Pró-Reitoria de Graduação
Curso de Farmácia
Trabalho de Conclusão de Curso
DESENVOLVIMENTO DE UM LOTE-PILOTO DE ACETATO DE
HIDROCORTISONA EM CREME 10 mg/g E AVALIAÇÃO DOS
PARÂMETROS FÍSICO-QUÍMICOS
Autora: Maressa de Souza Almeida Vila Flor
Orientadora: Esp. Helen Cristina Vieira de Freitas Torres
Brasília - DF
2013
MARESSA DE SOUZA ALMEIDA VILA FLOR
DESENVOLVIMENTO DE UM LOTE-PILOTO DE ACETATO DE HIDROCORTISONA
EM CREME 10 mg/g E AVALIAÇÃO DOS PARÂMETROS FÍSICO-QUÍMICOS
Monografia apresentada ao curso de
graduação em Farmácia da Universidade
Católica de Brasília, como requisito parcial
para obtenção do título de Farmacêutico.
Orientadora: Esp. Helen Cristina Vieira de
Freitas Torres.
Brasília
2013
Ciência do Orientador
Eu, Helen Cristina Vieira de Freitas Torres, professora do curso de Farmácia,
orientadora da estudante Maressa de Souza Almeida Vila Flor, autora do trabalho
intitulado Desenvolvimento de um lote-piloto de Acetato de Hidrocortisona em creme 10
mg/g e avaliação dos parâmetros físico-químicos, estou ciente da versão final entregue
à banca avaliadora quanto ao conteúdo e à forma.
Taguatinga _____/_____/______
________________________________________________________
Helen Cristina Vieira de Freitas Torres
Monografia de autoria de Maressa de Souza Almeida Vila Flor, intitulada
“DESENVOLVIMENTO DE UM LOTE-PILOTO DE ACETATO DE HIDROCORTISONA
EM CREME 10 mg/g E AVALIAÇÃO DOS PARÂMETROS FÍSICO-QUÍMICOS”,
apresentada como requisito parcial para obtenção do grau de Farmacêutico em
Farmácia da Universidade Católica de Brasília, em 12 de Junho de 2013, defendida e
aprovada pela banca examinadora abaixo assinada:
________________________________________________
Prof. Esp. Helen Cristina Vieira de Freitas Torres
Orientadora
Curso de Farmácia – UCB
______________________________________________
Prof. Msc. Kélia Xavier Resende
Curso de Farmácia – UCB
_____________________________________________
Prof. Msc. Wilsione José Carneiro
Curso de Farmácia – UCB
Brasília
2013
Ao Rei dos reis, Senhor
dos senhores. Àquele que
é digno de honra: Jesus.
AGRADECIMENTO
Agradeço a Deus, razão do meu existir, que me capacitou em cada etapa desse
projeto e ao longo de toda a graduação, que renovou minhas forças dia após dia. À
minha família, que durante esses longos 4 anos e meio não cessaram de me abençoar
com palavras, atitudes e grande investimento financeiro, eu amo vocês. À minha
querida orientadora Prof. Esp. Helen Cristina, por toda atenção, correção e suporte
dados a mim durante os doze meses de projeto e por dividir comigo todas as
expectativas, aprendi e continuo aprendendo com você. À Prof. Dra. Silvia Keli, pela
honra de poder tê-la agregando tamanho conhecimento à parte prática do projeto e
pelas correções que contribuíram para o melhoramento do mesmo, aprendi muito. Aos
professores avaliadores, essenciais nessa etapa, que ampliaram minha visão e através
de sugestões e correções me fizeram crescer. À vocês o meu muitíssimo obrigada.
RESUMO
Referência: VILA FLOR, Maressa. Desenvolvimento de um lote-piloto de Acetato de
Hidrocortisona em creme 10 mg/g e avaliação dos parâmetros físico-químicos.
2013. 62 folhas. Trabalho de Conclusão de Curso (Curso de Farmácia) – Universidade
Católica de Brasília, Taguatinga, 2013.
A hidrocortisona é um corticosteróide indicado para o tratamento de doenças
inflamatórias e atualmente é comercializada no Brasil por mais de 15 laboratórios
farmacêuticos. Por apresentar uma característica menos untuosa e uma melhor
espalhabilidade, a forma farmacêutica de uso tópico mais produzida com este fármaco
é em creme. Produziu-se um lote-piloto de acetato de hidrocortisona em creme 10 mg/g
seguindo uma ordem de produção e avaliou-se as características organolépticas, fezse teste de centrifugação, pH e viscosidade do produto em um tempo de 0, 4, 11, 18,
25, 32 e 43 dias. As características organolépticas não apresentaram alterações
significativas quanto à cor, odor e aspecto, no teste de centrifugação todas as amostras
permaneceram homogêneas e o teste de viscosidade também não apresentou
alterações significativas. A avaliação do pH apresentou algumas alterações que podem
ser decorrentes de produtos de degradação do fármaco. O tratamento dos dados
analíticos foi feito a partir dos Testes F e t de Student. Alguns pontos críticos existentes
no processo produtivo foram observados, sendo eles: vidrarias inadequadas para o
aquecimento da fase aquosa e a não existência de equipamento com capacidade para
pesar o produto final. Sugere-se que se faça o doseamento do teor do princípio ativo e
um estudo de estabilidade para se obter resultados mais completos.
Palavras-chave: Acetato de hidrocortisona. Emulsões. Ordem de produção. Testes
físico-químicos.
ABSTRACT
Reference: VILA FLOR, Maressa. Development of a pilot batch of Hydrocortisone
Acetate in cream 10 mg/g and evaluation of physicochemical parameters. 2013.
62 pages. Completion of course work (Pharmacy Course) - Catholic University of
Brasilia, Taguatinga, 2013.
Hydrocortisone is a corticosteroid indicated for the treatment of inflammatory diseases
and in Brazil is currently marketed for more than 15 pharmaceutical companies. Since it
presents a less greasy characteristic and better spreadability, the dosage form of
hydrocortisone acetate for topical use is produced in cream form. A batch pilot was
produced containing hydrocortisone acetate in cream 10 mg / g from a production order
and the following characteristics were evaluated: organoleptically, centrifugation, pH
and viscosity of the product at a period of time of: 0, 4, 11, 18, 25, 32 and 43 days. The
characteristics of Organoleptic, centrifugation and viscosity did not change significantly,
but the pH showed some changes that could be due to degradation products of the drug
or even the pH meter used for the analyzes. The treatment of the analytical data was
made from the F tests and t for Student. Some existing critical points in the production
process were observed, which were the following: inadequate glassware for heating the
aqueous phase and the lack of equipment with the capacity to weigh the final product. It
is suggested that the determination of content of active principle is made and a stability
study to obtain more complete results.
Keywords: Hydrocortisone acetate. Emulsions. Production order. Physico-chemical
tests.
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ........................................................................................................... 9
2 OBJETIVOS GERAL E ESPECÍFICOS ................................................................... 10
2.1 OBJETIVO GERAL ............................................................................................... 10
2.2 OBJETIVO ESPECÍFICO ...................................................................................... 10
3 REFERENCIAL TEÓRICO ...................................................................................... 11
3.1 O MERCADO FARMACÊUTICO .......................................................................... 11
3.2 A HIDROCORTISONA E O MERCADO FARMACÊUTICO .................................. 12
3.3 HISTÓRICO DOS CORTICOSTERÓIDES ........................................................... 13
3.4 MECANISMO DE AÇÃO DOS CORTICOSTERÓIDES ........................................ 15
3.5 CARACTERÍSTICAS DA HIDROCORTISONA ..................................................... 15
3.6 EMULSÕES .......................................................................................................... 17
3.6.1 Propriedades Gerais ........................................................................................ 18
3.6.2 Creme de Hidrocortisona ................................................................................ 21
3.7 PRODUÇÃO DO LOTE-PILOTO .......................................................................... 22
3.8 BATEDEIRA PLANETÁRIA....................................................................................23
3.9 CONTROLE DE QUALIDADE FÍSICO-QUÍMICO..................................................26
4 MATERIAL E MÉTODOS..........................................................................................28
5 RESULTADOS E DISCUSSÃO ............................................................................... 36
6 CONCLUSÃO .......................................................................................................... 49
7 REFERÊNCIAS ....................................................................................................... 50
8 APÊNDICE............................................................................................................... 56
9 ANEXO .................................................................................................................... 59
9
1 INTRODUÇÃO
Atualmente, a indústria brasileira tem se destacado no mercado farmacêutico
visto que é responsável por movimentar cerca de R$38 bilhões de reais em vendas,
segundo pesquisa feita pela IMS Health Incorporated (2012b).
Dentro disso, pode-se destacar a crescente comercialização de corticosteróides,
com um aumento estimado de 3 % no total de vendas, e que apesar das reações
adversas associadas, têm efeito terapêutico significativo (SERRANO, 2002) e são
conhecidos por inibirem as vias inflamatórias e enzimas celulares, além de contribuírem
na ativação do sistema imunológico (FULCO, 2011).
Por esta razão o seu consumo se deu de forma tão acentuada nos últimos anos
e a sua produção em forma de creme dermatológico apresentou maior aceitação pelos
usuários em relação ao uso de pomadas, pelo fato de apresentar uma característica
menos graxa e ser facilmente lavável (CZEPULA, 2006).
Os medicamentos de uso tópico na forma farmacêutica de creme são
amplamente empregados por apresentarem vantagens como a veiculação de fármacos
e outros ativos na mesma formulação. Sua produção tem sido crescente em relação às
outras formas de administração devido a alterações na pele responsáveis por reações
alérgicas e inflamatórias (CAMARGO, 2008).
A produção de lotes-piloto visa avaliar qual(is) metodologia(s) deve(m) ser
aplicada(s) durante o processo produtivo, de modo que garanta a qualidade do
medicamento e a sua reprodutibilidade quando produzido em escala industrial
(BRASIL, 2009).
Avaliando os pontos levantados anteriormente quanto à comercialização de
corticosteróides e de medicamentos de uso tópico, este trabalho propõe a produção de
lotes-piloto de acetato de hidrocortisona em creme 10 mg/g a serem realizados no
Laboratório de Tecnologia Farmacêutica da Universidade Católica de Brasília, a partir
de uma formulação descrita em literatura, avaliando os parâmetros físico-químicos do
lote produzido. Concomitantemente fez-se um levantamento bibliográfico sobre o tema
respaldando a discussão e os resultados obtidos no respectivo trabalho.
10
2 OBJETIVOS GERAL E ESPECÍFICOS
2.1 OBJETIVO GERAL
O objetivo do presente trabalho foi produzir um lote-piloto de creme contendo
acetato de hidrocortisona a partir de uma formulação descrita pelo autor Ferreira (2010)
e realização dos testes necessários para o controle de qualidade físico-químico dos
lotes produzidos.
2.2 OBJETIVO ESPECÍFICO
•
Produzir um lote piloto utilizando a batedeira planetária disponível no laboratório
de Tecnologia Farmacêutica da Universidade Católica de Brasília;
•
Identificar os possíveis pontos críticos existentes no processo produtivo;
•
Desenvolver uma Ordem de Produção de acordo com a formulação previamente
escolhida.
•
Avaliar os parâmetros físico-químicos como características organolépticas e
testes de centrifugação, pH e viscosidade dos lotes produzidos.
11
3 REFERENCIAL TEÓRICO
3.1 O MERCADO FARMACÊUTICO
Atualmente o mercado farmacêutico mundial movimenta por ano cerca de US$
400 bilhões e conta com aproximadamente 10 mil empresas fabricantes de produtos
farmacêuticos em todo o mundo (DIAS, 2010).
Fatores responsáveis por este cenário podem ser descritos como o aumento da
incidência de doenças crônicas, envelhecimento da população, substituição de
tratamentos invasivos por tratamentos preventivos e o aumento da renda dos
consumidores (ROLIM, 2013).
Além disso, outro fator que também teve e continua tendo significativa
importância para o crescimento deste setor é a fusão e a aquisição de multinacionais.
Isso se justifica pelo alto custo da Pesquisa e Desenvolvimento (P&D), necessidade de
grandes amostragens para um maior rigor nos testes clínicos e a entrada dessas
multinacionais farmacêuticas na biotecnologia (FARDELONE; BRANCHI, 2006). Por
esses fatores pode-se dizer que o mercado farmacêutico mundial possui uma
característica oligopolista, em que grandes multinacionais influenciam diretamente no
comportamento do setor, aonde 8 das 10 mil empresas citadas inicialmente, detém o
controle de 40% dos produtos (VELLOSO, 2010).
Este
mercado
dispõe
de
algumas
ferramentas
que
possibilitam
o
acompanhamento de vendas, de informações e de como está a mobilização das
indústrias farmacêuticas em âmbito internacional (IMS HEALTH INCORPORATED,
2012a).
Dentre tantas outros, pode-se citar o grupo International Medical Statistics (IMS
Health), criado em 1954 como uma empresa destinada à pesquisa de mercado, mas, a
mesma tomou uma proporção tão grande que em 1969 tornou-se padrão ouro em
pesquisa de mercado farmacêutico na Europa e Ásia, expandindo seus serviços
posteriormente para a América Latina. Aos poucos foram adquiridos serviços on-line
para que os relatórios de vendas de produtos farmacêuticos fossem automatizados, e
atualmente realiza um trabalho com auditoria de vendas de produtos farmacêuticos e
12
também, fornece informações e serviços para outros segmentos da saúde e para o
setor financeiro nacional e internacional (IMS HEALTH INCORPORATED, 2012a).
Uma das modalidades de auditoria realizada pela IMS health em âmbito nacional
é a visualização de mercado através do PMB (Pharmaceutical Market Brasil). Por meio
dele, pode-se observar o crescimento de determinada indústria a partir de relatórios
com as unidades de produtos vendidos mensalmente e anualmente e também o total
desses produtos representado em valores (US$), análise individual ou por classe
terapêutica dos medicamentos mais consumidos no país, além da avaliação geral e
preço dos produtos por indústria (IMS HEALTH INCORPORATED, 2012b).
Além do PMB, outros recursos para auditoria são disponibilizados, como por
exemplo, PharmacyPurchasePrice (PPP); Daily DefinedDosages (DDD); New DDD;
Monitor; Xplora; Estudo de Distribuição; Estoque; Farmácia Popular e Midas, sendo
estes relacionados tanto com a área farmacêutica quanto com outras, mas que não
possuem a relevância necessária para o presente trabalho (FIGUEIREDO, 2001).
Acompanhando o cenário mundial, o mercado farmacêutico brasileiro também
tem apresentado característica oligopolista e através de consultoria realizada pela IMS
health, em 2011 este mercado movimentou cerca de R$ 38 bilhões em vendas, além
da tendência ao crescimento principalmente por meio de empresas emergentes que
atuam na produção de fármacos com patentes vencidas (DIAS, 2010).
3.2 A HIDROCORTISONA E O MERCADO FARMACÊUTICO
Atualmente
mais
de
15
laboratórios
farmacêuticos
comercializam
a
hidrocortisona, sendo na forma de succinato de sódio ou de acetato, e nas formas
farmacêuticas de creme, pomada, pó liofilizado injetável e solução capilar (BRASIL,
2012). Mas o lançamento desse medicamento na forma de acetato foi devido à
necessidade de um corticosteróide de uso tópico, surgindo na Turquia o medicamento
referência Berlison®, desenvolvido pelo laboratório Intendis tanto em creme como em
pomada dermatológica (INTENDIS, 2012).
Após a quebra de patente outros laboratórios também deram significativa
importância à produção de medicamentos genéricos com esse fármaco, ressaltando a
13
hidrocortisona em forma de acetato e na forma farmacêutica de creme, que atualmente
é comercializada no Brasil por 5 diferentes laboratórios (BRASIL, 2012).
Segundo a IMS Health Incorporated (2012b), por meio de um apelo populacional
existente, que seria a preferência de um medicamento para uso tópico com
característica menos untuosa, com uma melhor espalhabilidade e de fácil remoção, no
Brasil a maioria dos medicamentos de uso tópico tem sua apresentação em forma de
creme ao invés de pomada, o que pode ser observado no Gráfico 1.
Gráfico 1 – Comparação de formas farmacêuticas no mercado nacional
32%
Pomada
68%
Creme
Fonte: IMS Health Incorporated (2012b).
3.3 HISTÓRICO DOS CORTICOSTERÓIDES
Os corticosteróides foram descritos pela primeira vez em 1849, quando Addison
reconheceu que as glândulas adrenais desempenhavam uma função essencial, e isso
se deu através de vários relatos de pacientes com destruição das supra-renais. A partir
daí, vários autores como Brown-Séquard, Rogoff e Stewart (1878 apud RANG et al.,
2012) ampliaram esse estudo culminando na síntese da cortisona, em 1948, sendo
este o primeiro glicocorticóide farmacologicamente efetivo.
Historicamente, os glicocorticóides foram pensados no intuito de que
diminuíssem a inflamação somente a partir da estabilização dos lisossomos dos
14
neutrófilos, fazendo com que a perda dos grânulos e também a resposta inflamatória
resultante fossem impedidas. Mas, algumas pesquisas desenvolvidas demonstraram
que os glicocorticóides também induziam uma proteína anti-inflamatória denominada
lipocortina, e esta, inibia a enzima fosfolipase A2, que por sua vez inibia a síntese das
prostaglandinas e a lipoxigenase (MICROMEDEX, 2012).
Os corticóides são esteróides produzidos na glândula supra-renal a partir do
colesterol e são divididos em três classes:
a) Mineralocorticóides – hormônios secretados pela camada glomerular externa e
que atuam na regulação do balanço hidro-eletrolítico.
b) Glicocorticóides – hormônios secretados
na camada fascicular média,
relacionados à atividade anti-inflamatória.
c) Hormônios sexuais – secretados na zona reticular interna.
Suas moléculas são praticamente planas e inflexíveis e é composto por uma
estrutura rígida chamada ciclopentanoperidrofenantreno (CRIVELENTE, 2003).
As características estruturais (Figura 1) comuns a todos os corticosteróides e
essencial para toda atividade adrenocortical, são os 21 átomos de carbono, a dupla
ligação entre os átomos C-4 e C-5, um grupo cetona no C-3 e um grupo α-cetol no C20 e C-21 (BRUNTON, 2012).
Figura 1 – Estrutura rígida dos corticosteróides
Fonte: Brunton (2012).
15
Diferentes modificações podem ser feitas na molécula com o objetivo de
aumentar a atividade anti-inflamatória e ao mesmo tempo diminuir os efeitos adversos.
Como exemplo disso, tem-se a cortisona que possui na posição C-11 uma dupla
ligação com o oxigênio (=O), e a hidrocortisona que possui nessa mesma posição uma
hidroxila (-OH). Essa diferença dos radicais faz com que a hidrocortisona seja mais
ativa no organismo do que a cortisona (CRIVELENTE, 2003).
3.4 MECANISMO DE AÇÃO DOS CORTICOSTERÓIDES
Os corticosteróides agem através da inibição da ciclooxigenase e lipoxigenase
relacionando-se às vias inflamatórias e, inibem também outras enzimas celulares e a
expressão de citocinas e linfocinas, ativando assim o sistema imunológico (FULCO,
2011).
A atividade anti-inflamatória dos corticosteróides é decorrente da diminuição da
formação, liberação e da atividade dos mediadores da inflamação, que reduzem as
manifestações iniciais do processo inflamatório (SOCIEDADE BRASILEIRA DE
PEDIATRIA, 2012). Os corticosteróides irão inibir a marginação e posteriormente a
migração de células para a área onde houve a lesão e também inverter a dilatação e a
permeabilidade vascular aumentada na área, o que irá resultar na diminuição do
acesso das células aos sítios de lesão. Já os efeitos imunossupressores dos
corticosteróides, se devem à diminuição da resposta a reações de hipersensibilidade
retardada e imediata, resultando na inibição do efeito tóxico de antígeno e anticorpo
que precipitam nas paredes dos vasos e inibem a ação de células alvo e macrófagos
que em conjunto produzem reações alérgicas (MICROMEDEX, 2012).
3.5 CARACTERÍSTICAS DA HIDROCORTISONA
Segundo Katzung (2010), dentre os glicocorticóides secretados pelo homem, a
hidrocortisona (cortisol) é o principal, e dentre as características físico-químicas dos
corticóides em geral, pode-se dizer que são pós cristalinos, brancos ou amarelados,
inodoros, estáveis ao ar e insolúveis em água. Na maioria dos casos são utilizados
16
como ésteres (sendo hidrossolúveis nessa forma), acetonido (mono ou hexacetonido),
ou como um sal.
Figura 2 – Estrutura química do acetato de hidrocortisona
Fonte: Durán et al (2012).
A descoberta dos corticosteróides levou a uma melhora significativa no
tratamento das doenças inflamatórias mesmo com todos os efeitos adversos
existentes, e desde que se iniciou o uso da hidrocortisona, que se comporta como o
cortisol, muitos compostos têm sido sintetizados e utilizados para a terapia dessas
doenças (SERRANO, 2002).
O cortisol está envolvido no metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídeos,
aumentando a gliconeogênese pelo fígado através da mobilização de ácidos graxos
provenientes do catabolismo de proteínas dos tecidos muscular, ósseo e conjuntivo. A
hidrocortisona também está envolvida neste processo, além de inibir a circulação de
macrófagos e a capacidade do mesmo de penetrar em áreas de inflamação
(MENDONÇA, 2000).
Apesar dos corticosteróides tópicos serem indicados para o alívio de
manifestações inflamatórias e pruridos de dermatoses responsivas ao tratamento,
efeitos dermatológicos podem ocorrer após o seu uso. O uso tópico da hidrocortisona
pode resultar em efeitos adversos como a presença de rosácea e dermatite na face
logo após a aplicação, podendo causar também ardor, queimação, coceira ou até
mesmo irritação (MICROMEDEX, 2012).
17
3.6 EMULSÕES
Os primeiros relatos da obtenção de emulsões foram dados em 180 d.C por
Claudius Galeno através de um produto à base de cera de abelha chamado
Unguentum Refrigerans, mais conhecido como Cold Cream ou Cerato de Galeno
(BRASIL, 2010c).
Muito tempo depois, através de agentes emulsivos naturais se
obteve relatos na Grã-Bretanha em 1674, onde Grew começou a utilizar gema de ovo e
óleos em suas preparações para uso medicamentoso. Além destes autores, outros
tiveram grande participação no progresso dos estudos dessas preparações como
French em 1757 e Forbes em 1872, na utilização de gomas arábicas, xaropes e mel
para a preparação das emulsões, e na proposta do método do frasco, respectivamente
(PRISTA; ALVES; MORGADO, 2008).
As emulsões são preparações farmacêuticas semi-sólidas e são assim
chamadas
por
apresentarem
algumas
características
específicas,
como
o
comportamento reológico plástico. O termo reologia, adotado por Binghamem em 1929,
foi definido como o estudo relacionado ao fluxo e deformação da matéria. Mais tarde,
em 1981, Darr escreveu que as forças mecânicas influenciavam na fluidez de líquidos
ou na deformação de sólidos. E em 2003, Amiji e colaboradores, definiram reologia
como um estudo científico dessas propriedades descritas anteriormente (FERREIRA,
2010).
De um modo geral, a reologia é utilizada pela importância de suas propriedades
na preparação e desenvolvimento de formas farmacêuticas, principalmente líquidos e
semi-sólidos, utilizando a viscosidade e a elasticidade para a avaliação da consistência
de determinado produto farmacêutico. A viscosidade segundo Newton, é um termo
mais relacionado a líquidos, em que a velocidade do fluxo é diretamente proporcional à
tensão aplicada, ou seja, o termo está associado à resistência de fluir. Essa tensão que
é aplicada pode ser denominada como força de cisalhamento e pode ser observada na
Figura 3. Já a elasticidade, é um termo mais relacionado a sólidos e que se refere à
aderência. Os fluidos relacionados a essa definição são denominados newtonianos,
são mais simples e considerados de viscosidade ideal, ou seja, independente da força
exercida a viscosidade terá sempre o mesmo valor. Mas existem fluidos em que a
18
força exercida não é constante e por isso são considerados de viscosidade estrutural,
denominados de não-newtonianos (AULTON, 2005).
Figura 3 – Comportamento reológico de emulsões
Fonte: Brandão et al (2013).
O comportamento
reológico
plástico, está relacionado
a
fluidos
não-
newtonianos, ou seja, fluidos em que a viscosidade varia de acordo com a força
aplicada. Fluidos com esse tipo de comportamento só fluem se o valor de tensão tiver
aumentado, mas se essa tensão, essa força aplicada for pequena, o comportamento
será elástico. O comportamento pseudoplástico também pode aparecer em fluidos com
característica reológica plástica por meio de sua concentração e temperatura, fazendo
com que o sistema se torne mais fluido através do aumento da tensão. Por causa
dessa característica, as formas farmacêuticas semi-sólidas tem a capacidade de aderir
sobre a superfície em que foram aplicadas, e somente serem removidas através de
uma força exercida (FERREIRA, 2010).
3.6.1 Propriedades Gerais
De acordo com a Farmacopeia Brasileira, a emulsão pode ser definida como
uma mistura de dois líquidos imiscíveis, em que um está disperso no outro havendo
duas fases, uma interna (dispersa ou descontínua) e outra externa (dispergente ou
contínua), sabendo que para uma emulsão ser estável, é necessária a presença de um
agente emulsivo (BRASIL, 2010b).
19
Uma emulsão é composta basicamente por 3 fases: fase aquosa, fase oleosa e
agente emulsivo. Na fase aquosa é necessária a utilização de água destilada ou
deionizada para que não haja a desestabilização da emulsão pela presença de sais e
aonde são adicionados todos os componentes hidrofílicos e na fase oleosa são
adicionados todos os componentes lipofílicos. O agente emulsivo presente na
formulação deve ser compatível com todos os outros componentes sem que interfira na
ação e estabilidade do fármaco e também da emulsão. Esses agentes emulsivos
promovem uma emulsão artificial, ou seja, a emulsão só é possível pela presença
deste. A presença de antioxidantes, conservantes e quelantes na formulação irá
prevenir a degradação, o crescimento de fungos e inativar íons metálicos,
respectivamente (PRISTA; ALVES; MORGADO, 2008).
As emulsões denominadas O/A (hidrofílicas) são aquelas que possuem óleo na
sua fase interna, e água na sua fase externa. Elas absorvem água e não são oclusivas,
e a água como sendo a fase externa estará em contato direto com a pele, no caso de
emulsões para uso tópico. Já as emulsões denominadas A/O são o oposto,
apresentam características lipofílicas e por isso promovem uma sensação mais oleosa.
Existem também emulsões denominadas múltiplas, que são utilizadas em sistemas de
liberação prolongada de fármacos, e funcionam como, por exemplo, um óleo que está
envolvendo uma pequena gota de água e pode ser suspenso em água dando origem a
uma emulsão A/O/A (água-em-óleo-em-água), ou a água que está envolvendo uma
gotícula de óleo e pode ser suspenso em óleo dando origem a uma emulsão O/A/O
(óleo-em-água-em-óleo) (AULTON, 2005). Mas esse tipo de emulsão citada
anteriormente, não terá relevância para o respectivo trabalho. É importante ressaltar
que a escolha do tipo de emulsão para uso tópico, é dependente de alguns fatores
como a origem dos fármacos a serem utilizados, e também o efeito emoliente a ser
aplicado na superfície (AULTON, 2005).
20
Figura 4 – Formação de micelas de acordo com o tipo de emulsão
Fonte: Oliveira et al (2012).
As teorias existentes sobre a emulsificação foram propostas com o intuito de
explicar como que os agentes emulsivos conseguem estabilizar e formar a emulsão.
Segundo Allen Junior, Popovich e Ansel (2007), três teorias são as mais prevalentes,
sendo elas, tensão interfacial, teoria da cunha orientada e filme interfacial. A primeira
afirma que os agentes emulsivos atuam como barreiras interfaciais, o que caracteriza
uma menor tendência para a agregação evitando assim a coalescência. Já a segunda
teoria é baseada na ideia que o agente emulsivo é solúvel em uma das fases e então
essa será a fase externa da emulsão. Por fim, a última teoria afirma que o agente
emulsivo é localizado entre o óleo e a água, na interface, onde essa localização evitará
que haja coalescência da fase dispersa, ou seja, a lenta agregação das partículas
dessa fase.
Para que as emulsões apresentem a estabilidade necessária, as características
de um agente emulsivo precisam estar elucidadas. Há tempo, a escolha de um agente
ideal foi alvo de pesquisadores, e com isso, um maior conhecimento sobre a relação
entre a hidrofilia e a lipofilia dos mesmos. Em 1947 Griffin desenvolveu um sistema que
relacionava o equilíbrio existente hidrófilo-lipófilo denominado EHL. Se uma molécula
com essas características estiver em contato com óleo e água, a mesma precisa
apresentar um equilíbrio ideal entre a parte hidrofílica e lipofílica, sendo essas
características importantes quando uma formulação que não foi descrita em literatura
estiver pré-estabelecida (PRISTA; ALVES; MORGADO, 2008).
Segundo Lachman, Lieberman e Kanig (2001), os medicamentos de uso tópico
podem ser para exercerem tanto uma ação local, sendo aplicados na pele, quanto uma
ação sistêmica, podendo ser aplicados na pele e em mucosas. Mas os autores Prista,
21
Alves e Morgado (2008), afirmam que os medicamentos que se aplicam externamente
não proporcionam absorção sistêmica. Em meio a essa divergência entre os autores,
pode-se dizer que fármacos aplicados externamente podem sim exercer ação local e
sistêmica. Dentre outros exemplos, pode ser citada a nicotina, que na forma de adesivo
proporciona uma liberação transdérmica, liberando lentamente a substância ativa
(ALLEN JUNIOR; POPOVICH; ANSEL, 2007).
A pele é composta por duas camadas, sendo elas a epiderme e a derme. A
camada mais externa, a epiderme, é formada por um epitélio pavimentoso estratificado
queratinizado que controla a entrada de substâncias e funciona como uma barreira
física. Já a derme é formada por fibras filamentosas e células do tecido conjuntivo
(MURPHY, 2005 apud GONDIM, 2012).
Quando uma preparação farmacêutica contendo um fármaco é aplicada de
forma tópica, a mesma é difundida na superfície da pele. Mas alguns fatores estão
intimamente relacionados com a penetração do fármaco por via tópica, e estas são as
variáveis fisiológicas da pele como idade, espessura, condição e o estado de
hidratação da mesma, e todas elas afetam a velocidade em que as substâncias vão
penetrar (LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001).
O intuito de desenvolver um fármaco que possua ação local, é que o mesmo
possa oferecer mínima absorção, e ao mesmo tempo prolongue o contato local. Essa
característica se deve à forma em que a formulação é realizada. A escolha da base que
irá compor a formulação com determinado fármaco, é feita a partir da textura que
aquela formulação apresentará, levando em conta também a espalhabilidade, e por fim,
as propriedades de adesão que aquela base com o determinado fármaco irá apresentar
(ALLEN JUNIOR; POPOVICH; ANSEL, 2007).
3.6.2 Creme de Hidrocortisona
Os cremes são formas farmacêuticas semi-sólidas, classificados como emulsões
de alta viscosidade e utilizados através da aplicação tópica e/ou em produtos de
aplicação retal e vaginal, podendo conter ou não fármacos que serão dispersos ou
dissolvidos na emulsão (AULTON, 2005).
22
O creme de hidrocortisona proposto é uma emulsão O/A e pode ser chamado de
creme evanescente por apresentar uma característica peculiar que quando aplicado
sobre a pele, a fase dispergente evapora fazendo com que o creme desapareça logo
após a aplicação, facilitando uma maior concentração do fármaco contido e formando
um filme fino com a fase dispersa (AULTON, 2005).
3.7 PRODUÇÃO DO LOTE PILOTO
De acordo com United States Pharmacopeial Convention (2013) um lote em
escala piloto pode ser definido como:
Quando uma determinada quantidade de um excipiente ou outro material que
possui caráter uniforme e de qualidade, dentro dos limites especificados é
produzido em uma escala reduzida representando e simulando uma produção
em maior escala em que se segue uma ordem de produção.
E segundo Brasil (2009) “Lote em escala piloto é um lote de produto
farmacêutico produzido por um processo representativo e reprodutivo de um lote de
produção em escala industrial”.
A produção de lotes-piloto tem importância pelo fato de avaliar qual metodologia
mais apropriada para a produção, as dificuldades e pontos críticos existentes durante
todo o processo, além da qualidade e características daquele produto e por meio disso,
assegurar que o mesmo seja reproduzido em escala industrial podendo assim ser
liberado para consumo (BRASIL, 2009).
O processo de notificação e produção de um lote piloto é realizado a partir da
legislação nacional vigente que especifica características fundamentais por meio da
Resolução – RE nº 902 de 29 de maio de 2003. Para que se inicie um processo de
produção é necessário que haja notificação através de documentação específica e
também que o lote-piloto seja produzido em equipamento que tenha o mesmo
funcionamento do equipamento utilizado na produção do lote industrial, não
necessariamente sendo o mesmo equipamento, além disso, para ser considerado um
lote-piloto sua produção tem que ser realizada no mesmo local onde será feita a
produção em escada industrial (BRASIL, 2003).
23
Além dessas exigências, a metodologia utilizada para realização dos testes de
controle de qualidade do produto acabado e a descrição de todo o processo produtivo
também são obrigatoriamente inclusos no processo de notificação. Para produzir um
lote-piloto é necessário que sejam fabricados pelo menos três lotes do medicamento,
sendo a quantidade mínima igual a 10% do lote industrial. Se aprovados, os lotes-piloto
poderão ser comercializados, sendo essa decisão do próprio fabricante e no caso de
não serem aprovados é necessário que haja a destruição dos lotes produzidos, sendo
isso informado aos órgãos competentes (BRASIL, 2003).
Sendo o lote-piloto aprovado e comprovando que o mesmo pode ser fabricado
em uma escala industrial, faz-se por meio de estudos de scale up a transferência de
escala. É comum que durante esse escalonamento haja modificações na qualidade do
produto, mas a partir disso, seleciona-se parâmetros de fabricação que possam
otimizar essas características da qualidade (PAULA, 2004).
3.8 BATEDEIRA PLANETÁRIA
O processo produtivo de uma emulsão envolve a agitação manual para
preparações em pequena quantidade e a agitação mecânica para preparações em
média e grande quantidade. Os equipamentos utilizados na agitação mecânica vão
desde misturadores elétricos até a batedeira planetária industrial, composta por três ou
mais modelos de pás que giram em velocidade controlada e constante (LACHMAN;
LIEBERMAN; KANIG, 2001).
A batedeira planetária (modelo 06113891 - Lawes®) disponível no Laboratório
de Tecnologia Farmacêutica da Universidade Católica de Brasília tem capacidade para
20 litros e é um equipamento destinado à P&D - Pesquisa e Desenvolvimento (Figura
5). Possui um tacho de inox com parede dupla e sistema de aquecimento elétrico e
isolamento térmico. No sistema de aquecimento, suas resistências elétricas
possibilitam que o produto chegue a uma temperatura aproximada de 74º C, controlada
por termostato acoplado ao equipamento, ocorrendo uma troca térmica entre banhomaria e produto. O isolamento térmico acontece pelo fato do tacho possuir uma
camada revestida por lã-de-rocha que evita que o aquecimento se disperse para o lado
24
externo do tacho e ao mesmo tempo protege de eventuais queimaduras àquele que
opera o equipamento (LAWES, 2005).
Figura 5 – Batedeira Planetária da Universidade Católica de Brasília
Fonte: Autoria própria.
Mesmo considerando que os misturadores e agitadores existentes são
basicamente constituídos por esse sistema de aquecimento e arrefecimento, três
pontos importantes influenciam diretamente no aspecto do produto acabado: o grau de
agitação, a velocidade de agitação em que a mistura é submetida e o tipo de pá de
agitação (batedor) utilizada. Uma agitação prolongada, por exemplo, aumenta o
diâmetro das partículas que estão dispersas podendo com isso, provocar a separação
de fases e, se a velocidade de agitação for excedente pode ocorrer a incorporação de
ar, dando ao produto um aspecto aeroso, podendo também oxidar alguns componentes
da formulação (LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001). A formação de espuma
durante a agitação também pode contribuir negativamente com a incorporação de ar na
formulação, que ocorre porque o tensoativo reduz a tensão interfacial entre o ar e a
água (PRISTA; ALVES; MORGADO, 2008).
25
Basicamente três tipos de pás de agitação, chamadas também de batedores,
são utilizadas na indústria para auxiliar na homogeneização do produto: batedor tipo
globo, batedor tipo raquete e batedor tipo gancho, como mostra a figura 6, sendo
indicados respectivamente, para produtos de consistência leve, média e pesada
(LAWES, 2005).
Para o respectivo trabalho utilizou-se a única pá disponível no laboratório de
tecnologia farmacêutica da Universidade Católica de Brasília, o batedor tipo raquete,
indicado para o preparo de emulsões, não havendo com isso qualquer tipo de prejuízo
no desenvolvimento do lote piloto.
Figura 6 – Batedor tipo globo, tipo raquete e tipo gancho, respectivamente.
Fonte: Mil Máquinas (2013)
3.9 CONTROLE DE QUALIDADE FÍSICO-QUÍMICO
Pode-se definir controle de qualidade como:
O conjunto de atividades destinadas a verificar e assegurar que os ensaios
necessários e relevantes sejam executados e que o material não seja
disponibilizado para uso e venda até que o mesmo cumpra com a qualidade
preestabelecida. (Brasil, 2008, p. 121).
Essa definição pode se estender a medidas que irão garantir a produção de
medicamentos em conformidade com as especificações, satisfazendo as normas de
teor, pureza, atividade, identidade e eficácia, avaliando assim características físicas,
26
químicas e microbiológicas estando estas diretamente relacionadas com a qualidade
do produto (Brasil, 2010b).
O controle de qualidade pode se dividir em quatro áreas: laboratório físicoquímico, microbiológico, de materiais de embalagem e de controle de processo. Em
qualquer uma dessas áreas existem obrigações em comum como, estabelecer as
especificações dos procedimentos de ensaio e assim que aprovadas, segui-las e, além
disso, é necessário um registro diário de toda a atividade realizada nesse setor
(BRASIL, 2010c).
Sabendo que a metodologia analítica a ser aplicada no controle de qualidade de
medicamentos é determinada pela Farmacopeia Brasileira e que na ausência desta, a
última edição dos compêndios internacionais (Farmacopeia americana, britânica ou
francesa) podem ser usados, os tipos de ensaio a serem realizados irão se diferir de
acordo com a forma farmacêutica em que os medicamentos se apresentam e sua
indicação de uso (externo ou interno). Segundo Brasil (2010a), os ensaios de controle
de qualidade físico-químico indicados para emulsões de uso externo são: análise das
características organolépticas (aspecto, cor e odor), controle da forma (consistência,
viscosidade, espalmabilidade e espalhabilidade), centrifugação, densidade, pH e teor
do princípio ativo. Para o respectivo trabalho, quatro ensaios foram realizados sendo
eles: análise das características organolépticas, centrifugação, pH e viscosidade.
O ensaio das características organolépticas são aqueles detectáveis pelos
órgãos dos sentidos, em que avalia aspecto, cor, odor, sabor e tato. O método utilizado
nesse ensaio para avaliação do aspecto é uma observação visual, verificando a
ocorrência de separação de fases, precipitação ou turvação. A análise da coloração
pode ser feita por meio da colorimetria visual, aonde as amostras são comparadas
visualmente e a colorimetria instrumental que utiliza a colorimetria fotoelétrica ou
espectrofotométrica como detectores, substituindo o olho humano. Para avaliação do
odor, a amostra devidamente acondicionada tem seu odor comparado através do olfato
(BRASIL, 2008).
O ensaio de centrifugação simula na amostra um estresse aumentando a força
da gravidade exercida nas partículas da amostra e fazendo com que possíveis
instabilidades possam ser antecipadas. Pode ser observada separação de fases,
27
precipitação e coalescência. A temperatura, tempo e velocidade em que a amostra for
submetida são padronizados e após a realização do ensaio faz-se a observação visual
(BRASIL, 2008).
O pH (potencial de hidrogênio iônico) tem seu valor definido quando a atividade
do íon hidrogênio de uma solução é medida, representando acidez ou alcalinidade. Sua
escala vai de 1 a 14, sendo o menor mais ácido e o maior mais básico e sendo 7 um
valor de pH neutro (BRASIL, 2008). Os métodos utilizados para a determinação do
valor de pH são o colorimétrico e o potenciométrico. No primeiro, os indicadores
utilizados são universais mais possui baixa sensibilidade e por esse método nem todas
as variações são detectáveis. Já no segundo, utiliza-se um eletrodo que é imerso na
amostra trazendo maior precisão ao ensaio (BRASIL, 2010c).
A viscosidade é caracterizada pela resistência de líquidos ao escoamento,
sendo inversamente proporcional à temperatura e dependente das características
físico-químicas do produto. O sistema de unidades de medidas físicas (CGS) determina
o poise como unidade de medida da viscosidade, podendo ser utilizados métodos
específicos para a determinação do ensaio da mesma (BRASIL, 2010a). Uma das
metodologias empregadas para o ensaio da viscosidade é a medição da resistência ao
movimento de rotação de eixos metálicos, sendo empregados para essa medição tanto
o viscosímetro de Brookfield quanto um viscosímetro rotativo que possua o mesmo
princípio de funcionamento (BRASIL, 2010a). Os eixos metálicos, chamados também
de rotores ou splindles são usados de acordo com a viscosidade do produto analisado,
ou seja, produtos de baixa viscosidade são medidos com splindle de maior espessura e
os produtos de alta viscosidade são medidos com splindle de menor espessura
(QUIMIS, 2009).
28
4 MATERIAL E MÉTODOS
4.1 MATERIAL
4.1.1 Insumos farmacêuticos
Acetato de Hidrocortisona (Deg, lote 061204)
Água por osmose reversa (obtida no laboratório de Farmacotécnica da
Universidade Católica de Brasília)
Cera autoemulsionante não-iônica (Polawax®, ViaFarma, lote 0000594728)
Metilparabeno (Nipagin®, FragonDeg, lote 20110412)
Propilenoglicol (Vetec, lote 024464)
Propilparabeno (Nipazol®, Opção Fênix, lote 992399)
Vaselina Líquida (Opção Fênix, lote 8877)
4.1.2 Equipamentos
Balança Analítica (modelo 9094C/4 – Toledo®)
Batedeira Planetária (modelo 06113891 - Lawes®)
Centrífuga (modelo 206 BL – Excelsa®)
2 Chapas Aquecedoras (modelo 752A - Fisatom®)
2 Chapas Aquecedoras (modelo Q261-22 - Quimis®)
Ebulidor gigante (Cherubino®)
pHmetro (modelo MB 10, Marte®)
Termômetro (faixa de especificação: 0 a 150º C)
Viscosímetro (modelo Q860M, Quimis®)
4.1.3 Vidrarias
4 Béqueres de 3000 mL
1 Béquer de 2000 mL
1 Béquer de 1000 mL
4 Béqueres de 250 mL
2 Béqueres de 50 mL
29
1 Bastão de plástico
1 Espátula de metal
1 Espátula de plástico
1 Espátula pão-duro
1 Proveta de 2000 mL
1 Proveta de 100 mL
1 Proveta de 250 mL
4 Tubos de ensaio
4.1.4 Envase
Pote de plástico leitoso preto
4.2 MÉTODOS
4.2.1 Teste de bancada
Para definir qual formulação a ser utilizada no presente trabalho, foram
pesquisados quais os excipientes utilizados pelos laboratórios que fabricam acetato de
hidrocortisona em creme, obtendo-se então a Tabela 1.
Tabela 1 – Excipientes utilizados na fabricação do Acetato de Hidrocortisona em creme 10 mg/g de
acordo com os laboratórios que comercializam o produto
LABORATÓRIO
EXCIPIENTES
Estearato de polioxil 40, carbomer, álcool
estearílico,
Laboratório 01
propilparabeno,
petrolato
líquido, metilparabeno, petrolato branco,
edetato sódico, hidróxido de sódio e agua
purificada.
Base neutra hidrossolúvel, metilparabeno,
Laboratório 02
propilparabeno, propilenoglicol e agua por
osmose reversa.
30
Cera
emulsionante,
miristato
Laboratório 03
de
metilparabeno,
acidoesteárico,
isopropila,
dimeticona,
propilparabeno,
edetato
dissódico diidratado, BHA, fosfato de
sódio
dibásico
anidro,
acido
cítrico,
propilenoglicol e agua purificada.
Cera
autoemulsionante
metilparabeno,
Laboratório 04
propilenoglicol,
butilhidroxitolueno,
não-iônica,
propilparabeno,
edetato
dissódico,
polissorbato
80,
miristato de isopropila, petrolato líquido e
hidróxido de sódio.
Fonte: Brasil (2012).
A partir da observação desses excipientes e de formulações descritas no
Formulário Nacional e no Guia Prático da Farmácia Magistral, duas formulações foram
propostas e analisadas, definindo então que as mesmas seriam baseadas em um
creme não-iônico. Com isso, fez-se um teste de bancada com a Formulação I (Anexo
A) e com a Formulação II (Anexo B) (BRASIL, 2011; FERREIRA, 2010).
As matérias-primas utilizadas para a Formulação I foram: acetato de
hidrocortisona (Deg, lote 061204), butil-hidroxitolueno (Opção Fênix, lote 9887), cera
autoemulsionante não-iônica (Polawax®, ViaFarma, lote 0000594728), dimeticona
(Opção Fênix, lote 04478695), edetato dissódico (FragonDeg, lote 1011457), estearato
de octila (Opção Fênix, lote 124595), metilparabeno (Nipagin®, FragonDeg, lote
20110412), imidazolidinilureia (Vetec, lote 038289) e água por osmose reversa (obtida
no laboratório de Farmacotécnica da Universidade Católica de Brasília) (BRASIL,
2011).
E as matérias primas utilizadas para a Formulação II foram: acetato de
hidrocortisona (Deg, lote 061204), cera autoemulsionante não-iônica (Polawax®,
ViaFarma, lote 0000594728), metilparabeno (Nipagin®, FragonDeg, lote 20110412),
propilenoglicol (Vetec, lote 024464), propilparabeno (Nipazol®, Opção Fênix, lote
31
992399), vaselina líquida (Opção Fênix, lote 8877) e água por osmose reversa (obtida
no laboratório de Farmacotécnica da Universidade Católica de Brasília) (FERREIRA,
2010).
Foi realizada a pesagem de todos os componentes tanto da formulação I (Anexo
A) quanto da formulação II (Anexo B) e após essa etapa, seguiu-se o método de
preparo de acordo com o especificado em cada formulação sendo o fármaco
incorporado na fase oleosa.
A partir dos autores Brasil (2011) e Ferreira (2010), correspondentes à
formulação I (Anexo A) e formulação II (Anexo B), respectivamente, observou-se que a
incorporação do acetato de hidrocortisona de modo que o mesmo ficasse totalmente
disperso na formulação, só foi possível na formulação II. Por esta razão, a formulação I
não apresentou as características desejadas quanto à incorporação do fármaco de
escolha, e a partir disso, definiu-se que a formulação a ser utilizada seria a formulação
II, do autor Ferreira (2010).
As características de cada componente da formulação escolhida para o
desenvolvimento do lote-piloto, de acordo com Rowe, Sheskey e Owen (2006), são
descritas por meio da Tabela 2.
Tabela 2: Componentes da Formulação II e suas características
Componente da formulação
Características
Através
Água por osmose reversa
de
uma
membrana
semi-
permeável, materiais como bactéria, vírus
e pirogênicos são removidos.
É
uma
cera
com
agente
emulsivo
preparada a partir de álcool cetoestearílico
Cera autoemulsionante não-iônica
e utilizada na produção de emulsões O/A.
É um sólido ceroso branco podendo estar
na forma de flocos e que possui odor
característico
fraco
do
álcool
cetoestearílico.
É um conservante antimicrobiano utilizado
32
em produtos cosméticos, alimentares e de
Metilparabeno
formulações farmacêuticas. Se apresenta
na forma de cristais incolores e é inodoro.
Humectante e plastificante. Amplamente
utilizado como um solvente e conservante
Propilenoglicol
em
uma
variedade
farmacêuticas.
É
um
de
formulações
líquido
incolor,
viscoso e praticamente inodoro.
Conservante antimicrobiano semelhante
Propilparabeno
ao metilparabeno. É um pó branco,
cristalino, insípido e inodoro.
Emoliente
usado
principalmente
em
formulações farmacêuticas tópicas como
Vaselina líquida
uma base de pomada emoliente. É
inodoro, insípido e levemente fluorescente
à luz do dia, mesmo quando derretido.
Fonte: Rowe, Sheskey e Owen (2006).
4.2.2 Produção do lote-piloto
Fez-se uma ordem de produção (Apêndice A) e de acordo com o método de
preparo da formulação escolhida, foram produzidos 2 lotes-piloto de acetato de
hidrocortisona em creme 10 mg/g, sendo cada lote de 10 kg.
Sanitizou-se o tacho da batedeira planetária e a pá agitadora utilizando álcool 70
%, encaixou-se a pá ao equipamento e ligou-o na tomada. De acordo com a
formulação (Tabela 3), pesou-se e mediu-se todos os componentes da fase aquosa,
adicionou-os em 4 béqueres (3000 mL cada) e levou-os para aquecimento nas chapas
aquecedoras. Após isso, pesou-se todos os componentes da fase oleosa, adicionou-os
no tacho da batedeira planetária e iniciou-se o processo de agitação da pá e
aquecimento do equipamento. Quando a fase oleosa atingiu uma temperatura
aproximada de 75º C e a fase aquosa 80º C, verteu-se na fase oleosa os 4 béqueres
33
correspondentes à fase aquosa, sendo 1 por vez. Após 10 minutos de agitação iniciouse o processo de resfriamento do equipamento permanecendo a agitação até
temperatura ambiente. Quando o creme já formado atingiu a temperatura desejada (25º
C), cessou-se a agitação e desligou-se o equipamento. Retirou-se o creme do tacho
acondicionando-o em béqueres de 3000 mL, pesando béquer a béquer e
posteriormente acondicionou-o em potes de plástico leitoso preto, em temperatura
ambiente e ao abrigo da luz. Para o Lote 01 utilizou-se as velocidades de agitação da
pá 01 e 02 e, para o Lote 02 manteve-se com a velocidade de agitação da pá
constante, somente velocidade 01 (FERREIRA, 2010).
Tabela 3 – Formulação para creme não-iônico
FASE OLEOSA
%
Quantidade para 10 kg
Cera autoemulsionante não-iônica
12
1200 g
Vaselina Líquida
2
200 g
0,05
5g
Metilparabeno
0,15
15 g
Propilenoglicol
2
200 g
100
8268 mL
1,12
112 g
Propilparabeno
FASE AQUOSA
Água deionizada qsp
FÁRMACO
Acetato de hidrocortisona
Fonte: Ferreira (2010).
Para se obter o valor do rendimento real da produção acondicionou-se o lote
produzido em 3 béqueres de 3000 mL cada e levou-os para a pesagem (BALBINOT;
AGNES, 2013).
34
4.2.3 Controle de qualidade físico-químico
Realizou-se os testes de controle de qualidade físico-químico no tempo de 0, 4,
11, 18, 25, 32 e 43 dias. Avaliou-se as características organolépticas e fez-se os testes
de centrifugação, pH e viscosidade do produto acabado (BRASIL, 2010b; BALBINOT;
AGNES, 2013).
4.2.3.1 Características organolépticas
Na análise das características organolépticas foram avaliados a cor, o aspecto e
o odor (BRASIL, 2010b; BALBINOT; AGNES, 2013).
.
4.2.3.2 Teste de centrifugação
Para o teste de centrifugação pesou-se em tubos de ensaio amostras de 5 g do
creme produzido e levou-as para o equipamento durante 30 minutos a 3000 rpm, sendo
essa análise feita em triplicata (BRASIL, 2010b; BALBINOT; AGNES, 2013).
.
4.2.3.3 Teste de pH
Para a análise de pH preparou-se em béqueres de 100 mL uma solução aquosa
10 % p/v para cada amostra a ser analisada utilizando água por osmose reversa
disponível no Laboratório de Farmacotécnica da Universidade Católica de Brasília e
sendo essa análise feita em triplicata. Antes de cada medição realizou-se a calibração
do equipamento utilizando Soluções Tampão de pH 7,00 e 4,00, disponíveis no
Laboratório de Controle de Qualidade da Universidade Católica de Brasília (BRASIL,
2010b; BALBINOT; AGNES, 2013).
.
35
4.2.3.4 Teste de viscosidade
Avaliou-se
a
viscosidade
a
partir
do
Viscosímetro
Rotativo
Microprocessado. Em béqueres de 500 mL pesou-se aproximadamente 300 g do
creme produzido. Para a escolha do splindle testou-se primeiramente o splindle 3 mas
com este, mesmo em baixo rpm não foi possível realizar leitura pela alta viscosidade do
produto, sendo assim, utilizou-se o splindle (rotor) 4. Fez-se as medições em triplicata
na velocidade de 12 rpm pois com esta, a leitura se encontrava mais próxima de 50 %,
o que é indicado pelo fornecedor do equipamento, sendo programado um tempo de 30
segundos de rotação para cada leitura (BRASIL, 2010b; BALBINOT; AGNES, 2013).
36
5 RESULTADOS E DISCUSSÃO
Na produção do Lote 01, por ter sido usado mais de uma velocidade de agitação
da pá (velocidade 01 e 02), houve incorporação de ar na formulação e o creme
apresentou um aspecto aeroso, o que não ocorreu com o Lote 02, pois a velocidade de
agitação foi constante. Como descrito no referencial teórico, o aspecto aeroso foi
devido ao aumento da velocidade de agitação da pá que ocorreu no primeiro lote
produzido (PRISTA; ALVES; MORGADO, 2008). Alguns pontos críticos foram
observados durante o processo produtivo sendo eles:
- O aquecimento da fase aquosa foi realizado em diferentes béqueres por não haver
vidraria adequada para a quantidade de água utilizada.
- Não há no laboratório uma balança analítica com capacidade para pesar o lote
produzido e com isso não se sabe o rendimento real da produção.
- Na incorporação da fase aquosa na fase oleosa verteu-se 1 béquer por vez o que
interfere no resultado final da produção.
Esses pontos críticos vão impactar diretamente no aspecto final do produto
acabado, na perda de produto durante o processo de pesagem final e também poderá
interferir na estabilidade (PRISTA; ALVES; MORGADO, 2008).
O tempo de produção do Lote 2 foi menor do que no Lote 1 por alguns aspectos,
como por exemplo, a habilidade adquirida no lote anterior para trabalhar com a
batedeira planetária, a agilidade na pesagem das matérias-primas e também do
produto acabado. O tempo de produção dos lotes abrangendo desde a pesagem das
matérias-primas até o envase foi de 3h 15min para o Lote 1 e 2h 40min para o Lote 2
(BRASIL, 2010b; BALBINOT; AGNES, 2013).
Calculou-se o valor do rendimento real produzido e obteve-se para o Lote 1 o
valor de 7.837 Kg – 78,37 % e para o Lote 2 obteve-se o valor de 8.245 Kg – 82,45 %.
O rendimento real não atingiu o rendimento esperado (95 % - 100 %), pois houve perda
de produto quando este foi distribuído em béqueres e levado para a pesagem (BRASIL,
2010b).
Analisando as características organolépticas do Lote 01 e Lote 02, não houve
alterações significativas quanto à cor, permanecendo a coloração branca, quanto ao
37
odor, permanecendo o odor característico e quanto ao aspecto, não houve formação de
grumos (Figura 7) (BRASIL, 2010b; BALBINOT; AGNES, 2013).
.
Figura 7 – Lotes 01 e 02 no Tempo de 0 e 43 dias.
Fonte: Autoria própria.
Quanto à centrifugação, todas as amostras tanto do Lote 01 quanto do
Lote 02 permaneceram homogêneas (Figuras 8 e 9), o que indica que os lotes
permaneceram estáveis fisicamente, pois se tratando de uma emulsão mostra que o
agente emulsificante conseguiu manter as duas fases (aquosa e oleosa) sem que as
mesmas separassem (BRASIL, 2010b; BALBINOT; AGNES, 2013).
.
38
Figura 8 – Teste de centrifugação - Lote 1
T0
T4
T 11
T 25
T 32
T 43
T 18
Fonte: Autoria própria.
Figura 9 – Teste de centrifugação - Lote 2
T0
T4
T 11
T 25
T 32
T 43
Fonte: Autoria própria.
T 18
39
Para a análise do pH, calculou-se as médias ( ) e os desvios-padrão (s) dos
resultados obtidos nos dias de medição, utilizando as fórmulas:
∑(
)
=
∑
e
=
, tanto para o Lote 01 quanto para o Lote 02 obtendo-se a Tabela 4
(BICHINHO, 2013).
Tabela 4 – Médias e desvios-padrão das medições de pH
LOTE 01
DIAS
s
0
4
11
18
25
32
43
5,71
5,79
6,47
6,91
7,14
6,83
6,16
0,20
0,28
0,25
0,39
0,25
0,24
0,08
LOTE 02
DIAS
s
0
4
11
18
25
32
43
5,87
6,12
6,23
6,35
7,00
6,85
6,25
0,13
0,13
0,17
0,18
0,51
0,49
0,30
Fonte: Autoria própria.
A partir disso foram feitos gráficos que pudessem demonstrar esses valores,
obtendo-se os Gráficos 2 e 3.
Gráfico 2 – Valores de pH no Lote 01
Lote 01
8
7,5
pH
7
6,5
6
5,5
5
0
10
20
30
Tempo em dias
Fonte: Autoria própria.
40
50
40
Gráfico 3 – Valores de pH no Lote 02
Lote 02
8
7,5
pH
7
6,5
6
5,5
5
0
10
20
30
40
50
Tempo em dias
Fonte: Autoria própria.
Para o tratamento estatístico dos dados obtidos realizou-se dois testes: Teste F
e Teste t de Student. O teste F, representado pela equação:
=
foi usado para
comparar a precisão entre dois grupos de dados analíticos estabelecendo uma razão
entre as variâncias. O Teste t de Student, representado pela equação: =
(
(
.
)
)
foi usado para comparar os resultados obtidos entre duas médias. Utilizou-se um Nível
de Confiabilidade de 95%, Grau de Liberdade (N-1) de 2 para o Teste F e Grau de
Liberdade (N1 + N2 - 2) de 4 para o Teste t de Student (BICHINHO, 2013).
Calculou-se os valores de F e de t de Student a partir das medições realizadas.
Cada dia foi comparado com todos os outros dias para que todas as possíveis
combinações fossem evidenciadas. As Tabelas 5 e 6 mostram os valores calculados de
acordo com os dias comparados, em que 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7 representam o tempo em
dias 0, 4, 11, 18, 25, 32 e 43, respectivamente.
41
Tabela 5 – Valores de F e t de Student para o Lote 1
Dias 1
2
3
4
5
6
7
F = 1,96
F = 1,56
F = 3,80
F = 1,56
F = 1,44
F = 6,25
t = 0,40
t = 4,11
t = 4,74
t = 7,73
t = 6,20
t = 3,61
F = 1,25
F = 1,94
F = 1,25
F = 1,36
F = 12,2
t = 3,13
t = 4,04
t = 6,22
t = 4,88
t = 2,20
F = 2,43
F = 1,00
F = 1,08
F = 9,76
t = 1,64
t = 3,28
t = 1,79
t = 2,04
F = 2,43
F = 2,64
F = 23,7
t = 0,86
t = 0,30
t = 3,26
F = 1,08
F = 9,76
t = 1,54
t = 6,46
Dias
1
2
3
4
5
6
F=9
t = 4,58
Fonte: Autoria própria.
Tabela 6 - Valores de F e t de Student para o Lote 2
Dias 1
2
3
4
5
6
7
F=1
F = 1,71
F = 1,91
F = 15,3
F = 14,2
F = 5,32
t = 2,35
t = 2,91
t = 3,74
t = 5,49
t = 3,34
t = 2,01
F = 1,71
F = 1,91
F = 15,3
F = 14,2
F = 5,32
t = 0,89
t = 1,79
t = 6,67
t = 2,49
t = 0,68
F = 1,12
F=9
F = 8,30
F = 3,11
t = 0,83
t = 4,22
t = 2,07
t= 0,100
F = 8,0
F = 7,41
F = 2,77
t = 3,81
t = 1,65
t = 0,49
Dias
1
2
3
4
42
5
F = 8,02
F = 2,89
t = 2,20
t = 3,83
6
F = 0,34
t = 2,98
Fonte: Autoria própria.
Baseando-se na hipótese nula de que as variâncias das amostras estatísticas
são iguais, ou seja:
:! " = !"" , e usando 19 como o Valor Crítico de F de acordo com
#$%&'(
a tabela indicada no Anexo C, pode-se dizer que: se
<
%í+
, a hipótese
nula é aceita (BICHINHO, 2013).
Então, todos os testes F realizados para o Lote 01 aceitam a hipótese nula,
exceto a comparação entre o 4º e o 7º dia, pois o
#$%&'(
> 19. E para o Lote 02,
todos os testes F realizados aceitam a hipótese nula.
Baseando-se na hipótese nula de que as médias das amostras estatísticas são
iguais, ou seja:
:
=
",
e usando 2,78 como o Valor Crítico de t de acordo com a
tabela indicada no Anexo D, pode-se dizer que: se
#$%&'(
<
%í+
, a hipótese nula é
aceita (BICHINHO, 2013).
Então, para o Lote 01 as únicas comparações que aceitam essa hipótese são: o
1º em relação ao 2º dia, 2º em relação ao 7º dia, 3º em relação ao 4º, 6º e 7º dia, 4º em
relação ao 5º e 6º, e o 5º em relação ao 6º. Isso quer dizer que na curva do Gráfico 2, o
T. (tempo) 0 é estatisticamente igual ao T. 4, e este é estatisticamente igual ao T. 43; o
T. 11 é estatisticamente igual ao T. 18, T. 32 e T. 43; o T. 18 é estatisticamente igual ao
T. 25 e T. 32 e por fim, o T. 25 é estatisticamente igual ao T. 32.
Para o Lote 02 as únicas comparações que aceitam essa hipótese são: o 1º em
relação ao 2º e 7º dia, o 2º em relação ao 3º, 4º, 6º e 7º dia, o 3º em relação ao 4º, 6º e
7º dia, o 4º em relação ao 6º e 7º dia e o 5º em relação ao 6º dia. Isso quer dizer que
na curva do Gráfico 3, o T. 0 é estatisticamente igual ao T. 4 e T. 43; o T. 4 é
estatisticamente igual ao T. 11, T. 18, T. 32 e T. 43; o T. 11 é estatisticamente igual ao
T. 18, T. 32 e T. 43; o T. 18 é estatisticamente igual ao T. 32 e T.43 e por fim, o T. 25 é
estatisticamente igual ao T. 32.
43
Pode-se dizer que as alterações observadas no pH do Lote 01 e 02 são
significativas. Essas alterações podem ser devido a produtos de degradação do
fármaco, a entrada de ar toda vez que se abriam os potes em que o produto foi
envasado, algum contaminante na espátula usada no momento de retirada do produto
para realização dos ensaios ou até mesmo o próprio pHmetro, por ser um equipamento
de laboratório didático não sendo destinado exclusivamente para a Pesquisa
(BICHINHO, 2013).
Para a análise da viscosidade, calculou-se as médias ( ) e os desvios-padrão
(s) dos resultados obtidos nos dias de medição, utilizando as fórmulas:
=
∑(
)
=
∑
e
, tanto para o Lote 01 quanto para o Lote 02 obtendo-se a Tabela 7
(BICHINHO, 2013).
Tabela 7 – Médias e desvios-padrão das medições de viscosidade
LOTE 01
DIAS
0
11
18
25
32
20851,33 23883,33
24421
25811,67
27497
27799
1372,01
714,08
406,01
882,17
909,01
s
4
313,33
LOTE 02
DIAS
s
0
4
11
18
25
32
14668
16621,67
19659
21027,67
23121
29633,5
709,64
678,48
441,42
1356,75
826,61
154,85
Fonte: Autoria própria.
A partir disso foram feitos gráficos que pudessem demonstrar esses valores,
obtendo-se os Gráficos 4 e 5.
44
Gráfico
4 – Valores de viscosidade no Lote 01
Lote 01
Viscosidade
30000
25000
20000
15000
10000
0
5
10
15
20
25
30
35
Tempo em dias
Fonte: Autoria própria.
Gráfico 5 - Valores de viscosidade no Lote 02
Lote 02
Viscosidade
30000
25000
20000
15000
10000
0
5
10
15
20
25
30
35
Tempo em dias
Fonte: Autoria própria.
Para o tratamento estatístico dos dados obtidos também realizou-se os Testes F
e Teste t de Student, da mesma maneira que foi feito no tratamento estatístico do pH
(BICHINHO, 2013). As Tabelas 8 e 9 mostram os valores calculados de acordo com os
45
dias comparados, em que 1, 2, 3, 4, 5 e 6 representam o tempo em dias 0, 4, 11, 18, 25
e 32, respectivamente.
Tabela 8 - Valores de F e t de Student para o Lote 1
Dias 1
2
3
4
5
6
F = 19,19
F = 3,69
F = 11,41
F = 2,41
F = 2,27
t = 3,73
t = 3,99
t = 6,00
t = 7,05
t = 7,31
F = 5,20
F = 1,68
F = 7,93
F = 8,42
t = 1,19
t = 6,51
t = 6,68
t = 7,05
F = 3,03
F = 1,52
F = 1,62
t = 2,93
t = 4,69
t = 5,06
F = 4,72
F = 5,01
t = 3,00
t = 3,45
Dias
1
2
3
4
5
F = 1,06
t = 0,41
Fonte: Autoria própria.
Tabela 9 - Valores de F e t de Student para o Lote 2
Dias 1
2
3
4
5
6
F = 1,09
F = 2,58
F = 3,65
F = 1,35
F = 21
t = 3,44
t = 10,34
t = 7,19
t = 13,43
t = 26,14
F = 2,36
F = 3,99
F = 1,48
F = 19,19
t = 6,50
t = 5,03
t = 10,52
t = 22,42
F = 9,44
F = 3,50
F = 8,12
t = 1,66
t = 6,39
t = 22,11
F = 2,69
F = 76,76
t = 2,28
t = 5,84
Dias
1
2
3
4
5
F = 28,49
46
t = 5,17
Fonte: Autoria própria.
Baseando-se na mesma hipótese nula utilizada no tratamento estatístico dos
dados do pH, tanto para o Teste F quanto para o Teste t de Student, pode-se dizer que:
Todos os testes F realizados para o Lote 01 aceitam a hipótese nula, exceto a
comparação entre o 1º e o 2º dia, pois o
#$%&'(
> 19. E para o Lote 02, todos os
testes F realizados aceitam a hipótese nula, exceto a comparação do 6º em relação ao
1º, 2º, 4º e 5º dia (BICHINHO, 2013).
Em relação ao Teste t de Student, para o Lote 01 as únicas comparações que
aceitam essa hipótese são: o 2º em relação ao 3º dia e o 5º em relação ao 6º dia. Isso
quer dizer que na curva do Gráfico 4, o T. (tempo) 4 é estatisticamente igual ao T. 11, o
T. 25 é estatisticamente igual ao T. 32 e todas as outras medições deste Lote são
estatisticamente diferentes entre si.
Para o Lote 02 o mesmo teste indicou que as únicas comparações que aceitam
essa hipótese são: o 3º em relação ao 4º dia e o 4º em relação ao 5º dia. Isso quer
dizer que na curva do Gráfico 5, o T. 11 é estatisticamente igual ao T. 18, o T. 18 é
estatisticamente igual ao T. 25 e todas as outras medições deste Lote são
estatisticamente diferentes entre si.
Para o último dia de medição (T. 43), analisou-se o comportamento da
viscosidade em velocidade ascendente (6, 12 e 30 rpm) e em seguida, em velocidade
descendente (30, 12 e 6 rpm) (BICHINHO, 2013). Observou-se que independente da
ordem da velocidade em que a amostra foi submetida, a mesma apresentou o mesmo
comportamento, o que pode ser observado nos Gráficos 6 e 7.
47
Gráfico 6 – Viscosidade em velocidade ascendente e descendente – Lote 01
Viscosidade
Lote 01
45000
40000
35000
30000
25000
20000
15000
10000
5000
0
Veloc. ascendente
Veloc. descendente
0
10
20
30
40
Velocidade (rpm)
Fonte: Autoria própria.
Gráfico 7 – Viscosidade em velocidade ascendente e descendente – Lote 02
Título do Eixo
Lote 02
50000
45000
40000
35000
30000
25000
20000
15000
10000
5000
0
Veloc. ascendente
Veloc. descendente
0
10
20
30
40
Velocidade (rpm)
Fonte: Autoria própria.
Pode-se dizer que os resultados obtidos na análise da viscosidade não são
significativos, pois o equipamento utilizado para a medição não é indicado para fluidos
não-newtonianos, que é o caso dos lotes analisados. Além disso, de acordo com as
48
recomendações de uso do equipamento, alguns utensílios são imprescindíveis para
uma correta medição, sendo eles: banho ultratermostático, camisa de vidro receptora
da amostra e termômetro de vidro. A falta de tais utensílios pode acarretar erros de até
30 % na leitura das amostras (BICHINHO, 2013; QUIMIS, 2009).
Alguns fatores como a falta de equipamentos e utensílios adequados, limitou a
confiabilidade dos resultados obtidos, tanto no processo produtivo quanto nos
parâmetros físico-químicos avaliados. Sugere-se avaliar o teor do fármaco no lote
produzido e realizar um estudo de estabilidade, além da verificação da existência de
produtos de degradação e as possíveis interferências da embalagem primária.
49
6 CONCLUSÃO
Com os resultados obtidos, conclui-se que se esses lotes-piloto estivessem
sendo produzidos por alguma indústria farmacêutica com finalidade comercial, os
mesmos possivelmente estariam reprovados.
Mas independente disto, o objetivo principal do trabalho foi alcançado com a
produção dos lotes-piloto na batedeira planetária no laboratório de Tecnologia
Farmacêutica da Universidade Católica de Brasília, bem como a identificação dos
principais pontos críticos durante o processo produtivo.
50
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2013.
56
APÊNDICE A
ORDEM DE PRODUÇÃO
A. FÓRMULA PADRÃO – CREME NÃO-IÔNICO.
FASE OLEOSA
%
Função
Cera autoemulsionante não-
12
Autoemulsionante
2
Óleo mineral
0,05
Conservante
Metilparabeno
0,15
Conservante
Propilenoglicol
2
Umectante
100
Veículo
1,12
Ativo
iônica
Vaselina Líquida
Propilparabeno
FASE AQUOSA
Água deionizada qsp
FÁRMACO
Acetato de hidrocortisona
B. INFORMAÇÕES PARA LOTE DE 10 KG.
COMPONENTE
Cera autoemulsionante não-
QUANTIDADE
LOTE
VALIDADE
1200 g
594728
12/2014
200 g
8877
12/2014
Propilparabeno
5g
992399
12/2014
Metilparabeno
15 g
20110412
12/2014
Propilenoglicol
200 g
024464
12/2014
061204
12/2014
iônica
Vaselina Líquida
Água deionizada qsp
Acetato de hidrocortisona
8268 mL
112 g
57
C – PROCESSO DE PRODUÇÃO E ENVASE
Início
Data: 22/03/13 e 26/03/13
(Lotes 01 e 02)
Término
Data: 22/03/13 e 26/03/13
(Lotes 01 e 02)
Lote 01:
Lote 01:
Hora: 09 horas
Hora: 12h 15min
Lote 02:
Lote 02:
Hora: 08h 30min
Hora: 11h 10min
Item
Visto
Maressa
1. Montagem da batedeira planetária.
Item
Visto
2. Sanitizar o tanque da batedeira planetária e a pá
agitadora.
Item
Maressa
3. Pesar e medir os componentes da fase aquosa e
colocá-los em béqueres.
Item
Maressa
4. Aquecer a fase aquosa nas chapas aquecedoras.
Maressa
Item
Visto
Visto
Maressa
5. Pesar os componentes da fase oleosa.
Item
6. Adicionar no tanque da batedeira
componentes da fase oleosa.
Item
Visto
Visto
planetária
os
Maressa
Visto
7. Iniciar o processo de agitação da pá e aquecimento do
equipamento.
Velocidade da batedeira: 1
Item
Maressa
8. Verter a fase aquosa na fase oleosa quando estas
atingirem 80º C e 75º C respectivamente.
Maressa
Visto
58
Velocidade da batedeira: 1
Item
Visto
9. Esperar 10 minutos de agitação e iniciar processo de
resfriamento do equipamento.
Velocidade da batedeira: 1
Item
Maressa
10. Permanecer a agitação até temperatura ambiente.
Velocidade da batedeira: 1
Maressa
Item
11. Cessar agitação quando produto atingir 25º C.
Visto
Visto
Maressa
Item
12. Levar o produto para pesagem.
Rendimento real Lote 01: 7837 Kg
Rendimento real Lote 02: 8245 Kg
Maressa
13. Acondicionar a preparação obtida em potes de plástico
leitoso preto e identificar corretamente.
Maressa
14. Colocar etiqueta e armazenar.
Maressa
Visto do Supervisor de produção: Calebe Carvalho Lima Data: 22 e 26/03 de 2013.
OBS:
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
__________________________________________________________________.
59
ANEXO A
Formulação I
Creme não-iônico I
Propriedades e aplicação: Creme não-iônico O/A, de toque seco. Possui aparência
fina e fácil aderência à pele, permitindo veicular princípios ativos para uso em
cosméticos.
FÓRMULA
Componentes
Quantidade
Fase A (aquosa)
edetato dissódico
0,1 g
solução conservante de parabenos
3,3 g
água purificada qsp
100 g
Fase B (oleosa)
cera autoemulsionante não-iônica (álcool cetearílico, cetearete 20,
15 g
óleo mineral, álcool de lanolina e vaselina)
dimeticona
2g
butil-hidroxitolueno
0,05 g
estearato de octila
2g
Fase C (complementar)
solução conservante de imidazolidiniluréia a 50%
0,6 g
ORIENTAÇÕES PARA O PREPARO
Aquecer separadamente, a Fase B (oleosa) e a Fase A (aquosa) à temperatura
aproximada de 70 – 75 ºC. Sob agitação lenta adicionar a fase aquosa à fase oleosa.
Manter agitação lenta até atingir aproximadamente 40 ºC e adicionar a Fase C
(complementar). Verificar o pH e, se necessário, corrigir para 5,5 – 6-5, com o auxílio
das soluções acidulantes ou alcalinizantes, descritas em Soluções Auxiliares.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO: Em recipiente adequado, de plástico opaco, ao
abrigo da luz e à temperatura ambiente.
60
ANEXO B
Formulação II
Formulação para Creme não-iônico
FASE OLEOSA
Cera autoemulsionante não-iônica
Vaselina Líquida
Propilparabeno
FASE AQUOSA
Metilparabeno
Propilenoglicol
Água Deionizada qsp
Concentração ( % )
10 – 15
2
0,05
0,15
2
100
PROCEDIMENTO DE PREPARO:
1- Aquecer separadamente a fase oleosa a 80°C, e a fase aquosa a 85°C.
2- Verter a aquosa sobre a oleosa, com agitação até temperatura ambiente.
3- Embalar e rotular.
Obs: A faixa de fusão da cera é entre 50° e 54° C
Obs2:
Concentração usual de cera autoemulsionante não-iônica
USO
CONCENTRAÇÃO USUAL ( % )
Emulsões fluidas
2–3
Emulsões viscosas
5 – 10
Cremes
10 – 25
61
ANEXO C
62
ANEXO D