ERROS INATOS DO METABOLISMO
Maria Teresa Alves da Silva Rosa
R1 Genética Médica
Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF
Orientadora: Dra Maria Teresinha Oliveira Cardoso
www.paulomargotto.com.br
11/9/2008
Introdução
Muitos distúrbios infantis são causados
por mutações de genes que codificam
proteínas específicas
 Alteração da estrutura primária da
proteína ou da quantidade do produto
sintetizado
 Maioria das mutações: diferenças
polimórficas
 Algumas mutações: estados patológicos
leves a letais

Erros Inatos do Metabolismo
●
Compreendem alterações enzimáticas de
origem genética responsáveis por
manifestações metabólicas em que há
falha na síntese, degradação,
armazenamento e transporte de
moléculas no organismo
Incidência
●
Raros individualmente, mas numerosos em conjunto
●
Incidência 1:2.500.
Mecanismo de Herança
●
●
●
Grande maioria herança autossômica recessiva, ou seja, têm
um risco de recorrência de 25% a cada gestação de pais
heterozigotos
Algumas doenças são de herança ligada ao X, isto é, a mãe
é portadora da mutação, sendo o risco de recorrência nestes
casos de 50% a cada gestação para o sexo masculino e de
50% das filhas serem portadoras e passarem aos seus filhos
Há ainda as chamadas doenças de herança mitocondrial,
determinadas por mutações DNA mitocondrial, nas quais o
risco de recorrência é de praticamente 100% de
comprometimento dos filhos de ambos os sexos, quando a
mãe é portadora da mutação
Erros Inatos do Metabolismo
Herança Recessiva
AA
Pai
Mãe
Aa
Aa
Aa
normais
Aa
AA
Normal
Aa
Heterozigoto
aa
Afetado
aa
afetado
Erros Inatos do Metabolismo
Herança Ligada ao X
Mulher portadora
Mãe
Pai
XX
XY
X
Normal
X Alterado
XX
XY
normais
XX
XY
mulher portadora homem afetado
Erros Inatos do Metabolismo
Herança Ligada ao X
Homem portador
PAI
MÃE
XY
XX
X Normal
X Alterado
XX
XX
mulheres portadoras
XY
XY
homens normais
Erros Inatos do Metabolismo
Herança Mitocondrial
MITY
Mãe
Pai
MIT
XY
MITX
MITX
Todos afetados
MITY
Quando pensar em Erro Inato?
Sinais Clínicos Inespecíficos
Alteração do estado geral
 Transtorno neurológico: hipotonia,
sonolência, hiporreatividade
 Transtornos digestivos; recusa alimentar,
vômitos, diarréia, dor abdominal
 Transtornos respiratórios: taquipnéia,
bradpnéia

Sinais e Elementos Sugestivos
Antecedentes familiares de morte
neonatal inexplicáveis, abortos de
repetição
 Intervalo neonatal livre de sintomas
 Deterioração progressiva sem causa
aparente e que não responda à terapia
sintomática

Sinais Específicos
Deterioração neurológica rápida e
progressiva ( alteração de consciência,
do tônus, movimentos anormais,
alteração do EEG)
 Odor especial na urina
 Miopatia, cardiomiopatia
 Dismorfia cranio-facial

Como conduzir?
Suspeita clínica
 Exames complementares
 Diagnóstico
 Tratamento
 Aconselhamento genético

SUSPEITA DE EIM
URINA
Cheiro
Aspecto
Substância redutoras
Corpos cetônicos
pH
Eletrólitos
Ácido úrico
SANGUE
Hemograma completo
Eletrólitos
Gasometria
Glicose
Lipidograma
Coagulograma
Transaminases
Ácido úrico
CK, CK-MB
Amônia
Lactato
Sintomas agudos: recusa alimentar
vômitos, letargia, convulsão, coma
infecção
Doença metabólica
Amônia plasmática
alta
normal
pH e CO2 sanguíneos
normal
pH e CO2 sanguíneos
acidose
Defeitos do ciclo da uréia
normal
Acidemias orgânicas
Aminoacidopatias
ou galactosemia
Importância do diagnóstico precoce

Os erros inatos são geralmente graves e
com frequência letais caso não seja
instituída imediatamente a terapêutica
Falhas no Diagnóstico



São consideradas individualmente raras,
levando muitos médicos à pesquisa dessa
etiologia somente quando as causas mais
freqüentes foram afastadas
As amostras de urina e sangue para investigar
um erro metabólico têm momento certo, com
relação à doença aguda, para serem colhidas
Muitas doenças metabólicas produzem somente
anormalidades intermitentes
Classificação



Grupo I: Erros inatos do metabolismo intermediário
que culminam em intoxicação aguda ou crônica
Grupo II: Deficiência na produção ou utilização de
energia
Grupo III: Distúrbios de síntese ou catabolismo de
moléculas complexas
Grupo I








Erros do metabolismo intermediário
Acúmulo de metabólitos tóxicos próximos do bloqueio
metabólico
Não interferem no desenvolvimento fetal
Intervalo livre de sintomas
Sinais clínicos de intoxicação aguda: vômitos, coma,
falência hepática, complicações tromboembólicas
Manifestações crônicas: atraso de desenvolvimento,
cardiomiopatia
Fatores desencadeantes da descompensação: febre,
infecção, dieta
Exemplos: defeitos do ciclo da uréia,
aminoacidopatias, acidúrias orgânicas
Grupo II
●
●
●
●
Inclui doenças cuja clínica é decorrente de alterações
de produção e consumo energéticos
Em sua maioria, são provenientes de distúrbios do
fígado, miocárdio, músculo e cérebro
Manifestam-se, comumente, através de hipoglicemia,
hipotonia generalizada, miopatia, insuficiência
cardíaca, retardo de crescimento e até morte súbita,
entre outros sintomas
Exemplos desse grupo são as glicogenoses,
hiperlacticemias congênitas, citopatias mitocondriais:
cadeia respiratória e defeitos na oxidação de ácidos
graxos.
Grupo III
●
●
●
●
●
●
Distúrbios de síntese ou catabolismo de moléculas
complexas, defeitos de tráfego e processamento de
moléculas intracelular
Defeitos sintomas permanentes que tendem a
acentuar com o passar do tempo, como facies
grosseira, dismorfias, visceromegalias,
neurodegeneração, entre outros, respeitando a
localização do acúmulo
Doenças lisossomias:
mucopolissacaridoses,esfingolipidoses(doença de
Fabry, Gaucher)
Doenças peroxomais: adrenoleucodistrofia
Defeitos congênitos da glicosilação: cutis laxa,
síndrome nefrótica
Defeito de transporte e processamento: fibrose
cística, alfa-anti-tripsina
Como tratar?
Tratamento
Tratamento agudo
 Controle permanente
 Terapêutica específica

Tratamento Agudo

Procedimentos de emergência incluem a coleta de material
para análise laboratorial: papel de filtro, urina e
plasma(colhido com heparina)

Tratamento do desequilíbrio metabólico: desidratação,
acidose, hipoglicemia e distúrbio eletrolítico, hipertensão
intracraniana Cuidado com edema cerebral!

Remoção de metabólitos tóxicos: transfusão
sangüínea,estimular a excreção, hemodiálise,neutralizar o
agente tóxico ( uso de benzoato de sódio e arginina na
hiperamonemia)

Suspensão da ingesta de proteínas e carboidratos por
cerca de 24 horas, manter nutrição parenteral,
suplementar co-fatores que podem aumentar a atividade
da enzima residual( coenzima Q10, tiamina, piridoxina,
cianocobalamina)
Controle Permanente

Dieta:

redução de substrato acumulado

suplementação de um produto


estimulação do bloqueio metabólico com co-fatores
ou precursores enzimáticos
desintoxicação por metabólitos
Tratamento Específico

Transplante de medula óssea, transplante hepático

A terapia de reposição enzimática já vem se tornando
realidade eficaz para algumas doenças de depósito
lisossômico, como a doença de Gaucher, a doença de
Fabry e a mucopolissacaridose I

Terapia gênica representa grande esperança para que
se altere, radicalmente, o prognóstico de muitos
pacientes portadores de Doenças Metabólicas
Hereditárias
Caso Clínico
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●
●
●
Trata-se de RN, sexo masculino, nascido de
parto vaginal, 34 semanas, peso: 2250, est: 45
cm, PC: 32 cm, Apgar 8/9.
Apresentou leve desconforto respiratório de
remissão após Hood
No ALCON, evoluiu com icterícia, hipoatividade
e epsódios de apnéia frequentes, sendo
encaminhado à UTI
Na UTI persistiu com epsódios de apnéia,
peneumonia bilateral, endocardite e sepse
Houve melhora da icterícia. Teve epsódios de
hipo-hiperglicemia e anasarca
●
●
●
●
Mãe, 20 anos, saudável, descendência
japonesa
G1P1A0, fez 6 consultas de pré-natal com
sorologias negativas
Pai, 25 anos, saudável, norte-americano (
EUA)
Não consanguíneos
●
●
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Mãe, 20 anos, saudável, descendência
japonesa
G1P1A0, fez 6 consultas de pré-natal com
sorologias negativas
Pai, 25 anos, saudável, norte-americano (
EUA)
Não consanguíneos
Exame Físico
●
Características orientais
●
Anasarca
●
Fígado a 3 cm do RCD
Exames Complementares
●
●
●
●
Biópsia de placenta: alterações histológicas de
hipóxia intervilosa crônica, hipercromatismo
trofoblasto, aumento de nós sinciciais, fibrina
perivilosa, fibros com esclerose estromal
Ecocardiograma: CIA tipo fossa oval. PCA
pequeno. Vegetações em valva tricúspide
Eco-cerebral: ecoluscência, edema cerebral
Sorologias negativas

Gasometria( 11/05/08): pH 7,362 pCO2 16
pO2: 133 HCO3-20,6 Na 133 K 2,8 Cl 100
anion gap: 15.2

Gasometria ( 20/05/08): pH 7,173 pCO2 43,4
BE -11,6 HCO3- 14,6 SatO2 85,3% Na 115 K
6,8 Cl : 88 Ca 3,22 lactato 2
ânion gap: 19,2
Perfil Bioquímico






11/05/08: hm 4,67 hg 16,7 ht 49,7 plaq 297
Leu 11,9 seg 60 bast 18 linf 15 mono 6 eos 1
Líquor : glicose 36 proteína 69 cloreto126
leucometria 2 hematometria 280
Ca 8,5 BT 12,4 BD 0,3 Na 140 K 5,2 Mg 2,0
12/05/08: PCR < 0,37
13/05/08: hm 4,18 hg 15,6 ht 43,9 VCM 105,2
plaq 297 CHCM 35,5 plaq 203 leu 12,6 seg 69
bast 12 linf 17 mono 1 eos 1 baso 1 Ca 8,8 BT
10,8 BD 0,7 BI 10,1 Na 136 K 4,5 Cl 105
14/05/08: albumina 3,2 BT 12,3 BD 0,8 PCR
1,25
 16/05/08: líquor : incolor, límpido, ausência de
células, glicose 54 proteínas 75 cloreto 123
 18/05/08: hm 3,62 hg 13,3 ht 38 VCM 104,9
 HCM 36,7 CHCM 34,9 plaq 69 leu 12,7 seg 79
bas 1 linf 17 mono 3 Ca 7,9 Na 129 K 4, Cl 105

19/05/08: gli 55 cr 0,5 Ca 8,2 Na 117 K
5,3 Cl 100
 20/05/08: Ca 10 Na 120 K 8,4 Cl 106


Cromatografia de aminoácidos: aumento
de alanina, metionina e fenilalanina

Hipótese diagnóstica: Leucinose pela
apnéia, edema cerebral

Fez uso de L-carnitina, riboflavina,
piridoxina e biotina por 24 horas sem
reversão do quadro
Leucinose








Forma grave
Encefalopatia progressiva, letargia,recusa
alimentar, sonolência, edema cerebral, coma
Odor na urina pode ser altamente
característico: “caramelizado”
Herança recessiva
Aumento de valina, leucina e isoleucina
Terapia aguda: glicose+ insulina, transfusão,
diálise
Terapia a longo prazo: dieta com restrição de
leucina, valina, isoleucina
Prognóstico: satisfatório se terapia precoce
Conclusão do caso
É caracteristicamente do grupo I pela
evolução aguda, precoce, dramática com
edema cerebral e quadro séptico
 Não fala a favor de doença do grupo II, por
não apresentar hipoglicemia resistente à
terapêutica e apresentar lactato normal
 O grupo 3 é de evolução mais lenta do ponto
de vista de encefalopatia, dominando o
quadro de hipotonia e hepatopatia

Conclusões gerais

A maioria dos erros inatos do metabolismo exibe
consequências clínicas que se manifestam ou podem ser
detectadas logo no período neonatal ou logo em seguida

È crescente o número de erros inatos que podem ser
diagnosticados precocemente

Quando um médico deixa de reconhecer um EIM pode ser
devastador tanto para criança afetada, quanto para os pais;
porém se diagnosticado e iniciado o ratamento
precocemente, muitas vezes o desenvolvimento normal da
criança pode ser assegurado

O diagnóstico específico, mesmo em um lactente cuja morte
parece inevitável é de grande importância para o
aconselhamento genético
Referências bibliográficas
Saudubray, Inborn Metabolic Diseases
 Clarke, Inherited Metabolic diseases
 Zshocke, Valdemecum Metabolicum
 Nelso, Tratado de pediatria

Conclusão

Os DMHs são de etiologia genética com
elevado risco de reincidência, tratáveis
em número crescente de patologias, e
que levam ao óbitos se não conduzidas
adequadamente e com urgência
Nota: do Editor do site
www.paulomargotto.com.br,
Dr.Paulo R. Margotto
Caso Clínico: Erro Inato do Metabolismo-Doença
Metabólica Hereditária
Autor(es): Renata Barcelos Barra
ERROS INATOS DO METABOLISMO
Autor(es): Teresinha Cardoso de Oliveira
Acidemia orgânica metilmalônica
Fernando Cruvinel, Maria Teresinha de Oliveira
Cardoso, Paulo R. Margotto
Obrigada!