronaftalenos com TTN, empregando acetonitrila como solvente.
3.1.
Preparação dos 1,2-di-hidronaftalenos
Os 1,2-di-hidronaftalenos contendo ligação dupla trissubstituída foram preparados a partir
das 1-tetralonas correspondentes empregando-se reações de Grignard seguidas por desidratação
in situ com solução de ácido clorídrico.93,193,194 Já os compostos contendo ligação dupla
dissubstituída foram obtidos por redução das tetralonas com boro-hidreto de sódio e utilização dos
respectivos tetralóis, sem purificação prévia, em reações de desidratação catalisadas por pTsOH.177,192,193,195 Alguns detalhes das condições reacionais empregadas para a preparação dos
1,2-di-hidronaftalenos di- e trissubstituídos estão mostrados na Tabela 14.
Os reagentes de Grignard foram preparados a partir de iodeto de metila, brometo de
isopropila ou brometo de fenila. Assim, os haletos alquila ou arila foram reagidos com magnésio
metálico, em quantidades catalíticas de iodo molecular e empregando éter dietílico como solvente.
As tetralonas foram adicionadas às misturas reacionais após a extinção de todo magnésio
metálico e as reações foram acompanhadas por CCD. Observado o consumo dos materiais de
partida, as misturas resultantes foram tratadas com ácido clorídrico, promovendo a desidratação in
situ dos alcoóis terciários formados como intermediários.
As reações empregando as tetralonas 131 e 216 e iodeto de metil-magnésio levaram
respectivamente aos produtos 206 e 214 em bons rendimentos (Tabela 14, entradas 1 e 2).
Quando o brometo de isopropil-magnésio foi utilizado como reagente de Grignard, o produto 217
foi obtido em apenas 36% a partir da 4-metil-1-tetralona (216) (entrada 3). O mesmo substrato ao
ser tratado com brometo de fenil-magnésio forneceu o composto 218 com rendimento de 80%
(entrada 4).
138
Resultados e Discussão
As tetralonas 131 e 219 deram origem respectivamente aos 1,2-di-hidronaftalenos 192
(70% de rendimento) e 201 (83% de rendimento) após duas etapas reacionais, sendo uma etapa
de redução do grupo carbonila e outra de desidratação do álcool formado na primeira etapa
(entradas 5 e 6).
Para completar a lista de substratos, o composto 221 foi preparado a partir da 1benzossuberona (220) com rendimento de 72%, também por meio de uma reação de Grignard
seguida por desidratação in situ (entrada 7).
Tabela 14: Preparação dos 1,2-di-hidronaftalenos a partir de 1-tetralonas.
Entrada
Substrato
Condições Reacionais*
Produto
(Rendimento)
O
i) MeI (2,7 eq.), Mg (2,7 eq.), I2, Et2O, 5 h
1
ii) HCl 10%, 0 °C, 2 h
206 (78%)
131
O
i) MeI (2,7 eq.), Mg (2,7 eq.), I2, Et2O, 5 h
2
ii) HCl 10%, 0 °C, 2 h
216
3
214 (90%)
i) i-PrBr (4 eq.), Mg (4 eq.), I2, Et2O, 20 h
216
ii) HCl 6 M, 0 °C, 1 h
217 (39%)
Ph
4
i) PhBr (1,3 eq.), Mg (1,3 eq.), I2, Et2O, 2 h
216
ii) HCl 6 M, 0 °C, 1 h
218 (80%)
O
1) NaBH4 (1 eq.), MeOH, t.a., 1 h
5
2) p-TsOH cat., PhMe, refluxo, 1 h
131
139
192 (70%)
Parte 3
Tabela 14: Preparação dos 1,2-di-hidronaftalenos a partir de 1-tetralonas. (Continuação)
Entrada
Substrato
Condições Reacionais*
O
6
O 2N
1) NaBH4 (1 eq.), MeOH, t.a., 2 h
Produto
(Rendimento)
O 2N
2) p-TsOH cat., PhMe, refluxo, 1,5 h
201 (83%)
219
O
i) MeI (2,8 eq.), Mg (2,7 eq.), I2, Et2O, 5 h
7
ii) HCl 6 M, 0 °C, 1 h
221 (72%)
220
*As numerações i) e ii) indicam etapas “one-pot” e as numerações 1) e 2) indicam que a segunda etapa foi feita após
elaboração da primeira.
3.2.
Identificação estrutural dos 1,2-di-hidronaftalenos
As estruturas dos 1,2-di-hidronaftalenos e do alceno 221 listados na Tabela 14 foram
confirmadas através da comparação dos espectros de RMN de 1H e de
13
C com os dados
previamente obtidos em nosso grupo de pesquisa.93,177,193,194 A Figura 25 apresenta as atribuições
dos principais sinais encontrados nos espectros de RMN de 1H destes substratos.
Os sinais característicos dos hidrogênios ligados às ligações duplas trissubstituídas foram
encontrados entre δ 5,73 e δ 6,03. Já os hidrogênios presentes nas ligações duplas
dissubstituídas dos compostos 192 e 201 são observados entre δ 6,02 e δ 6,52, ambos como
dubletos de tripletos (dt).
Foi possível observar sinais entre δ 2,04 e δ 2,09, referentes aos grupos metila ligados às
ligações duplas, nos espectros dos compostos 206, 214 e 221.
Os 4-metil-1,2-di-hidronaftalenos 214, 217 e 218 apresentaram um sexteto aparente em δ
2,87, δ 2,82 e δ 2,98, respectivamente. Este sinal se refere ao hidrogênio benzílico capaz de
acoplar com os hidrogênios da metila e do metilênico com uma constante de acoplamento de
aproximadamente 7 Hz. Para os compostos 206, 192, 201 e 221, os sinais atribuídos aos
hidrogênios benzílicos apresentaram-se como tripletos entre δ 2,56 e δ 2,89.
Em todos os substratos, os hidrogênios metilênicos alílicos mostraram sinais na faixa de δ
1,90 à δ 2,60 e os hidrogênios aromáticos apresentaram sinais entre δ 7,04 e δ 7,96.
140
Resultados e Discussão
Finalmente, as metilas geminais diastereotópicas do grupo isopropila de 217 exibiram,
como esperado, deslocamentos químicos distintos (em δ 1,15 e em δ 1,16).
2,03-2,05 (m)
2,04 (q; J = 1,8 Hz)
5,81-5,85 (m)
aromáticos
7,08-7,23
5,73-5,77 (m)
aromáticos
7,15-7,25
2,19-2,27 (m)
1,93-2,09 (m) e 2,35-2,45 (m)
2,87 (sext; J = 6,9 Hz)
2,74 (t; J = 7,8 Hz)
206
1,15 (d; J = 6,6 Hz)
214
1,21 (d; J = 6,9 Hz)
1,16 (d; J = 6,6 Hz)
Ph
2.90-3.02 (m)
aromáticos
7,04; 7,09;
7,23-7,50
aromáticos
7,04; 7,09;
7,15-7,50
5.79 (td, J = 4.7 e 1.2 Hz)
2.01-2.11 (m) e 2.35-2.45 (m)
5,99 (t; J = 4,6 Hz)
2,20 (ddd; J = 16,8; 7,2 e 4,6 Hz) e
2,54 (ddd; J = 16,8; 7,2 e 4,6 Hz)
2,98 (sext; J = 7,2 Hz)
2,82 (sext; J = 6,9 Hz)
217
1,20 (d; J = 6,9 Hz)
218
1,30 (d; J = 7,2 Hz)
7,85 (d; J = 1,2 Hz)
6,45 (dt; J = 9,3 e 1,8 Hz)
2,27-2,34 (m)
2,79 (t; J = 8,4 Hz)
6,52 (dt; J = 5,4 e 0,9 Hz)
O2 N
6,02 (dt; J = 9,3 e 4,5 Hz)
aromáticos
6,99-7,22
6,19 (dt; J = 5,4 e 2,7 Hz)
7,96 (dd; J = 4,8 e 1,5 Hz)
7,22 (d; J = 4,8 Hz)
192
2,38 (tdd; J = 5,1; 2,7 e 0,9 Hz)
2,89 (t; J = 5,1 Hz)
201
2,09 (s)
5,96 (tq; J = 6,9 e 1,5 Hz)
aromáticos
7,08-7,29
2,02-2,11 (m)
1,78-1,85 (m)
2,56 (t; J = 6,9 Hz)
221
Figura 25. Atribuições dos sinais de RMN de 1H dos 1,2-di-hidronaftalenos e do alqueno 221.
Nos espectros de RMN de
13
C dos compostos mostrados na Figura 25 foi possível
observar dois grupos de sinais, um referente aos carbonos saturados (entre δ 19,2 e δ 34,6) e
outro referente aos carbonos aromáticos e olefínicos (entre δ 119,7 e δ 143,0). Para os substratos
206 e 214, o sinal relativo ao grupo metila presente na ligação dupla pôde ser observado em δ
19,2. Os grupos metila na posição C-1 dos compostos 214, 217 e 218 apresentaram sinais em δ
20,1, δ 19,7 e δ 19,8, respectivamente. Sendo facilmente identificados devido à baixa intensidade
do sinal causada pelo elevado tempo de relaxação, os carbonos quaternários de todos os 1,2-dihidronaftalenos e do alceno 221 apresentaram deslocamento químico acima de δ 131,5. Mais
dados sobre os espectros de RMN de
13
C destes compostos podem ser encontrados na Parte
Experimental.
141
Parte 3
3.3.
Reações de oxidação dos 1,2-di-hidronaftalenos com TTN em acetonitrila
Foram resumidos na Tabela 15 os resultados das reações dos 1,2-di-hidronaftalenos e do
alceno 221 com TTN.
Tabela 15: Contração de 1,2-di-hidronaftalenos com TTN.3H2O em MeCN a 0 °C.
Entrada
Substrato
Tempo
Produto (Rendimento)a
O
O
1
10 min
+
206
213
(70%, 3:1)
222
O
2
10 min
214
215 (80%)
trans:cis 21:1
O
6h
3
+
217
223 (63%)
O
Ph
224 (5%)
Ph
24 hb
4
218
225 (40%)
O
5
H
10 min
192
226 (97%)c
O2N
24 hb
6
mistura complexa
201
O
7
30 min
+
221
a
OH
227 (76%)
b
c
Rendimento isolado; 6 h a 0 °C e 18 h a temperatura ambiente; Produto bruto.
142
228 (4%)
ONO2
Resultados e Discussão
O primeiro substrato a ser investigado foi o 1,2-di-hidronaftaleno 206, que forneceu uma
mistura do produto de contração 213 e da 2-tetralona 222 na proporção de 3:1 e com rendimento
de 70% (Tabela 15, entrada 1). Comparando este resultado com os resultados prévios do nosso
grupo de pesquisa (mostrados nos Esquemas 88, 89 e 90), observamos que, independente da
utilização de tálio(III) ou iodo(III), a oxidação de 206 em acetonitrila levou ao produto de contração
ao passo que a oxidação deste substrato em metanol levou a produtos de adição. Logo,
confirmamos que a troca do solvente teve maior influência sobre os produtos formados do que a
natureza do oxidante empregado. Contudo, a formação do produto 222 foi observada apenas
utilizando tálio(III) como oxidante. Apesar de ambos os produtos 213 e 222 apresentarem um
coeficiente de eluição muito próximo, foi possível separar uma pequena fração contendo o produto
majoritário 213 na sua forma pura, que foi utilizada para identificação espectroscópica.
O Esquema 93 mostra o mecanismo proposto para o rearranjo oxidativo de 206 levando ao
produto de contração 213 e à 2-tetralona 222. A primeira etapa seria o ataque eletrofílico do
tálio(III) à ligação dupla do substrato levando ao íon talônio 229. Em seguida, 229 sofreria um
ataque nucleofílico de uma molécula de água, já que o TTN é tri-hidratado, levando ao aduto trans
oxitaliado 230. Neste momento, a reação poderia ocorrer por dois possíveis caminhos. No
caminho a, o intermediário trans oxitaliado 230 sofreria diretamente um rearranjo oxidativo para
dar origem ao produto de contração de anel 213. No caminho b, 230 daria origem ao oxônio 232.
A abertura do oxônio para formar o cátion terciário benzílico 233, migração de hidreto e
desprotonação levariam à cetona 222. As etapas propostas para formação deste subproduto
foram baseadas no mecanismo de rearranjo de epóxidos promovido por índio(III).196
143
Parte 3
Esquema 93
X
a
Tl X
206
TTN
H 2O
- NO3-
- H+
X=ONO2
229
a
a, b
230
O
HO
OH X a, b
b
Tl
a
X
- TlNO3
- NO3-
- H+
231
213
b - TlNO- 3
- NO3
H
O
H
O
OH
- H+
232
233
222
O resultado obtido para o substrato 206 motivou o estudo da reatividade de outros 1,2-dihidronaftalenos trissubstituídos. Para nosso deleite, a reação de 214 com TTN em acetonitrila
forneceu apenas o produto de contração desejado 215 com rendimento de 80% e como uma
mistura dos diastereoisômeros trans e cis na proporção de 21:1 (Tabela 15, entrada 2). Este novo
resultado evidenciou o efeito positivo sobre o rendimento do produto de contração exercido pela
presença de um grupo alquila ligado ao C-1 e a seletiva formação do isômero trans, como
previamente observado pelo grupo.93,130,188,191,192 A reação de 214 com TTN levou o produto de
contração 215 em maior rendimento e diastereosseletividade do que a reação com HTIB,93
mostrada no Esquema 90.
A formação preferencial dos produtos de contração de anel contendo uma relação trans
entre os substituintes presentes nas posições C-1 e C-3 foi discutida anteriormente e pode ser
entendida através da análise do mecanismo mostrado no Esquema 86. A obtenção dos produtos
de contração 1,3-cis-dissubstituídos pode ser explicada pelo ataque do tálio(III) à mesma face
contendo o grupo alquila em C-1 ou pela isomerização dos produtos 1,3-trans-substituídos.
Quando o substrato 217 foi submetido às mesmas condições reacionais, o produto de
contração de anel 223 foi formado com rendimento de 63% e como um único diastereoisômero,
apresentando relação trans entre os substituintes (Tabela 15, entrada 3). Entretanto, neste caso, o
produto de aromatização 224 foi também isolado como um produto secundário. A formação de
naftalenos durante as oxidações com TTN havia sido observada em pequena escala quando
testes de reatividade foram feitos em 1,2-di-hidronaftalenos contendo grupos retiradores de
144
Resultados e Discussão
elétrons ligados ao anel aromático.
177
Na reação de 217 com HTIB em acetonitrila, 224 também foi
isolado juntamente com o produto de contração 223 e os rendimentos foram de 13% e 48%,
respectivamente.194
O Esquema 94 apresenta o mecanismo proposto para a formação de 224. Inicialmente, a
formação do intermediário oxitaliado 235 ocorreria de maneira similar ao que foi mostrado no
Esquema 93. Em lugar do rearranjo oxidativo, 235 sofreria eliminação de um próton (mediada pela
presença de água que atuaria como base), de nitrato de tálio(I) e de um íon nitrato. Em seguida, o
grupo hidroxila do intermediário 236 seria protonado e transformado em um grupo abandonador.
Finalmente, a aromatização do intermediário 237 ocorreria através de uma segunda etapa de
eliminação, na qual observaríamos a perda de um próton e de uma molécula de água.
Esquema 94
i-Pr
i-Pr
i-Pr
Tl X
TTN
H2O
NO3-
- H+
217
X
X=ONO2
i-Pr
OH X
Tl
H
234
235
i-Pr
OH
X
- TlNO3
- H+
- NO3-
236
i-Pr
OH2
H+
237
H
- H+
- H2O
224
Ao ser tratado com TTN em acetonitrila, o 1,2-di-hidronaftaleno 218 levou ao produto de
contração 225 com rendimento de 40% (Tabela 15, entrada 4). Quando este substrato foi reagido
com HTIB em condições reacionais semelhantes, o composto 225 foi obtido em apenas 26%,
juntamente com outros produtos.194
O tempo requerido para o consumo dos materiais de partida 214, 217 e 218 (10 min, 6 h e
24 h, respectivamente) foi significativamente diferente, evidenciando a diferença de reatividade
entre eles. Este comportamento está em acordo com as observações anteriores sobre a
sensibilidade das reações de contração mediadas por tálio(III) em relação aos efeitos estéricos e
eletrônicos.94,177,188,192,197,198 Logo, a diferença de reatividade entre 214 e 217 e o menor
rendimento de 223 (63%) quando comparado com 215 (80%) podem ser explicados pelo maior
145
Parte 3
impedimento estérico causado pelo grupo isopropila. Já a diferença de reatividade entre 214 e
218, juntamente com o baixo rendimento do produto de contração 225 (40%), se devem tanto a
fatores estéricos quanto eletrônicos.
Após a investigação da reatividade dos 1,2-di-hidronaftalenos trissubstituídos 206, 214,
217 e 218, decidimos verificar se acetonitrila seria um bom solvente para a reação de contração
de anel de substratos dissubstituídos. Assim, quando o 1,2-di-hidronaftaleno (192) foi utilizado
como material de partida na reação com TTN em acetonitrila, o aldeído 226 foi obtido como único
produto e com rendimento elevado (Tabela 15, entrada 5). Observou-se que o material obtido
diretamente após elaboração da reação apresentou auto grau de pureza, não sendo necessária a
purificação deste por coluna cromatográfica. A oxidação do mesmo substrato com TTN em
metanol deu origem ao produto de contração protegido na forma de um acetal (193), como
mostrado no Esquema 85.188 Esta diferença entre os produtos isolados de deve ao baixo caráter
nucleofílico da acetonitrila quando comparado com o metanol.
Nas reações cujo oxidante foi o HTIB, o substrato 192 forneceu o produto de contração
193, com rendimento de 36%, quando metanol foi utilizado como solvente, ao passo que, o
produto de aromatização (30%) foi formado predominantemente em acetonitrila, juntamente com
pequena quantidade do produto de contração de anel 226, que, devido às dificuldades e durante o
isolamento e purificação, não teve seu rendimento determinado.93,132
A formação direta do produto de contração na forma de um aldeído (como o 226) ao invés
de um acetal (como o 193) pode ser vantajosa uma vez que dispensa a etapa de desproteção
quando estes compostos são empregados como intermediários em rotas sintéticas para a
preparação de derivados de indanos.192 Em contrapartida, a elevada instabilidade dos aldeídos
dificultam seu armazenamento e as separações por meio de cromatografia em coluna,
configurando uma desvantagem em alguns casos.
A reação do 1,2-di-hidronaftaleno 201 com 1,1 equivalentes de TTN em acetonitrila
produziu uma mistura complexa de produtos (Tabela 15, entrada 6). O mesmo resultado foi
verificado aumentando-se a quantidade de TTN de 1,1 para 2,5 equivalentes, desencorajando a
execução de novos testes de reatividade empregando substratos contendo substituintes
retiradores de elétrons.
146
Resultados e Discussão
Finalmente, esta metodologia foi estendida para um análogo trissubstituído contendo um
anel de sete membros, a olefina 221, que, forneceu o produto de contração 227 com rendimento
de 76% e pequena quantidade do produto de adição 228 (Tabela 15, entrada 7). Sob as mesmas
condições reacionais, mas utilizando HTIB como oxidante, este substrato forneceu apenas o
produto de contração com um rendimento ligeiramente inferior (52%).194
A configuração relativa dos substituintes em 228 foi inferida com base na proposta
mecanística para a formação de produtos de adição.177,188,192,197,199 Esta proposta foi ilustrada no
Esquema 95. Neste caso, o íon oxônio 240 seria formado a partir do intermediário oxitaliado 239 e
sofreria o ataque do íon nitrato pela face oposta ao átomo de oxigênio, resultando em um produto
de adição anti (228).
Esquema 95
X
OH
Tl X
221
TTN
H2O
- NO3-
- H+
X=ONO2
238
OH
NO3
Tl X
239
H
O
- TlNO3
- NO3-
X
ONO2
-
228
240
Produtos de adição sin também costumam ser isolados durante as reações de oxidação
promovidas por tálio(III) ou por iodo(III), mas em menor quantidade quando comparado com os
produtos de adição anti.93,177,188 Desta forma, propomos que a configuração relativa mais provável
para o produto 228 seria aquela na qual os grupos hidroxila e nitrato estariam em lados opostos
do anel.
Posteriormente a este trabalho, outra estudante de doutorado (hoje Profa. Dra. Graziela
Gallego Bianco) demonstrou que a metodologia discutida neste capítulo também forneceu
produtos de contração isolados diretamente como aldeídos e com rendimentos elevados a partir
de 1,2-di-hidronaftalenos dissubstituídos contendo grupos doadores de elétrons ligados ao anel
147
Parte 3
aromático. Estes resultados contribuíram para a redução de uma etapa reacional durante a
otimização da síntese do produto natural (+)-multisiantol e de seu enantiômero.191,200 Além disso,
também foi verificado que a exclusão de peneira molecular e atmosfera inerte proporcionou um
aumento do rendimento da reação para substratos contendo grupos doadores de elétrons.191,200
3.4.
Identificação estrutural produtos de oxidação dos 1,2-di-hidronaftalenos com TTN
As estruturas dos compostos 213, 215, 222, 223, 224, 225, 226 e 227 listados na Tabela
15 foram confirmadas através da comparação dos espectros de RMN de 1H e de
13
C com os
dados da literatura.93,194,201-206
As atribuições dos sinais de RMN de 1H dos produtos de contração de anel foram
sumarizadas na Figura 26 e serão discutidas a seguir.
Todos os espectros de RMN de 1H dos produtos de contração exibiram sinais entre δ 7,05
e δ 8,06 que correspondem aos hidrogênios aromáticos. Estes compostos apresentaram também
um sinal característico referente ao hidrogênio α-carbonílico que apareceu em δ 4,09 no caso das
metil-cetonas 213 e 215, em δ 4,26 para a isopropil-cetona 223 e em δ 5,06 para a fenil-cetona
225. Para o aldeído 226 o sinal do hidrogênio α-carbonílico apresentou-se mais blindado que para
as cetonas, sendo observado em δ 3,94. O sinal relativo a este hidrogênio no espectro do
composto 227 foi observado em δ 3,83.
O desdobramento do sinal referente aos hidrogênios α-carbonílicos dependeu do padrão
de substituição do anel ciclo-pentânico ou ciclo-hexânico: no caso dos indanos 1,3-dissubstituídos
(215, 223 e 225) este sinal apresentou-se como um duplo dubleto (dd); para os compostos
monossubstituídos 213 e 227 este sinal exibiu características de um tripleto aparente (t); para o
aldeído 226 o sinal α-carbonílico desdobrou-se como um dubleto de duplo dubleto (ddd) devido ao
acoplamento com os hidrogênios metilênicos geminais e com o hidrogênio do grupo aldeído.
No espectro de RMN de 1H do composto 213 foi possível observar um quarteto aparente
em δ 2,32 (q; J = 7,2 Hz) referente aos hidrogênios metilênicos em β ao grupo carbonílico e um
multipleto em δ 2,98-3,14 atribuído ao grupo metilênico benzílico.
148
Resultados e Discussão
Nos espectros dos compostos 1,3-dissubstituídos, os dois hidrogênios do grupo metilênico
β-carbonílico apresentaram sinais distintos, um multipleto entre δ 1,80 e δ 2,07 e um dubleto de
duplo dubleto entre δ 2,55 e δ 2,71. Além disso, como o hidrogênio benzílico acoplou de maneira
semelhante com os hidrogênios do grupo metila geminal e do grupo metilênico vizinho, este exibiu
um sinal desdobrado como um sexteto, com constante de acoplamento igual a 7,2 Hz, para todos
os três compostos 1,3-dissubstituídos. Estes compostos exibiram também como característica
marcante um dubleto próximo a δ 1,30 (d; J = 7,2 Hz; 3H), que se refere ao grupo metila ligado ao
carbono benzílico.
Para os compostos 226 e 227, ambos os grupos metilênicos apresentaram-se como
multipletos nos espectros de RMN de 1H.
As metil-cetonas 213, 215 e 227 mostraram singletos em δ 2,18, δ 2,17 e δ 2,11,
respectivamente. Já o produto 226 exibiu um sinal em δ 9,66 (d; J = 2,7 Hz; 1H) referente ao
hidrogênio do grupo aldeído, que acopla com o hidrogênio α-carbonílico.
Além dos sinais característicos do esqueleto 1,3-dissubstituído, o composto 223
apresentou sinais referentes ao grupo isopropil-cetona. Assim, foi possível observar dois sinais
distintos em δ 1,06 (d; J = 6,7 Hz; 3H) e em δ 1,13 (d; J = 6,7 Hz; 3H) referentes às metilas
diastereotópicas e um septeto aparente em δ 2,93 (sept; J = 6,7 Hz; 1H) atribuído ao hidrogênio αcarbonílico geminal às duas metilas.
O
O
2,18 (s)
4,09 (t; J = 6,9 Hz)
aromáticos
7,18-7,29
2,32 (q; J = 7,2 Hz)
2,17 (s)
4,09 (dd; J = 12,9 e 3,3 Hz)
H
aromáticos
7,19-7,30
H' 1,80-1,90 (m)
3,40 (sext; J = 7,2 Hz)
2,98-3,14
215
213
1,06 (d; J = 6,7 Hz)
O
1,13 (d; J = 6,7 Hz)
H
2,55 (ddd; J = 12,5; 7,2 e 3,5 Hz)
1,29 (d; J = 7,2 Hz)
O
2,93 (sept; J = 6,7 Hz)
4,26 (dd; J = 8,7 e 3,5 Hz)
aromáticos
7,15-7,18;
7,20-7,25
aromáticos
7,05-7,11; 7,22-7,25;
7,48-7,63; 8,03-8,06
5,06 (dd; J = 8,7
e 4,2 Hz)
H
3,50 (sext; J = 7,2 Hz)
3,41 (sext; J = 7,2 Hz)
H
2,26-2,50 (m)
7,18-7,31
226
O
9,66 (d; J = 2,7 Hz)
3,94 (ddd; J = 8,7; 6,0 e 2,7 Hz)
aromáticos
225
1,28 (d; J = 7,2 Hz)
O
2,93-3,10 (m)
2,71 (ddd; J = 12,6; 7,8 e 4,2 Hz)
H' 1,97-2,07 (m)
H' 1,81-1,87 (m)
223
2,59 (ddd; J = 12,9; 7,2 e 3,3 Hz)
1,33 (d; J = 7,2 Hz)
2,11 (s)
3,83 (t; J = 6,7 Hz)
aromáticos
6,96-7,00; 7,10-7,20
1,85-2,08 (m)
1,65-1,78 (m) e
1,85-2,08 (m)
2,71-2,88 (m)
227
Figura 26. Atribuições dos sinais de RMN de 1H dos indanos e do tetra-hidronaftaleno 227.
149
Parte 3
A configuração trans entre os substituintes dos compostos 215, 223 e 225 e as atribuições
dos hidrogênios metilênicos H-2 e H’-2 foram determinadas por comparação com compostos
encontrados na literatura.206 A Figura 27 mostra os deslocamentos químicos e as constantes de
acoplamento dos sinais referentes aos indanos cis- e trans-1,3-dissubstituídos 241.
O
4,00 (dd; J = 9,6 e 7,7 Hz)
3,76 (s)
O
OMe
4,05 (dd; J = 8,4 e 3,5 Hz)
3,68 (s)
OMe
aromáticos
H
2,56 (dt; J = 12,7 e 7,7 Hz)
aromáticos
H
7,10-7,40
H'
1,96 (dt; J = 12,7 e 9,6 Hz)
7,10-7,40
H'
1,86 (ddd; J = 12,7; 8,4 e 7,3 Hz)
3,45 (ddq; J = 7,5; 7,3 e 7,0 Hz)
3,20 (ddq; J = 9,6; 7,7 e 6,9 Hz)
1,35 (d; J =6,9 Hz)
2,67 (ddd; J = 12,7; 7,5 e 3,5 Hz)
1,28 (d; J = 7,0 Hz)
cis-241
trans-241
Figura 27. Deslocamentos químicos e constantes de acoplamento de indanos trans- e cis-1,3-
dissubstituídos em espectros de RMN de 1H (500 MHz, CDCl7).206
No caso do composto cis-241, a observação de que um dos hidrogênios metilênicos H-2
acoplou com os demais hidrogênios vizinhos H-1 e H-3 com a mesma intensidade (J1-2 = J2-3 = 7,7
Hz) e que o mesmo pôde ser observado para o outro hidrogênio metilênico H’-2 (J1-2’ = J2’-3 = 9,6
Hz) sugerem que H-1 e H-3 tenham a mesma relação estereoquímica com o H-2 e com o H’-2, ou
seja, que H-1 e H-3 estejam em cis. Como para este tipo de sistema os acoplamentos em cis são
em geral maiores que os acoplamentos em trans, podemos atribuir o sinal em δ 2,56 (dt; J = 12,7
e 7,7 Hz) ao H-2 em trans e o sinal em δ 1,96 (dt; J = 12,7 e 9,6 Hz) ao hidrogênio H’-2 em cis.
Para o composto trans-241, as intensidades bastante diferentes observadas durante o
acoplamento de um dos hidrogênios metilênicos H-2 com os demais hidrogênios vizinhos (J1-2 =
3,5 Hz e J2-3 = 7,5 Hz) sugerem que H-1 e H-3 tenham uma relação estereoquímica diferente com
o H-2, indicando que H-1 e H-3 possuem uma relação trans. Pela grandeza destas constantes de
acoplamento podemos supor uma relação cis entre H-2 e H-3 e trans entre H-2 e H-1. Um
raciocínio semelhante pode ser adotado para o H’-2, indicando que o mesmo se encontra em
trans ao H-3 e cis ao H-1.
Nos espectros de RMN de
13
C dos produtos de contração presentes na Figura 26,
podemos apontar como principais características: (i) os sinais referentes aos carbonos benzílicos
e α-carbonílicos entre δ 51,4 e δ 58,9; e (ii) os sinais atribuídos aos carbonos carbonílicos na faixa
150
Resultados e Discussão
de δ 208,4 à δ 210,7 para as metil-cetonas 213, 215 e 227, em δ 214,5 para a isopropil-cetona
223, em δ 200,4 para 225 e em δ 200,6 para o aldeído 226.
A Figura 28 apresenta os principais sinais presentes nos espectros de RMN de 1H dos
subprodutos obtidos durante os testes de reatividade dos 1,2-di-hidronaftalenos com TTN em
acetonitrila, assim como, as atribuições para estes sinais.
1,39 (d; J = 6,9 Hz)
3,52 (q; J = 10,5 Hz)
1,47 (d; J = 10,5 Hz)
O
222
1,39 (d; J = 6,9 Hz)
1,83 (s)
3,74 (sept; J = 6,9 Hz)
OH
aromáticos
aromáticos
7,29-7,31; 7,49-7,53;
8,00-8,05; 8,13-8,17
7,11; 7,21; 7,29; 7,81
224
ONO2
H 4,70 (dd; J = 12,3 e 3,3 Hz)
2,34-2,43 e 2,48-2,62
2,82-2,89 e
2,99-3,08
2,67 (s)
1,47-1,65 e 2,07-2,18
228
1
Figura 28. Principais sinais encontrados nos espectros de RMN de H dos subprodutos obtidos pela
oxidação dos 1,2-di-hidronaftalenos com TTN.
Não foi possível isolar nenhuma fração pura do produto 222, desta forma, sua estrutura foi
confirmada através da análise dos espectros de RMN de 1H e de
13
C da mistura (213 + 222) e
comparação dos sinais referentes ao produto minoritário com os dados da literatura.205 Dois sinais
característicos da cetona 222 apresentaram destaque no RMN de 1H, sendo um dubleto em δ 1,47
(d; J = 10,5 Hz) e um quarteto em δ 3,52 (q; J = 10,5 Hz), cujas integrais possuíam uma proporção
de 3:1. Estes sinais foram atribuídos respectivamente ao grupo metila e ao hidrogênio benzílico e
α-carbonílico. A proporção entre os compostos 213 e 222 foi determinada através dos valores das
integrais dos sinais em δ 2,18 e 4,09, referentes ao produto majoritário, e dos sinais em δ 1,47 e
3,52, referentes ao produto minoritário, presentes do espectro de RMN de 1H da mistura.
O produto aromatizado 224 foi identificado por comparação dos dados de RMN com a
literatura.203 No espectro de RMN de 1H, observamos, além dos sinais referentes aos hidrogênios
aromáticos, um dubleto em δ 1,39 (d; J = 6,9 Hz; 6H) e um septeto em δ 3,74 (sept; J = 6,9 Hz;
1H), atribuídos respectivamente às metilas e ao hidrogênio terciário do grupo isopropila. Um
singleto em δ 2,67 (s; 3H), relativo à metila ligada ao C-4, também constituiu uma característica
marcante deste espectro. No espectro de RMN de
13
C, foi possível notar três sinais em δ 19,5, δ
23,6 e δ 28,3, sendo que o sinal do meio apresentou-se bem mais intenso que os demais. Com
base nos deslocamentos químicos e intensidades destes sinais, estes foram atribuídos ao grupo
151
Parte 3
metila ligado ao C-4, aos grupos metila geminais e ao carbono terciário do grupo isopropila,
respectivamente. À esquerda do espectro, foi possível observar quatro sinais menos intensos
referentes ao carbonos quaternários e seis sinais mais intensos referentes aos outros carbonos
aromáticos.
A estrutura de 228 foi determinada através da análise dos espectros de RMN, CG-EM e
EMAR. No espectro de RMN de 1H, observou-se um sinal em δ 4,70 (dd; J = 12,3 e 3,3 Hz; 1H)
referente ao hidrogênio ligado ao carbono vizinho ao grupo nitrato e um sinal em δ 1,83 (s; 3H)
atribuído aos hidrogênios do grupo metila. No espectro de RMN de
13
C, a presença dos sinais em
δ 75,7 e 94,7 referentes ao carbono carbinólico e ao carbono ligado ao grupo -ONO2,
respectivamente, foram fortes indícios da formação de 228. O sinal relativo ao íon molecular não
foi identificado no espectro de massas de baixa resolução, constituindo um comportamento
característico dos nitratos alifáticos quando submetidos a técnicas de ionização por impacto de
elétrons.152,177 Já no espectro de massas de alta resolução foi possível observar o sinal
correspondente ao aduto cationizado com sódio (EMAR calc. para [C12H15NO4 + Na]+: 260,0893.
Encontrado: 260,0889), com um pequena diferença entre os valores calculado e encontrado (1,5
ppm).
152
Conclusões
4. Conclusões
Os testes de reatividade dos 1,2-di-hidronaftalenos discutidos neste capítulo, cujos
resultados foram resumidos na Tabela 15, foram publicados no periódico Synthesis no início de
2009.130
Os resultados mostraram que é possível obter produtos de contração de anel a partir da
oxidação de 1,2-di-hidronaftalenos contendo ligação dupla trissubstituída, utilizando tálio(III) como
oxidante e acetonitrila como solvente. Além disso, o método empregado demonstrou ser uma
ferramenta importante para a preparação diastereosseletiva de indanos trans-1,3-dissubstituídos.
Na presença de acetonitrila, o substrato dissubstituído 192 forneceu diretamente o aldeído
226 em lugar do acetal 19395 formado na presença de metanol (Esquema 85).
O 1,2-di-hidronaftaleno 201, contendo um grupo altamente retirador de elétrons ligado ao
anel aromático, levou a uma mistura complexa de produtos sobre as condições reacionais
testadas.
Podemos concluir que a natureza do solvente constitui um fator determinante para o
sucesso das reações de contração, pois, independentemente do oxidante empregado, os
substratos trissubstituídos forneceram apenas produtos de adição na presença de metanol93,188 e
produtos de contração com o emprego de acetonitrila93,130.
Quando comparamos a eficácia dos oxidantes, as reações com TTN levaram, em geral, a
maiores rendimentos do produto de contração que as reações com HTIB.
153
154
Parte 4
Síntese Rápida e Eficiente de Reagentes de Koser e Derivados a partir de
Iodo/Arenos ou Iodoarenos
155
156
Introdução
1. Introdução
Nos últimos anos, os reagentes de iodo hipervalente têm sido amplamente utilizados como
oxidantes para a síntese de compostos orgânicos.207-212 O grande interesse em relação a esta
classe de compostos, além de estar relacionado com suas propriedades oxidantes, pode ser
explicado pela baixa toxicidade em relação aos oxidantes usuais e pela disponibilidade
comercial.207 Dentre os representantes mais importantes desta classe de reagentes temos os
compostos de iodo(III) e de iodo(V) listados na Figura 29.
HO
I
OTs
Hidróxi(tosilóxi)iodobenzeno (HTIB)
F3COCO
I
AcO
I
OAc
(Diacetóxi)iodobenzeno (DIB)
O
OCOCF3
OH
I
O
Bis(trifluoroacetóxi)iodobenzeno (PIFA)
O
Ácido 2-iodóxi-benzóico (IBX)
I
O
Iodosobenzeno
AcO OAc
I OAc
O
O
Periodinana de Dess-Martin (DMP)
Figura 29. Reagentes de iodo(III) e de iodo(V) mais comuns em síntese orgânica.
Também conhecido como reagente de Koser,210 o hidróxi(tosilóxi)iodobenzeno (HTIB)
pode ser empregado como oxidante em várias transformações químicas, tais como, α-oxidação de
compostos carbonílicos, rearranjo oxidativo de olefinas, dearomatização de fenóis e síntese de
sais de iodônio.207,213-216 Nosso grupo de pesquisa tem estudado a utilização deste reagente para
a preparação de indanos a partir da contração de anel de 1,2-di-hidronaftalenos, sendo que
alguns dos principais resultados foram mostrados nos Esquemas 89, 90 e 91.93,132,191,194 O HTIB
também mostrou-se eficiente nas reações de expansão de anel de derivados de 1-vinil-cicloalcanos, proporcionando um método eficiente para a preparação de anéis de sete membros.217
O reagente de Koser e seus derivados usualmente são preparados em duas etapas. A
primeira etapa consiste na oxidação de um iodoareno ao correspondente (diacetóxi)iodoareno ou
a uma espécie similar contendo iodo(III). Em seguida, o tratamento com ácido para157
Parte 4
toluenosulfônico (p-TsOH) fornece o composto alvo por meio de uma reação de troca de ligante
(Esquema 96).202,207,218
Esquema 96202
I
AcO
I
OAc
HO
AcOOH (1,3 eq.), AcOH
15°C (1 h) e 25°C (4 h)
I
OTs
p-TsOH (1 eq.)
MeCN, refluxo
DIB (92%)
HTIB (93%)
Em 1980, Koser & Wettach demonstraram que o HTIB pode ser utilizado na síntese de
seus análogos substituídos ao ser mantido por longos períodos de tempo na presença de
iodoarenos em solução de diclorometano (Esquema 97). Este método forneceu bons rendimentos
empregando 4-cloro-, 4-bromo-, 4-iodo-, 4-metil e 4-fenil-iodobenzeno.219
Esquema 97219
HO
I
OTs
I
OTs
CH2Cl2, t.a., 3 dias
+
HTIB
HO
I
I
+
Cl
Cl
241 (90%)
O primeiro procedimento “one-pot” para a obtenção do reagente de Koser e de seu
derivado 242 a partir de iodoarenos empregou Selectfluor (243) como oxidante e foi publicado em
2005 pelo grupo de Shreeve (Esquema 98).220 Apesar dos autores afirmarem que os produtos
foram obtidos em bons rendimentos, seus valores não foram descritos no artigo.
Esquema 98220
I
HO
I
Cl
OTs
243 (2,6 eq.), MeCN/AcOH (20:1)
p-TsOH (1 eq.), t.a., 24 h
N
2 BF4-
R
R
R = H, HTIB
R = Me, 242
158
N
F
Selectfluor, 243
Introdução
Alguns meses depois, Yamamoto & Togo relataram a preparação do HTIB e derivados
através da oxidação direta de iodoarenos com ácido meta-cloroperbenzóico (m-CPBA), cujos
principais resultados foram listados na Tabela 16.221 Condições similares foram empregadas pelo
mesmo grupo de pesquisa para a formação catalítica desses compostos de iodo(III) durante
reações de α-tosiloxilação de substratos carbonílicos.222,223
Tabela 16: Preparação do HTIB e derivados a partir da oxidação de iodoarenos com m-CPBA em presença
de p-TsOH.221
m-CPBA (1,1 eq.)
p-TsOH (1,1 eq.)
CHCl3, t.a., 2 h
I
HO
I
R
Entrada
Substrato
R
Produto
(Rendimento)
HO
I
OTs
I
Entrada
Substrato
OTs
I
1
4
F 3C
Produto
(Rendimento)
HO
HO
I
OTs
245 (75%)
HTIB (95%)
I
I
F3 C
OTs
I
2
HO
I
OTs
5
F3C
242 (100%)
I
HO
I
I
OTs
3
F 3C
246 (85%)
HO
I
OTs
6
244 (95%)
Cl
Cl
241 (96%)
Recentemente, durante seu trabalho de pós-doutorado, Dra. Eleanor Merritt observou a
formação do HTIB como intermediário da síntese “one-pot” de sais de alquinil(aril)iodônio. Desta
forma, após pequenas variações do procedimento inicial, o HTIB foi preparado de maneira rápida
(15 min) por meio da oxidação do iodobenzeno com 1 equivalente de m-CPBA, em presença de 1
equivalente de p-TsOH e empregando-se como solvente uma mistura de diclorometano e de
2,2,2-trifluoroetanol (TFE) na proporção de 1:1. O rendimento foi de 88% quando a reação foi
159
Parte 4
realizada em uma escala de 0,25 mmol de iodobenzeno, não havendo alteração significativa deste
valor quando a escala foi aumentada para 10 mmol (Esquema 99).224
Esquema 99224
I
HO
I
OTs
m-CPBA (1 eq.), p-TsOH.H2O (1 eq.)
CH2Cl2/TFE 1:1, t.a., 15 min
HTIB (88%, escala: 0,25 mmol)
ou (89%, escala: 10 mmol)
Condições semelhantes àquelas descritas no Esquema 99 foram utilizadas na tentativa de
preparação do HTIB a partir de benzeno e iodo molecular (I2). Logo, tendo como base a
quantidade de I2, foram utilizados 2 equivalentes de benzeno, 3 equivalentes de m-CPBA e 4
equivalentes de p-TsOH. De maneira intrigante, além do produto esperado, verificou-se a
formação do subproduto 242, cuja proporção apresentou um pequeno aumento ao longo do
tempo reacional (Esquema 100).224
Esquema 100224
HO
+
2
(2 eq.)
I2
I
HO
OTs
m-CPBA (3 eq.), p-TsOH.H2O (4 eq.)
CH2Cl2/TFE 1:1, t.a.
I
OTs
+
(1 eq.)
HTIB
242
(1:0,43; após 18 h)
(1:0,32; após 1 h)
Embora pareça óbvio que o subproduto 242 seja formado a partir do p-TsOH, o
mecanismo pelo qual ocorre esta transformação ainda não foi completamente entendido.
Recentemente
Togo
e
colaboradores
propuseram
que
o
mecanismo
para
a
desulfonilação/iodação de ácidos arenosulfônicos em presença de m-CPBA e I2 englobaria uma
reação de substituição eletrofílica ipso provocada por uma espécie de iodônio formada no meio
reacional. 225 Entretanto, a variação da proporção entre os produtos ao longo do tempo empregado
na reação evidenciou uma maior velocidade de formação do produto principal quando comparado
com o subproduto.
160
Objetivos
2. Objetivos
A versatilidade do reagente de Koser (HTIB) e de seus derivados justifica a busca por
métodos mais rápidos e eficientes para a preparação destes compostos. Apesar da maior parte
dos procedimentos empregarem duas etapas reacionais, foram desenvolvidas metodologias “onepot” para a oxidação de iodoarenos empregando Selectfluor220 ou m-CPBA221.
Testes realizados recentemente pela Dra. Merritt mostraram que o emprego de TFE como
co-solvente proporcionou resultados promissores durante as preparações de HTIB. Empregando
estes resultados como ponto de partida, o trabalho em questão tem como objetivo principal
desenvolver procedimentos eficientes para a síntese do HTIB e seus derivados a partir de arenos
e iodo molecular ou de iodoarenos (Esquema 101).
Esquema 101
HO
+
I
OTs
I
I2
R
R
R
Desta forma, fazem parte do escopo deste trabalho: (a) desenvolver um método eficaz
para a síntese do reagente de Koser a partir de benzeno e iodo molecular; (b) estender esta
metodologia para a preparação de derivados do reagente de Koser a partir de diversos arenos; e
(c) estudar a preparação do reagente de Koser e derivados a partir de iodoarenos.
161
Parte 4
3. Resultados e Discussão
O trabalho apresentado nesta parte da Tese foi realizado na Universidade de Estocolmo
sob a supervisão da Profa. Berit Olofsson. Inicialmente, discutiremos os resultados que levaram à
preparação do reagente de Koser empregando benzeno e iodo molecular como materiais de
partida. Em seguida, apresentaremos os resultados obtidos durante a tentativa de expandir esta
metodologia para a preparação dos derivados do reagente de Koser. Finalmente, serão discutidos
os resultados alcançados durante a preparação do HTIB e análogos a partir de iodoarenos.
3.1.
Preparação do reagente de Koser (HTIB) a partir de benzeno e I2
Na tentativa de minimizar a formação do subproduto 242 durante a preparação do HTIB a
partir de benzeno e iodo, como mostrado anteriormente no Esquema 100, resolvemos reduzir pela
metade a quantidade de p-TsOH, ou seja, diminuir de 4 para 2 equivalentes. Infelizmente, esta
modificação não alterou significativamente a proporção entre os produtos, sendo que, o HTIB foi
obtido juntamente com o subproduto 242 em uma proporção de 1:0,35, após 25 min de reação,
como mostrado no Esquema 102. Uma vez que os compostos HTIB e 242 não puderam ser
separados, não foi possível calcular o rendimento desta reação.
Esquema 102
HO
+
2
(2 eq.)
I2
I
m-CPBA (3 eq.), p-TsOH.H2O (2 eq.)
CH2Cl2/TFE 1:1, t.a., 25 min
HO
OTs
OTs
+
HTIB
(1 eq.)
I
(1:0,35)
242
Em seguida, decidimos testar o uso de ácido tríflico (TfOH) para ativar a formação de uma
espécie intermediária contendo iodo(III)226, que, seria convertida no HTIB através da adição de pTsOH à mistura reacional. Desta forma, teríamos uma sequência “one-pot”, mas em duas etapas.
162
Resultados e Discussão
Assim, a primeira etapa foi realizada empregando 2 equivalentes de benzeno, 1
equivalente de I2, 3 equivalentes de m-CPBA, 2 equivalentes de TfOH e uma mistura de
diclorometano e TFE na proporção de 1:1. Após dez minutos de agitação vigorosa sob
temperatura ambiente, observou-se o desaparecimento da coloração violeta presente na mistura
reacional. Esta mudança de cor, de violeta para amarelo claro, indicou que todo o iodo molecular
havia sido convertido na espécie intermediária contendo iodo(III), cuja estrutura ainda não foi
determinada. A seguir, foi realizada a adição de 2 equivalentes de p-TsOH e a agitação foi
mantida por duas horas. A reação foi finalizada com a evaporação do solvente e recristalização do
material bruto em éter dietílico, fornecendo o HTIB como o único produto e com rendimento de
51% (Esquema 103).
Esquema 103
+
2
(2 eq.)
I2
m-CPBA (3 eq.), TfOH (2 eq.)
CH2Cl2/TFE 1:1, t.a., 10 min
Ar
IIII
p-TsOH.H2O (2 eq.)
t.a., 2h
HO
I
OTs
2
(1 eq.)
HTIB (51%)
Os resultados obtidos durante a otimização desta reação foram sumarizados nas Tabelas
17, 18 e 19.
Inicialmente, verificamos que o tempo empregado após a adição do p-TsOH influenciou
diretamente o rendimento da reação. Quando a segunda etapa reacional foi realizada utilizandose 6 h ou 4 h, o HTIB foi obtido com rendimentos de aproximadamente 40% (Tabela 17, entradas
1 e 2). Após a repetição do procedimento inicial, sob as mesmas condições reacionais descritas
no Esquema 103, obteve-se um rendimento de 49% (entrada 3). Os tempos reacionais de 1 h, 30
min ou 10 min levaram a rendimentos próximos a 60% (entradas 4-6).
A utilização de 3 equivalentes de benzeno não alterou significativamente o rendimento da
reação (entrada 7). Já o incremento da quantidade de p-TsOH proporcionou uma redução do
rendimento de 61% para 53% (entrada 8).
Como não foi observada uma significativa variação do rendimento para os tempos abaixo
de 1 h, optamos por dar continuidade a este estudo fixando o tempo da segunda etapa em 10 min.
163
Parte 4
O aumento do tempo empregado na primeira etapa, ou seja, antes da adição do p-TsOH,
influenciou negativamente a formação do HTIB (entrada 9). Entretanto, quando a reação foi
realizada em apenas uma etapa, fazendo-se a adição do p-TsOH imediatamente após a adição do
TfOH, observou-se a formação do produto esperado com rendimento de apenas 23% (entrada
10).
Tabela 17: Efeito do tempo reacional durante a preparação da HTIB a partir de benzeno e iodo molecular
empregando um procedimento “one-pot” em duas etapas.
+
2
I2
m-CPBA (3 eq.), TfOH (2 eq.)
CH2Cl2/TFE 1:1, t.a.
Ar
IIII
p-TsOH.H2O
t.a.
HO
I
OTs
2
(1 eq.)
HTIB
Tempo da 1a
Tempo da 2a
Rendimento do
etapa
etapa
HTIB
2
10 min
6h
42%
2
2
10 min
4h
41%
3
2
2
10 min
2h
49-51%*
4
2
2
10 min
1h
58%
5
2
2
10 min
30 min
61%
6
2
2
10 min
10 min
60%
7
3
2
10 min
30 min
59%
8
2
3
10 min
30 min
53%
9
2
2
35 min
10 min
45%
10
2
2
Entrada
eq. de PhH
eq. de p-TsOH
1
2
2
1h
(Somente 1 etapa)
23%
*Resultados obtidos após repetições do procedimento descrito no Esquema 103.
Resumidamente, os resultados listados na Tabela 17 mostraram a necessidade de
realização da reação em duas etapas e o efeito positivo exercido pela redução dos tempos
reacionais. Observamos também que o emprego de uma maior quantidade de benzeno não
favoreceu a reação e que um aumento da quantidade de p-TsOH causou redução no rendimento
do HTIB.
Decidimos verificar se seria necessário utilizar uma mistura dos solventes diclorometano e
TFE na preparação do HTIB. Logo, quando a reação foi realizada empregando apenas
diclorometano observou-se um aumento do rendimento para 68% (Tabela 18, entrada 1). Já
164
Resultados e Discussão
quando apenas TFE foi utilizado, não foi possível observar o desaparecimento da coloração
violeta referente ao iodo molecular mesmo após 5 dias (entrada 2).
A redução da quantidade de TfOH pela metade não alterou o rendimento da reação
(entrada 3). Mas, ao diminuir esta quantidade para apenas 0,4 equivalentes, foi verificada uma
redução considerável do rendimento para 39% (entrada 4). Em contrapartida, a utilização de 3
equivalentes de TfOH levou a uma mistura complexa de produtos, onde foi possível identificar
uma pequena quantidade do triflato de difeniliodônio [(Ph)2I+TfO-] (entrada 5).
Desta forma, optamos por dar continuidade aos estudos empregando apenas 1
equivalente de TfOH, considerando que o rendimento não foi alterado com a diminuição da
quantidade deste reagente de 2 para 1 equivalente.
O efeito do tempo foi novamente verificado nas reações utilizando apenas diclorometano
como solvente e 1 equivalente de TfOH. Assim, o produto desejado foi formado com rendimento
de 65% quando o tempo da primeira etapa foi aumentado para 35 min (entrada 6), evidenciando
uma baixa influência causada pela variação do tempo empregado nesta etapa sobre o
rendimento. Da mesma forma que aconteceu anteriormente (reveja Tabela 17, entradas 5 e 6), o
aumento do tempo da segunda etapa, de 10 min para 30 min, não alterou significativamente o
rendimento da reação (entrada 7).
A realização desta reação sob refluxo ou em banho de gelo provocou uma redução do
rendimento (entradas 8 e 9). Quando foi empregada novamente uma mistura de diclorometano e
TFE, mas com uma proporção de 3:1 entre estes dois solventes, o produto esperado foi formado
com rendimento semelhando ao obtido na presença apenas de diclorometano (entrada 10).
Tabela 18: Diferentes condições reacionais para a preparação do HTIB a partir de benzeno e iodo
molecular empregando um procedimento “one-pot” em duas etapas.
+
2
(2 eq.)
Entrada
eq. de
TfOH
HO
m-CPBA (3 eq.)
TfOH
I2
Ar
IIII
p-TsOH.H2O (2 eq.)
I
OTs
2
(1 eq.)
HTIB
Solvente
Tempo da 1a
Tempo da 2a
etapa
etapa
Temperatura
Rendimento do
HTIB
1
2
CH2Cl2
10 min
10 min
t.a.
68%
2
2
TFE
10 min
5 dias
t.a.
---*
165
Parte 4
Tabela 18: Diferentes condições reacionais para a preparação do HTIB a partir de benzeno e iodo
molecular empregando um procedimento “one-pot” em duas etapas. (Continuação)
Entrada
eq. de
TfOH
Solvente
Tempo da 1a
Tempo da 2a
etapa
etapa
Temperatura
Rendimento do
HTIB
3
1
CH2Cl2
10 min
10 min
t.a.
68%
4
0,4
CH2Cl2
10 min
10 min
t.a.
39%
5
3
CH2Cl2
10 min
10 min
t.a.
---†
6
1
CH2Cl2
35 min
10 min
t.a.
65%
7
1
CH2Cl2
10 min
30 min
t.a.
67%
8
1
CH2Cl2
10 min
10 min
40-44 °C
62%
9
1
CH2Cl2
10 min
10 min
0 °C
61%
10
1
10 min
10 min
t.a.
67%
CH2Cl2:TFE
3:1
*A reação não se completou mesmo após 5 dias; †Observou-se a formação de uma mistura complexa de produtos.
Considerando os resultados discutidos até este momento, a condição reacional mais
simples e que proporcionou um melhor resultado foi aquela descrita na entrada 3 da Tabela 18,
onde foram empregados apenas diclorometano como solvente e 1 equivalente de TfOH.
Com a substituição do m-CPBA presente no laboratório por um material recém comprado e
produzido pela mesma empresa, as reações passaram a fornecer o HTIB com rendimentos
significativamente menores (Tabela 19, entrada 1). Inicialmente supomos que a causa para este
problema estaria no processo de secagem e/ou titulação do material comercial, visto que este é
obtido com pureza de aproximadamente 74% e deve ser secado até atingir uma porcentagem de
80% (para detalhes destes processos consulte a Parte Experimental). Desta forma, estes
procedimentos foram repetidos inúmeras vezes com o objetivo de confirmar a porcentagem de
oxidante presente na mistura, contudo, não foi possível verificar mudanças nos resultados.
Mesmo após substituição deste reagente por outro, também recém comprado, não foi
possível obter os rendimentos originais para as reações de formação do HTIB. Logo, optamos por
realizar outro estudo empregando este “novo” reagente. A Tabela 19 resume os resultados
obtidos.
Quando a quantidade de oxidante foi aumentada para 5 equivalentes o produto foi obtido
com rendimento um pouco acima do rendimento original empregando apenas 3 equivalentes
(entrada 2).
166
Resultados e Discussão
Os resultados descritos nas entradas 3-5 mostram que o aumento considerável da
quantidade de benzeno (de 2 para 10 equivalentes) forneceu o produto esperado com
rendimentos um pouco maiores. Além disso, apesar da alteração da quantidade de oxidante de 3
para 5 equivalentes ter acarretado um melhora no rendimento, este voltou a diminuir com a
utilização de 9 equivalentes.
Sob excesso de benzeno e na presença de 9 equivalentes de oxidante, um pequeno
aumento da quantidade de p-TsOH proporcionou uma melhora no rendimento da reação
(entradas 5 e 6). Entretanto, quando foram empregados 5 equivalentes de m-CPBA, o aumento da
quantidade de p-TsOH não causou mudança no rendimento (entradas 4 e 7).
Verificou-se que a adição de água á mistura reacional influenciou de forma negativa o
rendimento da reação, como mostrado nas entradas 8 e 9.
Finalmente foram testados 3,5 e 4 equivalentes de oxidante, observando-se uma pequena
melhora do rendimento quando comparado com as reações empregando 5 equivalentes (entradas
10 e 11). Desta forma, podemos verificar que um pequeno excesso de m-CPBA contribuiu para o
aumento do rendimento da reação ao passo que excessos maiores causaram uma diminuição
deste rendimento.
Tabela 19: Diferentes condições reacionais para a preparação do HTIB a partir de benzeno e iodo
molecular empregando um procedimento “one-pot” em duas etapas.
2
+
I2
m-CPBA, TfOH (1 eq.)
CH2Cl2, t.a., 10 min
IIII
Ar
HO
p-TsOH.H2O
t.a., 10 min
I
OTs
2
(1 eq.)
HTIB
Entrada
eq. de PhH
eq. de m-CPBA
eq. de p-TsOH.H2O
Rendimento do HTIB
1
2
3
2
61-62%
2
2
5
2
70%
3
10
3
2
64%
4
10
5
2
78%
5
10
9
2
66%
6
10
9
2,5
70%
7
10
5
2,5
78%
8
2
3 (1 eq. de H2O)
2
48%
9
2
3 (2 eq. de H2O)
2
46%
10
2
3,5
2
72%
11
2
4
2
75%
167
Parte 4
A condição mais eficiente para a preparação do HTIB foi descrita na entrada 11 da Tabela
19. Neste caso, os reagentes iodo molecular, benzeno e p-TsOH não foram empregados em
excesso e evitou-se a utilização de uma mistura de solventes. Apenas 1 equivalente de TfOH foi
utilizado e os tempos reacionais foram reduzidos. Dentro deste contexto, o emprego de um
pequeno excesso de oxidante não apresenta um grande problema para esta metodologia.
Em todos os testes mostrados nas Tabelas 17, 18 e 19, observou-se apenas a presença
do m-CBA e do p-TsOH no material bruto proveniente da evaporação da água mãe que foi obtida
após a recristalização do HTIB.
3.2.
Preparação de derivados do reagente de Koser a partir de arenos e I2
Após a otimização das condições para a obtenção do HTIB procuramos estender esta
metodologia para a preparação dos seus derivados.
O primeiro areno a ser testado foi o tolueno, que, sob as condições descritas na entrada 1
da Tabela 19, forneceu uma mistura dos produtos 242, 244 e 247 na proporção de 5:1:0,3 e com
rendimento de 35%, calculado com base no material de partida (Esquema 104). Ao realizar esta
reação empregando-se 4 equivalentes de oxidante, a proporção entre os produtos formados foi de
2:1:0,5 e o rendimento total de 53%.
Esquema 104
+ I2
2
m-CPBA (3 eq.)
TfOH (1 eq.)
CH2Cl2, t.a., 10 min
HO
Ar
IIII
I
OTs HO
p-TsOH.H2O (2 eq.)
t.a., 10 min
(1 eq.)
+
242
(2 eq.)
I
OTs
TfOI
+
244
247
(35%, 5:1:0,6)
Considerando que o produto esperado é o subproduto da reação mostrada nos Esquemas
100 e 102, o procedimento em uma única etapa foi empregado para o tolueno. Com a utilização
de 3 equivalentes de oxidante e uma mistura de diclorometano e TFE (1:1) foram obtidos os
produtos 242 e 244 em uma proporção de 6:1 e com rendimento de 73% (Tabela 20, entrada 1).
Quando apenas diclorometano foi utilizado como solvente, o produto 242 foi obtido com
168
Resultados e Discussão
rendimento de 14% (entrada 2). O aumento da quantidade de oxidante, mantendo-se a mistura de
solvente, levou a uma proporção de 4:1 entre os produtos 242 e 244 e a um pequeno aumento do
rendimento para 78% (entrada 3). Visando aumentar o rendimento descrito na entrada 2, a reação
foi realizada empregando apenas diclorometano e a agitação foi mantida por 19 h. Contudo,
independentemente da quantidade de oxidante utilizada, 3 ou 4 equivalentes, não foi possível
observar a formação do produto esperado (entradas 4 e 5).
Tabela 20: Reatividade do tolueno empregando o procedimento “one-pot” em uma etapa.
+
2
I2
m-CPBA
p-TsOH.H2O (2 eq.), t.a.
HO
I
OTs
HO
I
OTs
+
(1 eq.)
242
(2 eq.)
244
Entrada
eq. de m-CPBA
Solvente
Tempo
Produtos
Rendimento Total
1
3
CH2Cl2:TFE 1:1
30 min
242:244 (6:1)
73%
2
3
CH2Cl2
45 min
somente 242
14%
3
4
CH2Cl2:TFE 1:1
30 min
242:244 (4:1)
78%
4
3
CH2Cl2
19 h
----
----
5
4
CH2Cl2
19 h
----
----
A reação em duas etapas empregando mesitileno forneceu uma mistura dos produtos 248
e 249 na proporção de 1,2:1 (Esquema 105). O rendimento desta reação não foi calculado, pois
os produtos não foram separados.
Esquema 105
+
2
I2
m-CPBA (3 eq.)
TfOH (1 eq.)
CH2Cl2, t.a., 2 h
Ar
IIII
p-TsOH.H2O (2 eq.)
t.a., 10 min
HO
I
OTs
TfOI
+
(1 eq.)
(2 eq.)
248
(1,2:1)
249
A reação em apenas uma etapa levou ao produto desejado 248 com rendimento de 33%,
após 30 min. O aumento do tempo reacional para 2,5 h forneceu uma mistura dos produtos 248 e
250 em uma razão de 1:1,5 (Esquema 106).
169
Parte 4
Esquema 106
HO
m-CPBA (3 eq.), p-TsOH.H2O (2 eq.)
CH2Cl2:TFE 1:1, t.a., 30 min
+
2
I
OTs
2
248 (33%)
I2
(1 eq.)
HO
I
m-CPBA (3 eq.), p-TsOH.H2O (2 eq.)
CH2Cl2:TFE 1:1, t.a., 2,5 h
(2 eq.)
TsO-
OTs
I
+
248
250
(1:1,5)
O baixo rendimento observado para o produto 248 pode ser explicado pela repulsão
estérica causada pelas duas metilas em orto ao iodo(III). Este efeito também foi observado
durante a preparação dos sais de diariliodônio, uma vez que o composto 249 foi produzido com
rendimento moderado (52%) a partir do mesitileno.226
A utilização do tert-butilbenzeno como material de partida para a reação em duas etapas
levou ao produto 251 com rendimento de 47%. Contudo, quando a reação foi realizada em uma
única etapa o rendimento aumentou para 85% (Esquema 107).
Esquema 107
HO
m-CPBA (3 eq.)
TfOH (1 eq.)
CH2Cl2, t.a., 10 min
+
2
Ar
IIII
p-TsOH.H2O (2 eq.)
t.a., 10 min
I2
(1 eq.)
HO
m-CPBA (3 eq.), p-TsOH.H2O (2 eq.)
CH2Cl2:TFE 1:1, t.a., 30 min
I
OTs
I
OTs
2
251 (47%)
2
(2 eq.)
251 (85%)
O procedimento em uma etapa empregando anisol levou a uma mistura complexa de
produtos, apresentando coloração marrom escuro, a partir da qual não foi possível detectar a
formação do derivado de Koser esperado. Este resultado pode estar relacionado com os baixos
170
Resultados e Discussão
rendimentos observados para as reações de oxidação promovidas por reagentes de iodo
hipervalente com substratos contendo grupo metoxila.194,227 Considerando a elevada reatividade
do anisol frente a reações de substituição eletrofílica aromática, proveniente do efeito doador de
elétrons por ressonância exercido pelo grupo metoxila, a reação foi conduzida na ausência de
TFE. Assim, quando foram empregados 3 equivalentes de oxidante o produto 252 foi obtido com
rendimento de 22% (Esquema 108).
Esquema 108
m-CPBA (3 eq.), p-TsOH.H2O (2 eq.)
CH2Cl2:TFE 1:1, t.a., 1.5 h
+
2
OMe
o produto esperado
não foi detectado
I2
(1 eq.)
HO
m-CPBA (3 eq.), p-TsOH.H2O (2 eq.)
CH2Cl2, t.a., 30 min
(2 eq.)
I
OTs
2
OMe
252 (22 %)
Visando a obtenção de maiores rendimentos, a quantidade de oxidante empregada na
reação com anisol foi aumentada para 4 equivalentes. De acordo com os resultados listados na
Tabela 21, podemos notar que o tempo empregado durante a etapa de recristalização em éter
influenciou o rendimento da reação (entradas 1 e 2). Assim, um tempo menor de exposição ao
éter proporcionou um rendimento superior, uma vez que o produto 252 é bastante instável, como
observado anteriormente por outro grupo de pesquisa.228 Uma redução do tempo reacional de 30
min para 15 min levou a uma queda no rendimento da reação (entrada 3), confirmando que 30 min
é o tempo ideal para esta transformação.
171
Parte 4
Tabela 21: Preparação do derivado do reagente de Koser 252 a partir do anisol.
HO
+
2
OMe
I2
m-CPBA (4 eq.), p-TsOH.H2O (2 eq.)
CH2Cl2, t.a.
I
OTs
2
(1 eq.)
OMe
252
(2 eq.)
Entrada
Tempo
Tempo durante “work-up”
Rendimento*
1
30 min
2 h em Et2O
65%
2
30 min
15 min em Et2O
78%
3
15 min
15 min em Et2O
67%
*O produto sofre decomposição rápida quando mantido sob vácuo e/ou sob temperatura ambiente, devendo ser
manipulado e armazenado sob temperatura reduzida.
Não foi possível detectar a formação do derivado do reagente de Koser a partir do
bromobenzeno quando as reações foram conduzidas empregando procedimentos em duas
etapas. Nestes casos, observou-se apenas a presença de traços de 253 e de 254 nos produtos
brutos obtidos após elaboração da reação (Tabela 22).
Tabela 22: Resultados obtidos empregando bromobenzeno e um procedimento “one-pot” em duas etapas.
I
+
2
I2
m-CPBA
TfOH
Ar
I
III
TfO-
p-TsOH.H2O (2 eq.)
t.a., 10 min
+
(1 eq.)
Br
253
Br
(2 eq.)
eq. de
eq. de
m-CPBA
TfOH
1
3
2
Entrada
I
Br
Br
254
Tempo da
Solvente
Temperatura
1
CH2Cl2
t.a.
15 min
253
4
1
CH2Cl2
t.a.
10 min
253 e 254
3
3
1
CH2Cl2
t.a.
17,5 h
253
4†
3
1
CH2Cl2
80 °C
10 min
254
5
3
2
CH2Cl2
t.a.
19 h
254
6
3
2
CH2Cl2:TFE 1:1
t.a.
19 h
253
7†
3
2
CH2Cl2
80 °C
3h
253
†
8
3
2
CH2Cl2:TFE 1:1
80 °C
3h
253
9
4
2
CH2Cl2
t.a.
18 h
253 e 254
4
2
CH2Cl2:TFE 1:1
t.a.
18 h
253
4
2
CH2Cl2:TFE 1:1
80 °C
3h
10
†
11
Produtos*
1a etapa
253
†
*Produtos detectados em pequena quantidade no material bruto obtido após elaboração da reação. As temperaturas de
80 °C foram alcançadas utilizando tubos selados.
172
Resultados e Discussão
A realização do procedimento em uma etapa a partir do bromobenzeno também não
forneceu o derivado do reagente de Koser. No lugar do produto esperado, observou-se a
formação do composto 242 com um rendimento de 59% (Esquema 109).
Esquema 109
+
2
Br
(2 eq.)
I2
m-CPBA (3 eq.), p-TsOH.H2O (2 eq.)
CH2Cl2:TFE 1:1, t.a., 30 min
HO
I
OTs
(1 eq.)
242 (59%)
A baixa reatividade do bromobenzeno frente às condições empregadas é resultado do
efeito retirador de elétrons exercido pelo bromo sobre o anel aromático, tornando-o pouco reativo
perante as reações de substituição eletrofílica aromática.
O nitrobenzeno foi o último areno a ser testado, e, como esperado, mostrou baixa
reatividade frente às condições empregadas no procedimento em duas etapas (Esquema 110).
Assim, quando foi realizada a primeira parte do experimento, a coloração violeta não desapareceu
mesmo após 24 horas de reação e sob aquecimento. Uma vez que o iodo molecular não foi
totalmente consumido, a reação foi encerrada sem a realização da segunda etapa.
Esquema 110
+
2
I2
m-CPBA (3 eq.), TfOH (1 eq.)
CH2Cl2, 80°C, 24 h
(1 eq.)
a cor púrpura
não desapareceu
NO2
(2 eq.)
A condição em uma única etapa não foi testada para o nitrobenzeno porque este possui
uma menor reatividade quando comparado com o bromobenzeno, visto que, o grupo nitro
apresenta um maior efeito retirador de elétrons que o grupo bromo.
173
Parte 4
Durante as preparações dos derivados do reagente de Koser foi possível notar que os
arenos contendo grupos doadores de elétrons foram bons substratos para estas reações ao passo
que os arenos contendo grupos retiradores de elétrons mostraram-se não reativos.
Os resultados obtidos neste trabalho evidenciaram que a formação do composto 242 foi
desfavorecida na presença de substratos contendo grupos doadores de elétrons e favorecida na
presença de substratos contendo grupos retiradores de elétrons. Assim, a condição em uma etapa
proporcionou melhores resultados para os arenos contendo grupos doadores que a condição em
duas etapas, não sendo detectada a formação do subproduto 242. Este comportamento foi
diferente do observado durante o emprego de benzeno como substrato, sendo que, neste caso, a
reação em uma etapa levou a uma mistura dos produtos HTIB e 242. O composto 242 foi o único
produto isolado na reação empregando o bromobenzeno.
3.3.
Preparação do reagente de Koser e derivados a partir de iodoarenos
As reações resumidas na Tabela 23, empregando iodoarenos como substratos, foram
realizadas para dar continuidade aos resultados mostrados no Esquema 99.
Assim, o aumento do tempo reacional de 15 min para 30 min proporcionou uma elevação
no rendimento de 88% para 94%, em uma escala de 0,25 mmol de iodobenzeno (entrada 1). A
reação utilizando o 4-metil-iodobenzeno levou ao produto 242 com rendimento de 95% (entrada
2). Quando o 2-metil-iodobenzeno foi empregado como substrato, o produto 244 foi isolado em
87% de rendimento (entrada 3).
A diferença nos rendimentos obtidos para os compostos 242 e 244 pode ser explicada pela
maior repulsão estérica presente em 244, visto que neste composto a metila se encontra em orto
ao grupo contendo iodo(III).
174
Resultados e Discussão
Tabela 23: Preparação do reagente de Koser e seus derivados a partir da oxidação de iodoarenos.
I
HO
I
OTs
m-CPBA (1 eq.), p-TsOH.H2O (1 eq.)
CH2Cl2/TFE 1:1, t.a., 30 min
R
Entrada
R
Iodoareno
Produto (Rendimento)*
HO
I
I
OTs
1
HTIB (94%)
HO
I
I
OTs
2
242 (95%)
HO
I
I
OTs
3
244 (87%)
*Rendimento Isolado; Escala: 0,25 mmol de iodoareno.
Comparando os resultados descritos neste item com os resultados obtidos por Yamamoto
& Togo (Tabela 16),221 verificamos que o uso do TFE como co-solvente aumentou a velocidade da
reação, resultando em tempos reacionais menores que os tempos previamente publicados.
3.4.
Identificação estrutural do reagente de Koser e seus derivados
A formação dos compostos HTIB, 242 e 244 foi confirmada pela comparação dos pontos
de fusão e dos espectros de RMN de 1H com os dados encontrados na literatura.220,221,229
Apesar de sua preparação já ter sido publicada, os dados analíticos do composto 252 não
haviam sido descritos anteriormente devido a sua elevada instabilidade.228 Contudo, conseguimos
obter um espectro de RMN de 1H deste composto ao realizar o experimento imediatamente após a
sua preparação.
A Figura 30 mostra as atribuições dos sinais presentes nos espectros de RMN de 1H dos
compostos HTIB, 242, 244 e 252, utilizando dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-d6) como solvente.
175
Parte 4
Assim, os sinais referentes ao grupo tosilato ligado ao iodo(III) apresentaram
deslocamentos químicos idênticos para todos os quatro compostos: os hidrogênios em orto e em
meta ao enxofre foram observados respectivamente em δ 7,47 e em δ 7,11 e a metila apareceu
em δ 2,29. As constantes de acoplamento para os hidrogênios aromáticos do grupo tosilato foram
de aproximadamente 8 Hz.
Outra característica marcante destes espectros foram os deslocamentos químicos
observados acima de δ 8,11 para os hidrogênios em orto ao iodo(III), evidenciando o pronunciado
efeito de desblindagem sofrido por estes núcleos. No caso dos iodoarenos os hidrogênios em orto
ao iodo(I) apresentam deslocamentos químicos na faixa de δ 7,55-7,70.152
7,47 (d)
O
HO
I
O S
8,22 (d)
HO
2,29 (s)
O
I
O S
7,11 (d)
2,29 (s)
O
8,11 (d)
7,42 (d)
7,59-7,72 (m)
HTIB
7,59-7,72 (m)
O
HO
7,47 (d)
O
7,11 (d)
I
7,47 (d)
O S
2,68 (s)
HO
7,58-7,70 (m)
7,33-7,42 (m)
I
O S
7,10-7,15 (m)
2,29 (s)
O
8,18 (d)
8,34 (d)
7,58-7,70 (m)
7,47 (d)
O
7,11 (d)
2,29 (s)
O
242
2,42 (s)
7,10-7,15 (m)
244
OMe
252
3,85 (s)
Figura 30. Atribuição dos sinais de RMN de 1H do HTIB e seus derivados, empregando DMSO-d6 como
solvente.
O composto 248 havia sido anteriormente publicado sem os dados analíticos,230 logo,
foram obtidos para este produto os espectros de RMN de 1H e de
13
C, além da determinação do
ponto de fusão. Já a estrutura do produto inédito 251 foi confirmada através da análise dos
espectros de RMN e EMAR.
A aquisição dos dados de RMN para 248 e para 251 foi realizada empregando metanol
deuterado (CD3OD). Esta modificação do solvente foi necessária uma vez que em DMSO-d6 estes
compostos não apresentaram estabilidade suficiente para a realização do experimento de RMN de
13
C.
176
Resultados e Discussão
1
As atribuições dos sinais presentes nos espectros de RMN de H dos produtos 249 e 252
estão mostradas na Figura 31.
Assim, podemos notar que os sinais referentes aos hidrogênios pertencentes ao grupo
tosilato
apresentaram
deslocamentos
semelhantes
para
ambos
os
compostos,
mas
consideravelmente diferentes dos deslocamentos observados na Figura 30, quando DMSO-d6 foi
empregado como solvente. Os hidrogênios em orto ao enxofre apresentaram sinais em δ 7,62
(248) e em δ 7,68 (251). Os sinais referentes aos hidrogênios em meta foram observados em δ
7,20 (248) e em δ 7,22 (251). Já o singleto referente à metila do grupo tosilato apareceu em δ 2,37
para ambos os compostos.
No caso de 248 foi possível observar ainda três singletos, sendo que o sinal em δ 7,30 se
refere aos dois hidrogênios aromáticos em meta ao iodo(III) e os sinais em δ 2,73 e em δ 2,42
correspondem respectivamente aos dois grupos metila em orto ao iodo(III) e ao grupo metila
presente na posição para.
O composto 251 apresentou também um singleto integrado para nove hidrogênios em δ
1,38 que foi atribuído às metilas do grupo tert-butila. Além disso, foi possível observar dois
dubletos contendo constante de acoplamento de 8,7 Hz, dos quais o sinal em δ 8,27 foi atribuído
aos hidrogênios em orto ao iodo(III) e o sinal em δ 7,74 foi atribuído aos hidrogênios em meta.
HO
I
O O
O S
7,62 (d)
O
7,20 (d)
2,37 (s)
2,73 (s)
HO
8,27 (d)
7,30 (s)
I
7,68 (d)
O S
7,22 (d)
2,37 (s)
O
7,74 (d)
2,42 (s)
248
251
1,38 (s)
Figura 31. Atribuição dos sinais de RMN de 1H dos derivados do HTIB, empregando CD3OD como solvente.
No espectro de massas de alta resolução do produto 251 foi possível observar o sinal
correspondente à perda do grupo tosilato (EMAR calc. para [C10H14IO - OTs]+: 277,0084.
Encontrado: 277,0072), que é um comportamento característico dos derivados do HTIB.230
A formação dos sais de diariliodônio 247, 249, 250 e 254 foi verificada através da
comparação dos sinais presentes nos espectros de RMN das misturas, obtidas após a elaboração
177
Parte 4
das reações, com os dados encontrados na literatura.226,231 A presença de 253 no material bruto
resultante das reações empregando bromobenzeno foi confirmada através da comparação dos
espectros de RMN deste material com os espectros obtidos a partir de uma amostra comercial do
composto.
178
Conclusões
4. Conclusões
Como resultado dos inúmeros testes realizados, verificamos que o procedimento “one-pot”
em uma etapa descrito no Esquema 100 apresentou resultados promissores quando foram
utilizados arenos contendo grupos doadores de elétrons. Entretanto, quando benzeno foi
empregado como substrato, esta condição reacional proporcionou a formação de uma quantidade
considerável do subproduto 242 juntamente com o HTIB.
O emprego de um procedimento “one-pot” em duas etapas foi uma boa alternativa para a
preparação do HTIB a partir de benzeno e iodo molecular. Assim, a condição mais eficiente para a
preparação deste composto levou a um rendimento de 75%, empregando apenas diclorometano
como solvente e um pequeno excesso do oxidante m-CPBA (Tabela 19, entrada 11).
Esta metodologia em duas etapas forneceu piores resultados (menores rendimentos ou
maior número de subprodutos) que o procedimento em uma única etapa quando arenos contendo
grupos doadores de elétrons foram utilizados como substratos.
Infelizmente, não foi possível preparar derivados do reagente de Koser a partir de arenos
contendo grupos retiradores de elétrons, uma vez que estes se mostraram pouco reativos sob
todas as condições reacionais empregadas. Quando a metodologia em uma etapa foi realizada
utilizando bromobenzeno, observou-se a formação do composto 242 (59%) como produto único
da reação (Esquema 109).
De acordo com os resultados mostrados na Tabela 23, concluímos que esta nova condição
reacional empregando TFE como co-solvente seria bastante promissora para a preparação de
derivados do reagente de Koser a partir de iodoarenos. De fato, este trabalho foi continuado pela
Dra. Eleanor Merritt, que demonstrou a eficácia deste procedimento também para iodoarenos
contendo grupos retiradores de elétrons. Assim, os resultados descritos nesta parte da Tese foram
publicados juntamente com os obtidos pela Dra. Merritt.224
179
180
Parte Experimental
181
182
Parte Experimental
1. Considerações Gerais
Todos os solventes e reagentes usados foram purificados de acordo com métodos
usuais.232,238 As cromatografias em coluna foram feitas usando-se gel de sílica Acros 200-400
Mesh. As análises de CCD foram feitas com placas de gel de sílica Merck, e reveladas utilizandose luz UV-254 nm e soluções de vanilina, p-anisaldeído ou ácido fosfomolíbdico. Os espectros de
RMN foram feitos em DMSO-d6 ou CDCl3 com TMS como padrão interno e utilizando
espectrômetros Bruker e Varian. Os espectros de IV foram medidos em espectrômetro PerkinElmer 1750-FT. As análises de CG-EM foram feitas em um cromatógrafo a gás equipado com um
analisador de massas Shimadzu 14B/QP5050A. Os espectros de massas de alta resolução foram
feitos em espectrômetro Bruker Daltonics Microtof Eletrospray. Os pontos de fusão dos compostos
sólidos foram determinados em aparelhos de ponto de fusão BUCHI B-545 e Stuart® SMP3. Para
determinação de e.e., utilizou-se um Cromatógrafo HP-6890 series II equipado com coluna quiral
AG100-2000 [empacotada com β-ciclodextrina (30m x 0.32 mm x 0.25 μm) – Agilent-HP] e nas
seguintes condições: temperatura do injetor de 250 ºC; temperatura do detector de 350 ºC;
temperatura da coluna de 150 ºC (120 min); fluxo de 1,4 mL/min; pressão de H2(g) constante de
10 psi; split de 1:50; tR = tempo de retenção em min. As demais análises de cromatografia gasosa
foram realizados nos cromatográfos a gás modelos HP 6890 ou Shimadzu 2010 com coluna
capilar HP-5, 5% difenil e 95% dimetilpolisiloxano.
2. Síntese total diastereosseletiva da (+)-baquenolida A
2.1.
Preparação da 2-metil-ciclo-hexano-1,3-diona (21)
O
O
KOH (1 eq.), MeI (1,1 eq.)
MeOH/H2O 1:1, refluxo, 17 h
O
O
85
183
21 (50%)
Parte Experimental
A uma solução de KOH (30,0 g; 530 mmol) em uma solução aquosa de MeOH a 50% (180
mL) adicionou-se a ciclo-hexano-1,3-diona (85) (60,0 g; 535 mmol). A mistura foi mantida sob
agitação magnética até total dissolução dos reagentes. O sistema foi mantido sob banho de gelo e
adicionou-se MeI (88,8 g; 620 mmol). O banho de gelo foi retirado e a solução foi mantida sob
refluxo por 17 h. A mistura reacional foi resfriada até atingir t.a. e filtrada. O filtrado foi concentrado
sob pressão reduzida e os dois resíduos formam dissolvidos em solução de NaOH a 3% (m/v, 550
mL). A solução resultante foi acidulada com HCl 4M até pH = 4. O precipitado foi filtrado,
recristalizado em MeOH a quente e seco sob vácuo por 8 h, fornecendo a 2-metilciclo-hexano-1,3diona (21)98,104 (33,7 g; 267 mmol; 50%), como um sólido amarelado.
Pf = 204-206 °C; Lit.104 204-205 °C.
2.2.
Preparação da cetona de Wieland-Miescher (+)-72
O
O
O
(2 eq.)
H2O, AcOH, 75 °C, 2 h
O
O
21
S
CO2H
(5 mol %)
DMSO, t.a., 120 h
N
H
recristalização
O
86
O
S
O
(+)-72 (45%, partindo de 21)
> 99% e.e.
A uma suspensão de 2-metil-ciclo-hexano-1,3-diona (21) (12,6 g; 0,100 mol) em água
destila (30 mL) adicionou-se ácido acético (0,30 mL), hidroquinona (0,110 g) e metil-vinil-cetona
(14,0 g; 0,200 mol) recentemente destilada. A reação foi agitada a 75 °C por 1 h, resfriada a t.a.,
tratada com NaCl (10,3 g) e extraída com AcOEt (40 + 2 x 20 mL). A fase orgânica foi lavada com
solução satura de NaCl (2 x 20 mL), seca com MgSO4 anidro e concentrada sob pressão
reduzida. O resíduo bruto foi utilizado diretamente na etapa de condensação aldólica.
O resíduo bruto foi dissolvido em DMSO (100 mL) anidro e adicionou-se S-prolina (0,575 g;
5,00 mmol). A mistura foi mantida sob agitação a t.a. por 120 h. O solvente foi destilado
produzindo um resíduo roxo escuro que foi purificado por cormatografia em coluna
(Hexanos/AcOEt 5:1). Após evaporação do solvente, a cetona (+)-72 (14,8 g; 0,704 mmol; 70%)
foi obtida como um óleo alaranjado. O e.e. deste resíduo foi de 73%, determinado por meio de CG
quiral. O resíduo foi recristalizado em éter etílico (- 20 °C) por sucessivas vezes (6
recristalizações) obtendo-se uma fração do produto (+)-72103 (2,00 g; 11,2 mmol; 11 %) com e.e. >
184
Parte Experimental
99,9%. Estes cristais com elevado e.e. foram utilizados para induzir a cristalização preferencial do
enantiômero majoritário ao serem adicionados à “água mãe” durante repetições do protocolo para
a preparação de maiores quantidades de (+)-72. Nestes casos, foram necessárias uma ou duas
recristalizações para a obtenção da cetona (+)-72 (> 99,9% e.e.) com rendimento de 45%,
calculado a partir de 21.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 1,42 (s; 3H); 1,60-1,76 (m; 1H); 2,07-2,17 (m; 3H); 2,40-2,52 (m;
4H); 2,63-2,76 (m; 2H); 5,82 (d; J = 1,8 Hz; 1H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 22,8; 23,2; 29,6; 31,7; 33,5; 37,6; 50,5; 125,7; 165,7; 198,2;
210,9.
[α]D24 + 97,3 (c 1,0; tolueno); Lit.103 [α]D24 + 97,3 (c 1,0; tolueno).
2.3.
Preparação da (4’aS)-4’,4’a,7’,8’-tetra-hidro-4’a-metilespiro[1,3-ditiolano-2,2’(3’H)-
naftalen]-5’(6’H)-ona (73)
O
O
O
HSCH2CH2SH (1 eq.)
p-TsOH (0,5 eq.)
AcOH, t.a., 18h
S
+ S
S
S
(+)-72
S
S
73
(25 : 1)
92
A uma solução de (+)-72 (3,89 g; 21,9 mmol) em AcOH glacial (9 mL), adicionou-se sob
agitação vigorosa e a t.a. uma solução de etano-1,2-ditiol (2,06 g; 21,9 mmol) e p-TsOH (1,90 g;
11,0 mmol) em AcOH glacial (20 mL). A adição dos reagentes foi feita com o auxílio de um funil de
adição e teve duração de 16 h. Em seguida, a mistura reacional foi mantida sob agitação por 2 h,
adicionou-se água (50 mL) e manteve-se a agitação por mais 15 min. O sólido formado foi
separado por filtração, lavado com água (20 mL), solução diluída de NaHCO3 (20 mL) e água (20
mL) e finalmente secado sob vácuo dando origem a uma mistura 25:1 do tioacetal 7386,115 e do
ditioacetal 92 (5,20 g), como um sólido branco. O produto 73 foi utilizado na próxima etapa da
síntese sem purificação prévia, mas uma pequena fração foi purificada por coluna cromatográfica
(Hexanos: AcOEt 6:1) para obtenção dos dados espectroscópicos e determinação da rotação
específica.
Tioacetal 73
185
Parte Experimental
Pf: 137-139 °C; Lit.86 138 °C.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 1,30 (s; 3H); 1,51-1,69 (m; 1H); 1,71-1,82 (m; 1H); 1,97-2,27 (m;
5H); 2,32-2,40 (m; 1H); 2,47-2,69 (m; 2H); 3,19-3,29 (m; 1H); 3,32-3,40 (m; 3H); 5,67 (s; 1H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 24,6; 24,8; 30,7; 30,8; 37,6; 38,0; 39,7; 40,1; 49,5; 64,9; 128,1;
141,3; 212,9.
EMBR (IE) m/z (int. rel.): 254 (M+•, 35%); 239 (12); 193 (19); 118 (100); 105 (24).
[α]D24 + 111 (c 1,1; CHCl3); Lit.86 [α]D24 + 112 (c 1,15; CHCl3).
Ditioacetal 92
EMBR (IE) m/z (int. rel.): 330 (M+•, 14%); 133 (9); 131 (100).
2.4.
Preparação do (4’aR,5’S)-4’,4’a,5’,6’,7’,8’-hexa-hidro-4’a-metilespiro[1,3-ditiolana-
2,2’(3’H)-naftaleno]-5’-carboxaldeído (74) e de seu epímero 75
O
S
+ S
S
S
S
73
i) Ph3P=CHOCH3 (2,5 eq.)
THF, 0 °C à t.a., 24 h
S
ii) HCl 4M, MeOH/THF
t.a., 36 h
H
O
+ S
S
S
92
(25:1)
H
O
74
S
75
(85%, partindo de 72)
cis:trans 12,5:1
A uma suspensão de cloreto de (metóxi-metil)trifenilfosfônio (4,05 g; 11,8 mmol) em THF
(40 mL), resfriada a - 40 °C, adicionou-se solução de KHMDS (19,7 mL; 0,5 M em tolueno; 9,85
mmol). A solução vermelha resultante foi mantida sob agitação a 0 °C por 15 min e adicionou-se
uma solução do tioacetal 73 contendo pequena quantidade de 92 (1,00 g; 3,94 mmol) em THF (10
mL). A mistura reacional foi agitada a t.a. por 24 h. Após este período, a mistura foi resfriada a 0
°C e adicionou-se uma solução de MeOH:THF (1:1, 10 mL) e uma solução aquosa de HCl (4 M,
10 mL). A solução resultante foi mantida sob agitação a t.a. por 36 h, adicionou-se água (40 mL) e
fez-se extração com Et2O (4 x 30 mL). A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl
(40 mL), seca com MgSO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado
por coluna cromatográfica (gradiente de eluição: 0-7% de AcOEt em hexanos), obtendo-se uma
mistura 12,5:1 do aldeído 7486 e seu epímero 75 (0,897 g; 3,35 mmol; 85%). A mistura de
produtos apresentou-se como um sólido branco e o rendimento foi calculado a partir da cetona
(+)-72.
186
Parte Experimental
86
Pf: 98-99 °C; Lit. 98 °C.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: (diastereoisômero majoritário) 1,14 (s; 3H); 1,21-1,40 (m; 1H);
1,69-1,78 (m; 2H); 1,82-1,94 (m; 1H); 1,95-2,08 (m; 3H); 2,11-2,24 (m; 4H); 3,19-3,29 (m; 1H);
3,34-3,42 (m; 3H); 5,57 (s; 1H); 9,81 (d; J = 1,8 Hz; 1H); (diastereoisômero minoritário) 1,21 (s;
3H); 5,75 (s; 1H); 9,86 (d; J = 4,8 Hz; 1H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: (diastereoisômero majoritário) 19,6; 22,1; 25,9; 31,7; 36,8; 37,2;
37,3; 39,6; 40,1; 60,6; 65,1; 125,9; 143,3; 204,5; (diastereoisômero minoritário) 22,8; 24,8; 25,0;
31,3; 35,1; 35,3; 37,5; 39,6; 40,1; 57,2; 65,1; 128,0; 140,8; 207,9.
EMBR (IE) m/z (int. rel.): (diastereoisômero majoritário) 268 (M+•, 100%); 240 (24); 105 (57); 91
(44).
2.5.
Preparação do álcool 76
H
O
OH
NaBH4 (2 eq.), MeOH/THF 5:1
0 °C, 30 min
S
S
74:75
cis:trans 12,5:1
purificação por coluna
(Hex:AcOEt 3:1)
S
S
76 (82%)
cis:trans 49:1
A uma solução dos aldeídos 74/75 (3,10 g; 11,6 mmol) em MeOH (65 mL) e THF (13 mL),
resfriada a 0 °C, adicionou-se NaBH4 (0,875 g; 23,1 mmol) em pequenas porções. A suspensão
resultante foi mantida sob agitação por 30 min. Após o término da reação, adicionou-se solução
saturada de NH4Cl (30 mL) e o excesso de solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O
resíduo foi extraído com AcOEt (3 x 100 mL) que, em seguida, foi lavado com H2O (30 mL), seco
com MgSO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida, obtendo-se uma mistura dos alcoóis 76 e
77 (2,98 g; 11,0 mmol; 95%), na proporção de 12,5:1 e como um óleo viscoso amarelado. Os
alcoóis foram purificados por coluna cromatográfica (Hexanos:AcOEt 3:1), fornecendo 7686 (2,57
g; 9,52 mmol; 82%) como um sólido branco e contendo pequena quantidade de seu isômero 77
(proporção de 49:1).
Pf: 75-76 °C; Lit.86 76 °C.
187
Parte Experimental
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 0,98 (s; 3H); 1,21-1,50 (m; 4H); 1,69-1,91 (m; 4H); 1,99-2,05 (m;
1H); 2,09-2,22 (m; 3H); 3,17-3,27 (m; 1H); 3,32-3,42 (m; 4H); 3,82 (dd; J = 10,6 e 3,1 Hz; 1H);
5,52 (s; 1H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 18,6; 25,5; 26,8; 32,5; 36,4; 37,2; 37,8; 39,5; 40,0; 51,4; 63,6;
65,5; 124,8; 145,5.
EMBR (IE) m/z (int. rel.): 270 (M+•, 100%); 242 (34); 210 (78); 159 (85); 105 (74); 91 (64).
[α]D24 + 177° (c 1,12; CHCl3); Lit.86 [α]D25 + 179° (c 1,19; CHCl3).
2.6.
Preparação do mesilato 78
OMs
OH
MsCl (2 eq.), Et3N (2 eq.)
CH2Cl2, 0 °C, 20 min
S
S
S
S
76
78
massa compatível com
rendimento quantitativo
A uma solução do álcool 76 (2,55 g; 9,44 mmol) em CH2Cl2 (46 mL), resfriada a 0 °C,
adicionou-se trietilamina (2,73 mL; d = 0,728 g/cm3; 19,6 mmol) e cloreto de mesila (1,41 mL; d =
1,474 g/cm3; 18,1 mmol). A solução amarelada resultante foi mantida sob agitação a t.a. por 30
min. Após o término da reação, a solução foi diluída com CH2Cl2 (150 mL), lavada com H2O (25
mL) e solução saturada de NaCl (25 mL), seca com MgSO4 anidro e concentrada sob pressão
reduzida, obtendo-se o mesilato 7886(3,28 g), como um óleo viscoso amarelado. O produto foi
utilizado na próxima etapa da síntese sem purificação prévia.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 1,02 (s; 3H); 1,20-1,50 (m; 2H); 1,56-1,65 (m; 1H); 1,69-1,90 (m;
4H); 2,00-2,20 (m; 4H); 3,01 (s; 3H); 3,17-3,27 (m; 1H); 3,33-3,41 (m; 3H); 4,00 (dd; J = 9,6 e 8,7
Hz; 1H); 4,34 (dd; J = 9,6 e 3,9 Hz; 1H); 5,55 (s; 1H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 18,6; 25,4; 26,3; 32,2; 36,3; 37,1; 37,3; 37,5; 39,5; 40,1; 47,9;
61,5; 70,6; 125,6; 144,1.
188
Parte Experimental
2.7.
Preparação do tioacetal 79
OMs
LiAlH4 (2 eq.), Et2O
refluxo, 2 h
S
S
S
S
78
79 (89%)
(duas etapas)
A uma solução do mesilato 78 (3,28 g; 9,43 mmol) em Et2O (85 mL) adicionou-se LiAlH4
(0,717 g; 18,9 mmol). A suspensão resultante foi mantida sob agitação e refluxo por 2 h. Após o
término da reação, a mistura reacional foi diluída com Et2O (150 mL) e resfriada a 0 °C. Em
seguida, foi feita a adição lenta de H2O (0,72 mL), solução aquosa de NaOH 15% m/v (0,72 mL) e
H2O (2,15 mL). A mistura foi agitada por 15 min a t.a., MgSO4 anidro foi adicionado e a agitação
foi mantida por mais 15 min. Após filtração e lavagem do precipitado com Et2O (2 x 50 mL) o
filtrado foi concentrado sob pressão reduzida levando ao produto 7986 (2,14 g; 8,43 mmol; 89%
para duas etapas) como um sólido branco. Este material foi obtido com pureza suficiente para
adequada identificação espectroscópica e utilização na próxima etapa da síntese.
Pf: 85-86 °C; Lit.86 86 °C.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 0,83 (d; J = 6,3 Hz; 3H); 0,94 (s; 3H); 1,16-1,46 (m; 4H); 1,531,63 (m; 1H); 1,68-1,82 (m; 2H); 1,94-2,03 (m; 1H); 2,07-2,19 (m; 3H); 3,17-3,27 (m; 1H); 3,323,40 (m; 3H); 5,49 (s; 1H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 15,5; 17,1; 27,3; 30,8; 32,5; 37,1; 37,1; 38,0; 39,5; 40,0; 43,4;
66,0; 124,3; 146,5.
[α]D24 + 162 (c 1,13; CHCl3); Lit.86 [α]D25 + 162,5 (c 1,09; CHCl3).
2.8.
Preparação da (4aR,5S)-4,4a,5,6,7,8-hexa-hidro-4a,5-dimetil-2(3H)-naftalenona (+)-43
empregando TTN
TTN.3H2O (1,2 eq.), MeOH/THF (2:1)
H2O gotas, t.a., 10 min
S
S
O
(+)-43 (87%)
[α]D24 + 184 (c 1,1; CHCl3)
79
A uma solução do tioacetal 79 (0,583 g; 2,30 mmol) em THF (10 mL) e H2O (0,1 mL)
adicionou-se uma solução de TTN.3H2O (1,16 g; 2,76 mmol) em MeOH (20 mL). Observou-se
189
Parte Experimental
imediatamente a formação abundante de um precipitado branco e a mistura reacional foi mantida
sob agitação por 10 min. A suspensão resultante foi filtrada, sob vácuo, em um funil de vidro
sinterizado contendo sílica gel usando Et2O (100 mL) para lavagem do sólido. O filtrado foi lavado
com H2O (25 mL), solução saturada de NaHCO3 (25 mL) e solução saturada de NaCl (25 mL). Em
seguida, este foi seco com MgSO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi
purificado por coluna cromatográfica (Hexanos:AcOEt 9:1), fornecendo a octalona (+)-4386(0,357
g; 2,00 mmol; 87%), como um óleo incolor.
IV (filme) νmax/cm-1: 2934; 2860; 1674; 1615; 1235.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 0,89 (d; J = 6,3 Hz; 3H); 1,08 (s; 3H); 1,33-1,58 (m; 4H); 1,70 (td;
J = 13,6 e 5,2 Hz; 1H); 1,80-1,88 (m; 1H); 2,01 (ddd; J = 13,6; 4,8 e 3,4 Hz; 1H); 2,19-2,48 (m;
4H); 5,71-5,72 (m; 1H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 15,2; 16,0; 26,5; 30,4; 33,3; 34,0; 35,5; 38,9; 43,1; 124,0; 171,4;
199,7.
EMBR (IE) m/z (int. rel.): 178 (M+•, 77%); 136 (100); 135 (52); 121 (98); 107 (82); 93 (60); 79 (71).
[α]D24 + 184 (c 1,1; CHCl3); Lit.86 [α]D25 + 185,6 (c 1,63; CHCl3).
2.9.
Preparação da (4aR,5S)-4,4a,5,6,7,8-hexa-hidro-4a,5-dimetil-2(3H)-naftalenona (+)-43
empregando PIFA: Primeira condição
PIFA (1,5 eq.)
MeOH/CH2Cl2/H2O 8:4:1
t.a., 15 min
S
S
O
79
(+)-43 (67%)
A uma solução do tioacetal 79 (0,748 g; 2,95 mmol) em MeOH (24 mL), CH2Cl2 (12 mL) e
H2O (3 mL), adicionou-se PIFA (1,90 g; 4,42 mmol) em THF (2 mL). A mistura reacional foi
mantida sob agitação a t.a. por 15 min e o término da reação foi detectado por meio de CCD. Em
seguida, adicionou-se solução saturada de NaHCO3 (10 mL) e fez-se extração com Et2O (3 x 30
mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo
foi purificado por coluna cromatográfica (Hexanos:AcOEt 9:1), obtendo-se a octalona (+)4386(0,351 g; 1,97 mmol; 67%), como um óleo incolor.
Os dados espectroscópicos de (+)-43 foram descritos no “item 2.8”.
190
Parte Experimental
2.10. Preparação da (4aR,5S)-4,4a,5,6,7,8-hexa-hidro-4a,5-dimetil-2(3H)-naftalenona (+)-43
empregando PIFA: Segunda condição
PIFA (1,1 eq.), MeOH/CH2Cl2 1:1
H2O cat., t.a., 15 min
S
S
O
79
(+)-43 (81%)
A uma solução do tioacetal 79 (1,24 g; 4,88 mmol) em MeOH (20 mL), CH2Cl2 (20 mL) e
H2O (0,1 mL), adicionou-se PIFA (2,30 g; 5,35 mmol) em pequenas porções. A mistura reacional
foi mantida sob agitação a t.a. por 15 min e o término da reação foi detectado por meio de CCD.
Adicionou-se Na2SO3 (0,600 g; 4,76 mmol) e evaporou-se a excesso de solvente sob pressão
reduzida. O resíduo foi tratado com H2O (40 mL) e extraído com AcOEt (100 + 2 x 50 mL). A fase
orgânica foi seca com MgSO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado
por coluna cromatográfica (Hexanos:AcOEt 9:1) para fornecer a octalona (+)-4386(0,703 g; 3,95
mmol; 81%), como um óleo incolor.
Os dados espectroscópicos de (+)-43 foram descritos no “item 2.8”.
2.11. Preparação da 2,3-dimetil-ciclo-hexanona (61)
CrO3/H2SO4 dil.
(CH3)2C=O, 0 °C, 15 min
OH
O
61 (80%)
trans:cis 22:5
98
A uma solução de 2,3-dimetil-ciclo-hexanol (98) (22 mL; 20,7 g; 162 mmol) em acetona
(100 mL), resfriada a 0°C, adicionou-se lentamente o reagente de Jones (25 g de CrO3 dissolvido,
utilizando banho de gelo, em 22 mL de H2SO4 concentrado e diluição da solução com H2O até o
volume para 200 mL) até persistir uma coloração marrom na mistura reacional. A mistura foi
mantida sob agitação por 10 min, i-PrOH foi adicionado para consumir o excesso de oxidante e o
solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre H2O (100 mL) e
AcOEt (200 mL) e a fase aquosa foi extraída com AcOEt (2 x 50 mL). As fases orgânicas foram
reunidas e a solução resultante foi lavada com soluções saturadas de NaHCO3 (60 mL) e de NaCl
(60 mL), seca com MgSO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi destilado (73
191
Parte Experimental
°C; 30 mmHg) levando à 2,3-dimetil-ciclo-hexanona (61)126,127 (16,3 g; 129 mmol; 80%), como um
óleo incolor e na forma de uma mistura de diastereoisômeros trans:cis 22:5.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: (diastereoisômero trans) 1,03 (d; J = 6,6 Hz; 3H); 1,06 (d; J = 6,3
Hz; 3H); 1,42-2,63 (m; 8H); (diastereoisômero cis) 0,83 (d; J = 7,2 Hz; 3H); 0,99 (d; J = 6,9 Hz;
3H); 1,42-2,63 (m; 8H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: (diastereoisômero trans) 11,8; 20,7; 26,1; 34,2; 41,1; 41,5; 51,8;
213,2; (diastereoisômero cis) 14,5; 23,3; 31,1; 37,3; 40,6; 41,5; 49,3; 214,2.
2.12. Preparação da (Cis)-4,4a,5,6,7,8-hexa-hidro-4a,5-dimetil-2(3H)-naftalenona (±)-43
O
(2,2 eq.)
H2SO4 conc., PhMe, 0 °C, 16 h
O
O
61
(±)-43 (24%)
cis:trans 9:1
A uma solução de 2,3-dimetil-ciclo-hexanona (29) (11,7 g; 92,9 mmol) e metil-vinil-cetona
(8,5 mL; 7,34 g; 105 mmol) em tolueno (70 mL), resfriada a 0°C e sob agitação mecânica,
adicionou-se H2SO4 concentrado (2 mL). A mistura reacional foi mantida sob agitação, uma
segunda porção de metil-vinil-cetona (4 mL; 3,46 g; 49,4 mmol) e H2SO4 concentrado (1 mL) foi
adicionada após 2,5 h e uma terceira porção de metil-vinil-cetona (4 mL; 3,46 g; 49,4 mmol) e
H2SO4 concentrado (1 mL) foi adicionada após 4,5 h. O sistema foi mantido sob agitação e
temperatura reduzida por mais 12 h. Adicionou-se Et2O (200 mL) e a solução contendo o produto
foi separada por decantação. O resíduo polimérico foi lavado com Et2O (2 x 50 mL) e as fases
etéreas reunidas foram lavadas com solução de NaOH (1 M; 100 mL) e solução saturada de NaCl
(100 mL). As fases aquosas foram extraídas com Et2O (2 x 50 mL) e as fases orgânicas
combinadas foram secas com MgSO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi
destilado (85–95°C; 0,3 mmHg) e o óleo obtido foi purificado por coluna cromatográfica
(Hexanos/Et2O 9:1), dando origem a (±)-43125,127 (3,97 g; 22 mmol; 24%) como um óleo levemente
amarelado e na forma de uma mistura de diastereoisômeros cis:trans 9:1.
192
Parte Experimental
1
RMN de H (300 MHz, CDCl3) δ: 0,89 (d; J = 6,3 Hz; 3H); 1,08 (s; 3H); 1,33-1,58 (m; 4H); 1,70 (td;
J = 13,6 e 5,2 Hz; 1H); 1,80-1,88 (m; 1H); 2,01 (ddd; J = 13,6; 4,8 e 3,4 Hz; 1H); 2,19-2,48 (m;
4H); 5,70-5,71 (m; 1H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 15,2; 15,9; 26,5; 30,4; 33,3; 33,9; 35,5; 38,9; 43,1; 124,0; 171,3;
199,6.
2.13. Preparação do (2R,7S,7aR)-metil-1,2,4,5,6,7,7a-hepta-hidro-7,7a-dimetil-2H-indeno-2carboxilato (+)-44 e de seu epímero 98 empregando DIB: Procedimento selecionado
DIB (2 eq.), p-TsOH (1 eq.)
TMOF/MeOH (7:3), t.a., 1 h
O
(+)-43
O
O
+
MeO
MeO
20 mL/1 mmol
44
(1:1)
98
A uma solução da octalona (+)-43 (0,0445 g; 0,250 mmol) em TMOF (3,5 mL) e MeOH (1,5
mL) adicionou-se DIB (0,161 g; 0,502 mmol) e p-TsOH (0,043 g; 0,25 mmol). A mistura reacional
foi mantida sob agitação a t.a. por 1 h. Após este período, adicionou-se Na2SO3 (50 mg), solução
saturada de NaHCO3 (5 mL) e H2O (5 mL). A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (20 + 10
mL) e a fase orgânica foi seca com MgSO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo
foi purificado por coluna cromatográfica (gradiente de eluição: 0-5% de Et2O em hexanos) para
fornecer uma mistura 1:1 dos epímeros 44 e 98 (0,019 g; 0,091 mmol; 36%), como um óleo
incolor. Quando o p-TsOH foi substituído por HNO3 o rendimento da mistura 1:1 de epímeros foi
de 40% e a reação foi completada após 17,5 h.
Os dados espectroscópicos de (+)-44 foram descritos no “item 2.14”.
RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) δ: (epímero 44) 0,84 (d; J = 6,3 Hz; 3H); 0,91 (s; 3H); 1,19-1,48 (m;
4H); 1,71-1,79 (m; 1H); 1,80-2,35 (m; 4H); 3,51-3,58 (m; 1H); 3,69 (s; 3H); 5,17 (t; J = 2,1; 1H);
(epímero 98) 0,85 (d; J = 6,2 Hz; 3H); 0,98 (s; 3H); 3,35-3,46 (m; 1H); 3,67 (s; 3H); 5,17 (t; J = 2,1;
1H).
193
Parte Experimental
2.14. Preparação do (2R,7S,7aR)-metil-1,2,4,5,6,7,7a-hepta-hidro-7,7a-dimetil-2H-indeno-2carboxilato (+)-44 empregando TTN: Procedimento semelhante à literatura
TTN.3H2O (1,2 eq.)
TMOF/MeOH (4:3)
0 °C, 30 min
12 mL/1 mmol
O
O
MeO
(+)-44 (48%)
[α]D25 + 56,2 (c 1,0; CHCl3)
(+)-43
A uma mistura de TMOF (0,95 mL) e MeOH (0,71 mL) resfriada a 0 °C adicionou-se
TTN.3H2O (0,133 g; 0,300 mmol). A solução resultante foi mantida sob agitação por 30 min. Em
seguida, foi feita a adição de uma solução contendo a octalona (+)-43 (0,445 g; 0,250 mmol) em
TMOF (0,71 mL) e MeOH (0,5 mL). Aproximadamente 2 min após o início da reação observou-se
a formação abundante de um precipitado branco e a mistura reacional foi mantida sob agitação
por 30 min. A suspensão resultante foi diluída em solução saturada de NaHCO3 (10 mL) e
extraída com Et2O (20 + 10 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4 anidro e concentrada sob
pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica (gradiente de eluição: 0-10%
de Et2O em hexanos), obtendo-se (+)-44 (0,025 g; 0,12 mmol; 48%), como um óleo levemente
amarelado.
Rf: 0,70 (10% AcOEt em hexanos).
IV (filme) νmax/cm-1: 2956; 2931; 2859; 1740; 1436; 1201; 1172.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 0,85 (d; J = 6,6 Hz; 3H); 0,91 (s; 3H); 1,19-1,48 (m; 4H); 1,711,79 (m; 1H); 1,87 (dd; J = 12,8 e 9,0 Hz; 1H); 1,90-2,09 (m; 1H); 2,04 (dd; J = 12,8 e 8,1 Hz; 1H);
2,26-2,33 (m; 1H); 3,54 (tdd; J = 8,67; 4,01 e 1,78 Hz; 1H); 3,69 (s; 3H); 5,17 (t; J = 1,9 Hz; 1H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 16,5; 16,9; 25,8; 26,7; 30,3; 42,9; 44,0; 47,5; 49,6; 51,7; 117,0;
153,7; 176,1.
EMBR (IE) m/z (int. rel.): 208 (M+•; 19); 149 (100); 148 (51); 133 (29); 93 (66); 91 (40).
EMAR calc. para [C13H20O2 + H]+: 209,1536. Encontrado: 209,1535. Desvio: 0,5 ppm.
[α]25D + 56,2 (c 1,0; CHCl3).
194
Parte Experimental
2.15. Preparação do metil-1,2,4,5,6,7,7a-hepta-hidro-7,7a-dimetil-2H-indeno-2-carboxilato
(±)-44 empregando TTN e mistura de TMOF e TFE
TTN.3H2O (1,1 eq.)
TMOF/TFE 1:1
0 °C, 5 min
O
O
7 mL/1 mmol
OMe
(±)-43
(±)-44 (15%)
A uma solução resfriada a 0 °C de (±)-43 (0,178 g; 1,0 mmol) em TMOF (3,5 mL) e TFE
(3,5 mL) adicionou-se TTN.3H2O (0,490 g; 1,1 mmol) e este foi prontamente dissolvido. A mistura
reacional foi mantida sob agitação por 5 min e a suspensão resultante foi filtrada em uma coluna
de sílica gel usando CH2Cl2 (100 mL) como eluente. O filtrado foi lavado com soluções saturadas
de NaHCO3 (30 mL) e de NaCl (30 mL), seco com MgSO4 anidro e concentrado sob pressão
reduzida. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica (Hexanos/Et2O 9:1) e o produto de
contração (±)-4498 (0,031 g; 0,15 mmol; 15%) foi obtido como um óleo levemente amarelado.
IV (filme) νmax/cm-1: 2956; 2931; 2859; 1739; 1634; 1277; 1205.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 0,84 (d; J = 6,3 Hz; 3H); 0,91 (s; 3H); 1,19-1,48 (m; 4H); 1,711,79 (m; 1H); 1,86 (dd; J = 12,8 e 9,0 Hz; 1H); 1,90-2,00 (m; 1H); 2,04 (dd; J = 12,8 e 8,1 Hz; 1H);
2,26-2,33 (m; 1H); 3,51-3,58 (m; 1H); 3,69 (s; 3H); 5,17 (t; J = 2,1; 1H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 16,5; 16,9; 25,8; 26,7; 30,3; 42,9; 44,0; 47,5; 49,5; 51,7; 117,0;
153,7; 176,1.
EMBR (IE) m/z (int. rel.): (diastereoisômero majoritário) 208 (M+•, 18%); 193 (6); 149 (100); 148
(51); 133 (32); 93 (65); 91 (53); (diastereoisômero minoritário) 208 (M+•, 14%); 193 (6); 149 (100);
148 (68); 133 (37); 105 (30); 93 (74); 91 (69).
EMAR calc. para [C13H20O2 + Na]+: 231,1356. Encontrado: 231,1356. Desvio: 0 ppm.
2.16. Preparação do (2R,7S,7aR)-metil-1,2,4,5,6,7,7a-hepta-hidro-7,7a-dimetil-2H-indeno-2carboxilato (+)-44 empregando TTN: Procedimento que proporcionou maior rendimento
TTN.3H2O (1,1 eq.)
TMOF/MeOH 7:3
t.a., 10 min
O
20 mL/1 mmol
O
MeO
(+)-44 (59%)
[α]D25 + 56,2 (c 1,0; CHCl3)
(+)-43
195
Parte Experimental
A uma mistura de TMOF (6 mL) e MeOH (6 mL) a t.a. adicionou-se TTN.3H2O (0,488 g;
1,10 mmol) e manteve-se a solução resultante sob agitação por 10 min. Uma solução contendo a
octalona (+)-43 (0,179 g, 1,01 mmol) em TMOF (8 mL) foi adicionada a t.a. Aproximadamente 2
min após o início da reação observou-se a formação abundante de um precipitado branco e a
mistura reacional foi agitada por 10 min. A suspensão resultante foi filtrada em uma pequena
coluna de sílica gel (10 cm), empregando CH2Cl2 (100 mL) como eluente. O filtrado foi lavado com
solução saturada de NaHCO3 (30 mL) e com solução saturada de NaCl (30 mL). Após secagem
com MgSO4 anidro o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por
coluna cromatográfica (Hexanos/Et2O 9:1) imediatamente após a remoção do solvente, levando
ao produto (+)-44 (0,123 g; 0,591 mmol; 59%), como um óleo levemente amarelado.
Os dados espectroscópicos de (+)-44 foram descritos no “item 2.14”.
2.17. Preparação do (2R,7S,7aR)-metil-1,2,4,5,6,7,7a-hepta-hidro-7,7a-dimetil-2H-indeno-2carboxilato (+)-44 e de seu epímero 98 empregando DIB e TTN
DIB (2 eq.), TTN.3H2O (0,2 eq.)
TMOF/MeOH (7:3), t.a., 4 dias
O
O
+
MeO
MeO
O
44
(+)-43
(1:1)
98
(38-41%)
A uma solução da octalona (+)-43 (0,0449 g; 0,252 mmol) em TMOF (3,5 mL) e MeOH (1,5
mL) adicionou-se DIB (0,164 g; 0,509 mmol) e TTN.3H2O (0,022 g; 0,050 mmol). A mistura
reacional foi mantida sob agitação a t.a. por 4 dias. Após este período, adicionou-se Na2SO3 (50
mg), solução saturada de NaHCO3 (5 mL) e H2O (5 mL). A mistura resultante foi extraída com
CH2Cl2 (20 + 10 mL) e a fase orgânica foi seca com MgSO4 anidro e concentrada sob pressão
reduzida. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica (gradiente de eluição: 0-5% de Et2O
em hexanos), levando a uma mistura 1:1 dos epímeros 44 e 98 (0,0214 g; 0,103 mmol; 41%),
como um óleo levemente amarelado. Ao adicionar HNO3 (0,25 mmol) à mistura reacional o
rendimento da mistura 1:1 de epímeros foi de 40% e a reação foi completada após 2 h.
Os dados espectroscópicos da mistura 44 e 98 foram descritos no “item 2.13”.
196
Parte Experimental
2.18. Preparação do ((1S,8aR)-(1,2,3,4,8,8a-hexa-hidro-1,8a-dimetilnaftalen-6ilóxi)trimetilsilano (105)
i) LiHMDS (2 eq.), THF
- 78 °C, 30 min
ii) TMSCl (2,2 eq.), THF
- 78 °C à t.a., 19 h
O
TMSO
(+)-43
105
A uma solução da octalona (+)-43 (0,178 g; 1,0 mmol) em THF anidro (5 mL), resfriada a 78°C e sob atmosfera de N2, adicionou-se lentamente LiHMDS (1 M em THF; 2 mL; 2 mmol) e
manteve-se a mistura reacional sob agitação por 30 min. Em seguida, adicionou-se TMSCl (282
μL; 0,240 g; 2,2 mmol) a - 78°C e manteve-se o sistema sob agitação a t.a. por 19 h. A mistura
reacional foi dissolvida em pentano (20 mL) e lavada com solução de NaHCO3 (5 mL) e solução
saturada de NaCl (5 mL). As fases aquosas foram reunidas e extraídas com pentano (2 x 10 mL).
As fases orgânicas foram combinadas para subsequente secagem com MgSO4 anidro e
concentração sob pressão reduzida, fornecendo o enol-éter de silício 105. Este produto bruto foi
utilizado para a reação com TTN.
Observação: TMSCl foi destilado232 na presença de CaH2 e armazenado em balão Schlenk.
RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) δ: 0,05 (s; 9H); 0,83 (d; J = 6,4 Hz; 3H); 0,87 (s; 3H); 1,28-1,51 (m;
4H); 1,67-1,77 (m; 1H); 2,14-2,18 (m; 4H); 4,68-4,74 (m; 1H); 5,30-5,33 (m; 1H).
2.19. Reação de contração de anel do ((1S,8aR)-(1,2,3,4,8,8a-hexa-hidro-1,8adimetilnaftalen-6-ilóxi)trimetilsilano (105)
TTN.3H2O (1,1 eq.)
TMOF/MeOH 4:3
0 °C, 1 h
TMSO
7 mL/1 mmol
105
O
+
MeO
O
(+)-44 (35%)
[α]D25 + 56,2 (c 1,0; CHCl3)
(+)-106 (42%)
[α]25D + 12,3 (c 1,1; CHCl3)
"rendimentos calculados a partir de (+)-43"
A uma solução de 105 (bruto da reação anterior) em TMOF (4 mL) e MeOH (3 mL),
resfriada a 0 °C, adicionou-se TTN.3H2O (0,488 g; 1,1 mmol) e este foi prontamente dissolvido.
Após o início da reação observou-se a formação abundante de um precipitado branco e a mistura
reacional foi mantida sob agitação por 1 h. O término da reação foi determinado por CCD e a
suspensão resultante foi filtrada em uma coluna de sílica gel usando CH2Cl2 (100 mL) como
197
Parte Experimental
eluente. O filtrado foi lavado com solução saturada de NaHCO3 (30 mL) e solução saturada de
NaCl (30 mL), seco com MgSO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi
purificado por coluna cromatográfica (Hexanos/Et2O 9:1), obtendo-se (+)-44 (0,072 g; 0,35 mmol;
35%) e (+)-106144 (0,074 g; 0,42 mmol; 42%), ambos como óleos levemente amarelados.
Os dados espectroscópicos de (+)-44 foram descritos no “item 2.14”.
(4aS,5S)-5,6,7,8-Tetra-hidro-4a,5-dimetilnaftalen-2(4aH)-ona (+)-106144
IV (filme) νmax/cm-1: 2937; 2862; 1663; 1627; 1621.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 1,07 (d; J = 5,7 Hz; 3H); 1,15 (s; 3H); 1,36-1,60 (m; 4H); 1,962,01 (m; 1H); 2,31-2,45 (m; 2H); 6,09 (s; 1H); 6,24 (dd; J = 10,0 e 1,2 Hz; 1H); 7,06 (d; J = 10,0
Hz; 1H ).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 16,2; 17,1; 28,0; 30,2; 33,2; 41,6; 43,8; 124,2; 127,5; 155,9;
169,1; 186,7.
EMBR (IE) m/z (int. rel.): 176 (M+•, 30%); 161 (14); 147 (13); 133 (32); 121 (40); 105 (33); 91 (100);
77 (41).
EMAR calc. para [C12H16O + Na]+: 199,1093. Encontrado:199,1088. Desvio: 2,5 ppm.
[α]25D= + 12,3 (c 1,1; CHCl3).
2.20. Preparação do (2S,3aR,4S,7aR)-metil-octa-hidro-3a,4-dimetil-1H-indano-2-carboxilato
(+)-109
H2 (g) 2,5 atm, 5% Pd-C
MeOH, t.a. 3,5 h
O
MeO
O
MeO
(+)-44
H
(+)-109 (94%)
[α]25D + 25,9 (c 0,85; CHCl3)
Um hidrogenador catalítico preenchido com (+)-44 (0,175 g; 0,841 mmol), MeOH (2,7 mL)
e 10% (m/m) Pd-C (0,009 g; 5% g/g) foi purgado três vezes com gás H2. A suspensão resultante
foi mantida sob agitação por 3,5 h a uma pressão de H2 de 2,5 atm. O término da reação foi
determinado através de CG. A mistura foi filtrada utilizando-se Et2O (30 mL) como solvente para
lavagem. A fase orgânica foi seca com MgSO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para
dar origem ao éster (+)-109 (0,166 g; 0,790 mmol; 94%), como um óleo incolor. O produto foi
198
Parte Experimental
obtido com pureza suficiente para adequada identificação espectroscópica e utilização na próxima
etapa da síntese. Uma pequena fração deste material foi purificada por meio de coluna
cromatográfica (Hexanos/Et2O 9:1) para ser utilizada na obtenção dos dados analíticos
Rf: 0,70 (10% AcOEt em hexanos).
IV (filme) νmax/cm-1: 2958; 2927; 2865; 1737; 1199; 1172.
RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ: 0,79 (d; J = 7,0 Hz; 3H); 0,88 (s; 3H); 1,06-1,16 (m; 1H); 1,371,60 (m; 7H); 1,67-1,73 (m; 1H); 1,79-1,85 (m; 1H); 2,05-2,13 (m; 2H); 2,85 (dddd; J = 11,4; 9,5;
8,8 e 5,3 Hz; 1H); 3,67 (s; 3H).
RMN de
13
C (125 MHz, CDCl3) δ: 16,4; 19,9; 21,1; 24,2; 30,7; 32,8; 33,7; 40,6; 41,6; 43,0; 47,3;
51,6; 177,7.
EMBR (IE) m/z (int. rel.): 210 (M+•, 11%); 178 (59); 151 (48); 109 (45); 95 (65); 81 (100); 41 (62).
EMAR calc. para [C13H22O2 + H]+: 211,1693. Encontrado: 211,1689. Desvio: 1,9 ppm.
[α]25D + 25,9 (c 0,85; CHCl3).
2.21. Preparação do ácido (2S,3aR,4S,7aR)-octa-hidro-3a,4-dimetil-1H-indano-2-carboxílico
(+)-110
KOH (10% m/v)/ MeOH 1:1
t.a., 5 h
O
MeO
O
HO
H
(+)-109
H
(+)-110
[α]25D + 18,7 (c 0,42; CHCl3)
A uma solução de 19 (0,166 g; 0,790 mmol) em MeOH (1,6 mL) adicionou-se gota a gota
solução 10% (m/v) de KOH (1,6 mL). A solução amarelada resultante foi mantida sob agitação a
t.a. por 5 h e o término da reação foi determinado através de CG. Adicionou-se solução 10% de
HCl (até pH < 3) observando-se a formação de um precipitado branco que foi dissolvido pela
adição de H2O (20 mL). A solução resultante foi extraída com AcOEt (3 x 25 mL). A fase orgânica
foi lavada com solução saturada de NaCl (20 mL), seca com MgSO4 anidro e concentrada sob
pressão reduzida. O ácido carboxílico (+)-110 (0,155 g) foi obtido como um óleo incolor e foi
usado na próxima etapa sintética sem purificação. Uma pequena fração deste produto foi
199
Parte Experimental
purificada por coluna cromatográfica (gradiente de eluição: 10-20% de AcOEt em hexanos) para
ser utilizado na determinação dos dados analíticos.
IV (filme) νmax/cm-1: 2957; 2920; 2855; 1696.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 0,78 (d; J = 6,9 Hz; 3H); 0,89 (s; 3H); 1,03-1,28 (m; 2H); 1,371,60 (m; 7H); 1,67-1,76 (m; 1H); 1,81-1,90 (m; 1H); 2,05-2,19 (m; 2H); 2,90 (dddd; J = 14,2; 11,5;
9,2 e 5,2 Hz; 1H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 16,4; 19,9; 21,1; 24,2; 30,7; 32,6; 33,7; 40,6; 41,5; 43,1; 47,3;
182,7.
EMBR (IE) m/z (int. rel.): 196 (M+•, 14%); 178 (29); 151 (30); 109 (37); 95 (64); 81 (100).
EMAR calc. para [C12H20O2 + Na]+: 219,1356. Encontrado: 219,1358. Desvio: 0,9 ppm.
[α]25D + 18,7 (c 0,42; CHCl3).
2.22. Reação de metilação do ácido octa-hidro-3a-metil-1H-indano-2-carboxílico (112)
i) MeLi (3 eq.), Et2O
refluxo, 2,5 h
ii) H2O, 0 °C, 10 min
O
HO
HO
O
+
H
113 (83%)
trans:cis 19:1
H
112
H
114 (10%)
A uma solução de 112 (0,161 g; 0,885 mmol) em Et2O (3 mL) adicionou-se gota a gota
solução de MeLi (0,90 mL; 3 M em dietóxi-metano; 2,7 mmol). A mistura reacional foi mantida sob
agitação e refluxo por 2,5 h. Após este período, o sistema foi resfriado em banho de gelo,
adicionou-se H2O (6 mL), manteve-se a agitação por mais 10 min e fez-se extração com Et2O (40
+ 2 x 15 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O
resíduo foi purificado por coluna cromatográfica (Hexanos:Et2O 9:1), fornecendo a cetona 113
(0,132 g; 0,733 mmol; 83%) e o álcool terciário 114 (0,017; 0,087 mmol; 10%), ambos como óleos
incolores. A metil-cetona 113 foi obtida na forma de uma mistura de diastereoisômeros trans:cis,
em relação a metila da junção do anel, na proporção de 19:1.
200
Parte Experimental
Metil-cetona 113
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: (diastereoisômero majoritário) 0,78 (s; 3H); 1,11-1,59 (m; 9H);
1,67-1,80 (m; 3H); 1,94 (ddd; J = 12,5; 6,9 e 3,1 Hz; 1H); 2,14 (s; 3H); 2,97-3,07 (m; 1H);
(diastereoisômero minoritário) 2,55-2,66 (m; 1H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: (diastereoisômero majoritário) 16,9; 21,6; 25,5; 26,4; 28,8; 30,3;
38,9; 41,5; 44,2; 47,3; 48,0; 211,1; (diastereoisômero minoritário) 17,4; 21,4; 24,9; 25,2; 26,3;
29,9; 39,2; 39,6; 41,9; 51,4; 54,2; 212,5.
EMBR (IE) m/z (int. rel.): (diastereoisômero majoritário) 180 (M+•, 1%); 122 (9); 110 (37); 95 (18);
81 (31); 67 (25); 55 (17); 43 (100); (diastereoisômero minoritário) 180 (M+•, 4%); 135 (8); 122 (8);
95 (18); 81 (23); 67 (15); 55 (13); 43 (100).
EMAR calc. para [C12H20O + H]+: 181,1587. Encontrado: 181,1583. Desvio: 2,2 ppm.
Álcool Terciário 114
IV (filme) νmax/cm-1: 3399; 2970; 2829; 2858; 1450; 1376; 1168; 1131.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 0,76 (s; 3H); 1,15 (s; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,02-1,56 (m; 12H); 1,631,74 (m; 2H); 2,07-2,19 (m; 1H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 17,0; 21,7; 25,8; 26,7; 27,0; 28,3; 30,1; 39,3; 41,1; 43,4; 46,1;
48,0; 73,0.
EMBR (IE) m/z (int. rel.): 181 (M+•- CH3, 1%); 163 (3); 138 (4); 95 (8); 81 (13); 67 (13); 59 (100); 41
(31).
EMAR calc. para [C13H24O + Na]+: 219,1719. Encontrado: 219,1695. Desvio: 11 ppm.
2.23. Preparação das 1-((2R,3aR,4S,7aR)- e 1-((2S,3aR,4S,7aR)-octa-hidro-3a,4-dimetil-1Hinden-2-il)etanonas (48)
i) MeLi (2,3 eq.), Et2O
refluxo, 2,5 h
ii) H2O, 0 °C, 10 min
O
HO
H
(+)-110
O
HO
+
H
48 (91%, duas etapas)
trans:cis 7:1
H
115 (5%, duas etapas)
A uma solução de (+)-110 (0,155 g; 0,791 mmol) em Et2O (4 mL), resfriada a 0 °C e sob
atmosfera de N2, adicionou-se gota a gota solução de MeLi (0,60 mL; 3 M em dietóxi-metano; 1,8
201
Parte Experimental
mmol). Após 5 min sob agitação, o banho de gelo foi retirado e a mistura reacional foi mantida sob
agitação e refluxo por 2,5 h. O sistema foi resfriado em banho de gelo, adicionou-se H2O (6 mL) e
manteve-se a agitação por mais 10 min. A solução resultante foi extraída com Et2O (3 x 25 mL) e
a fase orgânica foi seca com MgSO4 anidro. Após concentração do solvente sob pressão reduzida
o resíduo foi purificado por coluna cromatográfica (Hexanos:Et2O 9:1), obtendo-se a cetona 4858
(0,140 g; 0,722 mmol; 91%; duas etapas) e o álcool terciário 115 (0,008; 0,038 mmol; 5%), ambos
como óleos incolores. A metil-cetona 48 foi obtida como uma mistura de diastereoisômeros
trans:cis na proporção de 7:1
Metil-cetona 48
Rf: 0,50 (10% Et2O/hexanos).
IV (filme) νmax/cm-1: 2958; 2925; 2873; 1711; 1462; 1358; 1174.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: (diastereoisômero majoritário) 0,77 (d; J = 6,6 Hz; 3H); 0,89 (s;
3H); 1,00-1,14 (m; 1H); 1,24-1,58 (m; 7H); 1,69-1,81 (m; 2H); 1,97-2,11 (m; 2H); 2,15 (s; 3H); 2,893,06 (m; 1H); (diastereoisômero minoritário) 0,80 (d; J = 6,6 Hz; 3H); 2,14 (s; 3H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: (diastereoisômero majoritário) 16,4; 19,9; 21,1; 24,3; 28,9; 30,7;
31,5; 33,5; 39,9; 43,0; 47,3; 49,5; 211,1; (diastereoisômero minoritário) 16,7; 19,0; 20,9; 23,9;
28,7; 29,6; 30,4; 32,6; 41,4; 44,3; 45,7; 48,2; 211,1.
EMBR (IE) m/z (int. rel.): (diastereoisômero majoritário) 194 (M+•, 0,3%); 176 (3); 109 (8); 95 (7);
81 (10); 67 (8); 55 (9); 43 (100); (diastereoisômero minoritário) 194 (M+•, 2%); 124 (23); 109 (34);
95 (19); 81 (22); 71 (17); 67 (15); 55 (14); 43 (100).
EMAR calc. para [C13H22O + H]+: 195,1743. Encontrado: 195,1741. Desvio: 1,0 ppm.
Álcool Terciário 115
IV (filme) νmax/cm-1: 3420; 2958; 2929; 2873; 1461; 1379; 939.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 0,78 (d; J = 3,9 Hz; 3H); 0,90 (s; 3H); 1,10-1,13 (m; 1H); 1,18 (s;
6H); 1,25-1,50 (m; 7H); 1,54-1,58 (m; 3H); 1,64-1,72 (m; 2H); 2,03-2,11 (m; 1H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 16,4; 20,8; 21,7; 24,8; 27,9; 28,3; 31,0; 31,3; 35,3; 40,0; 42,1;
47,5; 48,7; 71,9.
EMBR (IE) m/z (int. rel.): 195 (M+•- CH3, 0,3%); 177 (2); 152 (5); 109 (8); 81 (10); 79 (6); 59 (100);
41 (41).
202
Parte Experimental
+
EMAR calc. para [C14H26O + Na] : 233,1881. Encontrado: 233,1885. Desvio: 1,7 ppm.
2.24. Preparação do ((Z)-1-((3aR,7S,7aR)-hexa-hidro-7,7a-dimetil-1H-inden-2(3H)ilideno)etóxi)trimetilsilano (47)
HMDS (3 eq.)
TMSI (2 eq.), CH2Cl2
- 40 à 0 °C, 40 min
O
TMSO
H
47
H
48
trans:cis 7:1
A uma solução da cetona 48 (0,089 g; 0,46 mmol) em CH2Cl2 (4,5 mL) anidro, resfriada a 40 °C e mantida sob atmosfera de N2, adicionou-se HMDS (292 μL; 0,222 mg; 1,38 mmol) e TMSI
(131 μL; 0,184 g; 0,92 mmol). A solução levemente amarelada foi agitada a - 40 °C por 10 min e 0
°C por 30 min. A mistura reacional foi vertida em uma mistura de pentano (25 mL) e solução
saturada de NaHCO3 (10 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com pentano
(2 x 10 mL). As fases orgânicas foram reunidas e a solução resultante foi seca com Na2SO4 anidro
e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi filtrado em uma pequena coluna de sílica gel
(2,5 cm) utilizando pentano (70 mL). Após evaporação do solvente, 47 foi obtido como um óleo
incolor. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte da rota sintética.
RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) δ: 0,17 (s; 9H); 0,77 (d; J = 6,4 Hz; 3H); 0,88 (s; 3H); 1,17-2,53 (m;
12H); 1,72 (s; 3H).
2.25. Preparação do (2R,3aR,4S,7aR)-2-acetil-octa-hidro-3a,4-dimetil-1H-indano-2carboxilato de metila (+)-46
i) MeLi (3 eq.), THF
- 40 à 0 °C, 20 min
ii) CNCO2Me (3,3 eq.), THF
- 40 à 0 °C, 1 h
TMSO
O
MeO
7
H
O
(+)-46 (64%, partindo de 48)
H
47
[α]25D + 60,8 (c 1,0; CHCl3)
A uma solução contendo o produto bruto 47 em THF anidro (4,5 mL), resfriada a - 40 °C e
mantida sob atmosfera de N2, adicionou-se solução de MeLi (0,460 mL; 3 M em dietóxi-metano;
1,38 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 10 min a - 40 °C e 10 min a 0 °C. Adicionou-se
203
Parte Experimental
cianoformiato de metila (120 μL; 128 mg; 1,51 mmol) mantendo-se o sistema sobre agitação a 40 °C por 15 min e a 0°C por 45 min. O resíduo foi particionado entre H2O (10 mL) e Et2O (25 mL)
e a fase aquosa foi extraída com Et2O (2 x 13 mL). As fases orgânicas foram reunidas e a solução
resultante foi lavada solução saturada de NaHCO3 (6 mL) e solução saturada de NaCl (6 mL).
Após secagem com Na2SO4 anidro e concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado
por coluna cromatográfica (Hexanos/Et2O 9:1), fornecendo o produto (+)-4658 (0,074 g; 0,29 mmol;
64%), como um óleo incolor.
Rf: 0,55 (10% Et2O/hexanos).
IV (filme) νmax/cm-1: 2958; 2927; 1745; 1715; 1251; 1235; 1152.
RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ: 0,77 (d; J = 6,5 Hz; 3 H); 0,91 (s; 3H); 1,02-1,10 (m; 1H); 1,151,21 (m; 1H); 1,32-1,37 (m; 1H); 1,42-1,46 (m; 2H); 1,53-1,56 (m; 2H); 1,75 (d; J = 14,0 Hz; 1H);
1,87-1,93 (m; 1H); 2,11-2,16 (m; 1H); 2,13 (s; 3H); 2,30 (t; J = 13,3 Hz; 1H); 2,52 (d; J = 14,0 Hz;
1H); 3,72 (s; 3H).
RMN de
13
C (125 MHz, CDCl3) δ: 16,3; 19,4; 20,9; 23,5; 26,5; 30,5; 32,9; 35,3; 43,5; 44,0; 46,2;
52,6; 64,4; 174,6; 203,7.
EMBR (IE) m/z (int. rel.): 252 (M+•, 0,6%); 210 (75); 192 (9); 129 (26); 109 (35); 100 (20); 43 (100).
EMAR calc. para [C15H24O3 + Na]+: 275,1618. Encontrado: 275,1628. Desvio: 3,6 ppm.
[α]25D + 60,8 (c 1,0; CHCl3).
2.26. Preparação da γ-lactona 119
O
O
DIB (1,1 eq.), KOH (3 eq.)
MeOH, 0 °C à t.a., 24 h
MeO
O
H
(+)-46
O
MeO OMe H
119 (47%)
A uma solução contendo KOH (0,0111 g; 0,196 mmol) em MeOH anidro (100 μL), resfriada
a 0 °C, adicionou-se solução de (+)-46 (0,015 g; 0,060 mmol) em MeOH (50 μL) e a mistura
resultante foi agitada por 15 min. Adicionou-se DIB (0,021 g; 0,065 mmol) mantendo-se o sistema
sobre agitação a 0 °C por 15 min e a t.a. por 24 h. O resíduo foi dissolvido em H2O (1 mL) e
extraído com CH2Cl2 (3 x 5 mL). As fases orgânicas foram reunidas e a solução resultante foi
204
Parte Experimental
lavada com H2O (3 mL), seca com MgSO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo
foi purificado por coluna cromatográfica (Hexanos/AcOEt 9:1), fornecendo o produto 119 (0,0079
g; 0,028 mmol; 47%), como um óleo amarelado.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 0,83 (d; J = 6,9 Hz; 3 H); 1,00 (s; 3H); 1,09-1,65 (m; 9H); 2,192,29 (m; 1H); 3,35 (s; 3H); 3,39 (s; 3H); 3,98 (d; J = 9,9 Hz; 1H); 4,13 (d; J = 9,9 Hz; 1H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 16,3; 19,9; 21,6; 23,8; 31,1; 34,8; 36,1; 41,9; 42,6; 44,0; 50,3;
50,4; 55,1; 67,4; 104,9; 180,8.
EMBR (IE) m/z (int. rel.): 282 (M+•, 29%); 172 (13); 109 (19); 104 (43); 103 (28); 88 (100).
2.27. Descarboxilação de (+)-46
O
i) DIB (1,1 eq.), KOH (3 eq.)
MeOH, 0 °C à t.a., 24 h
ii) HCl 5%, 0 °C à t.a., 24 h
MeO
O
O
H
H
(+)-46
48 (68%)
cis:trans 2:1
A uma solução contendo KOH (0,011 g; 0,20 mmol) em MeOH anidro (100 μL), resfriada a
0 °C, adicionou-se solução de (+)-46 (0,015 g; 0,060 mmol) em MeOH (50 μL) e a mistura
resultante foi agitada por 15 min. Adicionou-se DIB (0,021 g; 0,065 mmol) mantendo-se o sistema
sobre agitação a 0 °C por 15 min e a t.a. por 24 h. A mistura foi novamente resfriada a 0°C,
adicionou-se solução 5% (v/v) de HCl (150 μL) e manteve-se a agitação por 24 h sob t.a.. O
resíduo foi dissolvido em H2O (1 mL) e extraído com CH2Cl2 (3 x 5 mL). As fases orgânicas foram
reunidas e a solução resultante foi lavada com H2O (3 mL), seca com MgSO4 anidro e
concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica
(Hexanos/AcOEt 9:1), fornecendo a metil-cetona 48 (0,0079 g; 0,040 mmol; 68%), como um óleo
incolor e na forma de uma mistura de diastereoisômeros cis:trans 2:1.
RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) δ: (diastereoisômero majoritário) 0,80 (d; J = 6,4 Hz; 3H); 0,89 (s;
3H); 1,00-1,58 (m; 8H); 1,69-2,11 (m; 4H); 2,14 (s; 3H); 2,89-3,06 (m; 1H); (diastereoisômero
minoritário) 0,77 (d; J = 6,8 Hz; 3H); 2,15 (s; 3H).
205
Parte Experimental
EMBR (IE) m/z (int. rel.): (diastereoisômero majoritário) 194 (M+•, 2%); 124 (23); 109 (34); 95 (19);
81 (22); 71 (17); 67 (15); 55 (14); 43 (100); (diastereoisômero minoritário) 194 (M+•, 0,3%); 176 (3);
109 (8); 95 (7); 81 (10); 67 (8); 55 (9); 43 (100).
2.28. Preparação do ácido o-iodosobenzóico (126)
I
I=O
CO2H
NaIO4 (2,2 eq.), H2O
Refluxo, 16 h
CO2H
126 (64%)
A uma suspensão de NaIO4 (23,5 g; 110 mmol) em H2O (100 mL), sob agitação vigorosa,
adicionou-se ácido iodobenzóico (12,4 g; 50 mmol). A mistura reacional foi mantida sob agitação e
refluxo por 16 h. A suspensão resultante foi vertida sob água gelada (250 mL) e agitada até o
sistema atingir t.a. O sólido formado foi separado por filtração, lavado com água gelada (2 x 50
mL) e acetona (3 x 50 mL) e seco sob vácuo. Finalmente, o ácido o-iodosobenzóico (126)149 foi
obtido como um sólido branco (8,53 g; 32 mmol; 64%).
Pf: 231,5-233,2 °C; Lit.149 234 °C.
IV (KBr) νmax/cm-1: 1613; 1563; 1343; 742; 585.
2.29. Preparação da α-hidróxi-acetofenona (129) em duas etapas
O
126 (1,1 eq.)
KOH (3 eq.), MeOH
0 °C à t.a., 20 h
H3CO OCH3
OH
127
128
O
H2SO4 5%, CH2Cl2
0 °C, 30 min
OH
129
(48%, duas etapas)
Primeira etapa: A uma solução de hidróxido de potássio (0,168 g; 3,0 mmol) em MeOH (1,6
mL), resfriada a 0°C, adicionou-se uma solução de acetofenona (127) (0,120 g; 1,0 mmol) em
MeOH (0,4 mL) e manteve-se a agitação por 15 min. Em seguida, adicionou-se 126 (0,290 g; 1,1
mmol) e a suspensão resultante foi agitada por 20 h. O término da reação foi determinado por
CCD e a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em H2O
(5 mL) e extraído com CH2Cl2 (20 + 2 x 13 mL). As fases orgânicas foram reunidas e a solução
resultante foi lavada com H2O (10 mL), seca com MgSO4 anidro e concentrada sob pressão
206
Parte Experimental
reduzida. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica (Hexanos/AcOEt 8:2), obtendo-se
uma mistura do 2,2-dimetóxi-2-feniletanol (128)150 e da α-hidróxi-acetofenona (129)150 na
proporção de 3:1 (0,118 g), como um óleo levemente amarelado.
Segunda etapa: A uma solução contendo a mistura obtida na etapa anterior (0,118 g) em CH2Cl2
(1,5 mL), resfriada a 0°C, adicionou-se uma solução 5% (v/v) de H2SO4 (1,5 mL) e a solução
resultante foi mantida sob agitação por 30 min. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi
extraída com CH2Cl2 (3 x 10 mL). As fases orgânicas foram reunidas e a solução resultante foi
lavada com H2O (2 x 5 mL), seca com MgSO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O
resíduo foi purificado por coluna cromatográfica (Hexanos/AcOEt 9:1) para fornecer a α-hidróxiacetofenona 129150 (0,065 g; 0,48 mmol; 48%), como um sólido branco.
2,2-Dimetóxi-2-feniletanol (128)
RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) δ: 2,04 (s; 1H); 3,26 (s; 6H); 3,79 (s; 2H); 7,27-7,95 (m; 5H).
α-Hidróxi-acetofenona (129)
Pf: 83-85 °C; Lit.150 86-87 °C.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 4,88 (s; 2H); 7,26-7,53 (m; 2H); 7,60-7,66 (m; 1H); 7,90-7,94 (m;
2H).
RMN de 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 65,4; 127,7; 127,7; 128,9; 128,9; 133,3; 134,3; 196,4.
2.30. Preparação da α-hidróxi-acetofenona (28) em uma etapa
O
i) 126 (1,1 eq.), KOH (3 eq.)
MeOH, 0 °C à t.a., 20 h
ii) H2SO4 5%, 0 °C à t.a., 18 h
127
O
OH
129 (54%)
A uma solução de hidróxido de potássio (0,168 g; 3,0 mmol) em MeOH (1,6 mL), resfriada
a 0°C, adicionou-se uma solução de acetofenona (0,120 g; 1,0 mmol) em MeOH (0,4 mL) e
manteve-se a agitação por 15 min. Em seguida, adicionou-se 126 (0,290 g; 1,1 mmol) e a
suspensão resultante foi agitada por 22 h. A formação do intermediário acetal 128 foi indicada por
CCD. O sistema foi resfriado em banho de gelo, adicionou-se uma solução 5% (v/v) de H2SO4 (2
mL) e a mistura reacional foi agitada a t.a. por 18 h. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa
foi extraída com CH2Cl2 (3 x 10 mL). As fases orgânicas foram reunidas e a solução resultante foi
207
Parte Experimental
lavada com H2O (2 x 5 mL), seca com MgSO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O
resíduo foi purificado por coluna cromatográfica (Hexanos/AcOEt 8:2), levando à α-hidróxiacetofenona 129150 (0,074 g; 0,54 mmol; 54%), como um sólido branco.
Os dados espectroscópicos de 129 foram descritos no “item 2.29”.
2.31. Preparação da α-hidróxi-cetona 130
O
i) DIB (2 eq.), KOH (6 eq.)
MeOH, 0 °C, 45 min
ii) H2SO4 5%, 0 °C, 35 min
MeO
O
H
(+)-46
O
MeO
HO
H
O
130 (62%)
Uma solução de (+)-46 (0,052 g; 0,21 mmol) em MeOH (1,6 mL) anidro foi adicionada gota
a gota e sob agitação a uma solução resfriada (0 °C) de KOH (0,070 g; 1,25 mmol) em MeOH (1
mL) anidro. Após agitação por 15 min, DIB (0,133 g; 0,413 mmol) foi adicionado em pequenas
porções e a mistura reacional foi agitada a 0 °C por 45 min. Uma solução aquosa 5% (v/v) de
H2SO4 (1,3 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a 0 °C por 35 min. Adicionou-se H2O (3 mL)
e fez-se extração com CH2Cl2 (20 + 2 x 6 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com
solução saturada de NaCl (5 mL) e secas com MgSO4 anidro. O solvente foi removido sob
pressão reduzida e o resíduo foi purificado por coluna cromatográfica (Hexanos:Et2O 9:1), dando
origem a 130 (0,036 g; 0,13 mmol; 62%), como um óleo incolor.
IV (filme) νmax/cm-1: 3490; 2959; 2927; 1752; 1716; 1255; 1051.
RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ: 0,79 (d; J = 6,6 Hz; 3H); 0,92 (s; 3H); 1,03-1,58 (m; 7H); 1,82 (d;
J = 14,2 Hz; 1H); 1,88-1,95 (m; 1H); 2,20 (dd; J = 13,3 e 7,1 Hz; 1H); 2,31 (t; J = 13,2 Hz; 1H);
2,57 (d; J = 14,2 Hz; 1H); 3,72 (s; 3H); 4,27 (d; J = 18,5 Hz; 1H); 4,36 (d; J = 18,5 Hz; 1H).
RMN de
13
C (125 MHz, CDCl3) δ: 18,3; 19,3; 20,8; 23,3; 30,4; 33,1; 35,7; 43,6; 44,6; 46,1; 52,9;
61,3; 66,4; 173,8; 206,7.
EMBR (IE) m/z (int. rel.): 236 (M+• - MeOH; 0,5%); 124 (17); 123 (100); 109 (39); 79 (26); 41 (42).
EMAR calc. para [C15H24O4 + Na]+: 291,1567. Encontrado: 291,1574. Desvio: 2,4 ppm.
208
Parte Experimental
2.32. Preparação da (2'R,3a'R,4'S,7a'R)-3a',4'-dimetil-octa-hidro-2H-espiro[furan-3,2'indano]-2,4(5H)-diona (+)-118
O
O
TFA, CH2Cl2
t.a., 16,5 h
MeO
HO
O
O
H
O
(+)-118 (99%)
H
130
[α]25D + 43,1 (c 1,0; CHCl3)
O composto 130 (0,036 g; 0,13 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (1,2 mL) e acidificado com
TFA (12 µL). A mistura reacional foi mantida sob agitação a t.a. por 16,5 h. A solução resultante
foi diluída com CH2Cl2 (10 mL), lavada com solução saturada de NaHCO3 (3 mL) e seca com
MgSO4 anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida levando à (+)-118 (0,0301 g; 0,129
mmol; 99%) como um sólido branco, que foi utilizado na próxima etapa sem purificação.
Pf: 96,0-97,1 °C.
IV (HBr) νmax/cm-1: 2959; 2920; 2853; 1794; 1750; 1052.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 0,81 (d; J = 6,7 Hz; 3H); 0,99 (s; 3H); 1,06-1,20 (m; 1H); 1,461,59 (m; 6H); 1,73-1,85 (m; 1H); 1,79 (d; J = 13,6 Hz; 1H); 1,90-2,01 (m; 1H); 2,11 (d; J = 13,6 Hz;
1H); 2,27-2,30 (m; 1H); 4,62 (d; J = 20,2 Hz; 1H); 4,69 (d; J = 20,2 Hz; 1H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 16,4; 19,0; 20,7; 23,3; 30,6; 32,3; 39,6; 45,2; 46,8; 47,0; 51,5;
72,4; 179,2; 210,6.
EMBR (IE) m/z (int. rel.): 236 (M+•; 1,0%); 124 (18); 123 (100); 109 (30); 81 (19); 41 (35).
EMAR calc. para [C14H20O3 + H]+: 237,1485. Encontrado: 237,1488. Desvio: 1,3 ppm.
[α]25D + 43,1 (c 1,0; CHCl3).
2.33. Preparação da (+)-Baquenolida A, (+)-1
O
O
Ph3P=CH2 (3 eq.), THF
0°C à t.a., 1 h
O
O
O
H
H
(+)-118
(+)-1 (62%)
[α]25D + 16,9 (c 0,95; MeOH)
Lit20 [α]20D + 17 (c 1,0; MeOH)
209
Parte Experimental
A uma solução de Ph3PCH3Br (0,130 g; 0,36 mmol) em THF (3 mL) anidro, sob forte fluxo
de N2 e a 0 °C, foi adicionada gota a gota uma solução de NaHMDS (330 µL;1 M em hexanos;
0,33 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C por 45 min dando origem a uma solução amarela. Em
seguida, foi adicionada gota a gota uma solução de (+)-128 (0,026 g; 0,11 mmol) em THF (0.5 mL)
anidro. A solução resultante amarela clara foi agitada a t.a. por 1 h. A reação foi finalizada H2O (10
mL) e extraída com Et2O (3 x 10 mL). A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (5
mL) e seca com MgSO4 anidro. Depois da evaporação do solvente o resíduo foi purificado por
coluna cromatográfica (Hexanos/AcOEt 9:1) para fornecer a (+)-baquenolida A, (+)-1 (0,016 g;
0,068 mmol; 62%), como um sólido branco.
Pf: 80,3-80,6 °C (Lit20 80,5-80,6 °C).
IV (KBr) νmax/cm-1: 2959; 2923; 2853; 1777; 1655; 1021.
RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ: 0,85 (d; J = 6,8 Hz; 3H); 0,99 (s; 3H); 1,12-1,21 (m; 1H); 1,411,50 (m; 3H); 1,50-1,64 (m; 3H); 1,94-1,99 (m; 3H); 2,09 (t; J = 13,1 Hz; 1H); 2,24-2,30 (m; 1H);
4,74 (dt; J = 12,8 e 2,2 Hz; 1H); 4,80 (dt; J = 12,8 e 2,2 Hz; 1H); 5,03 (td; J = 2,2 e 0,7 Hz; 1H);
5,11 (td; J = 2,2 e 0,7 Hz; 1H).
RMN de
13
C (125 MHz, CDCl3) δ: 16,3; 19,2; 21,0; 23,3; 30,9; 33,9; 42,3; 44,0; 46,2; 48,5; 49,8;
70,4; 105,8; 150,4; 182,6.
EMBR (IE) m/z (int. rel.): 234 (M+•; 1,8%); 124 (58); 122 (34); 109 (87); 111 (52); 95 (20); 41 (100).
EMAR calc. para [C15H22O2 + Na]+: 257,1512. Encontrado: 257,1509. Desvio: 2,4 ppm.
[α]25D + 16,9 (c 0,95; MeOH); Lit20 [α]20D + 17 (c 1,0; MeOH).
2.34. Preparação do 1,2,3,4-tetra-hidro-1-metileno-naftaleno (132)
O
H2
C
Cp2Ti
Cl
AlMe2 (1 eq.)
THF, 0 °C, 30 min
131
132 (66%)
A uma solução da 1-tetralona (131) (30 mg; 0,21 mmol) em THF (1 mL) anidro, sob
atmosfera inerte e a 0 °C, foi adicionada a solução do reagente de Tebbe (0,5 M em PhMe; 420
µL). A mistura reacional foi mantida sob agitação a 0 °C por 30 min e adicionou-se Et2O (10 mL) e
210
Parte Experimental
solução 0,1 M de NaOH (3 gotas). A mistura foi filtrada em celite, lavada com Et2O (10 mL) e
evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi filtrado em alumina básica empregando Et2O (30
mL) como solvente para lavagem e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto
bruto foi purificado por coluna cromatográfica (gradiente de eluição: 0-5% de Et2O em hexanos)
para dar origem a 132 (19,8 mmg; 0,138 mmol; 66%), como um óleo incolor.
RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) δ: 1,83 (m; 2H); 2,50 (m; 2H); 2,81 (t; J = 6,0 Hz; 2H); 4,80 (d; J =
1,1 Hz; 1H); 5,33 (d; J = 1,1 Hz; 1H); 6,90-7,55 (m; 4H).
3. Oxidação de Cis-Octalinas Promovida por TTN em Acetonitrila
3.1.
O
Preparação da 2-metil-ciclo-hex-2-enona (8)
O
O
NBS (1,2 eq.)
NaHSO4.SiO2
Et2O, t.a., 2 h
O
Br
Br
+
O
O
+
destilação
170
169
168
Li2CO3 (3 eq.), LiBr (3 eq.)
DMF, refluxo, 3h
8
171
(95:5)
(95:5)
Separação por coluna
(Hex:AcOEt 9:1)
8
(78%, partindo de 168)
A uma mistura de 2-metil-ciclo-hexanona (168) (9,24 g; 82,4 mmol ) e NBS recém
cristalizado (30,0 g; 94,3 mmol) em éter etílico (200 mL) adicionou-se NaHSO4.SiO2 (2,5 g). A
suspensão resultante foi mantida sob agitação a t.a. por 2 h. Foi observado o aparecimento
gradual de uma coloração alaranjada ao longo da reação e uma brusca descoloração da solução
após 1,5 h de reação. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão
reduzida originando um óleo alaranjado (15,6 g). O resíduo foi dissolvido em DMF anidro (150 mL)
e adicionou-se Li2CO3 (18,3 g; 247 mmol) e LiBr (21,5 g; 247 mmol). A suspensão foi agitada sob
refluxo e atmosfera de N2 durante 3 h. A mistura reacional foi resfriada até t.a. e o sólido
decantado. O sobrenadante foi diluído em H2O (200 mL) e a solução extraída com éter etílico (3 x
200 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4 anidro e o solvente evaporado sob pressão
211
Parte Experimental
reduzida. O resíduo foi destilado à pressão atmosférica (Pe: 172-178 °C), levando à 2-metil-ciclohex-2-enona (8)98,169 (7,08 g; 64,3 mmol; 78%), como um líquido incolor.
A preparação do catalisador NaHSO4.SiO2 foi efetuada da seguinte maneira: A uma solução de
NaHSO4.H2O (4,14g) em H2O (20 mL) foi adicionada sílica gel 200-400 Mesh (10 g). A mistura foi
agitada por 15 min e aquecida até evaporação do excesso de água para obtenção de um pó
branco finamente dividido. O catalisador foi seco em estufa (120 °C) por 48 h e posteriormente
utilizado para a reação de bromação.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 1,75 (q; J = 2,0 Hz; 3H); 1,95 (q; J = 8,0 Hz; 2H); 2,29-2,36 (m;
2H); 2,42 (dd; J = 5,6 e 5,0 Hz; 2H); 6,73-6,77 (m; 1H).
3.2.
Preparação da 3,4,4a,5,8,8a-hexa-hidro-6,8a-dimetilnaftalen-1(2H)-ona (163)
O
O
+
AlCl3 (25 mol%), PhMe
t.a., 24 h
H
8
163 (50%)
A uma suspensão de AlCl3 (2,15 g; 16,1 mmol) em tolueno anidro (120 mL), foi adicionada
a enona 8 (7,00 g; 64,3 mmol). A mistura foi mantida sob agitação por 20 min e adicionou-se
isopreno (12,9 mL; 257 mmol) sob banho de gelo. O banho de gelo foi removido e a mistura
reacional foi mantida sob agitação a t.a. por 24 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
Adicionou-se H2O (50 mL) ao resíduo e fez-se extração com éter (3 x 50 mL). A fase orgânica foi
lavada com H2O (30 mL) e solução saturada de NaCl (30 mL), seca com MgSO4 anidro e
concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi destilado em trompa de vácuo (Pe: 135-140 °C;
1 mmHg) levando à octalona 16398,170 (5,70 g; 32,1 mmol; 50%), como um óleo incolor.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 1,10 (s; 3H); 1,67 (s; 1H); 1,57-1,77 (m; 8H); 1,99-2,03 (m; 1H);
2,16-2,34 (m; 2H); 2,54-2,57 (m; 1H); 2,58-2,62 (m; 1H); 5,30-5,32 (m; 1H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 20,4; 23,7; 25,2; 27,9; 31,7; 33,1; 37,2; 41,6; 47,4; 116,9; 130,9;
215,6.
212
Parte Experimental
3.3.
Preparação do 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidro-4a,7-dimetilnaftaleno (69)
O
i) NH2NH2.H2O (5 eq.), 130 °C
trietilenoglicol, 1,5 h
ii) KOH (6 eq.), 130 °C, 4,5 h
H
H
163
69 (30%)
A uma solução da octalona 163 (0,891 g; 5,00 mmol) em trietilenoglicol (5 mL) adicionouse NH2NH2.H2O (1,25 mL; 25,0 mmol). A solução resultante foi mantida sob refluxo e agitação por
1,5 h. A mistura foi resfriada até t.a., adicionou-se KOH em pastilhas (1,67 g; 29,8 mmol) e
manteve-se o sistema sob refluxo por 4,5 h. A mistura reacional foi vertida em gelo, acidificada
com solução aquosa de HCl (6 M) e extraída com hexanos (3 x 50 mL). A fase orgânica foi lavada
com solução saturada de NaCl (30 mL), seca com MgSO4 anidro e o solvente evaporado sob
pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica (Hexanos como eluente)
para a obtenção do produto 6998,99 (0,246 g; 1,50 mmol; 30%), como um óleo incolor.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 0,87 (s; 3H); 1,10-1,70 (m; 11H); 1,68 (s; 3H); 2,24-2,30 (m; 2H);
5,24 (s; 1H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 22,4; 22,7; 23,7; 26,4; 28,5; 29,5; 31,6; 34,8; 39,0; 40,5; 118,4;
130,5.
3.4.
Preparação do 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidro-8a-metilnaftalen-1-ol (164)
O
OH
NaBH4 (1 eq.), MeOH
-78 °C, 1 h
H
162
H
164 (90%)
A uma solução da octalona 162 (1,64 g; 10,0 mmol) em MeOH (30 mL), resfriada a - 78 °C,
adicionou-se NaBH4 (0,380 g; 10,0 mmol). A suspensão resultante foi mantida sob agitação por 1
h. Após o término da reação, adicionou-se H2O (30 mL) e fez-se extração com AcOEt (3 x 30 mL).
A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (20 mL), seca com MgSO4 anidro e
concentrada sob pressão reduzida, obtendo-se o octalol 16498,171 (1,50 g; 9,02 mmol; 90%), como
um óleo incolor.
213
Parte Experimental
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 1,05 (s; 3H); 1,22-1,77 (m; 10H); 2,13-2,39 (m; 2H); 3,31 (dd; J =
10,7 e 4,6 Hz; 1H); 5,50-5,64 (m; 2H).
RMN de 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 23,3; 24,0; 25,9; 28,6; 29,0; 30,5; 37,1; 39,2; 78,1; 123,8; 124,0.
3.5.
Preparação do 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidro-6,8a-dimetilnaftalen-1-ol (165)
O
OH
NaBH4 (1 eq.), MeOH
-78 °C, 1 h
H
163
H
165 (92%)
A reação foi realizada seguindo o procedimento descrito no “item 3.4”, mas empregando a
octalona 163 (1,78 g; 10,0 mmol). O octalol 16598,171 (1,66 g; 9,22 mmol; 92%) foi obtido como um
óleo incolor.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 1,02 (s; 3H); 1,20-1,35 (m; 4H); 1,64 (s; 3H); 1,64-1,76 (m; 6H);
2,13-2,33 (m; 2H); 3,33 (dd; J = 11,0 e 4,5 Hz; 1H); 5,28 (s; 1H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 23,4; 23,6; 24,0; 26,1; 28,8; 30,6; 34,0; 36,8; 39,9; 78,2; 117,7;
130,7.
3.6.
Preparação do 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidro-1-metóxi-6,8a-dimetilnaftaleno (166)
OMe
OH
i) BuLi (2,5 eq.), THF, 0 °C, 5 min
ii) MeI (8 eq.), t.a., 16 h
H
H
166 (78%)
165
A uma solução do octalol 165 (0,180 g; 1,00 mmol) em THF anidro (3,0 mL), mantida em
banho de gelo e sob atmosfera de N2, adicionou-se solução 2,5 M de BuLi (1,0 mL; 2,5 mmol). A
mistura foi mantida sob agitação por 5 min e adicionou-se MeI (0,50 mL; 8,0 mmol). O banho de
gelo foi removido e o sistema foi mantido sob agitação a t.a. por 16 h. Adicionou-se H2O (10 mL) à
mistura reacional e fez-se extração da solução resultante com AcOEt (3 x 25 mL). A fase orgânica
foi lavada com solução saturada de NaCl (10 mL), seca com MgSO4 anidro e concentrada sob
pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica (Hexanos/AcOEt 6:1), dando
origem ao éter 166 (0,150 g; 0,773 mmol; 78%), como um óleo incolor.
214
Parte Experimental
-1
IV (filme) νmax/cm ): 2964; 2930; 2857; 1466; 1102.
RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ: 1,01 (s; 3H); 1,18-1,33 (m; 5H); 1,49-1,54 (m; 1H); 1,58-1,62 (m;
1H); 1,62 (s; 3H); 1,70-1,75 (m; 1H); 1,89-1,93 (m; 1H); 2,14-2,18 (m; 1H); 2,27-2,31 (m; 1H); 2,77
(dd, J = 11,0 e 4,5 Hz; 1H); 3,36 (s; 3H); 5,25-5,26 (m; 1H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 23,7; 23,9; 24,0; 25,7; 26,7; 29,0; 34,0; 36,9; 40,4; 57,7; 87,8;
118,1; 130,2.
EMBR (IE) m/z (int. rel.) 194 (M+•, 13%); 162 (85); 147 (57); 119 (64); 106 (97); 105 (100); 91 (59).
EMAR calc. para [C13H22O + Na]+: 217,1563. Encontrado: 217,1562. Desvio: 0,46 ppm.
3.7.
Preparação do (1,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidro-4a,7-dimetilnaftalen-4-ilóxi)trimetilsilano
(167)
OH
OTMS
HMDS (0,7 eq.), KBr (9 mol %)
MeCN, t.a., 30 min
H
H
165
167 (90%)
A uma mistura do octalol 165 (0,190 g; 1,10 mmol) e KBr (0,05 g; 0,1 mmol) em MeCN (3,0
mL), adicionou-se gota a gota HMDS (0,30 mL; 0,70 mmol). A mistura foi mantida sob agitação
magnética a t.a. por 30 min. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se H2O
(10 mL) ao resíduo e fez-se extração com hexanos (2 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com
MgSO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 167 (0,243 g; 0,949 mmol; 90%),
como um óleo incolor.
IV (filme) νmax/cm-1: 2962; 2932; 2857; 1250; 1092; 838.
RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ: 0,10 (s; 9H); 0,92 (s; 3H); 1,14-1,31 (m; 4H); 1,47-1,75 (m; 6H);
1,62 (s; 3H); 2,14 (d; J = 17,5 Hz; 1H); 2,29 (d; J = 17,5 Hz; 1H); 3,29 (dd; J = 11,5 e 5,0 Hz; 1H);
5,27 (s; 1 H).
RMN de
13
C (125 MHz, CDCl3) δ: 0,5; 23,7; 23,9; 24,2; 26,5; 28,9; 31,2; 34,4; 37,2; 40,1; 78,8;
118,4; 130,2.
EMBR (IE) m/z (int. rel.) 252 (M+•, 3%); 162 (100); 147 (59); 119 (66); 106 (77); 105 (80); 91 (36);
74 (58); 73 (68).
215
Parte Experimental
EMAR calc. para [C15H28OSi + Na]+: 275,1802. Encontrado: 275,1803. Desvio: 0,36 ppm.
3.8.
Preparação da octa-hidro-3a-metil-1H-indano-2-carbaldeído (154): Procedimento
geral para a oxidação de olefinas com tálio(III) em MeCN
O
TTN.3H2O (1,1 eq.), MeCN
PM, 0 ºC, 8 min
H
H
68
H
154 (50%)*
* mistura de diastereoisômeros
na proporção de 9:2
A uma mistura da olefina 68 (0,149 g; 0,993 mmol) e peneira molecular 3Å (0,070 g) em
MeCN (5,0 mL), mantida em banho de gelo, adicionou-se TTN.3H2O (0,460 g; 1,09 mmol). A
mistura reacional foi mantida sob agitação por 8 min e o término da reação foi verificado por CCD.
A suspensão resultante foi filtrada, sob pressão, em uma coluna de gel de sílica (15 cm) usando
CH2Cl2 (150 mL) como eluente. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (15 mL)
e seca com MgSO4 anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado
por coluna cromatográfica (hexano/AcOEt 5:1), obtendo-se 15499 (0,0830 g; 0,500 mmol; 50%),
como um óleo incolor e como uma mistura de diastereoisômeros, cuja proporção de 9:2 foi
determinada por RMN.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: (diastereoisômero majoritário) 0,99 (s; 3H); 1,20-1,63 (m; 10H);
1,76-2,05 (m; 3H); 2,86-2,94 (m; 1H); 9,65 (d; J = 2,1 Hz; 1H); (diastereoisômero minoritário) 1,01
(s; 3H); 9,70 (d; J = 2,1 Hz; 1H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: (diastereoisômero majoritário) 21,8; 22,2; 25,6; 26,0; 29,4; 33,6;
39,5; 40,9; 44,4; 48,2; 204,0; (diastereoisômero minoritário) 22,2; 22,8; 26,8; 26,9; 30,2; 34,0;
38,0; 44,4; 44,8; 48,7; 204,5.
O produto 154 sofreu oxidação ao ácido octa-hidro-3a-metil-1H-indano-2-carboxílico (146) após
ser mantido em geladeira por 10 dias:
IV (filme) νmax/cm-1: 3300-2564; 1703; 1291; 1233.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: (diastereoisômero majoritário) 1,03 (s; 3H); 1,17-1,75 (m; 11H);
1,85-2,08 (m; 3H); 2,90-3,03 (m; 1H); (diastereoisômero minoritário) 0,98 (s; 3H).
216
Parte Experimental
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: (diastereoisômero majoritário) 21,6; 22,1; 25,3; 25,8; 32,6; 33,3;
39,9; 41,1; 43,4; 44,4; 183,5; (diastereoisômero minoritário) 22,3; 22,9; 26,8; 26,9; 33,5; 34,2;
30,4; 41,0; 44,4; 45,1; 183,3.
EMBR (IE) m/z (int. rel.) 182 (M+•, 4%); 110 (100); 95 (37); 81 (53); 67 (33).
EMAR calc. para [C11H18O2 + Na]+: 205,1199. Encontrado: 205,1197. Desvio: 0,98 ppm.
3.9.
Preparação da 1-(octa-hidro-3a-metil-1H-inden-2-il)etanona (71)
O
TTN.3H2O (1,1 eq.), MeCN
PM, 0 ºC, 10 min
H
69
H
71 (40%)
cis:trans 1:1
A reação foi feita seguindo o procedimento geral descrito no “item 3.8”, mas usando a
olefina 69 (0,0911 g; 0,555 mmol), peneira molecular 3Å (0,040 g), MeCN (5,0 mL) e TTN.3H2O
(0,255 g; 0,605 mmol). O tempo de reação foi de 10 min e o resíduo foi purificado por coluna
cromatográfica (Hexanos/AcOEt 9:1), fornecendo 7198,99 (0,0394 g; 0,220 mmol; 40%), como um
óleo incolor e como uma mistura dos diastereoisômeros cis:trans 1:1, cuja proporção foi
determinada por RMN.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 0,98 (s; 3H); 0,99 (s; 3H)*; 1,15-2,05 (m; 26H); 2,14 (s; 3H); 2,16
(s; 3H)*; 2,99-3,09 (m; 2H)*.
* sinais do outro diastereoisômero.
3.10. Preparação do deca-hidro-6,8a-dimetilnaftaleno-1,6,7-triol (175) a partir de 165
OH
OH
TTN.3H2O (1,1 eq.), MeCN
PM, 0 ºC, 5 min
H
OH
H
165
OH
175 (20%)*
* dois diastereoisômeros
na proporção de 5:1
A reação foi feita seguindo o procedimento geral descrito no “item 3.8”, mas usando o
álcool 165 (0,180 g; 1,00 mmol), peneira molecular 3Å (0,070 g), MeCN (5,0 mL) e TTN.3H2O
217
Parte Experimental
(0,463 g; 1,10 mmol). O tempo de reação foi de 5 min e o resíduo foi purificado por coluna
cromatográfica (hexano/AcOEt 2:1) para levar ao triol 175 (0,0430 g; 0,201 mmol; 20%), como um
sólido branco. O produto 175 foi obtido como uma mistura de dois diastereoisômeros, cuja
proporção de 5:1 foi estimada por CG.
Pf: 93,4-94,1 °C.
IV (KBr) νmax/cm-1): 3444; 2937; 2859; 1444; 1067.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 0,86 (s; 3H); 1,15 (s; 3H); 1,23-1,40 (m; 4H); 1,46-1,93 (m; 8H);
1,98 (dd; J = 14,0 e 9,8 Hz; 1H); 2,14 (dd; J = 14,1 e 11,4 Hz; 1H); 3,56-3,59 (m; 1H); 3,74 (ddd; J
= 9,8; 5,0 e 2,0; 1H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: (diastereoisômero majoritário) 14,2; 21,8; 22,9; 26,7; 27,2; 31,4;
31,7; 34,0; 44,9; 70,8; 71,9; 76,0; (diastereoisômero minoritário) 14,3; 20,7; 24,7; 26,5; 28,9; 34,3;
37,9; 38,0; 39,9; 73,7; 81,3; 82,2.
EMBR (IE) m/z (int. rel.) (diastereoisômero majoritário) 196 (M+•- 18, 71%); 139 (47); 109 (38); 94
(100); 43 (98); (diastereoisômero minoritário) 196 (M+•- 18, 29%); 121 (52); 108 (47); 95 (80); 43
(100).
EMAR calc. para [C12H22O3 - H2O + Na]+: 219,1356. Encontrado: 219,1353. Desvio: 1,4 ppm.
3.11. Preparação da 1-(octa-hidro-4-metóxi-3a-metil-1H-inden-2-il)etanona (176)
OMe
OMe
O
TTN.3H2O (1,1 eq.), MeCN
PM, 0 ºC, 30 min
H
166
H
176 (17%)*
* único diastereoisômero
(configuração não determinada)
A reação foi feita seguindo o procedimento geral descrito no “item 3.8”, mas usando a
olefina 166 (0,120 g; 0,619 mmol), peneira molecular 3Å (0,070 g), MeCN (5,0 mL) e TTN.3H2O
(0,287 g; 0,681 mmol). O tempo de reação foi de 30 min e o resíduo foi purificado por coluna
cromatográfica (Hexanos/AcOEt 6:1), obtendo-se 176 (0,0230 g; 0,105 mmol; 17%), como um
óleo levemente amarelado.
IV (filme) νmax/cm-1: 2932; 2874; 2820; 1710; 1450; 1359; 1099.
218
Parte Experimental
1
RMN de H (300 MHz, CDCl3) δ: 0,98-1,01 (m; 2H); 1,08 (s; 3H); 1,08-2,08 (m; 9H); 2,15 (s; 3H);
2,98-3,05 (m; 2H); 3,34 (s; 3H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 22,8; 25,2; 25,4; 29,0; 29,5; 31,2; 33,3; 46,1; 47,5; 48,9; 57,3;
86,1; 210,8.
EMBR (IE) m/z (int. rel.) 210 (M+•, 8%); 195 (20); 135 (75); 111 (45); 71 (68); 43 (100).
EMAR calc. para [C13H22O2 + Na]+: 233,1512. Encontrado: 233,1509. Desvio: 1,3 ppm.
3.12. Preparação do deca-hidro-6,8a-dimetilnaftaleno-1,6,7-triol (175) a partir de 167
OH
OTMS
OH
TTN.3H2O (1,1 eq.), MeCN
PM, 0 ºC, 5 min
H
H
OH
175 (54%)*
167
* dois diastereoisômeros
(proporção não determinada)
A reação foi feita seguindo o procedimento geral descrito no “item 3.8”, mas usando a
olefina 167 (0,252 g; 1,00 mmol), peneira molecular 3Å (0,070 g), MeCN (5,0 mL) e TTN.3H2O
(0,463 g; 1,10 mmol). O tempo de reação foi de 5 min e o resíduo foi purificado por coluna
cromatográfica (Hexanos/AcOEt 2:1), para fornecer 175 (0,115 g; 0,540 mmol; 54%), como um
sólido branco. Os dados espectroscópicos do produto foram listados no “item 3.10”.
3.13. Preparação da octa-hidro-6-nitrato-7-hidróxi-8a-metilnaftalen-1(2H)-ona (177)
O
O
OH
TTN.3H2O (1,1 eq.), MeCN
PM, 0 ºC, 8 min
H
162
H
177 (16%)*
ONO2
* único diastereoisômero
(configuração não determinada)
A reação foi feita seguindo o procedimento geral descrito no “item 3.8”, mas usando a
olefina 162 (0,164 g; 1,00 mmol), peneira molecular 3Å (0,070 g), MeCN (5,0 mL) e TTN.3H2O
(0,463 g; 1,10 mmol). O tempo de reação foi de 8 min e o resíduo foi purificado por coluna
cromatográfica (Hexanos/AcOEt 1:1), obtendo-se 177 (0,0396 g; 0,200 mmol; 16%), como um
sólido branco.
219
Parte Experimental
Pf: 139,6-140,5 °C.
IV (KBr) νmax/cm-1): 3361; 2942; 2889; 1689; 1628; 1278; 865.
RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ: 1,31 (s; 3H); 1,49 (dd; J = 15,0 e 4,5 Hz; 1H); 1,58-1,63 (m; 1H);
1,71 (dt; J = 14,5 e 4,5 Hz; 1H); 1,91-2,05 (m; 3H); 2,11-2,26 (m; 2H); 2,32 (dd; J = 15,0 e 4,5 Hz;
1H); 2,37 (dtd; J = 14,0; 5,0 e 1,0 Hz; 1H); 2,63 (ddd; J = 14,5; 9,5 e 7,5 Hz; 1H); 3,77 (sl; 1H);
3,95 (q; J = 4,5 Hz; 1H); 5,11 (q; J = 4,5 Hz; 1H).
RMN de 13C (125 MHz, CDCl3) δ: 23,4; 25,9; 26,0; 27,0; 35,5; 40,0; 40,2; 49,3; 65,8; 81,5; 218,9.
EMBR (IE) m/z (int. rel.) 198 (M+•- 45, 2%); 180 (13); 124 (44); 111 (47); 55 (75); 41 (100).
EMAR calc. para [C11H17NO5 + Na]+: 266,0999. Encontrado: 266,0996. Desvio: 1,1 ppm.
3.14. Preparação da octa-hidro-6,7-di-hidróxi-6,8a-dimetilnaftaleno-1(2H)-ona (178)
O
O
OH
TTN.3H2O (1,1 eq.), MeCN
PM, 0 ºC, 10 min
H
H
163
OH
178 (30%)*
* único diastereoisômero
(configuração não determinada)
A reação foi feita seguindo o procedimento geral descrito no “item 3.8”, mas usando a
olefina 163 (0,178 g; 1,00 mmol), peneira molecular 3Å (0,070 g), MeCN (5,0 mL) e TTN.3H2O
(0,463 g; 1,10 mmol). O tempo de reação foi de 10 min e o resíduo foi purificado por coluna
cromatográfica (AcOEt), fornecendo 178 (0,0634 g; 0,300 mmol; 30%), como um sólido branco.
Pf: 89,6-90,7 °C.
IV (KBr) νmax/cm-1: 3393; 2956; 2918; 1684; 1077.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 1,17 (ddd; J = 14,0; 3,3 e 1,6 Hz; 1H); 1,26 (s; 3H); 1,29 (s; 3H);
1,40-1,47 (m; 1H); 1,71 (dd; J = 14,0 e 13,6 Hz; 1H); 1,71 (dd; J = 15,1 e 3,7 Hz; 1H); 1,89-1,99
(m; 2H); 2,21-2,44 (m; 6H); 2,69 (ddd; J = 14,3; 13,2 e 7,6 Hz; 1H); 3,44-3,47 (m; 1H).
RMN de 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 23,1; 26,0; 27,4; 27,6; 35,5; 35,8; 38,2; 40,2; 49,0; 72,3; 73,4.
EMBR (IE) m/z (int. rel.) 212 (M+•, 10%); 194 (12); 168 (19); 111 (43); 97 (33); 55 (29); 43 (100).
EMAR calc. para [C12H20O3 + Na]+: 235,1305. Encontrado: 235,1303. Desvio: 0,85 ppm.
220
Parte Experimental
4. Contração de Anel de 1,2-Di-hidronaftalenos Promovida por TTN em Acetonitrila
4.1.
Preparação do 4-metil-1,2-di-hidronaftaleno (206)
O
i) MeI (2,7 eq.), Mg (2,7 eq.)
I2, Et2O, 5 h
ii) HCl 10%, 0 °C, 2 h
206 (78%)
131
Um balão equipado com um condensador, contendo Mg (1,48 g; 60,9 mmol) e I2 (alguns
cristais) sob atmosfera de N2, foi aquecido até desprendimento de um gás de cor violeta. O
sistema foi resfriado e adicionou-se Et2O anidro (12 mL). Manteve-se a mistura sob agitação e
aquecimento brando por 2 h após adição gota a gota de MeI (3,8 mL; 61 mmol). O sistema foi
resfriado a t.a. e adicionou-se gota a gota uma solução de 131 (3,29 g; 22,5 mmol) em Et2O (10
mL). A mistura reacional foi mantida sob agitação por 5 h. Adicionou-se solução 10% (v/v) de HCl
(até pH < 3) e manteve-se a agitação por mais 2 h. Fez-se extração com Et2O (100 mL) e a fase
orgânica foi lavada com solução saturada de Na2S2O5 (25 mL) e solução saturada de NaCl (25
mL). Após secagem com MgSO4 anidro o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O
resíduo foi purificado por coluna cromatográfica (Hexanos/AcOEt 9:1) para fornecer 20693,233 (2,53
g; 17,5 mmol; 78%), como um óleo incolor.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 2,04 (q; J = 1,8 Hz; 3H); 2,19-2,27 (m; 2H); 2,74 (t; J = 7,8 Hz;
2H); 5,81-5,85 (m; 1H); 7,08-7,23 (m; 4H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 19,2; 23,2; 28,3; 122,7; 125,3; 126,3; 126,7; 127,3; 132,2; 135,8;
136,3.
4.2.
Preparação do 1,4-dimetil-1,2-di-hidronaftaleno (214)
O
i) MeI (2,7 eq.), Mg (2,7 eq.)
I2, Et2O, 5 h
ii) HCl 10%, 0 °C, 2 h
216
214 (90%)
A reação foi feita seguido o procedimento descrito no “item 4.1”, mas usando Mg (0,370 g;
10,8 mmol), MeI (0,68 mL; 11 mmol) e 216 (0,641 g; 4,00 mmol). O resíduo foi purificado por
221
Parte Experimental
coluna cromatográfica (Hexanos), obtendo-se 21493,234 (0,570 g; 3,61 mmol; 90%), como um óleo
incolor.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 1,21 (d; J = 6,9 Hz; 3H); 1,93-2,09 (m; 1H); 2,03-2,05 (s; 3H);
2,35-2,45 (m; 1H); 2,87 (sext; J = 6,9 Hz; 1H); 5,73-5,77 (m; 1H); 7,15-7,25 (m; 4H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 19,2; 20,1; 31,2; 32,2; 122,9; 124,0; 125,9; 126,1; 126,9; 131,5;
135,0; 141,1.
4.3.
Preparação do 4-isopropil-1-metil-1,2-di-hidronaftaleno (217)
O
i) i-PrBr (4 eq.), Mg (4 eq.)
I2, Et2O, 20 h
ii) HCl 6 M, 0 °C, 1 h
216
217 (39%)
A reação foi feita seguido o procedimento descrito no “item 4.1”, mas usando Mg (1,44 g;
59,2 mmol), i-PrBr (7,38 g; 60,0 mmol) e 216 (2,40 g; 15,0 mmol). O tempo de reação da primeira
etapa foi de 2 h e utilizou-se solução 6 M de HCl (até pH < 3) para a etapa de desidratação que
teve duração de 1 h. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica (Hexanos), levando ao
composto 217235 (1,08 g; 5,80 mmol; 39%), como um óleo incolor.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 1,15 (d; J = 6,6 Hz; 3H); 1,16 (d; J = 6,6 Hz; 3H); 1,20 (d; J = 6,9
Hz; 3H); 2,01-2,11 (m; 1H); 2,35-2,45 (m; 1H); 2,82 (sext; J = 6,9 Hz; 1H); 2,90-3,02 (m; 1H); 5,79
(td; J = 4,7 e 1,2 Hz; 1H); 7,16-7,23 (m; 3H); 7,30-7,34 (m; 1H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 19,7; 22,1; 22,3; 28,0; 30,9; 32,3; 119,7; 122,6; 126,0; 126,2;
126,6; 134,1; 141,9; 142,0.
4.4.
Preparação do 4-fenil-1-metil-1,2-di-hidronaftaleno (218)
O
i) PhBr (1,3 eq.), Mg (1,3 eq.)
I2, Et2O, 2 h
ii) HCl 6 M, 0 °C, 1 h
Ph
218 (80%)
216
222
Parte Experimental
A reação foi feita seguido o procedimento descrito no “item 4.1”, mas usando Mg (0,125 g;
5,21 mmol), PhBr (0,819 g; 5,22 mmol) e 216 (0,641 g; 4,00 mmol). O tempo de reação da
primeira etapa foi de 2 h e utilizou-se solução 6 M de HCl (até pH < 3) para a etapa de
desidratação que teve duração de 1 h. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica
(Hexanos) para fornecer 218236 (0,704 g; 3,20 mmol; 80%), como um óleo incolor.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 1,30 (d; J = 7,2 Hz; 3H); 2,20 (ddd; J = 16,8; 7,2 e 4,6 Hz; 1H);
2,54 (ddd; J = 16,8; 7,2 e 4,6 Hz; 1H); 2,98 (sext; J = 7,2 Hz; 1H); 5,99 (t; J = 4,6 Hz; 1H); 7,04
(dd; J = 7,7 e 1,0 Hz; 1H); 7,09 (td; J = 7,2 e 1,5 Hz; 1H); 7,15-7,50 (m; 7H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 19,8; 31,4; 32,2; 125,7; 125,9; 126,0; 126,2; 127,0; 127,1; 127,2;
127,3; 128,2; 128,7; 134,2; 139,4; 140,8; 141,6.
4.5.
Preparação do 1,2-di-hidronaftaleno (192)
O
OH
p-TsOH cat., PhMe
refluxo, 1 h
NaBH4 (1 eq.), MeOH
t.a., 1 h
131
192
(70%, 2 etapas)
A uma solução de 131 (1,46 g; 10,0 mmol) em MeOH (30 mL) adicionou-se NaBH4 (0,381
g; 10,0 mmol). A suspensão resultante foi mantida sob agitação por 1 h. Após o término da
reação, adicionou-se H2O (30 mL) e fez-se extração com AcOEt (3 x 30 mL). A fase orgânica foi
lavada com solução saturada de NaCl (20 mL), seca com MgSO4 anidro e concentrada sob
pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em tolueno (25 mL) e adicionou-se p-TsOH
(alguns cristais). O sistema foi mantido sob refluxo por 1 h e resfriado até t.a.. A mistura resultante
foi lavada com solução saturada de NaHCO3 (20 mL) e solução saturada de NaCl (20 mL). Após
secagem da fase orgânica com MgSO4 anidro e evaporação do solvente sob pressão reduzida o
resíduo foi purificado por coluna cromatográfica (Hexanos), levando ao composto 192193 (0,911 g;
7,01 mmol; 70%), como um óleo incolor.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 2,27-2,34 (m; 2H); 2,79 (t; J = 8,4 Hz; 2H); 6,02 (dt; J = 9,3 e 4,5
Hz; 1H); 6,45 (dt; J = 9,3 e 1,8 Hz; 1H); 6,99-7,17 (m; 4H).
RMN de 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 23,2; 27,5; 125,9; 126,4; 126,8; 127,5; 127,8; 128,6; 134,1; 135,4.
223
Parte Experimental
4.6.
Preparação do 6-nitro-1,2-di-hidronaftaleno (201)
O
O2N
OH
p-TsOH cat., PhMe
refluxo, 1,5 h
NaBH4 (1 eq.), MeOH O2N
t.a., 2 h
O2N
201
219
(83%, 2 etapas)
A reação foi feita seguido o procedimento descrito no “item 4.5”, mas usando na primeira
etapa a tetralona 219 (1,91 g; 10,0 mmol), NaBH4 (0,380 g; 10,0 mmol) e MeOH (90 mL). Na
segunda etapa empregou-se PhMe (50 mL) e alguns cristais de p-TsOH. Os tempos reacionais
foram de 2 h para a primeira etapa e 1,5 h para a segunda. O resíduo foi purificado por coluna
cromatográfica (Hexanos/AcOEt 8:2) para dar origem ao di-hidronaftaleno 201195 (1,45 g; 8,29
mmol; 83%), como um sólido amarelo.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 2,38 (tdd; J = 5,1; 2,7 e 0,9 Hz; 2H); 2,89 (t; J = 5,1 Hz; 2H); 6,19
(dt; J = 5,4 e 2,7 Hz; 1H); 6,52 (dt; J = 5,4 e 0,9 Hz; 1H); 7,22 (d; J = 4,8 Hz; 1H); 7,85 (d; J = 1,2
Hz; 1H); 7,96 (dd; J = 4,8 e 1,5 Hz; 1H);
RMN de 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 22,6; 27,5; 120,2; 121,7; 126,4; 128,1; 131,3; 135,2; 143,0; 146,9.
4.7.
Preparação do 9-metil-6,7-di-hidro-5H-benzo[7]anuleno (221)
O
i) MeI (2,8 eq.), Mg (2,7 eq.)
I2, Et2O, 5 h
ii) HCl 6 M, 0 °C, 1 h
221 (72%)
220
A reação foi feita seguido o procedimento descrito no “item 4.1”, mas usando Mg (0,407 g;
16,7 mmol), MeI (1,10 mL; 17,7 mmol) e 1-benzossuberona (220) (0,991 g; 6,22 mmol). O tempo
de reação da primeira etapa foi de 5 h e utilizou-se solução 6 M de HCl (até pH < 3) para a etapa
de desidratação que teve duração de 1 h. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica
(Hexanos), originando o anuleno 221237 (0,708 g; 4,48 mmol; 72%), como um óleo incolor.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 1,78-1,85 (m; 2H); 2,02-2,11 (m; 2H); 2,09 (s; 3H); 2,56 (t; J = 6,9
Hz; 2H); 5,96 (tq; J = 6,9 e 1,5 Hz; 1H); 7,08-7,29 (m; 4H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 22,6; 24,9; 32,6; 34,5; 125,9; 126,1; 126,4; 126,5; 128,8; 136,8;
140,9; 141,9.
224
Parte Experimental
4.8.
Oxidação de 206 com TTN: Procedimento geral para a oxidação de 1,2-di-
hidronaftalenos com TTN em MeCN
O
TTN.3H2O (1,1 eq.), MeCN
PM, 0 ºC, 10 min
O
+
213
206
3:1
222
(70%)
A uma mistura de 206 (0,144 g; 1,00 mmol) e peneira molecular 3 Ǻ (0,072 g; 0,5 g/g de
substrato) em MeCN (5,0 mL), mantida em banho de gelo, adicionou-se TTN.3H2O (0,463 g; 1,10
mmol). A mistura reacional foi mantida sob agitação por 10 min e o término da reação foi
detectado por meio de CCD. A suspensão resultante foi filtrada sob pressão em uma coluna de
sílica (15 cm) usando CH2Cl2 (150 mL) como eluente. A fase orgânica foi lavada com solução
saturada de NaCl (15 mL), seca com MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi
purificado por coluna cromatográfica (Hexanos/Et2O 9:1) para fornecer uma mistura dos produtos
213201 e 222202 na proporção de 3:1 (0,112 g; 0,703 mmol; 70%). Foi possível isolar pequena
quantidade do produto majoritário 213 para identificação espectroscópica, mas não foi possível
obter nenhuma fração pura do produto minoritário 222.
1-(2,3-Di-hidro-1H-indan-3-il)etanona (213)
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 2,18 (s; 3H); 2,32 (q; J = 7,2 Hz; 2H); 2,89-3,14 (m; 2H); 4,09 (t; J
= 6,9 Hz; 1H); 7,18-7,29 (m; 4H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 27,6; 28,6; 31,9; 58,9; 124,8; 124,9; 126,5; 127,5; 140,8; 144,5;
208,8.
1-Metil-2,4-di-hidronaftalen-2(1H)-ona (222)
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 1,47 (d; J = 10,5 Hz; 3H); 3,52 (q; J = 10,5 Hz; 1H). Os demais
sinas ficaram sobrepostos aos sinais do produto majoritário.
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 14,1; 27,9; 37,1; 47,4; 126,0; 126,6; 126,9; 127,4; 136,7; 137,9;
212,2.
225
Parte Experimental
4.9.
Preparação do 1-(trans-2,3-di-hidro-1-metil-1H-indan-3-il)metanona (215)
O
TTN.3H2O (1,1 eq.), MeCN
PM, 0 ºC, 10 min
214
215 (80%)
trans:cis 21:1
A reação foi feita seguido o procedimento geral descrito no “item 4.8”, mas usando a
olefina 214 (0,158 g; 1,01 mmol). O produto foi purificado por coluna cromatográfica (gradiente de
eluição: 0-5% de AcOEt em hexanos), fornecendo o indano 21593 (0,139 g; 0,798 mmol; 80%),
como uma mistura de diastereoisômeros trans:cis na proporção de 21:1 e como um óleo incolor. A
proporção dos isômeros na mistura foi determinada por RMN.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 1,29 (d; J = 7,2 Hz; 3H); 1,80-1,90 (m; 1H); 2,17 (s; 3H); 2,59
(ddd; J = 12,9; 7,2 e 3,3 Hz; 1H); 3,40 (sext; J = 7,2 Hz; 1H); 4,09 (dd; J = 12,9 e 3,3 Hz; 1H);
7,19-7,30 (m; 4H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 20,2; 27,6; 37,7; 38,4; 57,7; 123,9; 124,8; 126,6; 127,7; 140,4;
149,1; 208,6.
4.10. Preparação da 2-metil-1-(trans-1-metil-2,3-di-hidro-1H-indan-3-il)propan-1-ona (223)
O
TTN.3H2O (1,1 eq.), MeCN
PM, 0 ºC, 6 h
217
+
223 (63%)
224 (5%)
A reação foi feita seguido o procedimento geral descrito no “item 4.8”, mas usando a
olefina 217 (0,186 g; 1,00 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0 °C por 6 h. O produto foi
purificado por coluna cromatográfica (gradiente de eluição: 0-5% de AcOEt em hexanos), obtendose 223 (0,127 g; 0,628 mmol; 63%) e 224203 (0,009 g; 0,005 mmol; 5%), ambos como óleos
incolores.
2-Metil-1-(trans-1-metil-2,3-di-hidro-1H-indan-3-il)propan-1-ona (223)
IV (filme) νmax/cm-1): 2964; 2929; 2871; 1709; 1466; 1052; 755.
226
Parte Experimental
1
RMN de H (500 MHz, CDCl3) δ: 1,06 (d; J = 6,7 Hz; 3H); 1,13 (d; J = 6,7 Hz; 3H); 1,28 (d; J = 7,2
Hz; 3H); 1,81-1,87 (m; 1H); 2,55 (ddd; J = 12,5; 7,2 e 3,5 Hz; 1H); 2,93 (sept; J = 6,7 Hz; 1H); 3,41
(sext; J = 7,2 Hz; 1H); 4,26 (dd; J = 8,7 e 3,5 Hz; 1H); 7,15–7,18 (m; 1H); 7,20–7,25 (m; 3H).
RMN de
13
C (125 MHz, CDCl3) δ: 18,4; 18,9; 20,2; 38,1; 38,4; 38,9; 54,9; 123,8; 124,5; 126,4;
127,5; 140,8; 149,4; 214,5.
EMBR (IE) m/z (int. rel.) 202 (M+•, 8%); 131 (100).
EMAR calc. para [C14H18O + H]+: 203,1430. Encontrado: 203,1434. Desvio: 2,0 ppm.
1-Isopropil-4-metil-naftaleno (224)
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 1,39 (d; J = 6,9 Hz; 6H); 2,67 (s; 3H); 3,74 (sept; J = 6,9 Hz; 1H);
7,29–7,31 (m; 2H); 7,49–7,53 (m; 2H); 8,00–8,05 (m; 1H); 8,13–8,17 (m; 1H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 19,5; 23,6; 23,6; 28,3; 121,3; 123,8; 124,9; 125,1; 125,3; 126,4;
131,4; 132,0; 132,9; 142,8.
4.11. Preparação do (trans-2,3-di-hidro-1-metil-1H-indan-3-il)(fenil)metanona (225)
O
Ph
Ph
TTN.3H2O (1,1 eq.), MeCN
PM, 0 ºC (6 h), t.a. (18 h)
225 (40%)
218
A reação foi feita seguido o procedimento geral descrito no “item 4.8”, mas usando 218
(0,222 g; 1,01 mmol). A reação foi conduzia a 0 °C por 6 h e a t.a. por mais 18 h. O produto foi
purificado por coluna cromatográfica (Hexanos/AcOEt 9:1), levando ao indano 225194 (0,0945 g;
0,400 mmol; 40%), como um óleo incolor.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 1,33 (d; J = 7,2 Hz; 3H); 1,97-2,07 (m; 1H); 2,71 (ddd; J = 12,6;
7,8 e 4,2 Hz; 1H); 3,50 (sext; J = 7,2 Hz; 1H); 5,06 (dd; J = 8,7 e 4,2 Hz; 1H); 7,05-7,11 (m; 2H);
7,22-7,25 (m; 2H); 7,48-7,63 (m; 3H); 8,03-8,06 (m; 2H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 20,5; 38,5; 38,6; 51,2; 123,8; 125,1; 126,4; 127,5; 128,7; 128,9;
128,9; 133,1; 136,8; 140,8; 149,4; 200,4.
227
Parte Experimental
4.12. Preparação do 2,3-di-hidro-1H-indano-1-carbaldeído (226)
O
H
TTN.3H2O (1,1 eq.), MeCN
PM, 0 ºC, 10 min
226 (97%)
192
A reação foi feita seguido o procedimento geral descrito no “item 4.8”, mas usando 192
(0,132 g; 1,01 mmol). O produto bruto 226204 (0,143 g; 0,979 mmol; 97%) apresentou pureza
adequada para a confirmação estrutural e cálculo do rendimento. Foi observada decomposição
parcial do produto durante a realização de coluna cromatográfica (Hexanos/AcOEt 9:1).
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 2,26-2,50 (m; 2H); 2,93-3,10 (m; 2H); 3,94 (ddd; J = 8,7; 6,0 e 2,7
Hz; 1H); 7,18-7,31 (m; 4H); 9,66 (d; J = 2,7 Hz; 1H).
RMN de 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 25,4; 31,8; 57,9; 124,9; 125,1; 126,7; 128,0; 138,4; 144,8; 200,6.
4.13. Preparação da 1-(1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-4-il)etanona (227)
O
TTN.3H2O (1,1 eq.), MeCN
PM, 0 ºC, 30 min
OH
+
227 (76%)
221
ONO2
228 (4%)
A reação foi feita seguido o procedimento geral descrito no “item 4.8”, mas empregando a
olefina 221 (0,158 g; 1,00 mmol). O produto foi purificado por coluna cromatográfica
(Hexanos/AcOEt 9:1), obtendo-se o produto 227204 (0,132 g; 0,759 mmol; 76%), como um óleo
incolor, e pequena quantidade do subproduto 228 (9 mg; 0,04 mmol; 4%), como um sólido branco.
1-(1,2,3,4-Tetra-hidronaftalen-4-il)etanona (227)
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 1,65-1,78 (m; 1H); 1,85-2,08 (m; 3H); 2,11 (s; 3H); 2,71-2,88 (m;
2H); 3,83 (t; J = 6,7 Hz; 1H); 6,96-7,00 (m; 1H); 7,10-7,20 (m; 3H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 20,8; 26,2; 27,7; 29,2; 53,7; 125,9; 126,8; 129,2; 129,5; 133,6;
137,4; 210,7.
6,7,8,9-Tetra-hidro-6-nitrato-5-metil-5H-benzo[7]anulen-5-ol (228)
228
Parte Experimental
1
RMN de H (300 MHz, CDCl3) δ: 1,47-1,65 (m; 1H); 1,83 (s; 3H); 2,07-2,18 (m; 1H); 2,34-2,43 (m;
1H); 2,48-2,62 (m; 1H); 2,82-2,89 (m; 1H); 2,99-3,08 (m; 1H); 4,70 (dd; J = 12,3 e 3,3 Hz; 1H);
7,11 (dd; J = 7,2 e 0,9 Hz; 1H); 7,21 (td; J = 7,2 e 1,5 Hz; 1H); 7,29 (td; J = 7,8 e 1,2 Hz; 1H); 7,81
(dd; J = 7,8 e 1,5 Hz; 1H).
RMN de
13
C (75 MHz, CDCl3) δ: 22,5; 25,7; 32,1; 36,1; 75,7; 94,7; 124,9; 127,2; 128,2; 131,4;
138,1; 143,3.
EMBR (IE) m/z (int. rel.): 191 (M+• - NO2, 1%); 145 (55); 131 (34); 43 (100).
EMAR calc. para [C12H15NO4 + Na]+: 260,0893. Encontrado: 260,0889.
5. Síntese Rápida e Eficiente de Reagentes de Koser e Derivados a partir de Iodo/Arenos
ou Iodoarenos
5.1.
Secagem e titulação do m-CPBA
O ácido meta-cloroperbenzóico (m-CPBA), adquirido comercialmente, foi seco sob vácuo
durante 1,5 h e titulado para a determinação da porcentagem de oxidante presente.238 Inicialmente
foi feita uma mistura de m-CPBA (100 mg), NaI (1,5 g), AcOH (5 mL), CHCl3 (5 mL) e água (50
mL). Esta mistura apresentou coloração castanha e foi titulada com solução 0,1 M de tiossulfato
de sódio (Na2S2O3). O ponto de viragem foi determinado pelo desaparecimento da coloração. A
quantidade em mol de m-CPBA foi calculada com base no volume gasto da solução de Na2S2O3 e
a porcentagem em massa deste oxidante foi 80%.
5.2.
Preparação do HTIB a partir de iodo (I2) e benzeno: Procedimento geral para a
Preparação de HTIBs a partir de arenos empregando duas etapas reacionais.
+ I2
2
(2 eq.)
m-CPBA (4 eq.), TfOH (1 eq.)
CH2Cl2, t.a., 10 min
Ar
IIII
p-TsOH.H2O (2 eq.)
t.a., 10 min
HO
I
OTs
2
(1 eq.)
HTIB (75%)
A uma solução de benzeno (36 μL; 0,40 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foram adicionados
respectivamente I2 (51 mg; 0,20 mmol), m-CPBA (80% de oxidante ativo; 174 mg; 0,80 mmol) e
229
Parte Experimental
TfOH (18 μL; 0,20 mmol). A mistura foi agitada a t.a. por 10 min, observando-se o
desaparecimento da coloração violeta. Em seguida, adicionou-se p-TsOH.H2O (77 mg; 0,40 mmol)
e manteve-se novamente o sistema sob agitação a t.a. durante 10 min. A mistura foi concentrada
sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em Et2O (2 mL) e mantido sob agitação a t.a. por
30 min. O precipitado formado após este período foi separado por filtração, lavado com Et2O (2 x
1 mL) e seco sob vácuo para fornecer o HTIB221 (118 mg; 0,300 mmol; 75%) como um sólido
levemente amarelado.
Pf: 132-134 °C. Lit.221: 132-135 °C
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,29 (s; 3H); 7,11 (d; J = 8,0 Hz; 2H); 7,47 (d; J = 8,0 Hz; 2H);
7,59-7,72 (m; 3H); 8,22 (d; J = 7,2 Hz; 2H).
5.3.
Reação com tolueno em duas etapas
+ I2
2
m-CPBA (3 eq.)
TfOH (1 eq.)
CH2Cl2, t.a., 10 min
HO
Ar
IIII
I
OTs HO
p-TsOH.H2O (2 eq.)
t.a., 10 min
(1 eq.)
OTs
+
TfOI
+
244
242
(2 eq.)
I
247
(35%, 5:1:0,6)
A reação foi realizada empregando o procedimento descrito no “item 5.2”, mas usando
tolueno (43 µL; 0,40 mmol) e três equivalentes de m-CPBA (80% de oxidante ativo; 129 mg; 0,60
mmol). Após precipitação em Et2O foi obtida uma mistura de 242220, 244229 e 247226 (56,7 mg;
35%), cuja proporção de 5:1:0,6 foi determinada por RMN. O rendimento foi calculado baseandose no produto majoritário.
5.4.
Reação com mesitileno em duas etapas
+
2
I2
m-CPBA (3 eq.)
TfOH (1 eq.)
CH2Cl2, t.a., 2 h
Ar
IIII
p-TsOH.H2O (2 eq.)
t.a., 10 min
HO
I
OTs
TfOI
+
(1 eq.)
(2 eq.)
248
(1,2:1)
249
A reação foi realizada empregando o procedimento descrito no “item 5.2”, mas usando
mesitileno (56 µL; 0,40 mmol) e três equivalentes de m-CPBA (80% de oxidante ativo; 128 mg;
230
Parte Experimental
0,59 mmol). Após precipitação em Et2O foi obtida uma mistura de 248
230
e 249
226
(113,7 mg), cuja
proporção de 1,2:1 foi determinada por RMN. Os dois produtos não foram separados e o
rendimento não foi calculado.
5.5.
Preparação do 1-[Hidróxi(tosilóxi)iodo]-4-tert-butilbenzeno (251) em duas etapas
HO
+
2
I2
m-CPBA (3 eq.), TfOH (1 eq.)
CH2Cl2, t.a., 10 min
IIII
Ar
p-TsOH.H2O (2 eq.)
t.a., 10 min
I
OTs
2
(1 eq.)
(2 eq.)
251 (47%)
A reação foi realizada empregando o procedimento descrito no “item 5.2”, mas usando tertbutilbenzeno (62 µL; 0,40 mmol) e três equivalentes de m-CPBA (80% de oxidante ativo; 128 mg;
0,59 mmol). Após precipitação em Et2O foi obtido o produto 251 (84,1 mg; 0,188 mmol; 47%),
como um sólido branco.
Pf: 135-137 °C.
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ: 1,38 (s; 9H); 2,37 (s; 3H); 7,22 (d; J = 8,2 Hz; 2H); 7,68 (d; J =
8,2 Hz; 2H); 7,74 (d; J = 8,7 Hz; 2H); 8,27 (d; J = 8,7 Hz; 2H).
RMN de
13
C (100 MHz, CD3OD) δ: 21,3; 31,3; 36,5; 127,0; 129,8; 130,1; 137,2; 138,3; 141,8;
143,3; 159,6.
EMAR calc. para [C10H14IO - OTs]+: 277,0084. Encontrado: 277,0072. Desvio: 4,3 ppm.
5.6.
Reação com bromobenzeno em duas etapas
+ I2
2
m-CPBA (3 eq.), TfOH (1 eq.)
CH2Cl2, t.a., 15 min
Ar
IIII
p-TsOH.H2O (2 eq.)
t.a., 10 min
I
(1 eq.)
Br
Br
(2 eq.)
253 (traços)
A reação foi realizada empregando o procedimento descrito no “item 5.2”, mas usando
bromobenzeno (42 µL; 0,40 mmol) e três equivalentes de m-CPBA (80% de oxidante ativo; 130
mg; 0,60 mmol). Não se observou precipitação em Et2O e o bruto da reação foi analisado por
231
Parte Experimental
RMN, observando-se a presença de traços de 1-bromo-4-iodobenzeno (253). A realização da
reação empregando quatro equivalentes de oxidante levou a traços do sal de diariliodônio 254.
5.7.
Reação com tolueno em uma etapa: Procedimento geral para a preparação de HTIBs
a partir de iodo (I2) e arenos empregando uma etapa reacional
HO
I2
+
2
I
OTs
m-CPBA (3 eq.), p-TsOH.H2O (2 eq.)
CH2Cl2:TFE 1:1, t.a., 30 min
HO
I
OTs
+
(1 eq.)
242
(2 eq.)
244
(73%, 6:1)
Após dissolução de I2 (51 mg; 0,20 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) adicionou-se TFE (1 mL). A
solução resultante foi mantida sob agitação para a adição do tolueno (43µL; 0,40 mmol), seguida
pela adição de m-CPBA (128 mg; 0,59 mmol) e p-TsOH.H2O (77 mg; 0,40 mmol). A mistura foi
agitada a t.a. por 30 min. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido
em Et2O (2 mL) e mantido sob agitação a t.a. por 30 min. O precipitado formado após este período
foi separado por filtração, lavado com Et2O (2 x 1 mL) e seco sob vácuo para fornecer uma
mistura de 242220 e 244229 (117,9 mg; 0,290 mmol; 73%), como um sólido incolor e cuja proporção
de 6:1 foi determinada por RMN de 1H.
Os dados espectroscópicos de 242 e 244 estão descritos nos “itens 5.11 e 5.14”, respectivamente.
5.8.
Preparação do 1-[Hidróxi(tosilóxi)iodo]-2,4,6-trimetilbenzeno (248)
HO
+
2
I2
m-CPBA (3 eq.), p-TsOH.H2O (2 eq.)
CH2Cl2:TFE 1:1, t.a., 30 min
I
OTs
2
(1 eq.)
(2 eq.)
248 (33%)
A reação foi realizada seguindo o procedimento descrito no “item 5.7”, mas usando
mesitileno (56 µL; 0,40 mmol). O produto 248230 (58 mg; 0,13 mmol; 33%) foi obtido como um
sólido branco após precipitação em Et2O.
Pf: 104-105 °C.
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ: 2,37 (s; 3H); 2,42 (s; 3H); 2,73 (s; 6H); 7,20 (d; J = 8,0 Hz; 2H);
7,30 (s; 2H); 7,62 (d; J = 8,0 Hz; 2H).
232
Parte Experimental
RMN de
13
C (100 MHz, CD3OD) δ: 21,2; 21,3; 26,6; 126,8; 129,8; 130,5; 141,9; 142,6; 144,0;
147,2.
5.9.
Preparação do 1-[Hidróxi(tosilóxi)iodo]-4-tert-butilbenzeno (251) em uma etapas
HO
+
2
I2
m-CPBA (3 eq.), p-TsOH.H2O (2 eq.)
CH2Cl2:TFE 1:1, t.a., 30 min
I
OTs
2
(1 eq.)
(2 eq.)
251 (85%)
A reação foi realizada seguindo o procedimento descrito no “item 5.7”, mas usando tertbutilbenzeno (62 µL; 0,40 mmol). O produto 251 (152,6 mg; 0,3406 mmol; 85%) foi obtido como
um sólido branco após precipitação em Et2O.
Os dados espectroscópicos de 251 foram descritos no “item 5.5”.
5.10. Preparação do 1-[Hidróxi(tosilóxi)iodo]-4-metóxi-benzeno (252)
HO
2
+
OMe
I2
m-CPBA (4 eq.), p-TsOH.H2O (2 eq.)
CH2Cl2, t.a., 30 min
(1 eq.)
I
OTs
2
OMe
(2 eq.)
252 (78 %)
A reação foi realizada seguindo o procedimento descrito no “item 5.7”, mas usando anisol
(44 µL; 0,40 mmol), quatro equivalentes de m-CPBA (80% de oxidante ativo; 169 mg; 0,783 mmol)
e apenas CH2Cl2 (2 mL) como solvente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida
e o resíduo foi dissolvido em Et2O (2 mL) e mantido sob agitação a t.a. por 15 min. O precipitado
formado após este período foi separado por filtração e lavado com Et2O (2 x 1 mL) para fornecer
252228 (131,7 mg; 0,3121 mmol; 78%), como um sólido amarelo claro. Este produto mostrou-se
instável a t.a., sob vácuo e em contato com o ar.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,29 (s; 3H); 3,85 (s; 3H); 7,10-7,15 (m; 4H); 7,47 (d; J = 8,0
Hz; 2H); 8,18 (d; J = 9,0 Hz; 2H).
233
Parte Experimental
5.11. Reação com bromobenzeno em uma etapa
+
2
Br
(2 eq.)
I2
m-CPBA (3 eq.), p-TsOH.H2O (2 eq.)
CH2Cl2:TFE 1:1, t.a., 30 min
HO
I
OTs
(1 eq.)
242 (59%)
A reação foi realizada seguindo o procedimento descrito no “item 5.7”, mas usando
bromobenzeno (42 µL; 0,40 mmol). O composto 242220 (47,6 mg; 0,117 mmol; 59%) foi obtido
como um sólido branco após precipitação em Et2O.
Pf: 134-135 °C. Lit.220: 137-138 °C.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,29 (s; 9H); 2,42 (s; 3H); 7,11 (d; J = 7,9 Hz; 2H); 7,42 (d; J =
8,2 Hz; 2H); 7,47 (d; J = 7,9 Hz; 2H); 8,11 (d; J = 8,2 Hz; 2H).
5.12. Preparação do [Hidróxi(tosilóxi)iodo]benzeno (HTIB) a partir de iodobenzeno:
Procedimento geral para a síntese do reagente de Koser e derivados a partir de iodoarenos
I
HO
I
OTs
m-CPBA (1 eq.), p-TsOH.H2O (1 eq.)
CH 2Cl2/TFE 1:1, t.a., 30 min
HTIB (94%)
A uma solução de iodobenzeno (28 μL; 51 mg; 0,25 mmol) em uma mistura de CH2Cl2:TFE
(1:1 v/v; 1 mL) foram adicionados respectivamente m-CPBA (54 mg; 0,10 mmol) e p-TsOH.H2O
(48 mg; 0,25 mmol). A mistura resultante foi agitada a t.a. por 30 min e concentrada sob pressão
reduzida. O resíduo foi dissolvido em Et2O (2 mL) e mantido sob agitação a t.a. por 30 min. O
precipitado formado após este período foi separado por filtração, lavado com Et2O (2 x 1 mL) e
seco sob vácuo para fornecer o HTIB221 (92,0 mg; 0,235 mmol; 94%) como um sólido levemente
amarelado.
Os dados espectroscópicos do HTIB foram descritos no “item 5.2”
234
Parte Experimental
5.13. Preparação do 1-[Hidróxi(tosilóxi)iodo]-4-metilbenzeno (242) a partir do 4-metiliodobenzeno
I
HO
I
OTs
m-CPBA (1 eq.), p-TsOH.H2O (1 eq.)
CH2Cl2/TFE 1:1, t.a., 30 min
242 (94%)
A reação foi realizada seguindo o procedimento descrito no “item 5.12”, mas utilizando o 4metil-iodobenzeno (54,5 mg; 0,25 mmol). Após recristalização em Et2O, filtração e secagem, o
produto 242220 (96,1 mg; 0,237 mmol; 95%) foi obtido como um sólido branco.
Os dados espectroscópicos de 242 foram descritos no “item 5.11”
5.14. Preparação do 1-[Hidróxi(tosilóxi)iodo]-2-metilbenzeno (244) a partir do 2-metiliodobenzeno
I
HO
I
OTs
m-CPBA (1 eq.), p-TsOH.H2O (1 eq.)
CH2Cl2/TFE 1:1, t.a., 30 min
244 (87%)
A reação foi realizada seguindo o procedimento descrito no “item 5.12”, mas utilizando o 2metil-iodobenzeno (32 μL; 55 mg; 0,25 mmol). Após recristalização em Et2O, filtração e secagem,
o produto 244229 (88,1 mg; 0,217 mmol; 87%) foi obtido como um sólido branco.
Pf: 107-109 °C. Lit.229: 108-110 °C.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,29 (s; 9H); 2,68 (s; 3H); 7,11 (d; J = 8,0 Hz; 2H); 7,33-7,42
(m; 1H); 7,47 (d; J = 8,0 Hz; 2H); 7,58-7,70 (m; 2H); 8,34 (d; J = 7,8 Hz; 1H).
235
236
Espectros de RMN
237
238
demais alifáticos
1,60-1,76; 2,07-2,17
2,40-2,52; 2,63-2,76
O
5.0
4.0
3.0
Espectro de RMN de 1H do composto (+)-72 (300 MHz, CDCl3)
239
2.0
1.611
1.421
1.714
1.699
1.685
1.670
1.655
1.758
3.23
6.0
1.03
0.20
7.0
3.22
8.0
2.122
2.089
2.067
5,82
4.29
2.16
9.0
2.170
2.160
O
1.00
10.0
2.445
2.418
2.395
2.498
2.749
2.728
2.697
2.684
2.653
2.632
5.823
5.817
7.260
1,42
1.0
0.0
23.192
22.829
37.573
33.528
31.661
29.612
50.516
77.424
77.000
76.575
22,8* O
29,6
31,7**
210,9
37,6
198,2
O
125.737
165.723
198.157
210.909
50,5
23,2*
125,7
33,5**
165,7
* os sinais podem estar trocados
**os sinais podem estar trocados
220
210
200
190
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto (+)-72 (75 MHz, CDCl3)
240
40
30
20
10
0
-10
3.00
2.50
2.00
1.50
1.00
Espectro de RMN de 1H da mistura 73 e 92 (6:1) (300 MHz, CDCl3)
241
0.50
0.00
-0.50
1.298
1.313
1.570
1.623
1.759
1.785
1.993
1.988
2.139
2.161
2.252
2.343
2.339
2.388
2.491
2.555
2.552
2.592
2.604
2.661
3.213
3.210
3.227
3.250
3.50
3.07
0.53
4.00
1.72
1.45
0.18
4.50
6.42
5.00
1.08
5.50
2.49
6.00
1.94
3.73
6.50
3.261
3.07
1.300
0.15
1.00
7.00
5,62
1.298
1.313
S
5.600
S
S
5,67
5.620
5.623
5.626
5.672
S
0.53
5.650
3.279
1,31S
demais alifáticos
1,51-1,69; 1,71-1,82; 1,97-2,27;
2,32-2,40 e 2,47-2,69
0.15
1.00
5.700
3.330
O
S
3,19-3,29 e 3,32-3,40
3.364
3.385
3.381
5.626
5.623
5.620
5.672
7.273
1,30
S
4.50
4.00
3.50
3.00
0.000
1.297
1.542
1.558
1.791
1.631
1.798
1.997
1.993
2.004
2.014
2.042
2.130
2.168
2.336
2.386
2.380
2.663
3.228
2.684
2.50
2.00
Espectro de RMN de 1H do composto 73 (300 MHz, CDCl3)
242
1.50
3.22
5.00
1.63
1.04
5.50
5.31
6.00
1.07
6.50
2.06
7.00
3.347
3.266
5,67
1.06
3.07
7.50
3.355
demais alifáticos
1,51-1,69; 1,71-1,82; 1,97-2,27;
2,32-2,40 e 2,47-2,69
1.00
8.00
3.364
O
S
3,19-3,29 e 3,32-3,40
3.377
3.374
5.673
7.272
1,30
1.00
0.50
0.00
-0.50
200
24.763
24.610
30
30.845
30.749
40.139
49.475
64.854
77.000
76.576
77.423
37.953
37.618
210
39.654
220
40
S
a
b
c
230
128.089
141.263
212.919
39,1 e 40,1
24,6c O
30,7b
212,9
38,0a
37,6a
49,5
S 64,9 141,3
24,8c
b
128,1 30,8
190 180
170
podem estar trocados
160 150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto 73 (75 MHz, CDCl3)
243
20
10
0
-10
H
9.818
9.812
0.08
1.00
50
9.872
9.856
3,19-3,29 e 3,34-3,42
H
9.900
9.850
9.800
S
0.000
1.143
1.704
1.691
1.404
1.388
1.259
1.244
1.214
1.775
1.838
5,75
9.750
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
3.34
0.30
1.22
7.0
2.30
1.41
3.52
4.92
8.0
1.25
3.80
0.05
1.00
0.06
9.0
2.113
2.108
2.076
1.954
1.935
1.916
S
5,57
1.00
0.08
10.0
O
1,21
demais alifáticos
1,21-1,40; 1,69-1,78; 1,82-1,94;
1,95-2,08 e 2,11-2,24
S
2.198
9,86
O
1,14
S
3.291
3.191
2.238
3.419
3.400
3.387
3.369
3.338
5.571
5.749
7.270
9.872
9.856
9.818
9.812
9,81
1.0
Espectro de RMN de 1H da mistura 74 e 75 (12,5:1) (300 MHz, CDCl3)
244
0.0
-1.0
* os sinais podem estar trocados
**os sinais podem estar trocados
210
200
190
180
170
160
150
O
S
128,0
31,3
* os sinais podem estar trocados
**os sinais podem estar trocados
140
130
120
110
100
90
80
70
60
Espectro de RMN de 13C da mistura 74 e 75 (12,5:1) (75 MHz, CDCl3)
245
10
0
19.556
22.081
20
24.977
24.774
22.844
30
25.869
40
36.791
40.115
60.592
57.208
65.083
76.577
77.000
50
207,9
22,8*
35,3**
57,2
37,5**
24,8*
35,1
S
65,1 140,8
25,0*
39,6 e 40,1
31,7
31.270
125,9
35.311
35.148
31.713
H
37.464
37.271
37.186
O
39.600
S
77.423
204,5
19,6*
37,2**
60,6
37,3**
22,1*
36,8
S
65,1 143,3 25,9
39,6 e 40,1
125.888
127.982
140.778
143.317
207.930
204.468
H
1.208
0.976
0.00
-0.0000
1.358
1.352
1.348
1.328
1.853
1.686
1.986
1.911
2.045
2.099
2.092
3.169
2.217
2.213
3.272
3.244
3.219
3.847
3.837
3.812
3.801
3.416
3.388
3.374
3.354
3.323
5.601
5.516
7.274
0.50
3,82 e 3,32-3,42
0,98
OH
demais alifáticos
1,21-1,50; 1,69-1,91;
1,99-2,05 e 2,09-2,22
S
5,52
3.812
3.801
S
3.847
3.837
3,17-3,27 e 3,32-3,42
1.02
00
3.90
3.80
5.50
5.00
4.50
4.00
3.50
3.00
2.50
2.00
1.50
Espectro de RMN de 1H do composto 76 (300 MHz, CDCl3)
246
3.14
6.00
4.19
6.50
4.34
1.14
3.03
7.00
1.15
4.10
7.50
1.02
1.00
0.02
8.00
3.70
1.00
-0.50
18.595
25.476
36.352
32.537
26.763
37.185
37.756
39.527
39.990
51.367
76.577
65.511
63.569
77.423
77.201
77.000
124.828
145.453
63,6 OH
18,6
37,2**
51,4
37,8**
25,5*
36,4
S 65,5 145,5
26,8*
39,5 e 40,0
S
124,8
32,5
* os sinais podem estar trocados
**os sinais podem estar trocados
200
190
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto 76 (75 MHz, CDCl3)
247
40
30
20
10
0
4.30
4.20
4.00
3.00
2.50
2.00
1.50
Espectro de RMN de 1H do composto 78 (300 MHz, CDCl3)
248
3.10
3.50
2.23
4.00
3.17
4.50
1.05
3.16
5.00
0.98
1.01
0.94
5.50
4.10
1.00
0.50
0.00
-0.50
0.0000
1.020
1.201
1.334
1.372
1.496
1.564
1.654
1.688
1.799
1.843
2.058
2.051
1.900
2.152
2.005
2.199
2.186
3.011
3.170
3.273
3.196
3.188
3.327
3.393
3.378
3.411
3.972
0.98
1.01
6.00
4.004
4.001
3.972
4.033
5,55
4.369
4.356
4.337
4.324
S
6.50
4.004
4.001
4.337
4.324
4.033
4.369
4.356
5.548
7.275
demais alifáticos
1,20-1,50; 1,56-1,65;
1,69-1,91 e 2,00-2,20
4.40
7.00
1.07
O
S
7.50
4.55
3,01
O S CH3
1,02
3,17-3,27 e 3,33-3,41
4.27
O
4,00 e 4,34
37,5**
S
39,5 e 40,1
70,6 O
18,6
37,3**
47,9
61,5
S
125,6
36,3
144,1
18.624
25.430
26.281
32.156
36.259
37.092
37.332
37.546
39.539
40.069
47.937
65.133
70.605
76.576
77.000
77.424
125.601
144.110
O
37,1**
S CH3
O
25,4*
26,3*
32,2
* os sinais podem estar trocados
**os sinais podem estar trocados
230 220 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto 78 (75 MHz, CDCl3)
249
40
30
20
10
0
-10
S
5,49
5.00
4.50
4.00
3.50
3.00
2.50
Espectro de RMN de 1H do composto 79 (300 MHz, CDCl3)
250
1.50
1.00
0.50
0.00
0.000
0.842
0.821
0.936
1.533
1.459
1.319
1.165
1.632
1.763
1.695
1.692
1.955
1.821
2.086
2.006
2.000
2.00
3.14
3.03
5.50
4.82
6.00
1.68
2.10
6.50
1.13
3.27
7.00
1.13
3.13
7.50
2.181
demais alifáticos
1,16-1,46; 1,53-1,63; 1,68-1,82;
1,94-2,03 e 2,07-2,19
1.00
8.00
3.273
3.246
3.171
0,83
S
3,17-3,27 e 3,32-3,42
3.320
3.404
3.383
3.371
3.351
5.493
7.265
0,94
66,0
S
15.453
20
17.126
30
27.333
38.015
39.527
39.967
43.363
65.973
76.576
77.000
77.205
77.424
30.844
39,5 e 40,0
37.099
32.472
S
124.341
146.497
38,0*
15,5
17,1
37,1*
43,4
37,1
30,8
146,5
27,3
124,3 32,5
* os sinais podem estar trocados
230 220 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto 79 (75 MHz, CDCl3)
251
40
10
0
-10
0,89
1.650
1.667
1.696
1.713
1.758
1.972
1.989
1.984
2.000
5,71-5,72 2,19-2,48
2.045
O
2.033
2.029
2.017
1,33-1,58
1.740
1,80-1,88
2,19-2,48
1.11
1.750
1.700
1.650
1.05
2.050
2.000
1.950
6.50
6.00
5.50
5.00
4.50
4.00
3.50
3.00
2.50
2.00
4.16
7.00
1.11
1.24
1.05
7.50
4.20
1.00
0.02
8.00
1.50
Espectro de RMN de 1H do composto (+)-43 (300 MHz, CDCl3)
252
1.00
0.50
0.00
-0.50
0.883
0.904
1.423
1.332
1.086
1.650
1.571
1.667
1.713
1.696
1.740
1.758
1.802
1.877
2.045
2.033
2.029
2.017
2.000
1.989
1.984
1.972
2.358
2.192
2.478
5.716
5.713
5.710
5.792
5.790
5.787
3.22
7.260
3.09
1,70 e 2,01 1,08
34,0*
O
124,0
15.168
15.951
26.470
30.410
33.306
33.952
35.466
38.944
43.097
76.576
77.000
15,2
43,1
30,4
38,9
171,4
199,7
77.424
123.975
171.365
199.675
16,0
35,5*
26,5
33,3
* os sinais podem estar trocados
230 220 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100
90
80
70
60
50
40
Espectro de RMN de 13C do composto (+)-43 (75 MHz, CDCl3)
253
30
20
10
0
-10
O
0.000
1.073
1.063
1.052
1.048
1.026
1.003
0.980
0.853
0.829
1.494
1.420
1.552
1.588
1.883
1.819
1.813
1.749
0.829
0.980
0.853
0.850
4.00
3.50
3.00
2.50
2.00
1.50
0.68
0.69
6.00
4.50
0.800
2.02
5.00
0.900
1.50
5.50
0.950
1.73
2.03
6.00
1.000
1.46
1.22
0.20
6.50
1.050
0.68
7.00
1.100
cis
1.003
1.048
1.026
1.052
1.073
trans
0.69
7.50
2.073
2.058
2.038
2.005
1.994
demais alifáticos
1,42-2,63
6.00
1.150
2.368
2.299
2.283
2.279
2.254
2.238
2.234
0,83
0,99
+
O
2.562
2.429
2.418
2.628
2.624
2.611
7.277
1,03
1,06
1.00
0.50
Espectro de RMN de 1H do composto 61 (trans:cis 22:5) (300 MHz, CDCl3)
254
0.00
-0.50
-1.00
11,8
14,5
34,2
213,2
+
26,1
O
220
210
200
190
180
170
11.757
14.537
23.315
20.707
26.057
31.128
34.229
37,3
214,2
O
41,5
40,6
49,3
trans
230
37.272
23,3
41,1
51,8
51.820
49.301
41.512
41.127
40.622
77.424
77.202
77.000
76.576
213.206
214.218
20,7
31,1
41,5
cis
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
Espectro de RMN de 13C do composto 61 (trans:cis 22:5) (75 MHz, CDCl3)
255
30
20
10
0
-10
0.896
0.883
1.082
1.341
1.548
1.537
1.532
1.679
1.669
1.706
1.696
1.824
1.819
1.733
1.725
1.724
1.877
2.024
2.017
2.014
2.007
1.997
1.990
1.987
1.980
2.291
2.205
2.202
2.309
2.380
2.432
5.709
5.707
5.706
7.260
1,70 e 2,01 1,08
0,89
1,80-1,88
2,19-2,48
1,33-1,58
O
5,70-5,71 2,19-2,48
cis
5.00
4.50
4.00
3.50
3.00
2.50
2.00
1.50
3.80
3.42
5.50
5.25
6.00
1.58
1.81
1.12
6.50
5.51
1.00
7.00
1.00
0.50
Espectro de RMN de 1H do composto (±)-43 (cis:trans 9:1) (300 MHz, CDCl3)
256
0.00
-0.50
-1.00
15.151
15.948
26.474
30.414
33.297
33.939
35.467
43.094
38.945
76.746
77.000
77.254
123.967
171.325
199.626
15,2
15,9
35,5*
33,9*
199,6
O
43,1
30,4
38,9
171,3
124,0
26,5
33,3
* os sinais podem estar trocados
cis
210
200
190
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
Espectro de RMN de 13C do composto (±)-43 (cis:trans 9:1) (75 MHz, CDCl3)
257
30
20
10
0
0,84
0,91
3,69
MeO
O
5,17
3,67
2.0
7.23
258
MeO
4.84
3.0
1.13
4.0
3.03
5.0
0.99
0.49
0.50
3.52
1.00
6.0
0,85
0,98
O
+
demais alífáticos
1,19-1,48; 1,71-1,79; 1,80-2,35
5,17
1.0
0.0
Espectro de RMN de 1H da mistura de 44 e 98 (proporção 1:1) (200 MHz, CDCl3) – expansão selecionada
0.000
0.834
0.827
0.865
0.859
0.976
0.907
0.905
1.255
1.248
1.465
1.461
1.458
1.708
1.869
1.806
2.127
3.456
3.441
3.429
3.415
3.406
3.393
3.391
3.380
3.372
3.365
2.343
2.336
2.265
2.257
2.143
3.666
3.602
3.593
3.582
3.572
3.559
3.557
3.552
3.550
3.540
3.531
3.516
3.508
3.496
3.487
3.685
5.183
5.173
5.163
0.000
0.858
0.836
1.206
0.911
1.363
1.295
1.786
1.714
1.473
1.831
1.873
1.861
1.965
1.903
2.008
2.050
2.035
2.290
2.271
2.078
2.331
2.324
3.581
3.575
3.568
3.562
3.552
3.547
3.539
3.533
3.524
3.518
3.511
3.505
3.688
5.178
5.171
5.165
7.263
2,04 (dd)
H
3,54 (tdd)
0,91 (s)
Me
H
1 786
1.831
1.873
1.861
1.903
1.965
2.078
3.505
3.518
3.511
3.524
3.547
3.539
3.533
2.035
2.008
H H 1,19-1,48 (m)
1,19-1,48 (m)
1,19-1,48 (m)
H
3.581
1,19-1,48 (m)
2.050
H H
2,26-2,33 (m)
3.552
H
3.562
MeO2C
5,17 (t)
1,90-2,09 (m)
H Me0,85 (d)
H 1,71-1,79 (m)
H 1,87 (dd)
3.575
3.568
3,69 (s)
3.16
1.04
2.10
3.600
3.550
3.50
3.00
2.50
2.00
1.50
Espectro de RMN de 1H do composto (+)-44 (300 MHz, CDCl3)
259
3.18
3.07
4.00
2.47
4.50
1.80
2.28
5.00
1.03
5.50
3.16
6.00
1.02
6.50
1.04
3.00
7.00
1.90
3.500
1.00
7.50
2.00
1.00
0.50
0.00
-0.50
MeO
51,7
230
220
210
200
49,6
180
16.947
16.530
25.783
30.350
26.664
42.894
51.707
49.561
47.535
44.000
44,0
30,3
47,5
153,7
176,1
117,0 25,8
190
77.423
77.202
77.000
76.577
16,5
42,9
O
117.050
153.746
176.052
16,9
170
26,7
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto (+)-44 (75 MHz, CDCl3)
260
40
30
20
10
0
-10
ppm
1.0
1.5
O
MeO
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
5.5
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
Espectro de RMN de COSY do composto (+)-44 (300 MHz, CDCl3) – expansão selecionada
261
ppm
-10
0
10
20
30
40
O
50
60
MeO
70
80
90
100
110
120
130
140
150
160
170
180
190
200
210
220
230
12.0
11.0
10.0
9.0
8.0
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
Espectro de RMN de HSQC do composto (+)-44 (300 MHz, CDCl3)
262
2.0
1.0
0.0
10
20
30
O
40
MeO
50
60
70
80
90
100
110
120
5.00
4.50
4.00
3.50
3.00
2.50
2.00
1.50
1.00
Espectro de RMN de HSQC do composto (+)-44 (300 MHz, CDCl3) – expansão selecionada
263
0.50
ppm
0.8
1.0
1.2
O
1.4
MeO
1.6
1.8
2.0
2.2
2.4
2.6
2.8
3.0
3.2
3.4
3.6
3.6
3.4
3.2
3.0
2.8
2.6
2.4
2.2
2.0
1.8
1.6
1.4
1.2
Espectro de RMN de NOESY 2D do composto (+)-44 (300 MHz, CDCl3) – expansão selecionada
264
1.0
ppm
3,69
3,51-3,58
5,17
1,90-2,00 e
2,26-2,33
3.50
3.00
2.50
2.00
1.50
3.47
2.99
0.29
4.00
5.07
4.50
1.14
5.00
3.53
5.50
1.11
6.00
1.00
Espectro de RMN de 1H do composto (±)-44 (300 MHz, CDCl3)
265
0.50
0.00
-0.50
0.836
0.858
0.911
1.432
1.463
1.473
1.778
1.829
1.859
1.872
1.902
2.009
2.037
2.052
2.080
2.271
1,19-1,48
1,71-1,79
1,19-1,48
0.13
1.00
0.34
2.98
6.50
2.319
0,84
1,19-1,48
MeO
7.00
2.332
3.390
3.506
3.512
3.520
3.525
3.535
3.540
3.548
3.554
3.563
3.569
3.577
3.583
3.670
3.689
5.166
5.172
5.179
7.266
O
0,91
1,86 e 2,04
16.534
16.938
25.773
26.647
30.331
42.882
43.986
47.519
49.545
51.715
76.577
77.000
77.423
117.031
153.735
176.055
16,5
16,9
O
42,9
176,1
47,5
MeO
117,0
51,7
44,0
30,3
49,5
153,7
26,7
25,8
230 220 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100
90
80
70
60
50
40
Espectro de RMN de 13C do composto (±)-44 (75 MHz, CDCl3)
266
30
20
10
0
-10
4.50
1.000
0.950
0.900
0.800
2.0
Espectro de RMN de 1H do composto 105 (200 MHz, CDCl3)
1.0
9.59
3.0
0.750
3.57
3.29
267
0.850
5.07
4.0
0.818
0.850
0.865
4.705
4.699
4.695
4.687
4.683
4.728
4.721
4.715
0,05
1.02
5.0
4.61
1.00
1.13
6.0
4.741
TMSO
3.68
5.00
3.14
5.50
0.93
1.09
7.0
5.316
5.316
5.312
5.311
5.305
5.300
5.326
5.326
0,87
2,14-2,18
4,68-4,74
0,83
demais alifáticos
1,28-1,51 e 1,67-1,77
5,30-5,33 2,14-2,18
0.700
0.0
0.052
0.818
1.420
1.405
1.396
1.284
0.865
0.850
1.582
1.513
1.454
2.174
2.161
2.145
1.769
1.766
1.689
1.681
1.674
4.741
4.728
4.721
4.715
4.705
4.699
4.695
4.687
4.683
5.326
5.326
5.316
5.316
5.312
5.311
5.305
5.300
7.260
6,24
O
6,09
1.084
1.065
-0.0000
1.383
1.360
1.146
2,31-2,45
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
Espectro de RMN de 1H do composto (+)-106 (300 MHz, CDCl3)
268
3.18
3.08
8.0
4.66
9.0
1.13
10.0
2.26
11.0
0.98
1.06
12.0
1.597
1.550
1.542
1.515
1.500
1.481
demais alifáticos
1,36-1,60; 1,96-2,01
1.00
13.0
2.474
2.431
2.413
2.373
2.328
2.014
2.008
1.976
1.967
1.959
7.108
7.074
6.313
6.308
6.280
6.275
6.137
7.272
7,06
1,07
1,15
1.0
0.0
-1.0
16.168
17.127
30.226
28.029
33.182
43.795
41.553
77.423
77.201
77.000
76.577
124.166
127.511
155.863
169.081
186.652
16,2
17,1
155,9
41,6
127,5
30,2*
43,8
186,7
O
169,1
124,2
28,0*
33,2
* os sinais podem estra trocados
230
220
210
200
190
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto (+)-106 (75 MHz, CDCl3)
269
40
30
20
10
0
-10
16.168
17.126
30.223
28.028
33.182
41.552
124.164
127.510
155.871
16,2
17,1
155,9
41,6
127,5
30,2*
43,8
186,7
O
169,1
124,2
28,0*
33,2
* os sinais podem estra trocados
230
220
210
200
190
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
Espectro de RMN de DEPT 135 do composto (+)-106 (75 MHz, CDCl3)
270
30
20
10
0
-10
1.00
2.900
4.50
4.00
3.50
271
3.00
2.50
2.00
1.50
Espectro de RMN de 1H do composto (+)-109 (500 MHz, CDCl3)
3.09
3.07
5.00
1.05
5.50
8.06
6.00
1.01
1.00
6.50
2.850
2.01
7.00
2.828
2.818
2.837
2.836
2.847
2.846
2.841
MeO
1.00
3.08
7.50
2,85
2.855
2.851
O
2.865
2.859
3,67
2.878
2.869
2.888
0,88
0,79
demais alifáticos
1,06-1,16; 1,37-1,57; 1,65-1,74;
1,78-1,87 e 2,04-2,16
H
2.800
1.00
0.50
0.00
-0.50
0.000
0.795
0.781
0.884
1.378
1.134
1.051
1.672
1.595
1.572
1.568
1.545
1.793
1.726
1.849
1.832
2.888
2.878
2.869
2.865
2.859
2.855
2.851
2.847
2.846
2.841
2.837
2.836
2.828
2.818
2.131
2.054
3.674
7.265
O
43,0
40,6*
47,3
177,7
32,8**
51,6
16.436
19.865
21.143
24.202
32.823
30.696
40.635
33.666
41.641
47.277
43.025
16,4
33,7**
30,7
41,6*
MeO
51.639
77.254
77.000
76.746
177.714
19,9
H
21,1
24,2
* os sinais podem estar trocados
** os sinais podem estar trocados
230
220
210
200
190
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto (+)-109 (125 MHz, CDCl3)
272
40
30
20
10
0
-10
HO
1.00
3.10
5.00
4.50
4.00
3.50
273
3.00
2.50
2.00
1.50
Espectro de RMN de 1H do composto (+)-110 (300 MHz, CDCl3)
3.28
3.46
5.50
1.06
6.00
8.04
6.50
2.80
1.13
1.26
7.00
2.90
2.52
1.00
7.50
3.00
2.841
2,90
2.897
2.890
2.888
2.880
2.873
2.871
2.858
O
2.941
2.929
2.927
2.920
2.911
2.909
2.902
2.958
0,89
0,78
demais alifáticos
1,03-1,28; 1,37-1,60; 1,67-1,76;
1,81-1,90 e 2,07-2,19
H
2.70
1.00
0.50
0.00
-0.50
0.000
0.804
0.781
0.892
1.388
1.376
1.560
1.546
1.671
1.644
1.760
1.812
1.855
2.046
1.907
1.884
2.958
2.941
2.929
2.927
2.920
2.911
2.909
2.902
2.897
2.890
2.888
2.880
2.873
2.871
2.858
2.841
2.193
7.261
O
182,7
HO
220
210
200
190
180
32,6
170
19.842
16.455
21.121
32.629
30.698
24.168
40.570
33.663
43.103
41.481
16,4
33,7
41,5
40,6
47.284
77.424
77.000
76.577
182.747
19,9
43,1
47,3
H
30,7
21,1
24,2
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto (+)-110 (75 MHz, CDCl3)
274
40
30
20
10
0
-10
O
182,7
HO
220
210
200
190
180
170
32,6
160
19.837
16.455
21.116
32.620
30.692
24.161
40.566
33.655
16,4
33,7
41,5
40,6
41.469
47.275
19,9
43,1
47,3
H
30,7
21,1
24,2
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
Espectro de RMN de DEPT 135 do composto (+)-110 (75 MHz, CDCl3)
275
30
20
10
0
-10
O
1.915
1.905
1.928
1.947
1.938
1.957
1.969
H
trans
1.05
2.050
2.025
2.000
1.975
1.950
1.925
1.900
1.875
1.850
1.825
4.00
3.50
3.00
2.50
2.00
1.50
1.00
0.13
3.24
4.50
0.12
0.09
5.34
5.00
5.76
5.50
3.48
6.00
1.05
6.50
3.25
7.00
0.10
1.00
7.50
Espectro de RMN de 1H do composto 113 (trans:cis 19:1) (300 MHz, CDCl3)
276
0.50
0.00
-0.50
0.775
1.107
1.116
1.171
1.402
1.438
1.588
1.668
1.733
1.801
1.905
1.915
1.928
1.938
1.947
1.957
1.969
1.980
2.142
2.969
2.979
2.999
3.007
3.029
3.043
3.037
demais alifáticos
1,11-1,59; 1,67-1,80 e 1,94
1.980
2,14
3.064
3.074
7.271
0,78
2,97-3,07
O
211,1
28,8
41,5
47,3**
48,0**
17,4
38,9
30,3
21,6
O
212,5
26,4*
29,9
25,5*
H
trans
39,6
24,9*
H
25.473
25.209
24.880
21.574
21.394
17.367
16.914
26.404
26.277
28.796
30.264
29.910
41.864
41.524
39.628
39.171
38.850
47.994
47.326
44.178
39,2
21,4
41,9
51,4
54,2
54.233
51.359
77.424
77.203
77.001
76.578
212.478
211.188
16,9
44,2
26,3*
25,2*
cis
*os sinais podem estar trocados
**os sinais podem estar trocados
220
210
200
190
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
Espectro de RMN de 13C do composto 113 (trans:cis 19:1) (75 MHz, CDCl3)
277
20
10
0
HO
demais alifáticos
1,02-1,56 e 1,63-1,74
1,15 e 1,18
2,07-2,19
H
4.50
4.00
3.50
3.00
2.50
2.00
1.50
Espectro de RMN de 1H do composto 114 (300 MHz, CDCl3)
278
1.00
3.04
5.00
7.02
4.57
3.11
5.50
6.06
6.00
2.60
6.50
1.00
0.07
0.07
7.00
0.50
0.00
-0.50
-0.001
0.762
1.018
1.149
1.175
1.242
1.499
1.564
1.675
1.685
1.695
1.720
1.729
1.741
2.068
2.090
2.104
2.115
2.123
2.139
2.149
2.158
2.185
7.263
0,76
28,3*
27,0*
21.663
16.975
25.846
26.694
26.987
28.271
39.262
30.085
43.437
41.076
46.087
48.013
72.981
76.577
77.000
77.200
77.423
HO
17,0
39,3
43,4
73,0
46,1**
30,1
41,1
48,0**
H
21,7
26,7*
25,8*
*os sinais podem estar trocados
**os sinais podem estar trocados
230 220 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto 114 (75 MHz, CDCl3)
279
40
30
20
10
0
-10
0,89
O
demais alifáticos
1,00-1,14; 1,24-1,58;
1,69-1,81 e 1,97-2,11
2,15
2,89-3,06
1.025
0.889
0.821
0.799
0.787
0.765
0.000
1.138
1.137
1.236
1.520
1.437
1.346
1.760
1.694
1.811
2.045
1.972
2.109
2.094
1.581
3.51
0.22
3.64
1.16
2.0
8.95
3.0
2.33
4.0
2.74
3.58
5.0
1.00
6.0
H
cis
trans
7.0
0,80
O
2,14
H
2.148
2.142
3.060
2.973
2.956
2.945
2.935
2.927
2.918
2.889
7.270
0,77
0,89
1.0
Espectro de RMN de 1H do composto 48 (trans:cis 7:1) (300 MHz, CDCl3)
280
0.0
-1.0
210
200
190
180
160
150
140
130
32,6**
30,4**
45,7
44,3*
48,2*
29,6**
H
20,9
23,9
cis
120
110
100
90
80
70
Espectro de RMN de 13C do composto 48 (trans:cis 7:1) (75 MHz, CDCl3)
281
30
20
10
0
-10
-0.032
16.664
16.434
19.002
19.936
28.852
28.679
24.255
23.865
21.077
20.941
29.561
30.658
30.439
31.504
40
32.607
50
33.509
60
16,7
41,4
*os sinais podem estar trocados
**os sinais podem estar trocados
170
42.959
41.430
39.852
220
28,7**
H
trans
230
211,1
47.260
45.734
44.297
28,9
O
48.237
211,1
19,0
49.487
77.423
77.000
76.576
211.051
O
16,4
19,9
39,9
33,5**
30,7
43,0
49,5*
47,3* 21,1
31,5**
24,3
2,03-2,11
6.00
5.50
5.00
4.50
4.00
3.50
3.00
2.50
2.00
1.50
Espectro de RMN de 1H do composto 115 (300 MHz, CDCl3)
282
1.00
0.50
0.00
-0.50
0.000
0.774
0.787
0.900
1.022
1.128
1.256
1.178
1.438
1.358
1.490
1.535
1.578
3.14
3.12
1.38
6.17
1.53
6.77
3.26
2.54
6.50
1.635
H
1.00
0.05
7.00
2.035
1.721
demais alifáticos
1,10-1,13; 1,25-1,50;
1,54-1,58 e 1,64-1,72
0.19
7.50
2.072
2.087
0,78
HO
1,18
2.109
3.376
3.371
7.264
0,90
40,0
HO
28,3**
27,9**
71,9
47,5*
31,3**
16.379
-0.018
20.773
21.684
24.788
27.926
28.293
30.985
31.286
40.049
35.306
42.111
47.487
48.691
71.901
76.746
77.000
77.254
20,8
16,4
35,3**
31,0**
42,1
48,7*
H
21,7
24,8
*os sinais podem estar trocados
**os sinais podem estar trocados
230 220 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto 115 (75 MHz, CDCl3)
283
40
30
20
10
0
-10
6.00
5.50
5.00
4.50
4.00
3.50
3.00
2.50
2.00
1.50
Espectro de RMN de 1H do composto 47 (200 MHz, CDCl3)
284
1.00
0.755
0.166
11.01
6.50
0.787
H
6.00
7.00
1.167
0.880
demais alifáticos
1,17-2,53
15.04
7.50
1.332
2.038
2.033
2.029
2.027
1.722
1.584
1.500
1.497
1.493
1.430
1.423
1.421
0,77
TMSO
1,72
2.147
2.527
2.525
2.522
2.520
2.516
2.340
2.338
2.336
2.332
2.264
2.262
2.258
7.260
0,88
0,17
0.50
0.00
-0.50
Me 1,15-1,21 (m)
H 2,30 (t)
H
0,77 (s)
H
Me
O
3,72 (s)
H
H 1,87-1,93 (m)
MeO
H
H
2,11-2,16 (m)
1,02-1,10 (m)
H 1,32-1,37 (m)
Me
H
O
2,13 (s)
H
H
1,53-1,56 (m)
H
1,42-1,46 (m)
2,52 (d)
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
3.02
3.02
1.07
1.03
1.18
2.06
2.14
1.16
1.05
8.0
4.01
1.13
1.00
2.99
9.0
2.0
1.0
Espectro de RMN de 1H do composto (+)-46 (500 MHz, CDCl3)
285
0.0
-1.0
0.000
0.787
0.774
1.101
1.017
0.908
1.153
1.146
1.324
1.217
1.410
1.403
1.369
1.459
1.874
1.863
1.761
1.733
1.564
1.529
2.155
2.141
2.134
2.128
2.114
1.928
3.719
2.538
2.510
2.329
2.303
2.276
7.271
0,91 (s)
1,75 (d)
Me 1,15-1,21 (m)
H 2,30 (t)
H
0,77 (s)
H
Me
O
3,72 (s)
H
H 1,87-1,93 (m)
MeO
H
H
2,11-2,16 (m)
1,02-1,10 (m)
H 1,32-1,37 (m)
Me
H
O
2,13 (s)
H
H
1,53-1,56 (m)
H
1,42-1,46 (m)
2,52 (d)
1.00
Espectro de RMN de 1H do composto (+)-46 (500 MHz, CDCl3) – expansão selecionada
286
3.02
1.25
3.02
1.50
1.07
1.75
1.03
2.00
1.18
2.25
2.06
2.50
2.14
2.75
1.16
3.00
1.05
3.25
4.01
3.50
1.13
1.00
2.99
3.75
0.75
0.50
0.774
0.908
0.787
1.101
1.053
1.023
1.017
1.204
1.179
1.146
1.437
1.426
1.420
1.369
1.363
1.330
1.324
1.459
1.543
1.536
1.529
1.761
1.733
1.564
1.874
1.928
1.922
1.914
1.888
2.114
2.134
2.329
2.303
2.276
2.155
2.538
2.510
3.719
0,91 (s)
1,75 (d)
174,6
MeO
203,7
26,5
230
220
210
200
190
180
170
160
19,4
35,3
16.331
19.360
23.462
20.863
35.342
32.901
30.508
26.542
46.188
44.012
43.543
52.640
16,3
44,0
64,4
64.373
77.254
77.000
76.746
174.579
203.738
52,6
O
43,5
46,2
32,9
30,5
20,9
23,5
O
H
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto (+)-46 (125 MHz, CDCl3)
287
40
30
20
10
0
-10
174,6
MeO
19,4
150
140
130
43,5
46,2
35,3
O
160
120
H
23.395
20.805
19.321
16.331
30.448
26.567
32.804
35.238
43.889
16,3
44,0
64,4
203,7
26,5
46.131
52.679
52,6
O
32,9
30,5
20,9
23,5
110
100
90
80
70
60
50
40
Espectro de RMN de 13C do composto (+)-46 (125 MHz, CDCl3)
288
30
20
10
0
ppm
0.0
0.5
O
MeO
1.0
O
H
1.5
2.0
2.5
3.0
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
Espectro de RMN de COSY do composto (+)-46 (500 MHz, CDCl3) – expansão selecionada
289
ppm
ppm
15
20
O
25
MeO
O
H
30
35
40
45
50
55
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
Espectro de RMN de HSQC do composto (+)-46 (500 MHz, CDCl3) – expansão selecionada
290
0.5 ppm
ppm
0.0
O
0.5
MeO
O
H
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
Espectro de RMN de NOESY 2D do composto (+)-46 (500 MHz, CDCl3) – expansão selecionada
291
0.0
ppm
1,00
O
demais alifáticos
1,09-1,65 e 2,19-2,29
3,98 e 4,13
MeO OMe H
3,35 e 3,39
5.00
4.50
4.00
3.50
3.00
2.50
2.00
Espectro de RMN de 1H do composto 119 (300 MHz, CDCl3)
292
1.50
3.05
3.41
5.50
6.23
6.00
16.18
6.50
3.26
7.00
3.02
3.05
1.46
7.50
1.00
1.18
0.35
0.20
8.00
1.00
0.50
0.00
0.000
0.838
0.815
0.995
1.105
1.093
1.089
1.258
1.598
1.583
1.574
1.570
1.565
1.558
1.547
1.428
2.191
1.647
2.259
2.240
2.293
3.349
3.391
3.958
4.117
3.991
4.150
7.261
0,83
O
16.250
21.564
19.876
23.780
31.066
34.765
36.025
42.643
40
41.897
50.369
50.257
44.026
55.074
67.354
77.423
77.000
76.577
104.938
180.752
50
16,3
180,8
O
O
67,4
104,9
19,9
41,9*
55,1
36,1**
MeO OMe H
50,3 e 50,4
190
180
170
160
150
34,8**
31,1
42,6
44,0*
21,6
23,8
*os sinais podem estar trocados
**os sinais podem estar trocados
140
130
120
110
100
90
80
70
60
Espectro de RMN de 13C do composto 119 (75 MHz, CDCl3)
293
30
20
10
0
7,90-7,94
7,26-7,53
7,60-7,66
7.50
2.08
2.00
8.00
0.89
2.01
8.50
7.00
6.50
294
O
4,88
OH
6.00
Espectro de RMN de 1H do composto 129 (300 MHz, CDCl3)
5.50
5.00
4.881
7.264
7.505
7.501
7.499
7.496
7.482
7.477
7.474
7.471
7.944
7.938
7.936
7.933
7.931
7.929
7.928
7.917
7.910
7.905
7.659
7.655
7.651
7.637
7.630
7.623
7.610
7.606
7.601
7.533
7.529
7.527
7.522
65.430
77.424
77.000
76.576
127.651
133.350
128.931
134.246
198.360
128,9
127,7
190
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
Espectro de RMN de 13C do composto 129 (75 MHz, CDCl3)
295
50
196,4
133,3
65,4
OH
134,3
200
O
40
30
20
10
0
O
MeO
4.293
0.924
0.800
0.787
0.000
1.025
1.291
1.350
1.344
1.449
1.491
1.541
1.577
1.803
1.831
1.803
1.831
1.886
2.180
2.194
2.206
2.221
2.287
4.256
4.250
2.20
0
1.80
2.00
1.50
Espectro de RMN de 1H do composto 130 (500 MHz, CDCl3)
296
3.24
3.02
2.50
4.06
3.00
4.19
2.51
3.50
1.12
1.26
4.00
1.15
1.22
4.50
1.04
5.00
0.84
5.50
2.30
4.2
3.07
6.00
1.12
4.300
1.04
0.94
6.50
2.40
1.15
4.350
2.50
1.04
0.94
4.400
1.22
1.04
2.60
7.00
2.314
2.340
2.551
2.580
H
1,88-1,95
4.376
O
2,20
2,31
7.50
1.947
1.886
2.287
2.221
2.206
2.194
2.180
2.314
2.340
2.551
2.580
2.992
3.723
4.256
demais alifáticos
1,03-1,58
4,27
4,36
HO
4.293
0,79
4.339
3,72
0,92
4.339
4.376
7.274
1,82
2,57
1.00
0.50
0.00
-0.50
16.285
19.260
23.308
20.801
43.570
35.710
33.134
30.439
46.085
50
44.542
65.400
61.292
52.915
77.254
77.204
77.000
76.746
173.753
206.734
60
18,3
52,9 173,8
O
MeO
206,7
66,4
HO
230
220
210
200
190
180
170
19,3
46,1
61,3
O
160
35,7
150
43,6
44,6
H
33,1
30,4
20,8
23,3
140
130
120
110
100
90
80
70
Espectro de RMN de 13C do composto 130 (125 MHz, CDCl3)
297
40
30
20
10
0
-10
16.342
19.314
23.361
20.853
35.760
33.185
30.493
44.592
46.138
52.971
65.452
18,3
52,9 173,8
O
MeO
230
220
210
200
190
180
43,6
44,6
61,3
206,7
66,4
HO
19,3
46,1
O
170
35,7
H
160
33,1
30,4
20,8
23,3
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
Espectro de RMN de DEPT 135 do composto 130 (125 MHz, CDCl3)
298
30
20
10
0
-10
O
0,99
1,06-1,20
O
1,90-2,01
2,27-2,30
4.50
4.00
3.50
3.00
2.50
2.00
1.50
Espectro de RMN de 1H do composto (+)-118 (300 MHz, CDCl3)
299
1.00
3.04
5.00
2.78
1.12
5.50
6.18
6.00
2.04
1.05
1.00
6.50
0.50
0.00
0.000
1.196
1.062
0.995
0.819
0.797
1.769
1.586
1.577
1.510
1.498
1.486
1.476
1.465
1.459
H
1,73-1,85
1.35
7.00
2.085
1.966
1.947
1.814
demais alifáticos
1,46-1,59 (m; 6H)
2.00
7.50
2.130
0,81
O
4,62
4,69
2.295
2.288
2.274
4.685
4.617
4.551
7.264
2,11
1,79
O
72,4
210,6
O
230
220
210
200
190
180
170
160
16.402
18.985
20.661
30.634
23.251
45.163
39.621
32.271
47.010
46.770
51.545
77.424
77.000
76.577
72.393
179.190
210.643
179,2
O
16,4
19,0
32,3
46,8
30,6
45,2
51,5
47,0
20,7
39,6
23,3
H
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto (+)-118 (75 MHz, CDCl3)
300
40
30
20
10
0
-10
O
72,4
210,6
O
230
220
210
200
190
180
16.401
18.983
20.659
30.633
23.250
32.270
47.010
46.769
39.621
72.395
179,2
O
16,4
19,0
32,3
46,8
30,6
45,2
51,5
47,0
20,7
39,6
23,3
H
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
Espectro de RMN de DEPT 135 do composto (+)-118 (75 MHz, CDCl3)
301
30
20
10
0
-10
O
O
5,03
5,11
4,74
4,80
H
5.50
5.00
3.00
1.02
1.00
6.00
4.50
5.10
5.00
4.00
3.50
3.00
4.80
2.50
3.04
3.00
1.02
2.00
6.35
302
4.90
1,41-1,50
1,50-1,64
2,24-2,30
1,94-1,99
2,09
4.70
1.50
1.00
Espectro de RMN de 1H da (+)-baquenolida A, (+)-1 (500 MHz, CDCl3)
0.50
4.757
4.753
4.749
4.731
4.727
4 723
4.779
4.784
4.805
4.788
4.809
4.813
5.035
5.034
5.031
5.030
5.027
5.026
1.408
1.214
2.063
1.994
1.980
1.969
1.966
1.954
1.938
1.638
1.578
2.296
2.292
2.286
2.282
2.278
2.269
2.259
2.255
2.251
2.246
2.241
2.116
2.090
4.813
4.809
4.805
4.788
4.784
4.779
4.757
4.753
4.749
4.731
4.727
4.723
5.113
5.111
5.108
5.107
5.104
5.103
5.035
5.034
5.031
5.030
5.027
5.026
7.264
1.115
0.992
0.857
0.843
0.000
0,85
0,99
1,50-1,64
1,12-1,21
1,41-1,50
1.186
1.160
1.02
6.50
1.01
7.00
1.00
0.99
7.50
2.06
1.00
0.99
8.00
5.113
5.111
5.108
5.107
5.104
5.103
1,94-1,99
0.00
-0.50
-1.00
19,2
150,4
70,4
49,8
42,3
44,0
46,2
H
16.347
23.325
20.980
19.150
30.871
48.536
46.181
44.010
42.349
33.874
49.844
70.353
16,3
48,5
O
77.254
77.000
76.746
105.770
150.376
182.558
182,6
O
33,9
30,9
21,0
23,3
105,8
220
210
200
190
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C da (+)-baquenolida A, (+)-1 (125 MHz, CDCl3)
303
40
30
20
10
0
42,3
20
16.387
33.909
48.571
46.220
42.387
30
16,3
48,5
49,8
23.363
21.017
19.188
150,4
70,4
30.907
O
19,2
70.395
105.814
182,6
O
44,0
46,2
H
33,9
30,9
21,0
23,3
105,8
220
210
200
190
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
Espectro de RMN de DEPT 135 da (+)-baquenolida A, (+)-1 (125 MHz, CDCl3)
304
10
0
0.50
1.00
O
O
1.50
H
2.00
2.50
3.00
3.50
4.00
4.50
5.00
5.50
5.50
5.00
4.50
4.00
3.50
3.00
2.50
2.00
1.50
1.00
Espectro de RMN de COSY da (+)-baquenolida A, (+)-1 (500 MHz, CDCl3) – expansão selecionada
305
-10
0
10
20
30
40
O
50
O
60
70
H
80
90
100
110
120
130
140
150
160
170
180
190
200
210
12.0
11.0
10.0
9.0
8.0
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
Espectro de RMN de HSQC da (+)-baquenolida A, (+)-1 (500 MHz, CDCl3)
306
1.0
0.0
12.5
15.0
17.5
20.0
22.5
O
25.0
O
27.5
30.0
H
32.5
35.0
37.5
40.0
42.5
45.0
47.5
50.0
52.5
55.0
2.75
2.50
2.25
2.00
1.75
1.50
1.25
1.00
0.75
0.50
Espectro de RMN de HSQC da (+)-baquenolida A, (+)-1 (500 MHz, CDCl3) – expansão selecionada
307
0.000
1.097
1.666
1,67
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
Espectro de RMN de 1H do composto 163 (300 MHz, CDCl3)
308
3.08
7.0
9.41
8.0
1.09
2.16
1.02
0.94
1.00
9.0
1.754
1.747
5,30-5,32
H
10.0
2.230
2.226
2.222
2.219
2.214
2.174
2.169
2.168
2.159
2.156
1,10
demais alifáticos
1,57-1,77; 1,99-2,03;
2,16-2,34; 2,54-2,62
11.0
2.435
2.496
2.487
2.543
2.655
2.632
2.615
2.606
5.316
5.307
5.304
5.300
5.296
7.269
O
1.0
0.0
-1.0
23,7**
27,9
20.407
23.671
25.202
31.677
27.904
47.431
41.609
37.212
33.066
77.423
77.000
76.577
116.867
130.892
215.600
O
215,6
37,2
25,2**
31,7*
116,9
47,4
41,6
130,9
H
33,1*
20,4**
*os sinais podem estar trocados
**os sians podem estar trocados
225
200
175
150
125
100
75
50
Espectro de RMN de 13C do composto 163 (75 MHz, CDCl3)
309
25
0
5,24
demais alifáticos
1,10-1,70; 2,24-2,30
H
1,68
5.0
4.0
3.0
2.0
Espectro de RMN de 1H do composto 69 (300 MHz, CDCl3)
310
3.48
6.0
12.63
7.0
3.58
8.0
2.00
9.0
0.11
1.01
10.0
1.0
0.0
0.795
0.0000
0.884
0.870
0.865
0.855
0.841
1.276
1.269
1.263
1.486
1.459
1.429
1.622
2.295
2.270
2.260
2.258
2.243
2.231
5.241
7.250
0,87
demais alifáticos
22,4; 22,7; 23,7; 26,4;
28,5; 29,5; 31,6; 34,8;
39,0; 40,5
118,4
130,5
H
Espectro de RMN de 13C do composto 69 (75 MHz, CDCl3)
311
5,50-5,64
demais alifáticos
1,22-1,77; 2,13-2,39
5,50-5,64
H
1.00
3.350
3.300
3.250
8.0
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
3.05
4.17
1.15
5.33
9.0
2.12
10.0
1.00
2.07
11.0
2.0
Espectro de RMN de 1H do composto 164 (300 MHz, CDCl3)
312
1.0
0.0
-1.0
1.051
0.000
1.528
1.525
1.501
1.279
1.272
1.259
1.230
1.760
1.730
1.725
1.718
1.709
1.700
1.686
2.161
2.149
2.220
2.209
2.327
2.319
2.383
2.379
3.335
3.321
3.299
3.283
3.283
3.299
3.321
5.571
3.335
7.274
OH 1,05
3,31
25.871
23.966
23.301
28.969
28.600
30.541
39.201
37.115
78.135
77.424
77.000
76.576
124.016
123.768
OH
78,2
demais alifáticos
23,3; 24,0; 25,9;
28,6; 29,0; 30,5;
37,1
39,2
123,8*
124,0*
H
* os sinais podem estar trocados
230
220
210
200
190
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto 164 (75 MHz, CDCl3)
313
40
30
20
10
0
-10
1,02
3.300
3.316
3.353
H
3.338
5,28
demais alifáticos
1,20-1,35; 1,64-1,76;
2,13-2,33
1,64
1.00
3.400
3.350
8.0
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.96
4.02
4.15
5.92
9.0
2.08
10.0
3.250
1.00
1.00
11.0
3.300
2.0
Espectro de RMN de 1H do composto 165 (300 MHz, CDCl3)
314
1.0
0.0
-1.0
0.000
1.020
1.259
1.256
1.252
1.523
1.590
1.638
1.721
1.712
1.706
2.136
2.196
2.273
2.268
2.265
2.259
3.300
2.332
2.327
2.323
2.318
3.316
3.338
3.353
5.280
7.267
OH
3,33
26.065
23.988
23.634
23.401
30.609
28.824
33.985
36.835
39.894
77.423
77.000
76.577
78.170
117.629
130.680
OH
78,2
demais alifáticos
23,4; 23,6; 24,0; 26,1;
28,8; 30,6; 34,0
36,8
39,9
117,7
130,7
H
220
210
200
190
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto 165 (75 MHz, CDCl3)
315
40
30
20
10
0
demais alifáticos
1,18-1,33; 1,49-1,54; 1,58-1,62;
1,70-1,75; 1,89-1,93; 2,14-2,18;
2,27-2,31
2,77
5,25-5,26
1,62
H
0.90
2.800
2.750
2.70
4.0
3.0
2.0
Espectro de RMN de 1H do composto 166 (500 MHz, CDCl3)
316
2.93
5.0
5.06
6.0
1.11
4.47
1.20
1.07
7.0
1.00
0.95
8.0
0.90
9.0
3.09
1.00
10.0
1.0
0.0
0.0000
1.002
1.001
1.198
1.540
1.349
1.252
1.890
1.623
1.928
2.137
2.273
2.265
2.173
2.781
2.772
2.759
2.750
2.308
3.349
2.750
2.759
5.229
5.227
2.772
2.781
5.259
5.254
7.265
3,36
OMe 1,01
23.955
23.896
23.699
23.441
36.826
33.987
28.959
26.633
25.678
40.392
57.661
77.423
77.000
76.577
87.724
118.075
130.192
57,7
OMe
87,8
36,9
40,4
demais alifáticos
23,7; 24,0; 24,3; 25,7;
26,7; 29,3; 33,7; 40,4
118,1
130,2
H
230
220
210
200
190
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto 166 (75 MHz, CDCl3)
317
40
30
20
10
0
-10
0.00000
0.914
0.092
1.258
1.250
1.243
1.230
1.225
1.203
2.178
2.143
1.624
1.621
2.295
2.260
3.304
3.294
3.283
3.272
5.268
5.262
7.258
3.272
3.283
3.304
0,92
3,29
3.294
0,10
OTMS
5,27
demais alifáticos
1,14-1,31; 1,47-1,75;
2,14; 2,29
1,62
H
1.00
3.350
3.300
3.250
5.0
4.0
3.0
2.0
Espectro de RMN de 1H do composto 167 (500 MHz, CDCl3)
318
1.0
9.30
6.0
2.91
7.0
4.45
8.0
9.42
9.0
1.06
1.15
10.0
1.00
1.00
11.0
3
0.0
-1.0
0.454
-0.011
31.155
28.919
26.481
24.145
23.845
23.686
34.346
37.154
40.089
77.254
77.000
76.746
78.748
118.359
130.164
0,5
OTMS
78,8
demais alifáticos
23,7; 23,9; 24,2; 26,5;
28,9; 31,2; 34,4
37,2
40,1
118,4
130,2
H
230 220 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto 167 (125 MHz, CDCl3)
319
40
30
20
10
0
-10
2,86-2,94 (m)
O
demais alifáticos
1,20-1,63; 1,76-2,05
H
H
9,65 (d; J = 2,1 Hz) e
9,70 (d; J = 2,1 Hz)
9.700
1.00
0.23
9.750
9.652
9.645
9.712
9.705
*mistura de diastereoisômeros
na proporção de 9:2
9.650
9.600
8.0
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
3.21
9.0
10.73
10.0
3.18
11.0
1.00
0.86
12.0
1.0
Espectro de RMN de 1H do composto 154 (proporção de isômeros 9:2) (300 MHz, CDCl3)
320
0.0
1.013
0.992
1.834
1.790
1.586
1.566
1.542
1.419
1.390
2.007
2.963
2.962
2.929
2.921
2.911
2.904
2.896
2.886
2.878
2.870
2.836
2.829
2.814
2.807
7.280
9.652
9.645
9.712
9.705
0,99 (s) e 1,01 (s)
40,9
44,4
O
48,2
H
204,0
H
atribuições do diastereoisômero majoritário
225
200
175
150
125
100
75
50
25
Espectro de RMN de 13C do composto 154 (proporção de isômeros 9:2) (75 MHz, CDCl3)
321
0
22.814
22.205
21.806
30.211
29.444
26.885
26.844
26.031
25.670
38.063
34.041
33.610
39.479
40.934
44.868
44.452
48.705
48.185
77.446
77.022
76.599
204.487
204.042
demais alifáticos
21,8; 22,2; 25,6; 26,0;
29,4; 33,6; 39,5
2,90-3,03 (m)
O
demais alifáticos
1,17-1,75; 1,85-2,08
H
5.0
4.0
3.0
2.0
1.13
3.01
2.35
8.07
6.0
5.14
7.0
3.93
8.0
1.24
9.0
OH
1.0
Espectro de RMN de 1H do composto 146 (proporção de isômeros 9:2) (300 MHz, CDCl3)
322
0.0
0.000
0.983
1.223
1.217
1.210
1.027
1.418
1.398
1.391
1.387
1.380
1.366
1.568
1.547
1.612
1.683
1.656
1.883
1.851
1.751
3.042
2.926
2.096
7.263
1,03 (s) e 0,98 (s)
41,1
44,4*
H
25.848
25.256
22.946
22.307
22.137
21.562
26.856
26.782
34.203
33.507
33.254
32.598
43.415
41.105
41.005
40.367
39.884
77.423
77.000
76.577
45.145
44.385
183.501
183.263
demais alifáticos
21,6; 22,1; 25,3; 25,8;
32,6; 33,3; 39,9
O
43,4*
183,5
OH
*os sinais podem estar trocados
atribuições do diastereoisômero majoritário
230 220 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100
90
80
70
60
50
40
30
20
Espectro de RMN de 13C do composto 146 (proporção de isômeros 9:2) (75 MHz, CDCl3)
323
10
0
-10
2,99-3,09 (m)
O
demais alifáticos
1,15-2,05
2,14 (s) e 2,16 (s)
H
cis:trans 1:1
3.0
2.0
3.51
3.55
4.0
5.97
5.0
5.40
6.0
3.14
7.0
0.20
8.0
0.24
1.00
9.0
1.0
Espectro de RMN de 1H do composto 71 (cis:trans 1:1) (300 MHz, CDCl3)
324
0.0
-1.0
-0.0000
1.209
1.203
1.185
0.993
0.986
1.650
1.642
1.633
1.624
1.619
1.274
1.265
1.261
1.257
1.253
1.755
1.729
1.727
1.984
1.974
1.969
3.058
3.044
3.038
3.029
3.023
3.008
3.002
2.156
2.142
7.276
0,98 (s) e 0,99 (s)
1.934
1.966
1.980
2.013
2.182
1,15
1,46-1,93
1,23-1,40 e 2,14
atribuições do diastereoisômero majoritário
3.70
3.60
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
Espectro de RMN de 1H do composto 175 (proporção de isômeros 5:1) (300 MHz, CDCl3)
325
2.00
2.99
0.18
2.91
4.26
7.0
7.75
8.0
2.10
3.5
1.03
1.02
0.99
0.97
9.0
1.03
1.02
0.99
0.97
3.80
2.20
-1.0
1.90
0.856
1.154
1.201
1.218
1.247
1.264
1.323
1.316
1.306
1.571
1.565
1.583
3.583
3.589
3.595
3.703
3.720
3.710
3.736
3.727
OH
H
3.753
3.743
3.760
3,74
demais alifáticos
1,23-1,40 e 1,46-1,93
1.619
1.637
1.665
1.934
1.966
1.980
2.013
2.097
2.144
2.135
2.182
OH
2.097
3,56-3,59
1,98 e 1,23-1,40
2.144
2.135
0,86
3.595
3.589
3.583
3.760
3.753
3.743
3.736
3.727
3.720
3.710
3.703
7.264
OH
20.774
14.356
14.266
30
21.842
50
28.988
27.282
26.734
26.563
24.794
22.973
31.711
31.490
70.854
73.820
71.922
77.478
77.256
77.054
76.631
76.082
44.863
39.888
38.155
37.917
34.375
34.047
14,2
81.378
82.221
OH
31,4
21,8
44,9
76,0
27,2*
OH
71,9
OH
26,7* 34,0 31,7
70,8
22,9
*os sinais podem estar trocados
atribuições do diastereoisômero majoritário
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
40
20
10
Espectro de RMN de 13C do composto 175 (proporção de isômeros 5:1) (75 MHz, CDCl3)
326
0
-10
ppm
0.5
1.0
OH
OH
H
1.5
OH
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
Espectro de RMN de COSY do composto 175 (proporção de isômeros 5:1) (300 MHz, CDCl3) – expansão selecionada
327
ppm
ppm
0
1
2
OH
3
OH
4
OH
H
5
6
7
8
9
10
11
12
220
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
Espectro de RMN de HSQC do composto 175 (proporção de isômeros 5:1) (300 MHz, CDCl3)
328
0
ppm
ppm
0.5
1.0
OH
1.5
OH
2.0
OH
H
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
5.5
6.0
6.5
7.0
7.5
95
90
85
80
75
70
65
60
55
50
45
8.0
ppm
Espectro de RMN de HSQC do composto 175 (proporção de isômeros 5:1) (300 MHz, CDCl3) – expansão selecionada
329
ppm
OH
0.5
OH
OH
H
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
35
30
25
20
15
10
5
Espectro de RMN de HSQC do composto 175 (proporção de isômeros 5:1) (300 MHz, CDCl3) – expansão selecionada
330
ppm
1,08
2,98-3,05
2,98-3,05
O
demais alifáticos
0,98-1,01; 1,08-2,08
H
2,15
5.0
4.0
3.0
2.0
Espectro de RMN de 1H do composto 176 (300 MHz, CDCl3)
331
1.93
3.19
6.0
10.45
7.0
2.99
8.0
1.93
3.00
9.0
1.0
0.0
1.009
0.999
0.981
1.081
1.587
1.241
1.233
1.630
1.793
1.778
1.772
1.818
1.979
1.958
1.875
1.869
2.002
3.010
2.990
2.975
2.151
3.358
3.339
3.320
7.278
3,34
OMe
57,3
OMe
86,1
demais alifáticos
22,8; 25,2; 25,4; 29,0;
29,5; 31,2; 33,3
47,5
46,1*
O
48,9*
210,8
H
*os sinais podem estar trocados
Espectro de RMN de 13C do composto 176 (75 MHz, CDCl3)
332
3.90
2.40
5.10
2.5
Espectro de RMN de 1H do composto 177 (500 MHz, CDCl3)
1.02
1.70
1.11
1.20
333
0.09
3.09
1.02
1.11
1.20
2.23
1.04
2.22
2.19
5.0
2.50
1.09
0.87
1.02
0.06
1.00
7.5
2.60
2.22
5.20
4.00
2.70
0.0
1.487
1.478
1.517
1.508
1.620
1.611
1.602
1.593
1.584
1,91-2,05 e 1,71
1.693
1.684
2,11-2,26
5,11
2.19
1.09
1.02
1.00
10.0
H
2.312
2.304
2.367
2.365
2.357
2.355
2.343
2.333
2.394
2.386
2.384
2.376
2.374
2.604
2.633
2.623
2.619
1,91-2,05
2.668
2.652
2.649
2.639
2,63 e 2,37
1.730
1.721
1.713
1.712
1.701
3.963
3.954
3.946
3.937
1,58-1,63
e 2,11-2,26
1,31
5.115
5.105
5.131
5.122
O
1,49 e 2,32
OH
3,95
ONO2
2.30
1.60
1.50
0.000
1.306
1.721
2.044
2.027
2.005
1.998
1.991
1.969
1.943
2.149
2.127
2.119
2.304
2.386
2.384
2.357
2.355
2.343
2.639
2.633
3.771
3.963
3.954
3.946
3.937
4.127
4.113
5.131
5.122
5.115
5.105
7.279
26.056
25.900
23.402
40.178
37.951
35.551
27.060
49.287
65.781
81.476
77.446
77.023
76.600
218.942
49,3
O
25,9
35,6
218,9
40,0
23,4
26,0
OH
65,8
40,2
27,0
ONO2
81,5
230 220 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto 177 (75 MHz, CDCl3)
334
40
30
20
10
0
-10
ppm
0.0
O
0.5
OH
H
1.0
ONO2
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
5.5
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
Espectro de RMN de COSY do composto 177 (300 MHz, CDCl3) – expansão selecionada
335
0.0
ppm
ppm
0.0
O
OH
0.5
H
ONO2
1.0
1.5
2.0
2.5
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
Espectro de RMN de COSY do composto 177 (300 MHz, CDCl3) – expansão selecionada
336
0.0
ppm
ppm
0.0
0.5
1.0
O
OH
H
1.5
ONO2
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
5.5
6.0
6.5
85
80
75
70
65
60
55
50
45
40
35
30
25
20
Espectro de RMN de HSQC do composto 177 (300 MHz, CDCl3) – expansão selecionada
337
15
7.0
ppm
ppm
1.0
O
OH
1.5
H
ONO2
2.0
2.5
3.0
3.5
50
45
40
35
30
25
Espectro de RMN de HSQC do composto 177 (300 MHz, CDCl3) – expansão selecionada
338
20
ppm
2.650
5.0
2.600
4.0
339
3.0
2.0
1.26
3.19
3.12
1.08
6.0
2.700
1.650
2.12
2.26
7.0
2.750
1.700
1.600
1.30
1.0
Espectro de RMN de 1H do composto 178 (300 MHz, CDCl3)
0.0
1.26
800
1.750
3.19
1.800
5.94
8.0
1,29
1.22
1.00
9.0
H
3.12
2.12
1.22
10.0
2,21-2,53
1.20
2.
-1.0
1.149
1.155
1.161
1.166
1.196
1.202
1.207
1.213
1.261
1.292
1.676
1.710
1.688
1.726
1.739
1.756
1,89-1,99
2.689
2.668
2.664
2.646
2.620
2,21-2,53
e 2,69
2.693
1,41-1,47 e
2,21-2,53
1,26
2.712
2.737
O
1,71 e 2,21-2,53
OH
3,44-3,47
OH
1,17 e 1,71
1.10
-0.00000
1.202
1.196
1.879
1.756
1.739
1.726
1.710
1.688
1.676
1.459
1.420
1.292
1.261
1.937
2.212
1.994
1.988
1.980
2.289
2.348
2.339
2.646
2.620
2.737
2.712
3.470
3.462
3.458
3.453
3.451
3.445
7.277
27,4
26.061
23.170
35.786
35.494
27.658
27.398
38.243
40.272
49,0
35,5
221,0
38,2
72.300
49.056
77.442
77.019
76.595
73.464
220.949
O
OH
73,4
23,1
26,0
40,2
OH
35,8
27,6
72,3
230 220 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto 178 (75 MHz, CDCl3)
340
40
30
20
10
0
-10
ppm
-0.5
O
0.0
OH
0.5
OH
H
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
Espectro de RMN de COSY do composto 178 (300 MHz, CDCl3) – expansão selecionada
341
-0.5
4.5
ppm
ppm
0
O
OH
1
OH
H
2
3
4
5
6
7
8
80
75
70
65
60
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
Espectro de RMN de HSQC do composto 178 (300 MHz, CDCl3) – expansão selecionada
342
5
0
9
ppm
ppm
-0.5
0.0
O
OH
0.5
H
OH
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
Espectro de RMN de HSQC do composto 178 (300 MHz, CDCl3) – expansão selecionada
343
0
4.5
ppm
aromáticos
7,08-7,23
2.80
6.0
5.0
344
4.0
3.0
Espectro de RMN de 1H do composto 206 (300 MHz, CDCl3)
3.28
2.23
7.0
2.20
8.0
2.70
3.28
2.20
9.0
1.00
4.13
10.0
2,19-2,27
2.048
2.042
2.037
2.031
2.716
2.744
2.770
2,04
5,81-5,85
2,74
2.050
2.0
1.0
2
0.0
0.000
2.048
2.042
2.037
2.031
2.274
2.268
2.261
2.253
2.246
2.240
2.234
2.228
2.225
2.219
2.213
2.208
2.200
2.193
2.187
2.770
2.744
2.716
5.855
5.850
5.845
5.840
5.835
5.830
5.825
5.820
5.815
5.811
7.209
7.204
7.198
7.189
7.187
7.185
7.179
7.154
7.150
7.126
7.118
7.115
7.113
7.107
7.102
23.198
19.254
28.345
77.423
77.000
76.577
125.331
122.721
127.301
126.631
126.299
132.161
136.262
135.819
19,2
demais aromáticos
125,3; 126,3; 126,7; 127,3
*
*
*
122,7
23,2
28,3
* carbonos quaternários: 132,2; 135,8; 136,3
230 220 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto 206 (75 MHz, CDCl3)
345
40
30
20
10
0
-10
1,21
1.06
00
346
4.0
3.0
2.0
Espectro de RMN de 1H do composto 214 (300 MHz, CDCl3)
3.18
0.18
5.0
4.35
6.0
2.90
1.10
7.0
1.06
8.0
0.05
9.0
0.05
10.0
1.00
4.38
11.0
2.820
2.843
2.866
2.890
2.913
aromáticos
7,15-7,25
2.936
2,03-2,05
1,93-2,09 e 2,35-2,45
5,73-5,77
2,87
2.80
1.0
0.0
-1.0
1.232
1.208
0.000
2.454
2.446
2.439
2.432
2.425
2.417
2.410
2.403
2.397
2.389
2.382
2.375
2.367
2.360
2.353
2.053
2.047
2.045
2.043
2.041
2.035
1.306
1.282
5.770
5.766
5.755
5.752
5.741
5.737
2.936
2.913
2.890
2.866
2.843
2.820
7.238
7.223
7.217
7.202
7.199
7.195
7.186
7.176
7.172
7.164
7.155
19.231
20.142
31.193
32.220
77.423
77.000
76.577
122.903
126.132
125.897
123.939
126.935
131.500
134.955
141.123
19,2
*
demais aromáticos
*
124,0; 125,9; 126,1; 126,9
*
122,9
31,2
32,2
20,1
* carbonos quaternários: 131,5; 135,0; 141,1
220
210
200
190
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto 214 (75 MHz, CDCl3)
347
40
30
20
10
0
5.803
5.799
5.786
5.772
5.768
2,82
0
5.70
348
5.0
4.0
3.0
Espectro de RMN de 1H do composto 217 (300 MHz, CDCl3)
2.0
6.04
3.29
6.0
1.150
0.18
7.0
1.200
0.98
8.0
1.250
1.01
9.0
2.80
6.04
10.0
2.908
2.905
2.884
2.861
2.838
2.815
2.792
2.769
2.931
2.927
2.954
2.950
1.137
1.159
1.153
1.175
1.193
1.217
2.01-2.11 e 2.35-2.45
1.01
0.98
11.0
0.95
3.10
0.96
12.0
5.80
2.90
3.29
0.95
90
3.00
1.01
0.98
0
2.976
2.972
aromáticos
7,04; 7,09;
7,23-7,50
2.998
2.995
1,15
1,16
2.90-3.02
5.79
1,20
2.70
1.100
1.0
0.0
1.217
1.193
1.175
1.159
1.153
1.137
0.000
2.111
2.107
2.014
2.010
2.360
2.354
2.451
2.446
2.905
2.884
2.861
2.838
2.815
2.792
2.769
2.954
2.950
2.998
2.995
5.803
5.799
5.786
5.772
5.768
7.246
7.211
7.201
7.193
7.190
7.180
7.175
7.163
7.161
7.342
7.335
7.314
-0.005
28.099
22.321
22.108
19.744
30.900
32.269
77.424
77.200
77.000
76.577
119.693
122.608
141.956
141.898
134.145
126.574
126.158
126.047
22,3
22,1
30,9
*
*
demais aromáticos
122,6; 126,0; 126,2; 126,6
119,7
28,0
32,3
*
19,7
* carbonos quaternários: 134,1; 141,9; 142,0
230
220
210
200
190
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto 217 (75 MHz, CDCl3)
349
40
30
20
10
0
-10
3.00
9.0
7.00
0.97
7.0
6.0
2.50
3.0
2.0
Espectro de RMN de 1H do composto 218 (300 MHz, CDCl3)
3.51
350
4.0
1.10
5.0
1.10
1.00
0.98
1.04
8.16
0.58
8.0
1.10
10.0
7.064
7.030
7.027
7.005
7.001
7.070
2.162
2.188
2.179
2.204
2.218
2.243
2.235
2.498
2.260
2.520
2.513
2.554
2.535
2.576
2.569
2.591
3.032
3.009
2.985
2.962
2.939
2.915
1,30
1.10
1.00
7.10
0.98
1.04
11.0
7.112
7.093
7.088
7.181
7.118
aromáticos
7,04; 7,09;
7,15-7,50
Ph
2,20 e
2,54
5,99
2,98
2.00
6.
1.0
0.0
-1.0
1.319
1.296
0.000
3.032
3.009
2.985
2.962
2.939
2.915
2.591
2.576
2.569
2.554
2.535
2.520
2.513
2.498
2.260
2.243
2.235
2.218
2.204
2.188
2.179
2.162
7.118
7.112
7.093
7.088
7.070
7.064
7.030
7.027
7.005
7.001
6.002
5.987
5.971
7.359
7.353
7.341
7.330
7.325
7.222
7.217
7.186
7.181
7.421
32.203
31.444
19.804
77.423
76.999
76.575
127.268
127.210
127.126
127.001
126.207
125.994
125.954
125.667
128.701
128.172
134.237
139.369
141.590
140.850
demais aromáticos
125,9; 126,0; 126,2; 127,0; 127,1;
127,2; 127,3; 128,2; 128,7
30
20
*
*
*
*
125,7
31,4
32,2
19,8
128.50
128.00
127.50
127.00
126.50
126.00
125.667
125.994
125.954
126.207
127.268
127.210
127.126
127.001
128.172
128.701
* carbonos quaternários: 134,2; 139,4; 140,8; 141,6
125.50
250 240 230 220 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto 218 (75 MHz, CDCl3)
351
40
10
0
-10
2.50
6.40
6.30
6.10
.90
8.0
7.0
6.0
352
5.0
2.80
4.0
3.0
Espectro de RMN de 1H do composto 192 (300 MHz, CDCl3)
2.54
9.0
2.50
10.0
6.20
1.01
11.0
6.000
5.985
6.046
6.032
6.016
6.437
6.431
6.443
2.762
2.790
2.817
aromáticos
6,99-7,22
1.00
4.10
12.0
1.01
1.00
6.50
6.464
6.475
6.469
6,45
6,02
2,79
2,27-2,34
2.70
6.00
2.0
1.0
0.0
0.000
1.506
2.817
2.790
2.762
2.343
2.337
2.329
2.323
2.315
2.309
2.301
2.295
2.289
2.283
2.274
2.268
6.046
6.032
6.016
6.000
5.985
7.020
7.013
6.993
6.475
6.469
6.464
6.443
6.437
6.431
7.161
7.148
7.139
7.133
7.126
7.117
7.109
7.104
7.094
7.088
7.083
7.072
23.167
27.469
77.423
77.000
76.577
127.754
127.486
126.810
126.400
125.849
125.794
134.104
128.621
135.437
*
demais aromáticos e olefínicos
125,9; 126,4; 126,8;
127,5; 127,8; 128,6
23,2
*
27,5
135.0
230
220
125.849
125.794
126.400
126.810
127.754
127.486
128.621
134.104
135.437
* carbonos quaternários: 134,1; 135,4
130.0
210
200
190
180
125.0
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto 192 (75 MHz, CDCl3)
353
40
30
20
10
0
-10
6.550
2.44
7.850
6.400
6.350
6.300
6.250
7.800
950
354
4.0
3.0
Espectro de RMN de 1H do composto 201 (300 MHz, CDCl3)
2.0
0.03
5.0
2.900
0.18
6.0
6.200
2.44
2.46
7.0
6.450
1.00
8.0
1.02
9.0
2.46
7.900
6.500
2.873
2.890
2.400
1.0
2.360
2.357
2.377
2.373
2.369
2.365
2.393
2.390
2.385
2.381
2.402
2.398
7,96
2.906
7,22
7.846
7.850
7.955
6.208
6.199
6.190
6.180
6.171
6.509
6.505
6.502
6.528
6.525
6.521
6,19
1.03
0.89
0.91
10.0
7,85
1.00
1.02
7.950
0.89
0.91
8.000
7.971
7.960
7.976
O2N
6,52
2,89
2,38
6.150
2.350
2.850
0.0
0.000
2.402
2.398
2.393
2.390
2.385
2.381
2.377
2.373
2.369
2.365
2.360
2.357
2.906
2.890
2.873
6.208
6.199
6.190
6.180
6.171
6.528
6.525
6.521
6.509
6.505
6.502
7.976
7.971
7.960
7.955
7.850
7.846
7.262
7.232
7.216
O2N
146,9
22.571
27.476
77.254
77.132
77.000
76.746
120.229
121.745
126.402
128.112
135.171
131.261
146.918
142.957
demais aromáticos
126,4; 128,1; 131,3
121,7
*
*
120,2
22,6
27,5
* carbonos quaternários: 135,2; 143,0
230
220
210
200
190
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto 201 (75 MHz, CDCl3)
355
40
30
20
10
0
-10
aromáticos
7,08-7,29
1,78-1,85
2.06
1.00
9.0
8.0
.10
6.00
6.0
5.0
3.0
Espectro de RMN de 1H do composto 221 (300 MHz, CDCl3)
2.39
4.0
5.23
356
5.90
0.18
2.06
0.19
0.08
0.08
7.0
1.00
4.54
10.0
5.938
5.961
5.957
5.947
5.943
5.980
5.971
5.966
5.985
5.990
5,96
2,02-2,11
2.583
2.560
2.537
2,09
2,56
2.60
2.0
2.50
5.8
1.0
0.0
0.000
2.583
2.560
2.537
2.115
2.095
2.092
2.067
2.044
2.020
1.848
1.825
1.801
1.777
1.519
7.281
7.258
7.238
7.231
7.213
7.206
7.198
7.181
7.171
7.163
7.157
7.151
7.144
7.140
7.125
5.990
5.985
5.980
5.971
5.966
5.961
5.957
5.947
5.943
5.938
24.895
22.632
32.578
34.528
77.423
77.000
76.577
128.739
126.473
126.425
126.055
125.855
136.807
140.903
141.884
22,7
*
125,9
*
demais aromáticos
126,1; 126,4; 126,5; 128,8
32,6
*
34,6
24,9
* carbonos quaternários: 136,8; 140,9; 141,9
210
200
190
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
Espectro de RMN de 13C do composto 221 (75 MHz, CDCl3)
357
50
40
30
20
10
0
aromáticos
7,18-7,29
0.96
4.20
5.50
5.00
358
4.50
4.00
3.50
Espectro de RMN de 1H do composto 213 (300 MHz, CDCl3)
3.00
2.50
2.94
6.00
2.00
6.50
1.00
7.00
4.10
1.03
7.50
0.96
4.29
8.00
4,09
4.062
4.086
4.109
O
2,18
2,32
2,98-3,14
4.00
2.00
2.916
2.892
2.370
2.346
2.324
2.321
2.298
2.296
2.181
2.994
2.969
2.945
3.091
3.065
3.039
3.144
3.118
4.109
4.086
4.062
7.288
7.285
7.281
7.272
7.269
7.267
7.259
7.256
7.251
7.242
7.235
7.217
7.212
7.211
7.205
7.196
7.187
7.182
7.176
demais aromáticos
124,8; 124,9; 126,5; 127,5
28.580
27.636
31.871
58.932
77.423
77.200
77.000
76.577
124.924
124.806
126.504
127.534
144.511
140.838
208.765
O
58,9
28,5**
208,8
*
27,5**
*
31,9
* carbonos quaternários: 140,8; 144,5
** as atribuições podem estar trocadas
230 220 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto 213 (75 MHz, CDCl3)
359
40
30
20
10
0
-10
O
aromáticos
7,18-7,29
2,18
3,52 (q; J = 10,5 Hz)
O
4,09
2,32
1,47 (d; J = 10,5 Hz)
+
2,98-3,14
Espectro de RMN de 1H da mistura 213 e 222 (proporção 3:1) (300 MHz, CDCl3)
360
aromáticos
H
7,19-7,30
H' 1,80-1,90
1,29
0
3.70
4.0
3.40
3.0
3.04
0.25
361
3.50
1.33
5.0
3.60
2.60
2.50
2.0
Espectro de RMN de 1H do composto 215 (trans:cis 21:1) (300 MHz, CDCl3)
1.0
2.40
2.30
2.169
2.590
2.578
2.564
2.553
2.633
2.622
2.607
2.596
2.216
3.336
3.360
3.384
3.408
3.433
3.457
4.055
2.94
3.80
2.94
0.22
6.0
3.90
1.16
7.0
4.00
1.10
1.16
8.0
2,17
0.22
4.10
1.10
1.16
4.95
9.0
1.16
3,40
2,59
4.084
4.066
O
4.095
4,09
2.20
atribuições do diastereoisômero majoritário
3.30
0.0
2.10
1.300
1.277
1.365
1.343
1.898
1.870
1.854
1.842
1.827
1.798
2.169
2.216
4.095
4.084
4.066
4.055
3.457
3.433
3.408
3.384
3.360
3.336
2.633
2.622
2.607
2.596
2.590
2.578
2.564
2.553
7.224
7.220
7.217
7.188
7.163
7.159
7.157
7.271
20.173
19.726
27.979
27.613
38.446
38.344
38.104
37.631
57.680
77.424
77.000
76.576
124.777
124.576
123.839
123.483
127.695
127.445
126.592
125.962
149.108
148.726
140.600
140.399
209.015
208.468
O
27,6
57,7
208,6
*
demais aromáticos
123,9; 124,8; 126,6; 127,7
37,7
38,4
*
20,2
* carbonos quaternários: 140,4; 149,1
atribuições do diastereoisômero majoritário
230
220
210
200
190
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto 215 (trans:cis 21:1) (75 MHz, CDCl3)
362
40
30
20
10
0
aromáticos
7,15-7,18;
7,20-7,25
2,55
1,13
6.00
5.50
5.00
3.25
4.50
3.00
1.01
3.50
3.00
2.50
Espectro de RMN de 1H do composto 223 (500 MHz, CDCl3)
1.50
2.95
3.05
2.00
3.03
2.50
1.02
363
1.02
1.00
4.00
2.75
1.02
6.50
3.50
1.02
4.25
1.01
0.99
7.00
H
1.00
0.99
4.12
7.50
1.824
1.807
1.833
2.523
2.530
2.538
2.548
2.546
2.556
2.564
2.571
2.893
2.906
2.920
2.934
2.947
2.961
2.975
3.455
3.441
3.426
3.412
3.397
3.383
4.255
4.248
4.273
4.266
2,93
1.840
4,26
1.866
1.849
O
1,06
3,41
H' 1,81-1,87
1,28
1.75
1.00
0.50
0.00
1.072
1.059
0.000
1.866
1.849
1.840
1.833
1.824
1.807
1.288
1.274
1.135
1.121
2.571
2.564
2.556
2.548
2.546
2.538
2.530
2.523
4.273
4.266
4.255
4.248
3.455
3.441
3.426
3.412
3.397
3.383
2.975
2.961
2.947
2.934
2.920
2.906
2.893
7.234
7.228
7.218
7.215
7.211
7.208
7.178
7.174
7.164
7.161
18.892
18.408
20.188
38.878
38.436
38.122
54.943
126.441
124.519
123.796
120
77.254
77.000
76.746
127.515
140.806
149.351
214.458
130
18,4b
O
149,4a
38,1c
54,9 214,5
demais aromáticos
123,8; 124,5; 126,4; 127,5
18,9b
38,4c
140,8a
38,9c
20,2
a
b
c
230
220
210
200
190
as atribuições podem estar trocadas
180
170
160
150
140
110
100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto 223 (125 MHz, CDCl3)
364
40
30
20
10
0
-10
3,74
3.90
6.3
365
3.80
3.70
5.0
3.60
3.8
Espectro de RMN de 1H do composto 224 (300 MHz, CDCl3)
3.668
3.691
3.714
3.736
3.759
3.782
3.805
3.782
3.759
3.736
3.714
3.691
3.668
7.243
7.532
7.531
7.524
7.517
7.513
7.506
7.499
7.304
7.297
8.170
8.161
8.155
8.144
8.137
8.043
8.035
8.025
8.023
8.019
8.010
2.5
1.3
-0.00000
1.403
1.380
2,67
2.668
aromáticos
7,29-7,31; 7,49-7,53;
8,00-8,05; 8,13-8,17
6.25
7.5
0.95
8.8
1,39
3.21
0.95
10.0
2.05
2.02
0.98
1.00
11.3
3.805
1,39
0.0
19.476
23.616
28.340
77.424
77.000
76.577
121.341
123.784
125.283
125.072
124.911
132.024
131.368
126.425
132.907
142.773
23,6
23,6
28,3
*
demais aromáticos
121,3; 123,8; 124,9;
125,1; 125,3; 126,4
*
*
*
19,5
* carbonos quaternários: 131,4; 132,0; 132,9; 142,8
210
200
190
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
Espectro de RMN de 13C do composto 224 (75 MHz, CDCl3)
366
50
40
30
20
10
0
3,50
0.99
.80
3.50
2.100
4.0
3.0
Espectro de RMN de 1H do composto 225 (300 MHz, CDCl3)
2.050
2.000
2.0
3.30
5.0
1.974
1.999
2.003
2.017
2.028
2.041
2.046
2.071
3.445
3.469
3.493
3.518
3.541
3.565
H' 1,97-2,07
1.01
367
60
0.99
6.0
5.0
0.95
7.0
1.00
8.0
5.050
1.01
5.100
0.95
1.00
9.0
2.05
2.43
10.0
2.687
2.674
2.730
2.716
2.714
2.700
2.756
2.742
H
2.16
1.04
2.07
11.0
5.086
5.072
5.056
5.043
aromáticos
7,05-7,11; 7,22-7,25;
7,48-7,63; 8,03-8,06
5,06
O
2,71
1,33
2.70
3
1.95
1.0
0.0
0.000
2.071
2.046
2.041
2.028
2.017
2.003
1.999
1.974
1.345
1.322
2.756
2.742
2.730
2.716
2.714
2.700
2.687
2.674
3.565
3.541
3.518
3.493
3.469
3.445
5.086
5.072
5.056
5.043
7.080
7.078
7.076
7.073
7.245
7.237
7.233
7.532
7.507
7.483
7.630
7.601
7.577
7.572
8.065
8.061
8.056
8.037
8.032
20.429
38.613
38.474
51.146
77.424
77.000
76.576
123.802
125.055
126.413
127.516
140.753
136.820
133.046
128.867
128.657
149.394
200.398
200,4
demais aromáticos
123,8; 125,1; 126,4;
127,5; 128,7; 128,7;
128,9; 128,9; 133,1
51,2
123.802
125.055
126.413
127.516
128.657
128.867
133.046
O
*
38,5
38,6
*
20,5
* carbonos quaternários: 136,8; 140,8; 149,4
133.3
230
220
131.7
210
130.0
200
190
128.3
180
126.7
170
125.0
160
123.3
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto 225 (75 MHz, CDCl3)
368
40
30
20
10
0
-10
9.665
9.656
3.973
3.963
3.953
3.944
3.935
3.924
3.915
O
aromáticos
7,18-7,31
1.00
0.97
9.700
4.000
7.0
6.0
5.0
369
3.900
4.0
3.0
Espectro de RMN de 1H do composto 226 (300 MHz, CDCl3)
2.18
8.0
3.950
2.19
9.0
1.00
4.38
0.96
10.0
9.650
H
9,66
3,94
2,26-2,50
2,93-3,10
3.8
9.6
2.0
1.0
3.973
3.963
3.953
3.944
3.935
3.924
3.915
3.101
3.079
3.074
3.048
3.026
3.020
2.998
2.978
2.947
2.925
2.495
2.467
2.429
2.423
2.409
2.403
2.401
2.380
2.351
2.329
2.323
2.285
2.257
7.306
7.299
7.284
7.277
7.276
7.267
7.249
7.247
7.236
7.227
7.221
7.220
7.213
7.207
7.191
7.189
7.184
9.665
9.656
*
25.409
31.739
57.871
77.424
77.000
76.576
125.093
124.898
126.680
127.935
H
200,6
*
demais aromáticos
124,9; 125,1; 126,7; 128,0
138.378
144.728
200.610
O
57,9
25,4
31,8
* carbonos quaternários: 138,4; 144,8
220
210
200
190
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
Espectro de RMN de 13C do composto 226 (75 MHz, CDCl3)
370
50
40
30
20
10
0
3.849
3.826
3.804
O
aromáticos
6,96-7,00; 7,10-7,20
1.00
3.90
5.00
4.50
371
4.00
3.50
3.00
Espectro de RMN de 1H do composto 227 (300 MHz, CDCl3)
2.50
2.00
1.26
5.50
3.30
6.00
3.02
6.50
3.80
2.10
7.00
1.00
1.01
3.03
7.50
2,11
1,85-2,08
3,83
1,65-1,78 e
1,85-2,08
2,71-2,88
3
1.50
1.658
1.696
1.692
1.744
1.972
1.905
1.847
1.788
2.007
2.036
2.067
2.112
2.877
2.821
2.797
2.788
2.778
2.768
2.712
3.849
3.826
3.804
7.250
7.199
7.175
7.167
7.158
7.153
7.146
7.130
7.128
7.118
7.115
7.113
7.106
7.098
6.995
6.988
6.980
6.964
20.795
26.149
27.708
29.218
53.689
210,7
53,7
demais aromáticos
125,9; 126,8; 129,2; 129,5
77.424
77.000
76.576
137.336
133.580
129.499
129.207
126.812
125.907
210.681
27,7**
O
*
*
26,2**
20,8
29,2
* carbonos quaternários: 133,6; 137,4
** as atribuições podem estar trocadas
230 220 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100
90
80
70
60
50
Espectro de RMN de 13C do composto 227 (75 MHz, CDCl3)
372
40
30
20
10
0
-10
7,11* 2,82-2,89 e
2,99-3,08
*as atribuições podem estar trocadas
**as atribuições podem estar trocadas
1.00
4.750
3.50
3.00
2.50
Espectro de RMN de 1H do composto 228 (300 MHz, CDCl3)
2.00
1.77
373
4.00
3.32
4.50
1.21
5.00
4.700
1.09
5.50
1.06
6.00
1.12
6.50
1.06
1.00
7.00
7.50
1.04
7.75
4.688
4.677
7,21**
4.729
4.718
7,29**
1.19
7.50
1.12
0.98
8.00
1.04
1.19
1.12
0.98
8.50
OH
7.267
7.266
7.259
7.239
7.234
7.215
7.210
7.190
7.185
7.121
7 094
119
097
7
1,83
7.322
7.318
7.297
7.292
7.828
7.823
7.801
7.797
7,81*
ONO2
H 4,70
1,47-1,65 e 2,07-2,18
2,34-2,43 e 2,48-2,62
4.650
7.25
1.50
1.00
0.50
1.498
1.553
1.595
2.071
1.828
1.649
2.111
2.142
2.179
2.430
2.414
2.403
2.345
2.332
2.478
2.519
2.565
2.561
2.837
2.816
2.619
2.887
2.866
2.992
2.986
3.035
3.085
3.079
4.688
4.677
4.729
4.718
7.828
7.823
7.801
7.797
7.322
7.318
7.297
7.292
7.267
7.266
7.259
7.239
7.234
7.215
7.210
7.190
7.185
7.121
7.119
7.097
7.094
25,7
OH
22.507
25.666
36.048
32.069
77.424
77.000
76.576
75.698
94.043
127.209
124.916
128.163
131.391
ONO2
94,7
*
demais aromáticos
124,9; 127,2; 128,2; 131,4
138.123
143.267
75,7
32,1
*
36,1
22,5
* carbonos quaternários: 138,1; 143,3
220
210
200
190
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
Espectro de RMN de 13C do composto 228 (75 MHz, CDCl3)
374
50
40
30
20
10
0
HO
I
2.496
2.491
2.286
2.500
2.504
2.509
7.120
7.100
7.479
7.459
7.596
7.632
7.613
7.686
7.704
7.719
8.215
7.100
7.459
7.120
7.479
7,11
O S
2,29
O
8,22
8.233
7,47
7.596
7.613
7.632
7.686
7.704
7.719
8.215
8.233
O
7,59-7,72
7,59-7,72
7.50
1.97
7.75
2.00
7.25
7.00
7.00
3.08
7.50
8.00
1.97
8.00
2.00
8.50
3.16
2.03
9.00
3.16
2.03
8.25
6.50
6.00
5.50
5.00
4.50
4.00
Espectro de RMN de 1H do HTIB (400 MHz, DMSO-d6)
375
3.50
3.00
2.50
2.00
8.120
8.099
7,42
2.420
2.287
2.491
2.496
2.500
2.504
7.121
7.101
2,29
O
8,11
2.509
7.101
7.121
7.428
7.407
7,11
O S
7.428
7.407
I
7,47
7.480
7.460
HO
7.460
7.480
8.099
8.120
O
2,42
2.15
7.25
7.00
3.22
3.34
7.50
7.50
2.15
8.00
2.21
2.22
2.04
8.50
7.75
2.21
2.22
2.04
8.00
6.50
6.00
5.50
5.00
4.50
4.00
3.50
3.00
Espectro de RMN de 1H do composto 242 (400 MHz, DMSO-d6)
376
2.50
2.00
2,68
7,58-7,70
8,34
O
5.50
377
5.00
7.50
7.25
4.50
4.00
3.50
3.00
Espectro de RMN de 1H do composto 244 (400 MHz, DMSO-d6)
2.50
2.94
2.83
6.00
7.75
2.06
6.50
8.00
1.07
7.00
8.25
2.00
7.50
2.00
0.95
8.50
7.102
7.121
7.369
7.362
7.356
7.354
7.347
7.389
7.382
7.455
7.476
7.624
7.642
7.635
7.652
7.650
7.671
7.669
O S
2.06
8.00
1.07
2.00
8.50
2.00
0.95
9.00
I
7,47
8.334
HO
8.354
O
7,11
2,29
7,33-7,42
7,58-7,70
7.00
2.00
1.50
2.361
2.287
2.496
2.491
2.500
2.504
2.509
2.676
3.372
3.414
7.102
7.121
7.347
7.356
7.354
7.362
7.369
7.382
7.389
7.455
7.624
7.476
7.635
7.642
7.652
7.650
7.671
7.669
8.334
8.354
HO
I
O O
O S
2,73
7,62
7,20
2,37
7,30
2,42
Espectro de RMN de 1H do composto 248 (400 MHz, CD3OD)
378
HO
I
O O
O S
Espectro de RMN de 13C do composto 248 (100 MHz, CD3OD)
379
HO
I
7.234
7.215
7.749
7.728
7.688
7.668
7,68
1.386
2.367
7,22
O S
2,37
O
8,27
8.281
8.259
3.306
3.302
3.318
3.314
3.310
4.870
7.215
7.234
7.668
7.688
7.728
7.749
8.259
8.281
O
7,74
1,38
7.25
7.00
6.50
6.00
5.50
5.00
4.50
4.00
3.50
3.00
Espectro de RMN de 1H do composto 251 (400 MHz, CD3OD)
380
2.50
9.00
7.50
2.98
7.50
2.01
8.00
7.75
2.01
2.00
1.97
1.97
8.50
8.00
2.00
1.97
1.97
8.25
2.00
1.50
1.00
O
HO
I
O S
O
Espectro de RMN de 13C do composto 251 (100 MHz, CD3OD)
381
OMe
6.50
7.75
6.00
7.50
5.50
7.25
5.00
382
4.50
4.00
3.24
7.00
2.86
7.50
8.00
3.87
8.00
1.99
1.71
8.25
7.103
7.146
7.138
7.133
7.123
7.115
7.466
7.462
7.458
O
3.89
8.50
O S
7.482
7.478
8,18
2.01
1.72
9.00
I
7,47
8.173
8.168
8.160
HO
8.199
8.191
8.186
O
7,10-7,15
2,29
7,10-7,15
3,85
7.00
3.50
Espectro de RMN de 1H do composto 252 (400 MHz, DMSO-d6)
3.00
2.50
2.00
1.50
2.287
2.509
2.505
2.500
2.495
2.491
3.853
7.146
7.138
7.133
7.123
7.115
7.103
7.482
7.478
7.466
7.462
7.458
8.199
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Vogel, A. I.; Furniss, B. S.; Hannaford, A. J.; Rogers, V.; Smith, P. W. G.; Tatchell, A. R. Vogel's
Textbook of Practical Organic Chemistry, 1978.
392
Súmula Curricular
______________________________________________________________________________
Dados Pessoais
Nome
Vânia Maria Teixeira Carneiro
Filiação
Walter Cotta Carneiro e Vitolina Maria Teixeira Carneiro
Nascimento 06/02/1982 - Alvinópolis/MG - Brasil
Carteira de Identidade
MG-12563976 / SSP – Minas Gerais - 16/05/2002.
______________________________________________________________________________
Formação Acadêmica/Titulação
08/2006
Doutorado em Química Orgânica.
Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, Brasil
Com período sanduíche na Universidade de Estocolmo (Orientadora: Berit
Olofsson)
Título: Síntese total da (+)-baquenolida A, oxidação de cis-octalinas e de
1,2-di-hidronaftalenos com tálio(III) e síntese de reagentes de Koser
Orientadores: Helena Maria de Carvalho Ferraz e Luiz Fernando da Silva Jr.
08/2004 – 07/2006
Mestrado em Agroquímica.
Universidade Federal de Viçosa (UFV), Viçosa, Brasil
Título: Síntese de piretróides e estudo de sua atividade inseticida.
Orientador: Elson Santiago de Alvarenga
02/2000 – 07/2004
Graduação em Licenciatura em Química.
Universidade Federal de Viçosa (UFV), Viçosa, Brasil
02/2000 - 07/2004
Graduação em Bacharelado em Química.
Universidade Federal de Viçosa (UFV), Viçosa, Brasil
Trabalho de conclusão de curso: Síntese de um precursor utilizado na
produção de piretróides
Orientador: Elson Santiago de Alvarenga
393
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Atuação Profissional
08/2010 – 12/2010
Atuação como professora do Ensino de Jovens e Adultos
(EJA) na Escola Estadual Prof. Daniel Paulo Verano Pontes.
Carga horária semanal: 18 h.
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Monitorias Realizadas
1.
Universidade de São Paulo (USP)
03/2008 – 07/2008
Atuação como monitora da disciplina QFL2342 - Reatividade
de Compostos Orgânicos I. Carga horária semanal: 8 h.
03/2007 -07/ 2007
Atuação como monitora da disciplina QFL2129 - Química
Inorgânica. Carga horária semanal: 8 h.
2.
Universidade Federal de Viçosa (UFV)
09/2003 – 07/2004
Atuação
como
monitora
das
disciplinas
QUI138
-
Fundamentos de Química Orgânica - e QUI139 - Laboratório
de Química Orgânica. Carga horária semanal: 12 h.
03/2002 – 07/2002
Atuação como monitora da disciplina MAT 147 - Cálculo II.
Carga horária semanal: 12 h.
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Bolsas Recebidas
08/2006 – 07/2010
Conselho
Nacional
de
Desenvolvimento
Científico
e
Tecnológico - CNPq.
08/2004 – 07/2006
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível
Superior – CAPES.
08/2002 – 07/2003
Conselho
Nacional
de
Desenvolvimento
Científico
e
Tecnológico - CNPq. Carga horária semanal: 16 h.
03/2001 – 02/2002
Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais
- FAPEMIG. Carga horária semanal: 16 h.
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394
Idiomas
Inglês
Compreende Razoavelmente, Fala Razoavelmente, Escreve Razoavelmente, Lê
Bem.
Português
Compreende Bem, Fala Bem, Escreve Bem, Lê Bem.
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Prêmios e títulos
2004
Honra ao Mérito (Patrono: Prof. Milton Vieira Campos), Conselho Regional de
Química de Minas Gerais.
2004
Medalha de Prata Presidente Bernardes, Universidade Federal de Viçosa (UFV).
2004
Votos de Louvor, Universidade Federal de Viçosa (UFV) / Centro de Ciências
Exatas e Tecnológicas.
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Publicações
Artigos completos publicados em periódicos
1. MERRITT, E. A., CARNEIRO, V. M. T., SILVA Jr., L. F., OLOFSSON, B.
Facile Synthesis of Koser’s Reagent and Derivatives from Iodine or Aryl Iodides. Journal of
Organic Chemistry, v. 75, p. 7416-7419, 2010.
2. CARNEIRO, V. M. T., FERRAZ, H. M. C., VIEIRA, T. O., ISHIKAWA, E. E., SILVA Jr., L. F.
A Ring Contraction Strategy toward a Diastereoselective Total Synthesis of (+)-Bakkenolide A.
Journal of Organic Chemistry, v. 75, p. 2877-2882, 2010.
3. SILVA Jr., L. F., CARNEIRO, V. M. T.
Thallium(III) in Organic Synthesis. Synthesis (Stuttgart), p.1059-1074, 2010.
4. FERRAZ, H. M. C., CARNEIRO, V. M. T., SILVA Jr., L. F.
Ring Contraction of 1,2-Dihydronaphthalenes Promoted by Thallium(III) in Acetonitrile: A
Diastereoselective Approach to Indanes. Synthesis (Stuttgart), p. 385-388, 2009.
5. FERRAZ, H. M. C., CARNEIRO, V. M. T., VIEIRA, T. O., SILVA Jr., L. F.
Reações de oxidação de derivados de cis-octalinas promovidas por trinitrato de tálio (TTN).
Química Nova, v. 31, p. 781-787, 2008.
395
6. ALVARENGA, E. S., CARNEIRO, V. M. T., SILVERIO, F. O., SALIBA, W. A.
A high yield synthesis of 1,2:5,6-Di-O-isopropylidene-D-mannitol. Journal of the Chilean Chemical
Society, v.51, p. 986-988, 2006.
Capítulos de livros publicados
1. SILVA Jr., L. F., CARNEIRO, V. M. T.
Thallium(III) Acetate In: e-Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis: John Wiley & Sons,
Ltd, 2008.
2. SILVA Jr., L. F., CARNEIRO, V. M. T.
Thallium(III) Nitrate Trihydrate In: e-Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis: John Wiley &
Sons, Ltd, 2008.
Trabalhos publicados em anais de eventos (resumo)
1. MERRITT, E. A., CARNEIRO, V. M. T., SILVA Jr., L. F., OLOFSSON, B.
Facile Synthesis of Koser's Reagent Derivatives from Iodine or Aryl Iodine In: ICHIC2010 - 3rd
International Conference on Hypervalent Iodine Chemistry, 2010, Bordô.
Book of Abstracts, 2010. p. PP8.
2. CARNEIRO, V. M. T., FERRAZ, H. M. C., ISHIKAWA, E. E., SILVA Jr., L. F.
Hypervalent Iodine(III) Reagents in the Synthesis of (+)-Bakkenolide A In: ICHIC2010 - 3rd
International Conference on Hypervalent Iodine Chemistry, 2010, Bordô.
Book of abstracts, 2010. p. PP17.
3. SILVA Jr., L. F., SIQUEIRA, F. A., ISHIKAWA, E. E., FOGAÇA, A., FACCIO, A. T., CARNEIRO,
V. M. T.
Iodine(III)-Mediated Ring Contraction of 1,2-Dihydronaphthalenes In: ICHIC2010 - 3rd International
Conference on Hypervalent Iodine Chemistry, 2010, Bordô.
Book of abstracts, 2010. p. OC-5.
4. FACCIO, A. T., CARNEIRO, V. M. T., SILVA Jr., L. F.
Oxidação de 1,2-di-hidronaftalenos com I(III) em alcoóis fluorados In: 33ª Reunião Anual da
Sociedade Brasileira de Química, 2010, Águas de Lindóia.
396
33ª Reunião Anual da SBQ - A química construindo um futuro melhor, 2010. p. ORG-019.
5. CARNEIRO, V. M. T., FERRAZ, H. M. C., ISHIKAWA, E. E., SILVA Jr., L. F.
Síntese total diastereosseletiva da (+)-baquenolida A In: 33ª Reunião Anual da Sociedade
Brasileira de Química, 2010, Águas de Lindóia.
33ª Reunião Anual da SBQ - A química construindo um futuro melhor, 2010. p. ORG-241.
6. ISHIKAWA, E. E., SILVA Jr., L. F., ALMEIDA NETO, A. F., CARNEIRO, V. M. T.
Contração de Olefinas Cíclicas Mediadas por Iodo(III) em CF3CH2OH In: 32ª Reunião Anual da
Sociedade Brasileira de Química, 2009, Fortaleza.
32ª Reunião Anual da SBQ, 2009. p. QO-126.
7. FERRAZ, H. M. C., CARNEIRO, V. M. T., SILVA Jr., L. F.
Studies toward the Total Synthesis of (+)-Bakkenolide A In: 13th Brazilian Meeting on Organic
Synthesis, 2009, São Pedro.
13th Brazilian Meeting on Organic Synthesis, 2009. p.113.
8. FERRAZ, H. M. C., CARNEIRO, V. M. T., SILVA Jr., L. F.
Reações de Oxidação de Derivados de cis-Octalinas Mediadas por TTN In: 31ª Reunião Anual da
Sociedade Brasileira de Química, 2008, Águas de Lindóia.
31ª Reunião Anual da SBQ, 2008. p. QO-141.
9. DESIDERA, A. L., ALVARENGA, E. S., CARNEIRO, V. M. T., SANGI, D. P.
Síntese de 6,6-dimetil-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona In: XVI Simpósio de iniciação científica,
2007
CD de Resumos. Viçosa: UFV - Gráfica Universitária, 2007.
10. FERRAZ, H. M. C., SILVA Jr., L. F., CARNEIRO, V. M. T.
Thallium(III)-Mediated Ring Contraction of 1,2-Dihydronaphthalenes in Acetonitrile In: 12th
Brazilian Meeting on Organic Synthesis, 2007, Itapema.
12th Brazilian Meeting on Organic Synthesis, 2007.
11. DESIDERA, A. L., ALVARENGA, E. S., CARNEIRO, V. M. T., SANGI, D. P.
Síntese de 6,6-dimetil-3-oxabiciclo[3.1.0]hexa-2-ona In: 29ª Reunião Anual da Sociedade
Brasileira de Química, 2006, Águas de lindóia.
29ª Reunião Anual da SBQ, 2006.
397
12. SANGI, D. P., CARNEIRO, V. M. T., DESIDERA, A. L., ALVARENGA, E. S.
Adição fotoquímica de isopropanol a gama-lactonas insaturadas In: XIX Encontro Regional da
SBQ - MG, 2005, Ouro Preto.
CD de Resumos. Belo Horizonte: SBQ - MG, 2005.
13. CARNEIRO, V. M. T., ALVARENGA, E. S., SALIBA, W. A., SILVERIO, F. O.
Síntese Otimizada de 1,2:5,6-di-O-Isopropilideno-D-manitol In: XVIII Encontro Regional da SBQ MG, 2004, Lavras.
CD de Resumos. Lavras: SBQ - MG, 2004.
14. CARNEIRO, V. M. T., ALVARENGA, E. S.
Sítese de um Potencial Precursor do Ácido (1R,3S)-cis-Crisantêmico In: XIII Simpósio de Iniciação
Cietífica, 2003, Viçosa.
Livro de Resumos. Viçosa: UFV - Gráfica Universitária, 2003.
15. ALVARENGA, E. S., CARNEIRO, V. M. T., OLIVEIRA, D. A., CANTUARIA, L. C. O.
Síntese de um Potencial Precursor do Ácido (1R,3S)-cis-Crisantêmico In: XVI Encontro Regional
da SBQ - MG, 2002, Viçosa.
Livro de Resumos. Viçosa: UFV - Gráfica Universitária, 2002.
16. CARNEIRO, V. M. T., ALVARENGA, E. S.
Sítese de Potenciais Inceticidas Análogos ao Ácido (1R,3S)-cis-Crisantêmico In: XI Simpósio de
Iniciação Cietífica (A Ciência: um projeto para o Brasil), 2002, Viçosa.
Livro de Resumos. Viçosa: UFV - Gráfica Universitária, 2002. p. 402.
______________________________________________________________________________
Participações em eventos
1. ICHIC2010 - 3rd International Conference on Hypervalent Iodine Chemistry, 2010, Bordô,
França.
2. 33ª Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química, 2010, Águas de Lindóia, SP, Brasil.
3. 13th Brazilian Meeting on Organic Synthesis, 2009. São Pedro, SP, Brasil.
4. Workshop "Catálise a serviço da química verde", 2009, Campinas, SP, Brasil.
5. II ESSO - II Escola Superior de Síntese Orgânica, 2009, Campinas, SP, Brasil.
6. 31ª Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química, 2008, Águas de Lindóia, SP, Brasil.
398
7. 12th Brazilian Meeting on Organic Synthesis, 2007, Itapema, SC, Brasil.
8. XVIII Encontro Regional da SBQ - MG, 2004, Lavras, MG, Brasil.
9. XIII Simpósio de Iniciação Cietífica, 2003, Viçosa, MG, Brasil.
10. III Encontro Mineiro de Ensino em Química, 2003, Viçosa, MG, Brasil.
11. I Semana Acadêmica das Licenciaturas em Ciências Exatas, 2003, Viçosa, MG, Brasil.
12. XVI Encontro Regional da SBQ - MG, 2002, Viçosa, MG, Brasil.
13. XI Simpósio de Iniciação Cietífica (A Ciência: um projeto para o Brasil), 2002, Viçosa,
MG, Brasil.
399