Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro
Escola de Medicina e Cirurgia
Disciplina de Genética II
Talassemias
João Gabriel M. de Oliveira
Talassemia
• Consite em um grupo de alterações genéticas
que afeta a capacidade das pessoas de
produzir hemoglobina
Talassemia - Epidemiologia
• Muito prevalente em áreas endémicas de
malária
• 7% da população mundial carrega um gene
afetado
• 300.000 – 500.000 crianças afetadas/ano, 80%
delas em países em desenvolvimento
Hemoglobina
Hemoglobina
• Adulto:
α
α
α
γ
α₂γ₂: Hb Fetal (0 - 1%)
α₂δ₂: Hb A₂ (2 – 3,5%)
δ
β
α₂δ₂: Hb A (96 – 98%)
Talassemia Alfa
Talassemia Alfa
• Causada pela deficiência de síntese de uma ou
mais cadeias alfa da hemoglobina
• Primeira descrição : década de 50(Rigas e
Gouttas)
• A partir da década de 70 foi demonstrado a
existência de 2 genes codificantes para a cadeia
alfa da hemoglobina, no cromossomo 16
Talassemia alfa - etiologia
• Mutações Deletérias:
-dos genes HBA1 e/ou HBA2
• Mutações Não-Deletérias:
-mutações pontuais
-Inserção ou deleção de oligonucleotídeo
*Deleção da região HS-40
Talassemia Alfa
Traço talassêmico
• Manifestações clínicas fenótipo 1/4:
-talassemia a⁺ heterozigota
-portador silencioso
• Manifestações clínicas fenótipo 2/4:
-talassemias a⁺ homozigota e a⁰ heterozigota
-Anemia (Hb 11,0-13,0 g/dl)
-Hemácias hipocrômicas e microcíticas
-Anisopoiquilocitose discreta
-Presença de Hb Bart's (5% a 10%) ao nascimento
Doença da HbH
•
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•
Fenótipo 3/4
Geralmente diagnóstico feito na infância
Anemia hemolítica, microcítica e hipocrômica
Hepatoesplenomegalia
Icterícia
Cálculos biliares
Alterações esqueléticas, principalmente ossos
da face
Síndrome de Bart – Hidropsia Fetal
• Fenótipo 4/4
• Forma mais grave
• Geralmente não compatível com vida pós-natal
• Hb de Bart tem alta afinidade pelo oxigênio
• Clínica:
-anemia grave, hepatoesplenomegalia, edema
difuso e disfunção cardíaca
-complicações durante a gravidez
Diagnóstico
•
•
•
•
•
Clínico
Hemograma
Esfregaço de sangue periférico
Eletroforese
Análise de mutação específica (PCR ou
Southern Blot)
• Sequenciamento genético
Diagnóstico diferencial
•
•
•
•
Hidropsia fetal
Anemias hemolíticas
Beta Talassemia (carregadores)
Anemia Ferropriva
Manejo
• Teste genético molecular
-avaliar se a mutação é deletéria ou não
• Tratamento das manifestações
-Transfusões sanguíneas nas crises ou de forma crônica
-Esplenectomia em casos de esplenomegalia maciça
• Avaliação Hematológica a cada 12 meses
Aconselhamento genético
• Doença é de herança autossomica recessiva
• Os pais de um feto com Síndrome de Bart são
necessariamente duplo heterozigotos
• Outros filhos desse mesmo casal têm 25% de chance
de desenvolver a Síndrome de Bart, 50% de chance
de desenvolverem talassemia a⁰ e 25% de chance de
não serem afetados
Talassemia Beta
Talassemia Beta
• As talassemias beta são causados por
mutações que afetam a regulação ou
expressão gênica ao invés da deleção gênica.
• Os diferentes tipos de mutação têm
expressões clínicas que variam de leves
(minor) a graves (major).
Talassemia Beta - etiologia
• A talassemia beta resulta de mais de 150
diferentes mutações dos genes HBB
(cromossomo
11)
responsáveis
pela
codificação das cadeias beta da globulina,
resultando numa redução completa (βo
talassemia) ou parcial (β+ talassemia) das
mesmas.
Talassemia Beta
• As mutações podem ser divididas naquelas
que afetam a transcrição do mRNA ( mutação
da região promotora e do codão de
finalização) e naquelas que afetam o
processamento do mRNA ( mutações de
junções de splicing, novos sinais de splicing,
clivagem e recombinação deficiente).
Talassemia Beta
• Pode ser dividida em:
-Talassemia Beta Menor
-Talassemia Beta Intermediária
-Talassemia Beta Maior
Talassemia Beta Menor
• A talassemia menor, também conhecida
como traço talassêmico ou talassemia β
heterozigótica é devido à presença de uma
única mutação, sendo que o individuo produz
normalmente duas cadeias alfa e uma beta
• Assintomático ou anemia leve
Talassemia Beta Intermediária
• Caracteriza-se por ser uma doença moderada
sem necessidades transfusionais de repetição.
Geralmente é secundária a duas mutações β
talassêmicas
• Quadro clínico:
-Semelhante ao quadro da Talassemia Maior,
porém com sinais e sintomas mais atenuados
e tardios
Talassemia Beta Maior
• Talassemia maior, Anemia de Cooley ou
talassemia homozigótica:
-deve-se á presença de duas mutações β talassémicas,
idênticas uma em cada cromossoma 11.
Talassemia Beta Maior - Clínica
• A βo talassemia encontra-se associada com a
predominância de HB F, ausência de HbA e
quantidades variáveis de Hb A2.
• A anemia e as alterações morfológicas dos
eritrócitos são detectáveis às 6 semanas e a
esplenomegalia às 8 semanas de vida.
Talassemia Beta Maior - Clínica
• Manifestãções 6-24 meses:
-palidez
-diarréia
-irritabilidade
-esplenomegalia
-com o diagnóstico e início do programa de
transfusão, a criança se desenvolve
normalmente até os 10-11 anos
Talassemia Beta Maior - Clínica
• Manifestãções a partir dos 10 anos,
principalmente devido ao excesso de ferro por
falha na terapia quelante
-retardo no desenvolvimento sexual
-miocardiopatia dilatada
-pericardite
-DM
-cirrose
-diminuição da mineralização dos ossos
Talassemia Beta maior - Clínica
• O crescimento exagerado da maxila produz
maloclusões severas com tendência a
obscurecer a base nasal e a expor os dentes
superiores. Verifica-se ainda a presença de
bossas frontais. Estes distúrbios do
crescimento craniofacial dão origem ao Facies
talassêmico.
Diagnóstico
• Clínico
• Laboratorial
-suspeitar quando criança com menos de 2 anos de
idade desenvolver anemia microcítica severa e
hepatoesplenomegalia
- Presença de eritroblastos em esfregaço de sangue
periférico
- Análise qualitativa e quantitativa das hemoglobinas:
valor menor ou nulo de HbA e elevado de HbF
(eletroforese)
Diagnóstico
• Teste genético molecular:
-Análise de mutação específica
-Sequenciamento genético
Diagnóstico diferencial
• Leucemia mielóide crônica juvenil
• Anemia Sideroblástica
• Beta Talassemias Dominantes (muito raras)
Manejo
• Talassemia maior:
-Transfusões sanguíneas regulares a cada 2-3 semanas
-Transplante de medula óssea
-Transplante de sangue do cordão umbilical
• Talassemia intermediaria:
-tratamento sintomático
-suplementação com ácido fólico
Manejo
• Controle de eficiência da transfusão e da
terapia quelante de ferro:
-Acompanhamento médico mensal
-prova de função hepática a cada 2 meses
-ferritina sérica a cada 3 meses
-Avaliação oftamológica, cardíaca, endócrina,
hepática, e densitometria óssea anuais.
Aconselhamento genético
• Os pais de um indivíduo afetado são
portadores do gene mutado.
• O segundo filho desses pais tem 25% de
chance de não ser afetado, 50% de chance de
ser portador e 25% de chance de ser afetado.
• Caso este segundo filho seja sadio, ele tem
2/3 de chance de ser portador.
Referencias
• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&p
art=a-thal#a-thal.Molecular_Genetics
• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&p
art=b-thal
• http://www.fcf.usp.br/Ensino/Graduacao/Disciplinas/Exclusiv
o/Inserir/Anexos/LinkAnexos/4.pdf
• http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S151684842006000200005&script=sci_arttext
• http://www.thalassaemia.org.cy/pdf/a_thalassaemia_english.
pdf
• http://www.thalassaemia.org.cy/pdf/b_thalassaemia_english.
pdf