ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERêSTICAS DO MEDICAMENTO
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
VISTIDE .
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada ampola contém cidofovir, equivalente a 375 mg/5 ml (75 mg/ml) de cidofovir
anidro. O pH da solução foi ajustado a 7,4.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Concentrado para solução de perfusão.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações Terapêuticas
Cidofovir está indicado para o tratamento da retinite por citomegalovirus (CMV) em
doentes com Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (SIDA) e sem alteração da função
renal. Até se obter mais experiência, o cidofovir só deve ser usado quando outros agentes
terapêuticos são considerados inadequados.
4.2. Posologia e Modo de Administração
Antes de cada administração de cidofovir, devem ser avaliados os níveis de creatinina
sérica e de proteínas na urina.
A dose recomendada, a frequência ou o débito de perfusão não devem ser excedidos. O
cidofovir deve ser diluído antes da administração, em 100 ml de solução salina 0,9%.
Para minimizar a potencial nefrotoxicidade, deve ser administrado probenecide oral e
deve fazer-se uma pré-hidratação com solução salina por via intravenosa, com cada
perfusão de cidofovir.
Dosagem em Adultos
Tratamento de Indução: A dose recomendada de cidofovir é 5 mg/kg de peso
corporal (em perfusão intravenosa a débito constante, durante 1 hora), administrada uma
vez por semana, durante duas semanas consecutivas.
•
Tratamento de Manutenção: Inicia-se duas semanas após completar o tratamento de
indução, sendo a dose de manutenção recomendada de cidofovir 5 mg/kg de peso
corporal (em perfusão intravenosa a débito constante, durante 1 hora), administrada de
duas em duas semanas.
•
A terapêutica com cidofovir deve ser interrompida e recomenda-se a hidratação
intravenosa, se a creatinina sérica atingir valores ≥ 44 µmol/l (≥ 0,5 mg/dl), ou se se
desenvolver uma proteinúria persistente ≥ 2+.
Probenecide: Probenecide administrado oralmente com cada dose de cidofovir,
pode reduzir a potencial nefrotoxicidade. Todos os ensaios clínicos que avaliaram a
eficácia do produto foram efectuados usando probenecide, concomitantemente com
cidofovir. Assim, para minimizar a potencial nefrotoxicidade, deve ser administrado
probenecide por via oral com cada dose de cidofovir. Devem ser administrados 2 g três
horas antes da dose de cidofovir e deve ser administrado 1 g às 2 horas e depois
novamente às 8 horas após completar-se o período de perfusão de 1 hora de cidofovir
(num total de 4 g). De forma a reduzir o potencial para náuseas e/ou vómitos associado à
administração de probenecide, os doentes devem ser aconselhados a ingerir alimentos
antes da administração de cada dose de probenecide. Pode ser necessário recorrer ao uso
de anti-eméticos. Em doentes que desenvolvam sintomas de alergia ou hipersensibilidade
ao probenecide (p.ex.: erupção cutânea, febre, arrepios e anafilaxia), deve ser
considerado o uso de anti-histamínico apropriado e/ou paracetamol (ver secção 4.3,
Contra-indicações).
•
Hidratação: Para minimizar a potencial nefrotoxicidade, os doentes devem receber
um litro de solução salina a 0,9% por via intravenosa, imediatamente antes de cada
perfusão de cidofovir. Os doentes que possam tolerar uma carga adicional de fluidos,
podem receber até um total de 2 litros de solução salina a 0,9% por via intravenosa com
cada dose de cidofovir. O primeiro litro de solução salina deve ser perfundido durante o
período de 1 hora, imediatamente antes da perfusão de cidofovir e o segundo litro, caso
seja administrado, deve ser perfundido durante um período de 1 - 3 horas, iniciando-se
simultaneamente com a perfusão de cidofovir ou imediatamente após a perfusão de
cidofovir.
•
Dosagem em Idosos
A segurança e eficácia do cidofovir não foram estabelecidas para o tratamento de doentes
com mais de 60 anos. Uma vez que os indivíduos idosos têm frequentemente a função
glomerular diminuida, deve ser dada atenção especial à avaliação da função renal antes e
durante a administração de cidofovir.
Dosagem em Crianças e Recém-nascidos
A segurança e eficácia do cidofovir não foi estabelecida para o tratamento de doentes
com citomegalovirus de idade inferior a 18 anos. Portanto, não se recomenda o uso de
cidofovir em crianças e recém-nascidos.
Dosagem em Insuficientes Renais
A insuficiência renal é uma contra-indicação para o uso de cidofovir (ver também 4.3,
Contra-indicações). O tratamento com cidofovir não deve ser iniciado em doentes com
creatinina sérica >133 µmol/l (> 1,5 mg/dl), depuração da creatinina ≤ 0,92 ml/s (≤ 55
ml/min.) ou proteinúria ≥ 2+ (≥ 100 mg/dl), uma vez que as doses óptimas de indução e
manutenção em doentes com insuficiência renal moderada a grave não são conhecidas.
Dosagem em Insuficientes Hepáticos
A segurança e eficácia do cidofovir não foram estabelecidas em indivíduos com doença
hepática.
Conselhos para Monitorização
A proteinúria mostrou ser um indicador precoce e sensível da nefrotoxicidade induzida
pelo cidofovir. Nos doentes tratados com cidofovir devem determinar-se os níveis de
creatinina sérica e de proteinas na urina em amostras colhidas nas 24 horas antes da
administração de cada dose de cidofovir. Em doentes com proteinúria ≥ 2+, deve fazer-se
a hidratação intravenosa e repetir-se a análise. Se após a hidratação o valor de proteinúria
≥ 2+ ainda se mantém, a terapêutica com cidofovir deve ser suspensa. A continuação da
administração de cidofovir a doentes com uma persistente proteinúria
≥ 2+, após
hidratação intravenosa, pode originar sinais de agravamento dos danos tubulares
proximais, incluindo glicosúria, diminuição do fosfato sérico, ácido úrico e bicarbonato,
e elevação da creatinina sérica.
Durante o tratamento, estes parâmetros devem ser investigados antes da administração de
cada perfusão, e o tratamento deve ser suspenso se ocorrerem anomalias. No caso de
completa recuperação, a reintrodução de cidofovir não foi ainda avaliada.
A contagem de leucócitos sanguíneos, incluindo a contagem de neutrófilos, deve também
ser realizada antes da administração de cada dose de cidofovir.
Os doentes em tratamento com cidofovir devem ser aconselhados a fazer exames
oftalmológicos de vigilância, regularmente.
4.3. Contra-indicações
O cidofovir está contra-indicado em doentes com função renal diminuida [creatinina
sérica > 133 µmol/l (> 1,5 mg/dl) ou depuração da creatinina ≤ 0,92 ml/s (≤ 55 ml/min)
ou proteinúria ≥ 100 mg/dl (proteinúria ≥ 2+)]. A segurança do cidofovir não foi
avaliada em doentes que recebem outros agentes potencialmente nefrotóxicos, tais como
aminoglicosidos, anfotericina B, foscarnet, pentamidina intravenosa e vancomicina. A
administração concomitante de cidofovir com estes fármacos é contra-indicada. O uso de
cidofovir está também contra-indicado em doentes com hipersensibilidade ao fármaco.
A injecção intraocular directa de cidofovir é contra-indicada; à injecção directa pode
associar-se a uma significativa descida da pressão intraocular e alteração da visão.
4.4.
Advertências e Precauções Especiais de Utilização
O cidofovir foi formulado apenas para perfusão intravenosa, não devendo ser
administrado por injecção intraocular. O cidofovir deve ser perfundido apenas em veias
com suficiente débito sanguíneo para permitir uma rápida diluição e distribuição. A
terapêutica deve ser acompanhada pela administração de probenecide por via oral e por
pré-hidratação intravenosa adequada com solução salina. Em doentes incapazes de
receber probenecide devido a uma hipersensibilidade ao fármaco ou a outra medicação
contendo grupos sulfa-, a administração de cidofovir só deve ser considerada se o
potencial benefício da terapêutica ultrapassar o potencial risco. O uso de cidofovir sem a
administração concomitante de probenecide não foi clinicamente avaliado. Não se
recomenda um programa de dessensibilização ao probenecide.
A função renal (creatinina sérica e proteinúria) deve ser monitorizada antes da
administração de cada dose de cidofovir. A interrupção e possivel suspensão é
necessária, se ocorrerem alterações na função renal (ver 4.2 Posologia)
Função Renal Diminuida
A nefrotoxicidade dose-dependente é o maior factor de toxicidade limitativo da dose,
relacionado com a administração do cidofovir. A proteinúria, pode ser um indicador
precoce de nefrotoxicidade. Doentes que receberam semanalmente cidofovir intravenoso,
numa dose de 0,5 mg ou 1,0 mg/kg, sem administração concomitante de probenecide,
com ou sem pré-hidratação com solução salina, não mostraram sinais de nefrotoxicidade
significativa relacionada com o fármaco [sendo definida pela creatinina sérica ≥ 177
µmol/l (≥ 2,0 mg/dl)], enquanto doentes tratados com 3,0 mg, 5,0 mg ou 10,0 mg/kg sem
administração concomitante de probenecide, mostraram sinais de alterações celulares no
túbulo proximal, incluindo glicosúria, diminuição do fosfato no soro, do ácido úrico e do
bicarbonato, e elevação da creatinina no soro. Os sinais de nefrotoxicidade foram
parcialmente reversíveis em alguns doentes.
Hematologia
Em doentes que recebiam cidofovir foi observada neutropénia reversível. Este facto não
foi associado a sequelas clínicas e não parece ser dependente da dose. Em alguns casos a
situação resolveu-se durante a terapêutica com cidofovir e noutros casos após a
suspensão do fármaco.
Testes Laboratoriais
A função renal deve ser avaliada (análises de rotina à urina e creatinina sérica) e os
resultados revistos antes da administração de cada dose de cidofovir. A contagem de
neutrófilos deve ser também monitorizada regularmente.
Outros
O cidofovir deve ser considerado um potencial carcinogénico nos seres humanos (ver 5.3
Dados de Segurança Pré-clínica).
A administração de cidofovir a doentes com diabetes mellitus deve fazer-se com
precaução, devido ao potencial aumento de risco de desenvolvimento de hipotonia
ocular.
Os doentes do sexo masculino devem ser informados de que o cidofovir provocou
redução do peso dos testículos e hipospermia em animais. Embora não tenham sido
observadas nos ensaios clínicos com cidofovir, estas alterações podem ocorrer em seres
humanos e causar infertilidade. Os homens devem ser aconselhados a usar métodos
contraceptivos macânicos enquanto decorre o tratamento e durante 3 meses após o
tratamento com cidofovir.
4.5.
Interacções Medicamentosas e Outras Formas de Interacção
O probenecide interfere com o metabolismo ou com a secreção renal tubular de muitos
fármacos (p.ex. paracetamol, aciclovir, inibidores da enzima de conversão da
angiotensina, ácido aminossalicílico, barbitúricos, benzodiazepinas, bumetanide,
clofibrato, metotrexato, famotidina, furosemida, anti-inflamatórios não esteróides,
teofilina e zidovudina).
Os doentes que estão a ser tratados com zidovudina, deverão interromper
temporariamente a sua administração ou reduzir a dose em 50%, nos dias em que o
cidofovir é administrado, uma vez que o probenecide reduz a depuração da zidovudina.
As interacções do cidofovir, probenecide e fármacos anti-HIV, incluindo os inibidores da
protease anti-HIV, não foram avaliados nos ensaios clínicos.
4.6.
Utilização Durante a Gravidez e o Aleitamento
O cidofovir é embriotóxico em ratos e coelhos e em doses sub-terapêuticas. Ocorreu um
significativo aumento de incidência de anomalias fetais a nível externo, tecidos moles e
esqueleto, em coelhos, com doses de 1,0 mg/kg/dia, as quais foram também tóxicas para
as mães.
Não foram realizados estudos com cidofovir em mulheres grávidas. O fármaco não deve
ser usado durante a gravidez.
As mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a usar contracepção eficaz durante e
após o tratamento com cidofovir.
Desconhece-se se o cidofovir é excretado no leite materno. Uma vez que muitos
fármacos são excretados no leite materno, as mães que amamentam devem ser instruídas
para interromper o tratamento com cidofovir ou interromper o aleitamento, se
continuarem a receber cidofovir. A passagem de compostos relacionados com o fármaco
através da barreira placentária, foi observada em ratos fêmeas grávidas. A excreção de
produtos relacionados com o fármaco, no leite de animais a amamentar, não foi estudada.
Consultar a secção 4.4. (Advertências e Precauções Especiais de Utilização) para mais
informações.
4.7.
Efeitos Sobre a Capacidade de Conduzir e Utilizar Máquinas
Podem ocorrer efeitos adversos durante a terapêutica com cidofovir, como astenia.
Aconselha-se o médico a discutir este assunto com o doente e a fazer as suas
recomendações, caso a caso, com base nas condições da doença e na tolerância ao
medicamento.
4.8.
Efeitos Indesejáveis
Nos ensaios clínicos controlados realizados com cidofovir em doentes com SIDA e com
retinite por citomegalovirus, os efeitos adversos mais frequentemente referidos foram:
proteinúria 51%, febre 43%, astenia 32%, náuseas e vómitos 26%, erupção cutânea 19%.
Estes valores foram calculados independentemente da relação com os fármacos
estudados (cidofovir ou probenecide) ou a gravidade. Os efeitos adversos reportados
como graves e que ocorreram em pelo menos 5% dos doentes foram: proteinúria 13%,
neutropénia 10%, febre 9%, morte 8%, infecção 8%, aumento da creatinina 8%, dispneia
7%, pneumonia 7%, astenia 6% e náuseas com vómitos 5%. Todas as mortes que
ocorreram durante o estudo foram atribuídas às complicações da SIDA e não ao
cidofovir.
Os efeitos adversos que ocorreram em pelo menos 10% dos doentes e que estiveram
possivelmente ou provavelmente relacionados com o cidofovir foram: proteinúria 41%,
neutropénia 18%, astenia 15%, aumento da creatinina 14%, febre 13%, alopécia 12% e
náuseas sem vómitos 10%.
Os efeitos adversos graves que ocorreram em pelo menos 5% dos doentes e que
estiveram possivelmente ou provavelmente relacionados com o cidofovir foram:
proteinúria 11%, neutropénia 9% e aumento da creatinina 7%.
Os efeitos adversos que ocorreram em pelo menos 10% dos doentes e que estiveram
possivelmente ou provavelmente relacionados com o probenecide foram: febre (18%),
erupção cutânea (13%), náuseas com vómitos (12%) e náuseas sem vómitos (10%).
A incidência de redução da pressão intraocular (50% de redução a partir dos valores
antes do tratamento) foi de 9%.
4.9.
Sobredosagem
Foram reportados dois casos de sobredosagem com cidofovir. Em ambos os casos a
sobredosagem ocorreu durante a primeira dose de indução e não foi administrado
cidofovir adicional. Um doente recebeu uma dose única de 16,4 mg/kg e o outro doente
recebeu uma dose única de 17,3 mg/kg. Ambos os doentes foram hospitalizados e
fizeram profilaxia com probenecide oral e hidratação durante 3 a 7 dias. Um dos doentes
apresentou uma alteração transitória e menor da função renal, enquanto o outro doente
não apresentou alterações da função renal.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades Farmacodinâmicas
Antiviral para uso sistémico (código ATC J05).
Geral
O cidofovir é um análogo da citidina com actividade in vitro e in vivo contra o
citomegalovirus humano (CMVH). As estirpes de CMVH resistentes ao ganciclovir
podem ser sensíveis ao cidofovir.
Mecanismo de Acção
O cidofovir suprime a replicação do citomegalovirus por inibição selectiva da síntese do
ADN viral. Dados bioquímicos suportam a inibição selectiva do HSV-1, HSV-2 e das
ADN polimerases do citomegalovirus pelo difosfato de cidofovir, o metabolito
intracelular activo do cidofovir. O difosfato de cidofovir inibe estas polimerases virais
em concentrações que são 8 a 600 vezes menores que as necessárias para inibir as ADN
polimerases celulares humanas alfa, beta e gama. A incorporação do cidofovir no ADN
viral resulta na redução da taxa de síntese de ADN viral.
O cidofovir entra na célula por endocitose de fase fluida e é fosforilado a monofosfato
de cidofovir e subsequentemente a difosfato de cidofovir. Além disso, forma-se um
aducto fosfato de cidofovir-colina. Em contraste com o ganciclovir, o metabolismo do
cidofovir não é dependente nem facilitado pela infecção viral. Os efeitos antivirais
prolongados do cidofovir estão relacionados com as semi-vidas dos metabolitos; o
difosfato de cidofovir permanece no interior das células com uma semi-vida de 17-65
horas. Além disso, as espécies fosfato-colina têm uma semi-vida de 87 horas.
Actividade Antiviral
O cidofovir é activo in vitro contra o citomegalovirus, um membro da família
herpesviridae. A actividade antiviral é observada em concentrações significativamente
inferiores às concentrações que causam morte nas células em monocamada. A
sensibilidade in vitro ao cidofovir é mostrada na tabela seguinte:
Inibição da Multiplicação Viral pelo Cidofovir
em Culturas de Células
Virus
IC 50 (µM)
isolados de CMV tipo selvagem
0,7 (± 0,6)
isolados de CMV resistentes ao ganciclovir
7,5 (± 4,3)
isolados de CMV resistentes ao foscarnet
0,59 (±0,07)
A actividade in vivo do cidofovir contra o citomegalovirus (CMV) humano foi
confirmada em ensaios clínicos controlados com cidofovir para tratamento da ritinite por
citomegalovirus em doentes com SIDA, em que foi demonstrado retardamento
estatisticamente significativo do tempo de progressão da retinite por citomegalovirus nos
doentes que receberam cidofovir, quando comparados com os doentes dos grupos de
controlo. Os tempos médios para a progressão da retinite nos dois estudos relevantes para
a avaliação da eficácia (estudo GS-93-106 e GS-93-105, ambos efectuados em doentes
que não receberam tratamento prévio para a retinite por citomegalovirus) foram
respectivamente 120 dias e ausência de progressão para retinite nos grupos de doentes
que receberam tratamento, versus 22 dias e 21 dias nos doentes não tratados (tratamento
adiado).
No estudo GS-93-107 efectuado em doentes com recidiva após tratamento com outros
agentes, o tempo médio para a progressão da retinite foi 115 dias.
Resistência Viral
Após a selecção in vitro de isolados de citomegalovirus humanos resistentes ao
ganciclovir, observou-se resistência cruzada entre o ganciclovir e o cidofovir com
mutações selectivas provocadas pelo ganciclovir no gene da ADN polimerase do
citomegalovirus, mas não com mutações no gene UL97. Não se observou resistência
cruzada entre o foscarnet e o cidofovir com mutantes selecionados pelo foscarnet. Os
mutantes seleccionados pelo cidofovir tinham uma mutação no gene da ADN polimerase
e apresentavam resistência cruzada ao ganciclovir, mas eram sensíveis ao foscarnet.
5.2.
Propriedades Farmacocinéticas
A principal via de eliminação do cidofovir foi a excreção renal do fármaco inalterado,
por filtração glomerular e por secreção tubular. Em doentes com função renal normal, 80
a 100 % da dose intravenosa foi recuperada na urina em 24 horas, sob a forma de
cidofovir inalterado. Não foram detectados metabolitos do cidofovir no soro ou na urina
dos doentes.
Ao fim de uma hora de perfusão do cidofovir 5 mg/kg, administrado concomitantemente
com probenecide oral, a concentração sérica média (± SD) de cidofovir era 19,6 (± 7,18)
µg/ml. Os valores médios de depuração sérica total, volume de distribuição no estado
estacionário e semi-vida terminal de eliminação foram respectivamente 138 (± 36)
ml/h/kg, 388 (± 125) ml/kg e 2,2 (± 0,5) h.
Uma cinética independente da dose foi demonstrada com doses únicas de cidofovir
administradas no intervalo de doses de 3 a 7,5 mg/kg.
Ligação às Proteínas In Vitro
A ligação in vitro do cidofovir às proteínas do plasma ou do soro foi de 10% ou inferior
no intervalo de concentrações de cidofovir de 0,25 a 25 µg/ml.
5.3.
Dados de Segurança Pré -Clínica
Estudos pré-clínicos em animais demonstraram que a nefrotoxicidade é o principal factor
de toxicidade limitante da dose de cidofovir. O efeito nefroprotector do probenecide foi
posto em evidência num estudo de 52 semanas realizado em macacos cynomolgus aos
quais se administrava 2,5 mg/kg de cidofovir por via intravenosa, uma vez por semana,
com 1 g de probenecide por via oral.
Carcinogénese
Num estudo de toxicidade por via intravenosa, em rato, com duração de 26 semanas,
observou-se um significativo aumento na incidência de adenocarcinoma mamário em
fêmeas, e de carcinomas da glândula de Zymbal em machos e fêmeas, com níveis
plasmáticos subterapêuticos de cidofovir. Num estudo separado, injecções subcutâneas
semanais de cidofovir durante 19 semanas consecutivas, deram origem a
adenocarcinomas mamários em ratos fêmeas após doses baixas, da ordem dos 0,6
mg/kg/semana. Em ambos os estudos os tumores foram observados durante os primeiros
très meses de administração. Não foram observados tumores em macacos cynomolgus
que receberam cidofovir intravenosamente uma vez por semana, durante 52 semanas em
doses até 2,5 mg/kg/semana.
Mutagenicidade e Toxicidade na Reprodução
Estudos efectuados mostraram que o cidofovir é clastogénico in vitro em doses de 100
µg/ml e é embriotóxico em ratos e coelhos.
Não foi evidenciada resposta mutagénica pelo cidofovir em doses até 5 mg/placa, na
presença e ausência de activação metabólica pela fracção S-9 do fígado de rato, em
ensaios microbiológicos envolvendo Salmonella typhimurium para a substituição de
pares de bases ou mutações “frameshift” (mutações com inserção ou delecção de
nucleótidos) (Ames) e Escherichia coli para mutações reversas.
Foi observado um aumento na formação de eritrócitos policromáticos micronucleados in
vivo, em ratinhos que receberam uma dose tóxica elevada por via intraperitonial, de
cidofovir (≥ 2000 mg/kg).
O cidofovir induziu aberrações cromossómicas em linfócitos de sangue periférico
humano, in vitro, sem activação metabólica (fracção S-9). Nos quatro níveis testados de
cidofovir (de 12,5 a 100 µg/ml), a percentagem de metafases danificadas e o número de
aberrações por célula aumentou de forma dependente da concentração.
Não foram observados efeitos adversos sobre a fertilidade ou reprodução em geral após
injecções semanais intravenosas de cidofovir em ratos machos durante 13 semanas
consecutivas, com doses até 15 mg/kg/semana a valores superiores. Em ratos fêmea que
receberam intravenosamente uma vez por semana 1,2 mg/kg/semana ou valores
superiores, até 6 semanas antes do acasalamento e por 2 semanas após o acasalamento,
foi observada redução no tamanho da ninhada e no número de nados vivos por ninhada,
assim como um aumento nas reabsorções precoces por ninhada. Estudos
de
desenvolvimento peri e pós natal em ratos fêmea que receberam injecções subcutâneas
de cidofovir uma vez ao dia em doses até 1,0 mg/kg/dia, entre o dia 7 da gestação e o dia
21 pós-parto (aproximadamente 5 semanas), não demonstraram efeitos adversos sobre a
viabilidade, crescimento, comportamento, maturação sexual ou capacidade reprodutora
das crias. A administração diária de cidofovir por via intravenosa, durante o período da
organogénese provocou a redução do peso corporal fetal, quando administrado a ratos
fêmeas grávidas, em doses de 1,5 mg/kg/dia e a coelhas grávidas em doses de 1,0
mg/kg/dia. As doses com que não se observaram efeitos embriotóxicos foram 0,5
mg/kg/dia em ratos e 0,25 mg/kg/dia em coelhos.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1. Lista dos Excipientes
Hidróxido de sódio
Ácido clorídrico
Água para injectáveis
6.2. Incompatibilidades
A estabilidade química e física de VISTIDE misturado com solução salina
demonstrada em frascos de vidro, em bolsas para perfusão compostas de cloreto
polivinil (PVC) ou de copolimero etileno/propileno e em sistemas ventilados
administração I.V., em PVC. Não foram estudados outros tipos de sistemas
administração I.V. e de bolsas para perfusão.
foi
de
de
de
Não existem dados disponíveis que suportem a adição de outros fármacos ou
suplementos à mistura recomendada para perfusão intravenosa. A compatibilidade com
soluções de Ringer, soluções de lactato de Ringer ou fluidos de perfusão bacteriostáticos
não foi avaliada.
6.3. Prazo de Validade
As ampolas de VISTIDE são estáveis por 2 anos quando conservadas entre +15º e +30º
C.
6.4.
Precauções Especiais de Conservação
Conservar a temperatura entre +15º e +30º C.
Se a mistura para perfusão de VISTIDE não for preparada para ser utilizada de imediato,
pode ser conservada até 24 horas no frigorífico (+2º a +8º C) se a reconstituição tiver
lugar em condições assépticas. A armazenagem por mais de 24 horas ou a congelação
não é recomendada. Antes do uso é necessário deixar que as soluções refrigeradas voltem
à temperatura ambiente.
O VISTIDE apresenta-se em ampolas de uso único. As ampolas parcialmente utilizadas
devem ser eliminadas.
6.5.
Natureza e Conteúdo do Recipiente
A solução estéril de cidofovir apresenta-se em ampolas de vidro transparente de 5 ml de
uso único, com um volume de enchimento nominal de 5 ml. Os componentes do
recipiente/sistema de feixo incluem: ampolas de vidro claro borosilicatado tipo I, tampas
butílicas cinzentas revestidas a Teflon™ e cápsulas de alumínio com aba plástica tipo
“flip off”. Cada embalagem contém uma ampola de 5 ml e um folheto informativo.
6.6.
Instruções de Utilização e Manipulação
Modo de Preparação e Administração
Tal como com qualquer produto para uso parentérico, as ampolas de VISTIDE devem ser
inspeccionadas visualmente antes da administração, para detectar partículas em
suspensão e alterações de cor.
Com uma seringa e sob condições assépticas, retirar da ampola a dose apropriada de
VISTIDE para uma bolsa de perfusão contendo 100 ml de solução salina a 0,9% e
misturar bem. O volume total deve ser perfundido por via intravenosa no doente, a um
débito constante, durante o período de 1 hora, usando uma bomba de perfusão standard.
O VISTIDE deve ser administrado por profissionais da saúde com experiência adequada
no tratamento de doentes com SIDA.
Manuseamento e Eliminação
Recomenda-se tomar precauções adequadas, incluindo o uso de equipamento protector
apropriado durante a preparação, administração e eliminação do VISTIDE. A preparação
do VISTIDE deve ser feita numa câmara de fluxo de ar laminar. O pessoal que prepara o
fármaco deve usar luvas cirúrgicas, óculos de segurança e um avental tipo cirúrgico
fechado na frente e com punhos elásticos. Se o VISTIDE contactar com a pele, lavar
abundantemente com água. O excesso de VISTIDE e todos os outros materiais usados na
preparação da mistura e na administração devem ser colocados num contentor à prova de
furo ou vazamento, para posterior eliminação.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Gilead Sciences Limited, UK
Springfield House, Hyde Street, Leeds
West Yorkshire LS2
Reino Unido
8.
NÚMERO DE REGISTO COMUNITÁRIO DO MEDICAMENTO
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA
AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
10. DATA DA REVISÃO PARCIAL DO TEXTO
ANEXO II
TITULAR DA AUTORIZA‚ÌO DE FABRICO RESPONSçVEL PELA LIBERTA‚ÌO DO
LOTE E CONDI‚ÍES OU RESTRI‚ÍES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E
UTILIZA‚ÌO
A.
TITULAR DA AUTORIZA‚ÌO DE FABRICO
Fabricante responsável pela importa ‹o e pela liberta ‹o do lote no Espa o Econ—mico
Europeu
Pharmacia & Upjohn N. V./S .A.
Rijksweg 12
2870 Puurs
Bélgica
Autoriza ‹o de fabrico emitida em 12 de Março de 1996 por Ministerië van Sociale Zaken,
Volksgezondheid en Leefmilieu-Ministère des Affaires Sociales, de la Santé Publique et
de l’Environnement (Rijksadministratief Centrum, Vesalius Gebouw, Oratoriënberg 20,
1010 Brussel-Bruxelles, Bélgica).
B.
CONDI‚ÍES OU RESTRI‚ÍES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZA‚ÌO
Medicamento de receita mŽdica restrita n‹o renov‡vel
ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
A. ROTULAGEM
Rótulo do frasco:
Lote:
Validade :
Consultar Folheto Informativo para posologia
e informação mais detalhada .
Conservar a uma temperatura
entre +15ºC e +30ºC
Não contém conservantes.
Inutilizar após o uso.
© Gilead Sciences Limited, UK
VISTIDE
cidofovir
Equivalente a 75mg/ml
de cidofovir anidro,
concentrado para solução
de perfusão intravenosa,
ampola de 5 ml
375 mg cidofovir por
ampola de dose única
Diluir antes de usar.
Apenas para perfusão intravenosa
Manter fora do alcance
das
crianças.
© Gilead Sciences Limited, UK
Registo Nº
Cartonagem:
VISTIDE
cidofovir
Lote:
Validade:
VISTIDE
Cidofovir
Conservar a una temperatura
entre +15ºC e +30ºC
Medicamento sujeito a receita
médica
VISTIDE
Cidofovir
VISTIDE
Cidofovir
Equivalente a 75mg/ml
de cidofovir anidro,
concentrado para
solução para perfusão,
ampola de 5ml
Cidofovir é formulado com água para
injectáveis e o ajuste de pH é feito com
Hidróxido de sódio e Ácido Clorídrico.
Não contém conservantes.
Inutilizar após o uso
VISTIDE
Cidofovir
Equivalente a 75mg/ml
de cidofovir anidro
concentrado para
solução para perfusão,
ampola de 5ml
Gilead Sciences
Limited, UK
Springfield House
Hyde Street, Leeds
West Yorkshire LS2
Reino Unido
375 mg cidofovir por
ampola de dose única
375 mg cidofovir por
ampola de dose única.
Diluir antes de usar.
Diluir antes de usar
Apenas para perfusão intravenosa.
Apenas para perfusão intravenosa
Apenas para perfusão intravenosa
Consultar Folheto Informativo
para posologia e informação
mais detalhada
Manter fora do alcance
das crianças
.
.
© Gilead Sciences
Limited, UK
Manter fora do alcance
das crianças
Registo Nº
B. FOLHETO INFORMATIVO
Este folheto contém informação importante sobre VISTIDE. Se pretender obter mais
informação sobre a sua doença ou sobre sua medicação, consulte o seu médico ou o seu
farmacêutico.
O nome do seu medicamento é:
VISTIDE, cidofovir, equivalente a 75 mg/ml de cidofovir anidro, concentrado para
solução de perfusão intravenosa.
Qual a composição de VISTIDE?
O VISTIDE é fornecido sob a forma de uma solução estéril, em ampolas de vidro
transparente, contendo 375 mg de princípio activo, cidofovir anidro, em 5 ml de água
para injectáveis, com uma concentração de 75 mg/ml. O pH da solução é ajustado com
hidróxido de sódio (e ácido clorídrico, se necessário) e não contém conservantes.
Como actua o VISTIDE?
O VISTIDE é um medicamento antiviral que bloqueia a replicação do citomegalovirus
(CMV) ao interferir com a produção de ADN viral.
Quem é o detentor da autorização de comercialização?
O detentor da autorização de comercialização é:
Gilead Sciences Limited, Reino Unido
Springfield Houe, Hyde Street, Leeds
West Yorkshire LS2
Reino Unido
O fabricante responsável pela libertação de lotes no Espaço Económico Europeu é:
Pharmacia & Upjohn N.V./S.A.,
Rijksweg 12
2870 Puurs
Bélgica.
Qual a indicação deste medicamento?
O VISTIDE está indicado para o tratamento da retinite por citomegalovirus em doentes
com Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA). O VISTIDE não curará a sua
retinite por citomegalovirus, mas pode melhorar o seu estado ao retardar a progressão da
doença.
O VISTIDE destina-se a administração por perfusão intravenosa (injecção na veia) e não
pode ser usado por injecção intraocular (injecção directa nos olhos).
O que é a retinite por citomegalovirus?
A retinite por citomegalovirus é uma infecção nos olhos causada por um vírus chamado
citomegalovirus (CMV). O CMV ataca a retina e pode provocar perda de visão e
eventualmente cegueira. Os doentes com Síndrome de Imunodeficiência Adquirida
(SIDA) correm um elevado risco de desenvolver retinite por CMV, ou outras doenças
causadas por CMV, tais como colite. O tratamento da retinite por CMV é necessário para
reduzir o risco potencial de cegueira.
O que deve ter em consideração antes de usar VISTIDE?
O seu médico discutirá consigo os possíveis riscos e benefícios da terapêutica com
VISTIDE. Porém, deve ter em consideração o seguinte:
Razões para não administrar VISTIDE:
• O VISTIDE não lhe deve ser administrado se sofrer de doença renal pré-existente.
• O VISTIDE não lhe deve ser administrado se for alérgico a este fármaco, ou caso não
possa tomar o medicamento probenecide devido a forte alergia ao probenecide ou a
outros medicamentos contendo o grupo sulfa (ex. sulfametoxazole).
• Não deve tomar VISTIDE caso esteja grávida. Se engravidar enquanto está a tomar
este medicamento, deve informar o seu médico imediatamente. Estudos mostraram
que o VISTIDE provocou danos em fetos de animais, não devendo ser utilizado
durante a gravidez, a menos que os benefícios potenciais justifiquem o risco para o
feto. As mulheres em idade fértil devem usar métodos contraceptivos durante o
tratamento e até um mês após ter terminado.
• Não deve tomar VISTIDE se estiver a amamentar. Não se sabe se o VISTIDE é
excretado para o leite materno. Uma vez que muitos fármacos são excretados para o
leite materno, as mães que estejam a amamentar devem interromper o uso de
VISTIDE ou deixar de amamentar, se continuarem a receber tratamento com
VISTIDE.
O que deve saber antes de usar VISTIDE?
• Os danos renais são o principal efeito indesejável resultante do tratamento com
VISTIDE. Para minimizar os potenciais danos renais, irá receber fluidos por via
intravenosa (solução salina normal) e probenecide em comprimidos com cada dose de
VISTIDE. O seu médico pode também recomendar-lhe que beba muitos líquidos. O
seu médico vai monitorizar a sua função renal antes da administração de cada dose de
VISTIDE. O seu tratamento com VISTIDE pode ser interrompido pelo seu médico se
ocorrerem alterações da função renal.
Uma lista com efeitos indesejáveis mais comuns é fornecida na secção “Quais os
possíveis efeitos indesejáveis resultantes do tratamento?”
• Informe o seu médico se sofrer de diabetes mellitus. O VISTIDE deve ser usado com
precaução em doentes diabéticos devido ao potencial aumento de risco de desenvolver
hipotonia ocular (baixa pressão nos olhos).
• O VISTIDE pode provocar efeitos indesejáveis transitórios, tais como fadiga ou
fraqueza. Se conduz veículos ou utiliza máquinas, discuta com o seu médico se tais
actividades devem ser interrompidas devido ao estado da sua doença e à sua tolerância
ao medicamento.
• O VISTIDE provocou redução no peso dos testículos e hipospermia (baixa quantidade
de esperma) em animais. Embora não tenham sido observados nos ensaios realizados
com VISTIDE em seres humanos, estas alterações podem ocorrer em seres humanos e
causar infertilidade. Os homens devem usar métodos contraceptivos mecânicos
durante o tratamento com VISTIDE e durante 3 meses depois dele.
O que fazer se estiver a tomar outros medicamentos?
• Informe o seu médico sobre todos os medicamentos que estiver a tomar. O
probenecide pode interagir com outros medicamentos comumente usados no
tratamento da SIDA e doenças relacionadas com a SIDA, tais como zidovudina
(AZT). Se estiver a tomar zidovudina, deve discutir com o seu médico as hipóteses de
suspender temporariamente a zidovudina ou diminuir a dose de zidovudina em 50%
nos dias em que tomar VISTIDE e probenecide.
• Pode continuar a tomar antiretrovirais (medicação anti-HIV) e medicação para evitar
as infecções oportunistas relacionadas com a SIDA. Contudo, uma vez que os efeitos
indesejáveis do VISTIDE incluem danos renais, será necessário suspender todos os
outros medicamentos que possam também causar danos aos rins. Informe o seu
médico se estiver a tomar medicamentos que se saiba que provocam danos aos rins,
tais como aminoglicosidos, anfotericina B, foscarnet, pentamidina intravenosa e
vancomicina.
• Não foi avaliado o potencial de interacção entre o VISTIDE e os inibidores da
protease anti-HIV.
Como é administrado o VISTIDE?
O VISTIDE é administrado por perfusão intravenosa, não podendo ser administrado por
injecção intraocular. O VISTIDE deve ser administrado por um profissional de saúde.
Para minimizar o risco potencial de danos renais, deve ser administrado probenecide em
comprimidos e solução salina por via intravenosa, com cada perfusão de VISTIDE.
A dosagem recomendada, a frequência do uso ou o débito da perfusão não devem ser
ultrapassados. O VISTIDE deve ser diluído em 100 ml de solução salina (normal) a 0,9
% antes da administração.
Dosagem em Adultos
Tratamento de Indução. A dose recomendada de VISTIDE para doentes com função
renal normal é 5 mg/kg de peso corporal (administrada em perfusão intravenosa com
débito constante ao longo de 1 hora), administrada uma vez por semana, em duas
semanas consecutivas.
Tratamento de Manutenção. Tem início duas semanas após o término do tratamento de
indução, a dose recomendada de manutenção de VISTIDE em doentes com função renal
normal é 5 mg/kg de peso corporal (administrada em perfusão intravenosa com débito
constante ao longo de 1 hora), administrada uma vez de duas em duas semanas.
Ajuste da Dose. Se a sua função renal for deficiente, é possível que o VISTIDE não seja
a terapêutica apropriada para si. Amostras da sua urina e/ou sangue serão colhidas antes
de cada perfusão de VISTIDE para avaliar a sua função renal. Os doentes que
demonstrem sinais de redução da função renal podem ter de interromper ou suspender a
sua terapêutica, dependendo da situação individual.
Caso tome acidentalmente uma dose de VISTIDE superior à que lhe foi receitada,
informe imediatamente o seu médico.
Por que é que o medicamento probenecide é administrado com o VISTIDE?
Os comprimidos de probenecide são administrados a fim de minimizar o potencial dano
aos rins. Você precisa receber probenecide administrado oralmente com cada dose de
VISTIDE. Duas gramas devem ser administradas 3 horas antes da dose de VISTIDE e
uma grama deve ser administrada 2 horas e novamente 8 horas após o término da
perfusão de VISTIDE de 1 hora de duração (perfazendo um total de 4 gramas). O
probenecide é tomado apenas no dia da administração de VISTIDE.
Quais os possíveis efeitos indesejáveis de probenecide?
Os efeitos indesejáveis potenciais de probenecide são dores de cabeça, náuseas, vómitos,
reacções alérgicas. A fim de reduzir o potencial de náuseas e/ou vómitos associado com
probenecide, deve alimentar-se antes de cada dose de probenecide. O seu médico dispõe
de outras medidas, tais como anti-histamínicos e/ou paracetamol, para reduzir ou evitar
as reacções alérgicas.
Por que se administra solução salina normal juntamente com VISTIDE?
A solução salina é administrada a fim de minimizar os potenciais danos renais. Deve
receber um total de um litro de solução salina a 0,9 % (normal) por via intravenosa com
cada perfusão de VISTIDE. A solução salina deve ser perfundida ao longo de um período
de 1 hora, imediatamente antes da perfusão de VISTIDE. Caso seja capaz de tolerar uma
carga adicional de fluido, o seu médico poderá administrar-lhe um segundo litro de
fluido. Caso seja administrado o segundo litro de solução salina, deve ser iniciado quer
no começo da perfusão de VISTIDE, quer imediatamente depois dela, sendo perfundido
ao longo de um período de 1 a 3 horas. O seu médico também poderá aconselhá-lo a
tomar líquidos em quantidade abundante.
Uso em Crianças
O uso de VISTIDE em crianças ainda não foi estudado. Portanto, este medicamento não
deve ser usado em crianças.
O VISTIDE pode ser misturado com outros medicamentos antes de administrado?
A estabilidade química de VISTIDE misturado com solução salina foi demonstrada em
frascos de vidro, em bolsas para perfusão, compostas de cloreto de polivinil (PVC) ou de
copolimero etileno/propileno e em sistemas de administração I.V. ventilados em PVC.
Não foram estudados outros tipos de sistemas de administração I.V. e de bolsas para
perfusão. Não devem ser adicionados à bolsa de perfusão de VISTIDE outros
medicamentos ou suplementos.
A compatibilidade do VISTIDE com soluções de Ringer, lactato de Ringer ou fluidos de
perfusão bacteriostáticos não foi avaliada.
Como é preparado e administrado o VISTIDE?
As ampolas de VISTIDE devem ser inspeccionadas visualmente antes da administração.
Se forem observadas partículas ou descoloração, a ampola não deve ser utilizada.
O profissional de saúde (médico/enfermeira) irá transferir a dose apropriada de VISTIDE
da ampola para a bolsa de perfusão, que contém 100 ml de solução salina (normal) a 0,9
%. O volume total da bolsa vai-lhe ser perfundido por via intravenosa a um débito
constante durante o período de 1 hora, utilizando-se uma bomba de perfusão standard.
Se a mistura para perfusão de VISTIDE não for preparada para ser utilizada de imediato,
pode ser conservada até 24 horas no frigorífico (2º - 8º C) se a reconstituição tiver lugar
em condições assépticas. A armazenagem por mais de 24 horas ou a congelação não é
recomendada. Antes do uso é necessário deixar que as soluções refrigeradas voltem à
temperatura ambiente.
O VISTIDE apresenta-se em ampolas de uso único. As ampolas parcialmente utilizadas
devem ser eliminadas.
O VISTIDE deve ser administrado por profissionais de saúde com adequada experiência
no tratamento de doentes com SIDA. Devem ser tomadas precauções adequadas,
incluindo o uso de equipamento protector apropriado durante a preparação,
administração e eliminação do VISTIDE. A preparação do VISTIDE deve ser feita numa
câmara de fluxo de ar laminar. O pessoal que prepara o fármaco deve usar luvas
cirúrgicas, óculos de segurança e um avental tipo cirúrgico fechado na frente e com
punhos elásticos. Se o VISTIDE contactar com a pele, lavar abundantemente com água.
Quais os possíveis efeitos indesejáveis resultantes do tratamento?
Os principais efeitos indesejáveis observados com o VISTIDE foram danos renais. Os
efeitos indesejáveis que ocorreram em pelo menos 10 % dos doentes e que estiveram
possivelmente ou provavelmente relacionados com o VISTIDE foram: aparecimento de
proteínas na urina, baixa contagem de glóbulos brancos, fraqueza/fadiga, aumento da
creatinina sérica, febre, perda de cabelo e náuseas não acompanhadas de vómitos.
Os efeitos indesejáveis de probenecide que ocorreram em pelo menos 10 % dos doentes
foram febre, erupção cutânea, náuseas com vómitos e náuseas sem vómitos.
Se sentir qualquer destes efeitos indesejáveis ou outros não descritos neste folheto,
informe o seu médico ou farmacêutico imediatamente. Estes efeitos indesejáveis
normalmente desaparecem quando o tratamento com VISTIDE termina. O seu médico
pode aconselhá-lo a tomar outros medicamentos (p.ex. anti-histamínicos ou antieméticos) para reduzir os efeitos indesejáveis do probenecide.
Como devem ser armazenadas as ampolas de VISTIDE?
As ampolas de VISTIDE devem ser armazenadas a uma temperatura entre +15º e +30º C.
Manter fora do alcance das crianças.
Verifique o prazo de validade antes de utilizar. Não use o medicamento após este prazo.