UNIFESP
Universidade Federal de São Paulo
Escola Paulista de Medicina
Disciplina de Clínica Médica
Antonio Carlos Lopes
[email protected]
http://www.epm.br/medicina/climed
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Disfunção ventricular esquerda
1. Ativação neuro-humoral
 Sistema nervoso simpático
 Sistema renina - angiotensina
 Arginina vasopressina
 Fator natriurético atrial
2. Alterações locais
 Maior liberação da endotelina
 Maior liberação da prostaglandina
 Menor atividade do fator relaxante derivado do endotélio óxido nítrico
 Maior produção local de angiotensina II
Insuficiência Cardíaca Congestiva
O que os Estudos Multicêntricos nos ensinaram
 Somente conceitos hemodinâmicos não explicam a fisiopatologia
da Insuficiência Cardíaca.
 A terapêutica deve ser inicada o mais precocemente possível e
objetivar o bloqueio eficiente da resposta neuro-hormonal
(Norepinefrina e Angiotensina II).
 Quanto maior a atividade neuro-hormonal, mais eficiente é a
resposta terapêutica, comprovando ser a Insuficiência Cardíaca
uma endocrinopatia.
 A resposta neuro-hormonal como mecanismo adaptativo da
Insuficiência Cardíaca, o é apenas no início da doença, sendo
depois deletéria.
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Vias de
sinalização crescimento e
fenótipo do
miócito
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Alterações celulares e moleculares na ICC
 Estímulo mecânico
 Peptídeo de
crescimento
 Hormônios
 Neurotransmissores
Alterações moleculares e
celulares
Excitação-contração
Proteínas contráteis
e reguladoras
Alterações estruturais e funcionais
de miócito e filamentos
Remodelagem
Vias de sinalização
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Apoptose
A
B
A. Núcleo de miócito de miocardiopatia isquêmica. Núcleo
condensado homogênio apoptótico (flexa) e normal (cabeça
de flexa). Propidium iodine (x 1.500)
B. Núcleo de miócito de miocardiopatia isquêmica. Núcleo
condensado homogênio (flexa) e normal (cabeça de flexa).
Deoxyuridine triphosphate (x 1.500)
Olivetti G et col., N Eng J Med 1997
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Alterações celulares e moleculares na ICC
Implicações clínicas
“ Estado molecular do miocárdio”




Evolução da doença
Deteção precoce de pacientes assintomáticos
Estabelecer o prognóstico
Terapêutica molecular
 Bloqueadores de receptores de citocinas
 Bloqueadores de receptores de fatores de
crescimento
 Terapêutica gênica
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Ação dos glicosídeos digitálicos na ICC
Aumenta a contratilidade cardíaca
Restabelece a função dos barorreceptores
Inibe a reabsorção de sódio no túbulo renal
Reduz a liberação de renina pelo rim secundária às ações simpatolítica e tubular renal
Insuficiência Cardíaca Congestiva
DIG - Digitalis Investigation Group
Mortalidade por piora da ICC, %
18
14
12
10
8
Placebo
6
FE  0,45
4
2
p<0,06
Digoxina
0
4
8
Placebo 3403 3239 3105
Digoxina 3397 3269 3144
12
16
20
24 28
Meses
32
36
40
44
48
52
2976 2868 2758 2652 2551 2205 1881 1506 1168 734 339
3019 2882 2759 2644 2531 2184 1840 1475 1156 737 335
Digitalis Investigation Group, N Engl J Med, 1997
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Observações no uso clínico dos digitálicos
Uso de doses fixas de digoxina dependendo da idade e função
renal do paciente
Se a idade for menor que 70 anos e a Cr plasmática normal:
0,25 mg de digoxina uma vez ao dia
Se a idade for maior que 70 anos ou a Cr plasmática elevada:
0,125 mg de digoxina uma vez ao dia
Se a idade for maior que 70 anos e a Cr plasmática elevada:
0,125 mg de digoxina dia sim dia não
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Situações com melhor resposta aos digitálicos
Disfunção sistólica do VE
Miocardiopatia dilatada
Alterações hemodinâmicas em repouso
Terceiro ruído cardíaco
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Transporte de água e eletrólitos no nefron
Espironolactone
Trianterene
Amiloride
Na+
H+
K+
Tiazida
Metalazona
Túbulo
contorcido
distal
H2O
Duto
coletor
Acetazolamida
H2O
Córtex
Glomérulo
Túbulo
contorcido
proximal
Na+
Medula externa
H2O
Alça de
Henle
HCO3
Na+
H2O
ClNa+
Na+
Cl-
Na+
ClFurosemide
Ácido etacrínico
Bumetanide
H+
Medula interna
Transporte ativo
Transporte passivo
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Diuréticos usados no tratamento de
pacientes com ICC
Furosemida
Metolazona
Bumetanida
Ácido etacrínico
Indapamida
Hidroclortiazida
Clortalidona
Espironolactona
Trianterene
Amilorida
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Características farmacológicas dos diuréticos
Excreção máxima da fração de sódio
Clearence renal de água livre
Redução do índice de filtração glomerular <
Efeito no fluxo sangüíneo renal
Liberação de prostaglandinas
Efeito vasodilatador sistêmico
Tiazídicos
de alça
5% - 10%
diminuição
25 - 30 mL/min
sem efeito
não
não
20% - 25%
aumento
5 mL/min
aumenta
sim
sim
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Diuréticos - Conduta no paciente refratário
Aumentar a dose do diurético
Passar a administração oral para endovenosa
Acrescentar um segundo/terceiro diurético
Acrescentar dopamina e dobutamina
Iniciar hemofiltração com ou sem diálise, ou
diálise peritoneal
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Arritmias ventriculares induzidas por diuréticos
Diuréticos
Angiotensina II
Catecolaminas
Depleção K+ / Mg++
Digitálicos
Drogas anti-arrítmicas
Exacerbação das
arritmias ventriculares
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Probabilidade de sobrevida
Randomized Aldactone Evaluation Study - RALES
1,00
0,90
0,80
Espironolactona
0,70
0,60
Placebo
0,50
30%
0,00
0
3
6
9
Placebo
841 775 723
Spironolactone 822 766 739
678
698
12 15 18
21 24
27 30 33
36 Meses
Pacientes de risco, n
628 592 565 483 379
669 639 608 526 419
280
316
179 92
193 122
36
43
NEJM, 1999
Insuficiência Cardíaca Congestiva
CONSENSUS - Cooperative North Scandinavian
Enalapril Survival Study
Probabiidade de morte
cumulativa
0,8
NYHA IV
0,7
0,6
Placebo
0,5
0,4
0,3
Enalapril
p=0,003
0,1
0
Placebo:
Enalapril:
1
2
3
4
5
6
7
Meses
8
126 102 78 53 59 53
127 111 95 88 82 79
47 42
73 64
34
59
9
10 11
12
30 24 18 17
49 42 31 26
CONSENSUS Trial Study Group, N Eng J Med, 1987
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Probabilidade de piora da ICC no
PROVED e RADIANCE trials
Probabilidade de falha
do tratamento
0,40
Placebo/diurético
(n=46)
0,30
p<0,037
0,20
Placebo/diurético
e I-ECA (n=93)
Digoxin/diurético
(n=42)
p<0.001
0,10
Digoxin/diurético
e I-ECA (n=85)
30
60
90
Dias
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Vantagens da inibição da enzima conversora de
angiotensina na ICC
Melhora sustentada dos parâmetros hemodinâmicos
Diminui a atividade neuro-hormonal endógena
Melhora a sintomatologia
Diminui a necessidade de diuréticos
Diminui a necessidade de suplementação de potássio
Corrige a hiponatremia
Reduz a frequência e a complexidade das arritmias ventriculares
Prolonga a sobrevida
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Fatores não preditivos da resposta a
longo prazo aos inibidores da ECA na
ICC
 Idade
 Sexo
 Causa da Insuficiência cardíaca
 Gravidade da Insuficiência cardíaca
 Fração de ejeção ventricular esquerda
 Débito cardíaco e pressão pulmonar média
 Respossta hemodinâmica inicial à droga
 Atividade plasmática de renina
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Inibidores da enzima conversora de angiotensina
Menor probabilidade de resposta ao tratamento
 Balanço de sódio positivo atenua a resposta aos
inibidores da ECA
 Pacientes com edema periférico e pressão atrial direita
média >12mmHg
 Insuficiência renal
 Creatinina plasmática > 3,0mg/dL
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Inibidores de enzima conversora de angiotensina (ECA) Efeitos adversos
Efeitos colaterais dependentes do sódio
Hipotensão
Insuficiência renal funcional
Retensão de potássio
Efeitos comuns a todos inibidores da ECA
Tosse
Edema angioneurótico
Efeitos dos inibidores ECA contendo sulfidril
Prurido
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Enzima conversora de angiotensina (ECA) Risco de complicações relativo à hiperatividade do
sistema renina-angiotensina
Todos os fatores de risco são indicadores de pacientes com
ativação marcada do sistema renina-angiotensina
 Depleção de sódio
 Tratamento com alta dose de diurético
 Hiponatremia
 Sintomatologia avançada
Classe I
Classe II
Classe III
Classe IV
0% - 10%
5% - 20%
15%-30%
30% - 50%
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA)
Tratamento de efeitos adversos
Efeitos colaterais relativos ao sódio
Redução da dose do diurético
Redução da dose do inibidor da ECA
Efeitos comuns a todos os inibidores da ECA
Uso descontínuo do inibidor da ECA
Efeitos característicos de alguns inibidores da ECA
Mudança para um agente não sulfídrico
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Probabilidade de sobrevida
Randomized trial of Losartan vs. Captopril in patients
over 65 with heart failure
(Evaluatiaon of Losartan in the elderly study, ELITE)
1,00
0,95
46%
0,90
p=0,035
0,85
0,80
Losartan 50mg/dia (n=3520
Captopril 150mg/dia (n=370)
NYHA: I- II
FE < 40%
0,0
0
100
200
300
Follow-up, dias
400
(48 semanas)
Pitt B et col., Lancet 1997
Insuficiência Cardíaca Congestiva
MDC - Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy trial
Objetivos: Avaliar o efeito do Metoprolol vs. placebo sobre a mortalidade e
necessidade de transplante cardíaco.
Avaliar o efeito do Metoprolol sobre a função cardíaca, capacidade de
exercício, qualidade de vida e readmissão hospitalar.
Follow-up: 12 - 18 meses
Pacientes: 383 (189 placebo e 194 metoprolol)
16-75 anos, FE<0,40
Esquema terapêutico: 100-150 mg/dia (média 108 mg/dia)
(Esquema convencional)
Resultado: Risco de a transplante reduziu 34% (p=0,058) no grupo Metoprlol
Aumento da FE no 6º e 12° mês
Capacidade de exercício aumenta nos 2 grupos no 6º mês mas
apenas no Metoprolol no 12º mês
Classe funcional NYHA - melhora no grupo Metoprolol
Insuficiência Cardíaca Congestiva
60
40
20
0
140
120
100
80
60
40
20
0
Pressão sistólica,
mmHg
*
NS
25
20
15
¨
Linha de base
Metoprolol
Tratamento
prolongado
* p<0,01
¨ p<0,001
10
5
0
*
¨
Índice cardíaco,
L/min/m2
Frequência cardíaca,
bpm
120
100
80
PDFVE, mmHg
Efeito dinâmico do Metoprolol na Insuficiência cardíaca
3
2,5
2
¨
¨
1,5
1
0,5
0
Hjalmarson A et col., Basic Science and Clinical Aspects. New York Marcel Dekker 1993
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Metoprolol na ICC por miocardiopatia dilatada
Nome
Sexo
NYHA
Cardiomegalia
FE
PA
FC
T.S.A
P.L.G.
S.S.
L.C.
63
66
56
68
III
III
II/III
II/III
3+
3+
2/3+
2/3+
32%
35%
30%
33%
120x80
120x80
140x80
120x80
100
98
95
105
T.S.A
P.L.G.
S.S.
L.C.
63
67
56
68
II/III
II/III
II/III
II
41%
43%
41%
42%
110x70
100x60
110x60
120X80
85
87
85
86
Seguimento: 2 meses a 1 ano
3+
3+
2/3+
2+
Lopes AC 1997
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Receptores b-adrenérgicos e função ventricular esquerda
40
p<0,05
p<0,05
Linha de base
Terapia
FEVE, %
30
20
10
0
Metoprolol Placebo
Carvedilol Placebo
Gilbert EM et col., Am J Cardiol 1993
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Efeitos hemodinâmicos e clínicos do Metoprolol na
Insuficiência cardíaca
*
125
*
Melhora, %
100
Placebo
Metoprolol
* p<0,05
75
50
*
25
0
-25
Consumo
Fração de
NYHA
máximo ejeção ventricular
classe
esquerda
funcional de oxigênio
Engelmeier RS et col., Circulation 1985
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Beta Bloqueadores na ICC
1. Regula atividade dos b receptores
 Importante durante o exercício
 não explica a melhora da função ventricular esquerda em repouso,
pois não há aumento da FC.
 a densidade dos b receptores aumenta rapidamente com Metoprolol e
a função ventricular aumenta somente após 1 mês
2. Melhora o metabolismo miocárdico
3. Inibe ação do SRA
4. Inibe a liberação da endotelina e citoquinas
5. Melhora o transporte de cálcio no miócito
6. Altera a síntese protéica e a função mitocondrial e do retículo
sarcoplasmático
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Análise de risco de eventos cardiovasculares nos grupos
placebo e Carvedilol
Carvedilol
Placebo
0
20
40
60
80
100
Tempo, dias
Krum H et col., A H A 1995
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Bloqueadores b-adrenérgicos Condições para resposta à terapêutica
 Miocardiopatia dilatada idiopática
 Frequência cardíaca elevada pré-tratamento
 Norepinefrina plasmática elevada pré-tratamento
 Fração de ejeção ventricular esquerda acentuadamente
diminuída
Insuficiência Cardíaca Congestiva
GESICA - Improved
Survival with
Amiodarone in Heart
Failure trial
1
Mortalidade total
0,9
n=516
Dose: 300mg/dia
Complic.: 6,1%
0,8
0,7
% -sobrevida
0,6
(curvas Kaplan-Meier)
0,5
28%
p=0,016%
Eficácia da
Amiodarona em
pacientes com
miocardiopatia
0,4
0
90
180
270
360
450
540
630
Dias
1
0,95
Morte
súbita
Mortalidade
por ICC
0,9
720
Amiodarona n=256
Controle =260
FC > 90 bpm mortalidade 38,4%
FC < 90 bmp mortalidade 62,4%
0,85
0,8
075
p=0,016
log: rank test
0,7
p=0,016
log: rank test
0,65
0
180
360
540
0
180 360
540
2 anos
720
Doval HC et col., Lancet 1994
Insuficiência Cardíaca Congestiva
EMIAT - European Myocardial Infarct Amiodarone Trial
investigators
Probabilidade de sobrevida
Estimativa de mortes por arritmia e reanimação cardíaca por grupo e FE
1,00
FE =0,31-0,40
0,95
0,90
FE  0,30
0,85
p=0,05 log-rank test
0,80
Amiodarona n=743
Placebo n=643
Kaplan-Meier
0,75
0
6
12
Meses
18
24
0
6
12
18
24
Meses
Julian DG et col., para European Myocardial Infarct Amiodarone Trial Investigators,
Lancet 1997
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Taxa do evento 100 pessoas /dia
Otimização do INR na fibrilação arterial
Isquêmico
60
Sangramento
40
20
0
<2,0
2-2,9
3-3,9
4-4,9
Variação do INR
5,0
N Engl J Med 1995
Insuficiência Cardíaca Congestiva
R.B. feminino, 72 anos - Eletrocardiograma - ICC por Fibrilação Atrial
Lopes AC, 1997
Insuficiência Cardíaca Congestiva
R.B. feminino, 72 anos
Lopes AC, 1997
Insuficiência Cardíaca Congestiva
AP AS ARS
Registro Holter Cardioversor - Desfibrilador
Implantável
VP VS VRS
J.S.
masculino,
55 anos
Miocardiopat
ia Isquêmica
+ ICC
Disciplina Cirurgia Cardiovascular, UNIFESP/EPM
Insuficiência Cardíaca
Congestiva
Marcapasso com
dupla câmara
B.P.S. masculino, 43 anos
Miocardiopatia dilatada +
ICC
Disciplina Cirurgia Cardiovascular,
UNIFESP/EPM
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Tratamento farmacológico da ICC
IV
b-Bloqueadores
Nitratos
Hidralazina
e Nitratos
Digoxina
Inibidores da ECA - Bloq. dos recep. AT1
Espironolactona Diuréticos
NYHA I
Assintomático
FE<35-40%
Diuréticos
combinados
II
III
IV
Sintomas Sintomas
Sintomas
Leves Médios a graves Refratários
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Medidas gerais no tratamento da ICC
Tratamento das doenças associadas
 Controle do peso dos pacientes obesos
 Suspensão do tabagismo
 Tratamento da hipertensão arterial associada, isquemia
miocárdica e arritimia cardíaca
 Correção da anemia e de doenças metabólicas
Restrição moderada do sal
Estímulo ao exerício leve a moderado
Considerar o uso de agentes anticoagulantes/
antiagregadores plaquetários