A placenta na criança com mais de 36
semanas de gestação com encefalopatia
neonatal: um estudo de caso controle
The placenta in infants >36 weeks gestation with
neonatal encephalopathy: a case control study
Breda C Hayes, Sharon Cooley, Jennifer Donnelly et al (Dublin,
Ireland)
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013 (May);98:F233–F240.
Apresentação: Dario Nogueira, Leônidas Gripp, Nicole Campos
Coordenação: Paulo R. Margotto
O que já se sabe sobre este assunto
▸ A presença de uma placenta avaliada como
anormal está associado com uma duplicação em risco
de encefalopatia neonatal (NE).
▸ Há poucos estudos relatados da placenta
“A descrição de uma doença fetal, a
menos que venha acompanhada pela
observação da placenta, está
incompleta.”
Ballantyne,1982
Introdução
A placenta é uma importante, mas
muitas vezes ignorada, fonte de
informações.
 Estudos falam que a presença de uma
placenta classificada como anormal
estava associada com uma duplicação
no risco de encefalopatia neonatal (EN).

Introdução
No entanto, poucos estudos controlados
da placenta em EN são relatados.
 O objetivo deste estudo foi determinar
características placentárias associadas
com a encefalopatia neonatal e
correlacionar estes achados com o grau
de encefalopatia e com o comprometimento do neurodesenvolvimento
da criança

Metodologia

Local:
 Estudo realizado na Unidade de Terapia
Intensiva Neonatal (UTIN), Hospital de
Rotunda, em Dublin, na Irlanda.
Metodologia

-
-
-
Seleção de casos:
245 RN foram internados com EN hipóxico-isquêmica nas
primeiras 48 h após o nascimento de jan/2001 a dez/2008.
- Jan/2001 a jul/2005: 98 (retrospectivamente).
- Jul/2005 a dez/2008: 147 (prospectivamente).
Perdas: 8 (não localizaram relatório materno).
Amostragem final: 237
Critérios de exclusão:
- Crianças admitidas de fora;
- Gestação <36 semanas concluídas;
- Anomalia congênita maior;
- Qualquer causa primária de NE diferente da hipóxicoisquêmica;
Metodologia

-
Seleção de casos:
EN foi classificada em graus 1, 2 ou 3(classificação de Sarnat and
Sarnat, 1976).
Exame placentário foi realizado em 141 crianças
-
-
Achados comuns nas crianças avaliadas:
-
-
76 grau 1, 46 grau 2, 19 grau 3.
Apgar ≤ 5 nos primeiros 10`;
Necessidade de ressuscitação contínua (incluindo ventilação
endotraqueal ou máscara) pelo 10 min após o nascimento;
Acidose na primeira hora de nascimento (pH arterial ou capilar ≤ 7,10).
A frequência desses achados era diretamente proporcional
ao grau da EN.
-
93/155 (60%) dos RN com grau1;
47/61(77%) dos RN com grau 2;
21/21(100%) dos RN com grau 3.
Nota

De acordo com Sarnat e Sarnat virtualmente 100%
dos RN do estágio 1 terão follow-up neurológico
normal; 80% dos pertencentes ao estágio2 serão
neurologicamente normais; os anormais serão os
que ficaram neste estágio por mais de 5-7 dias.
Daqueles com encefalopatia grave (estágio 3)
morrerão 50% enquanto a outra metade
desenvolverá seqüelas neurológicas graves (
paralisia cerebral, retardo mental, epilepsia,
microcefalia, etc) Esta avaliação pode ser realizada
ao nascer, mas deve ser repetida com 72 horas,
com o RN mais estável. Deve também se atentar
para o fato de que a sedação e o uso de
anticonvulsivantes podem mascarar os resultados
desta avaliação.
Retirado do livro Assistência ao
Recém-Nascido de Risco, Editado
por Paulo R. Margotto (2013):Asfixia
Neonatal por Carlos A. M. Zaconeta,
Fabiano Cunha Gonçalves, Paulo R.
Margotto, 2013
Metodologia

-
Seleção de controles:
Amostra obtida de um subgrupo de outro projeto de pesquisa
intitulado “O impacto da Trombofilia Adquirida no bemestar materno e fetal em uma população de primigestas de
baixo risco”.
-
-
Amostragem final: 309
-
-
O subgrupo foi escolhido aleatoriamente a partir de RN com uma gestação
>36 semanas sem hospitalização e um pH ≥ 7.0.
Todas as placentas dos controles foram avaliadas pela patologia.
Justificativa:
-
Foi realizado o estudo histológico de todas as placentas dessas gestantes.
Metodologia

-
Seleção de controle:
Critérios de inclusão:
-
-
Primigesta caucasiana, com idade entre 18-40 anos e com gestação
única.
Critérios de exclusão:
-
-
Anomalia fetal;
Abortamento anterior;
Presença de condição médica crônica em curso;
Uso de medicações ou drogas;
História pessoal ou familiar de trombose;
Testes positivos para HIV, hepatites B e C ou outras doenças venéreas;
Má compreensão de Inglês.
Metodologia

Aquisição dos dados:
 Realizado revisão dos prontuários médicos
para obtenção das histórias maternas e
neonatais.
 Calculado a razão peso placentário / peso
ao nascer (PW/BW).
 Os percentis da razão foram determinados com base
no sexo e na Idade Gestacional (IG) do recémnascidos (RN), usando curvas de percentil.
Metodologia

Exame da placenta:
 Todas examinadas no período neonatal por
um único patologista, que desconhecia a
condição clínica das crianças.
 Todos os dados foram obtidos a partir de
relatório da patologia da placenta conforme
escrito no momento do exame.
Metodologia

Avaliação do neurodesenvolvimento:
Todas os RN CASOS foram submetidos
neuropsicomotor
Crianças com Paralisia Cerebral:
avaliação
○ Escala de Classificação Funcional Motora Grosseira
○ Sistema de Classificação de Habilidade Manual.
Crianças sem Paralisia Cerebral:
Idade > 42 meses
○ Avaliação Neuropsicológica do Desenvolvimento (NEPSY 2)
○ Bateria de Avaliações do Movimento para Criança (MABC 2)
○ Classificação do Comportamento da Função Executiva
(BRIEF)
○ Check-List do Comportamento Infantil (CBCL)
Idade < 42 meses
○ Escala de Desenvolvimento Infantil de Bayley (BSITD 3)
Metodologia

Exames de imagem:
 Alguns RN foram submetidos a ressonância
magnética (RMN) para avaliação das lesões
cerebrais.
 As imagens foram avaliadas por consultores
(neurologista e radiologista pediátricos) “cegos”.
 As imagens foram “rankiadas” como descrito por
Barkovich et al.
Metodologia

Métodos estatísticos:
 Análise de variância
○ peso ao nascer- grupo de variância desiguais
 Teste t
○ gestação + PW/BW – variáveis contínuas
○ dois ou múltiplos grupos de igual variância
 Mann-Whitney + teste U
○ peso placentário
○ dados não paramétricos
 RRR
○ graus de encefalopatia
 Regressão logística multinomial
○ Utilizado para determinar a relação entre o número de
alterações presentes na placenta e os desfechos no RN.
Resultados

Análise patológica da placenta:
 Caso: 141 (76 grau 1, 46 grau 2, 19 grau 3)
 Controle: 309

Peso placentário:
 Caso: 138 (75 grau 1, 45 grau 2, 18 grau 3)
 Controle: 307
 Peso médio dos casos > peso médio dos controles (p <0,05)

IG média:
 Casos: 39,41 ± 1,66 sem
○ Prematuridade: 8,5% / Pós-datismo: 27,7%
 Controles: 39,74 ± 1,48 sem
○ Prematuridade: 2,3% / Pós-datismo: 35,0%
Resultados

Sexo:
 Casos: masculino (89/57,4%)
 Controle: masculino (147/49,0%)

Em 31 (22%) dos casos foi encontrado algum Evento
Sentinela:
 16 grau 1, 9 grau 2, 6 grau 3
○ Ruptura uterina, descolamento de placenta, distocia de ombro.

PW/BW (ìndice placentário)
 Foi um fator significativo para os graus 1 e 2 de encefalopatia,
mas não para o grau 3.

A presença de imaturidade dos vilos, maturação
acelerada das vilosidades, deposição de fibrina ou
trombose perivilar não foi significativa na análise
univariada.
Análise de Regressão Multinomial
(TABELAS 1, 2 E 3):





Evidência de hemorragia placentária foi significante para
o desenvolvimento de todos os graus de encefalopatia.
Quanto maior a razão PW/BW maior o risco para
desenvolver EN, sendo esse risco maior nos graus 1 e 2.
Idade materna ≥ 30 anos não foi um fator significativo
quando a análise foi ajustada pela paridade.
Apesar da história materna de diabetes, hipertensão e
pré-eclampsia serem significantes, os intervalos de
confiança foram grandes.
A presença de infecção e/ou inflamação placentária foi
significativa em lactentes com uma história de grau 1 EN.
 Corioamnionite, vasculite e funisite significativas no grau 1
 Vilosites no grau 2.
 Funisite no grau 3.
Análise de Regressão Multinomial:





Aumento de glóbulos vermelhos nucleados (NRBC) teve
RR=10,18; p <0,001 (IC 3,95-26,15 95%).
Hemorragia intervilositária foi o local mais fortemente
associada com o desenvolvimento posterior de EN.
Frequência de hemorragia (p = 0,03) e de NRBC (p = 0,037)
na placenta diferiu significativamente entre os RN com ou
sem um evento sentinela.
A freqüência de vilosite (p = 0,118), funisite (p = 0,625),
fagocitose meconial (p = 0,286), maturação acelerada das
vilosidades(P = 0,105) e imaturidade das vilosidades (p =
0,807) não diferiram significativamente entre esses grupos.
A probabilidade de EN aumenta proporcionalmente ao
número de lesões na placenta (significativo).
Resultados

Patologia Placentária + RM Cerebral
(TABELA 4)
 56 casos foram submetidos a ambos
exames.
 Resultados:
○ Não houve correlação entre histologia da
placenta e do padrão de lesão visto na RM
cerebral.
 Justificativa:
○ Pequeno tamanho da amostra em cada
categoria de lesão.
Resultados e Achados Placentários


15/141 (10.6%) dos RN morreram no período
neonatal.
Dos 126 restantes, 95 (75.4%) continuaram
realizando avaliações de “follow-up”.
 As crianças perdidas no “follow-up” tinham mais padrão de
grau 1 EN, sendo mais facilmente dispensadas do
atendimento clínico.

13/95 (13.7%) foram diagnosticadas com paralisia
cerebral.
 Todas tinham mais de 2 anos de idade ao diagnóstico.

As 82 crianças restantes:
 < 2 anos: 30
 > 2 anos: 52
Resultados e Achados Placentários
(TABELA 5)
Avaliadas com BSITD3: idade 15 a 41 meses
(média de 28,4 meses, mediana 28 meses).
 Avaliadas com NEPSY2, MABC2, CBCL e
BRIEF: idade 3a+6m a 8a+9m.
 Das 82 crianças sem paralisia cerebral, 45
(54.9%) apresentaram resultados acima ou
dentro da faixa de normalidade para a
avaliação do neurodesenvolvimento.
 As 37 (45,1%) restantes ficaram abaixo da
normalidade em pelo menos uma avaliação.

Resultados e Achados Placentários

A presença de números aumentados de
lesões na placenta se associou signicativamente a um pior resultado nas avaliações do
neurodesenvolvimento, independente do grau
de encefalopatia.
Presença de 4 ou mais lesões placentárias
resultaram em morte ou em paralisia cerebral em
11 (36,7%) de 30 crianças.
Discussão
Este estudo Identificou fatores e números de lesões placentárias
e as relacionou, independentemente, com um aumento no
risco de EN e com comprometimento do
neurodesenvolvimento a longo prazo.
 Estudos anteriores apontam mecônio e a hemorragia
intervilositária como fatores fortemente relacionados ao risco
de EN.
 Mecônio:
 Causa vasoconstrição venosa umbilical -> necrose e sofrimento fetal;
 Relacionado: baixo Apgar, sofrimento fetal e acidose (pH arterial <7,19)
 Hemorragia intervilositária
 Diminuição do fluxo placentário > insuficiência placentária > restrição
do crescimento fetal (CIUR)

Neste estudo, a relação entre hemorragia intervilositária e
presença de trombos, quando combinadas, se mostra
significativa para a EN.
Discussão

PW/BW
(ÌNDICE
PLACENTÁRIO
RELATIVO) é um bom preditor de risco a
curto prazo para EN nos RN.
Combinação baixo peso + placenta pesada>
elevado risco de EN.
○ Mecanismo desconhecido.
*Má perfusão placentária, levando a edema de
vilosidades?
 Presente em apenas 5 casos.
*Imaturidade
das
vilosidades,
insuficiência placentária?
 Não apresentou significância.
levando
a
Discussão

Por que o PW/BW não apresentou significância no grau 3 de EN?
 Pequeno tamanho da amostra (18 crianças)?
 Hipertrofia
placentária é uma resposta à
adversidade e atua como fator protetor no grau 3 ?

Literatura apresenta PW/BW > 0,1 como risco
significativo de Apgar < 6
 Valores de PW/BW variam de 0,1425 a 0,17.
 O estudo se encontra dentro dessa variação.
 PW/BW pode ser usado como marcador para CIUR.
○ CIUR é um fator de risco bem conhecido de asfixia
perinatal.
Discussão

PW/BW elevada pode refletir alterações
enzimáticas. Edwards et al
 Baixa atividade da 11β-hydroxysteroid
dehydrogenase (11β-OHSD)
○ Converte glicocorticóides a produtos inativos.
○ Diminuição da atividade enzimática implica
maior exposição aos glicocorticóides, baixo
peso e placenta pesada.
Discussão

Inflamação/infecção:
 Existe maior associação entre
inflamação/infecção com graus inferiores de
EN
 Apesar disso, quando as causas de infecções
são analisadas individualmente, observa-se a
associação de infecções de longa data com
graus mais elevados de NE.
 Logo, a exposição prolongada a fatores
infecciosos aumenta o risco de NE mais grave.
Discussão

Glóbulos vermelhos nucleados (NRBC):
 Marcador intrauterino de estresse.
○ Há elevação no nº de eritroblatos 6-12h após
o início da hipoxia.
○ Sua presença na circulação fetoplacentária
indica estresse perinatal por um tempo
presumível.
Discussão
Achados placentário x Ressonância magnética
cerebral:
 Este
trabalho não encontrou relação entre
características placentárias e padrão de lesão
cerebral.
 Todavia um recente estudo encontrou significativa
relação entre corioamnionite aguda + vasculite fetal
+ mecônio com lesões cerebrais na RM
(Wintermark P et al, 2011).
○ Mas não observou-se um padrão específico de lesào
cerebral.
 Estudos com amostras maiores são necessários
para tentar estabelecer esta relação.
Discussão

Vieses:
 Não
houve pareamento quanto a idade
gestacional e gênero entre casos e controles.
 A frequência de diabetes materno foi
semelhante entre os dois grupos.
 História de tabagismo não estava disponível.
 Amostra de controles foi formada somente por
mulheres caucasianas.
○ Porém estudos demonstraram que tabagismo e
etnia mantêm inalterada a relação PW/BW,
mudando igualmente peso do RN e da placenta.
Discussão

Vieses:
 Fatores relacionados ao pré-natal antes das
20 semanas não foram analisados, assim
como fatores socioeconômicos.
 Possibilidade de viés negativo de apuração
no grupo de controle.
○ Lesões
placentárias
(por
hemorragia intervilositária) podem
sido mencionadas no relatório da
por terem sido consideradas
(patologistas diferentes).
exemplo,
não ter
patologia
normais
Conclusão
1.
2.
3.
As características da placenta estão
relacionadas de forma independente ao risco
de EN.
As
lesões
placentárias
apresentam
sinergismo, levando a efeitos a curto e longo
prazo. Isso demonstra a importância da
solicitação da análise da placenta em
portadores de EN.
A análise placentária pode ajudar a identificar
a novas teoria para patogênese da EN. Logo,
deve-se incentivar pesquisas nessa área a
fim de identificar novas terapias para a
doença.
NE: encefalopatia neonatal
O que este estudo acrescenta
▸ Alta relação peso placentário/peso nascimento é um marcador
para crianças em situação de risco deficiente tolerância do
processo de trabalho de parto.
▸ A presença de hemorragia, mecônio fagocitose, marcadores
de infecção / inflamação e aumento de glóbulos vermelhos
nucleados na patologia placentária associa-se com um risco
aumentado de encefalopatia neonatal
A relação sinérgica entre lesões placentárias existe para
de encefalopatia e neurodesenvolvimento a longo prazo.
Nota do editor do site www.paulomargotto.com.br
Dr. Paulo R. Margotto
CONSULTEM TAMBÉM!
Estudando Juntos
Significado perinatal
do peso da placenta
Paulo R. Margotto
A placenta humana desempenha um papel central na regulação do
crescimento fetal, estabelecendo um máximo tamanho fetal que
pode estar ligado a um dado tamanho placentário O exame
cuidadoso da placenta pode provê conhecimentos a respeito do
ambiente intrauterino antes do nascimento.
 Em um estudo envolvendo 38.351 placentas, Naye (1987) relatou
associação entre o excesso de peso placentário com baixo Apgar,
desconforto respiratório, anormalidades neurológicas que persistiam
na idade de 7 anos e óbito neonatal.
 O peso da placenta abaixo do percentil 10 ou acima de percentil 90
deveria alertar ao patologista para distúrbios materno-fetais.Desvio
dos extremos do peso da placenta é uma indicação para o exame da
placenta na busca de uma explicação.










O edema viloso é a causa mais freqüente de aumento de peso da placenta,
sendo uma freqüente causa de morbimortalidade perinatal antes da 35ª
semana de gestação .
O edema viloso é raro antes de 22 semanas, sendo mais freqüente entre 25 e
32 semanas de gestação, diminuindo progressivamente na freqüência e
severidade a seguir.
O edema vilositário é máximo logo após o sofrimento fetal e lentamente
diminui, mesmo que o sofrimento continue possibilitando assim ao patologista
determinar se a hipóxia intraútero ocorreu durante o trabalho de parto e
nascimento ou alguns dias antes
. Estudo morfométrico tem evidenciado redução do espaço interviloso com
redução do fluxo sangüíneo materno interviloso, comprometendo a oxigenação
fetal.
Como o edema é intracelular, o feto torna-se hipóxico pela compressão dos
vasos sangüíneos dentro dos vilos.
A extensão e a severidade do edema viloso correlacionam-se inversamente
com o pH e a PaO2 arterial umbilicais .
Edema viloso, severo e difuso apresenta grande correlação com baixo
Apgar, necessidade de reanimação ao nascer e necessidade de
ventilação após o nascimento, desenvolvimento precoce de dificuldade
respiratória (doença da membrana hialina e apnéia) e morte, podendo
também causar lesões hipóxicas cerebrais tipo hemorragia
intraventricular e leucomalácia periventricular.
Algumas destas anormalidades neurológicas persistiram de tal forma que na
idade de 7 anos, elas foram 33% mais freqüentes quando as placentas eram
mais pesadas do que quando elas eram de peso normal .
Entre outras causas do edema viloso se destacam diabetes mellitus,
incompatibilidade pelo Rh e infecções placentárias como a sífilis,
toxoplasmose e citomegalovirus e corioamnionite (o edema viloso esteve
presente em 86% dos casos).
O maior interesse em avaliar o peso da placenta consiste
em detectar discrepâncias entre o peso placentário e o
fetal, em particular nos RN com restrição do crescimento
intrauterino.
 Assim, é necessário que o médico que assiste o RN, em
especial na sala de parto, tenha o conhecimento das
associações de alterações do crescimento fetal e
placentário para uma adequada assistência a estes RN e
a correlação direta destas associações com patologias
perinatais.
 O exame da placenta pode provê esclarecimento a
respeito do ambiente intrauterino .
 O interesse no peso da placenta tem resurgido com a
hipótese da “origem fetal” de Barker que propõe que um
deficiente ambiente intrauterino é um fator de risco para o
desenvolvimento de hipertensão arterial e diabetes na
vida adulta.

Artigo Integral
[Intrauterine growth curves: study of 4413 single live births of normal pregnancies].
Margotto PR.
J Pediatr (Rio J). 1995 Jan-Feb;71(1):11-21
TESE DE DOUTORADO (Centro Latinoamericano de Perinatologia e Desenvolvimento
Humano-CLAP/ OPS / OMS, Montevideo, Uruguai) CRESCIMENTO INTRA-UTERINO:
Percentis de peso, estatura e perímetro cefálico ao nascer de recém-nascidos únicos de
gestações normais e
Autor(es): Paulo R. Margotto
PLACENTA E DOENÇA
CORONARIANA: Tamanho
materno e tamanho da placenta
prevêem doença coronariana em
homens

Eriksson JG ET AL. Apresentação:
Eslei Judson Lisboa Leitão,
Luciana M. M. Santiago, Tairone
Pires Castro, Paulo R. Margotto
A associação entre baixo peso ao
nascer e doença coronária reflete
combinações do tamanho do corpo
materno e do tamanho da placenta que
restringe a nutrição fetal e crescimento
a a Programação do Feto
OBRIGADO!
Ddo Dario Nogueira Yuri, Ddo Leônidas Gripp, Dr. Paulo R. Margotto e Dda Nicole Campos