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Drogas usadas em
desordens de coagulação
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Hemostasia
Palavra originária do grego “haimostasis” = ação ou efeito
de estancar uma hemorragia
“Prevenção da perda de sangue” (Guyton)
MECANISMOS DA HEMOSTASIA:
1. Espasmo Vascular
2. Formação de Tampão Plaquetário
3. Formação de Coágulo Sangüíneo
4. Crescimento Final de Tecido Fibroso
5. Fibrinólise
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1. ESPASMO VASCULAR:
Ocorre imediatamente após um corte ou ruptura de um
vaso sangüíneo
Traumatismo da parede vascular → contração do vaso →
↓ instantaneamente o fluxo sangüíneo para o local de ruptura do
vaso
Mecanismos: reflexos neurais, espasmo miogênico local e
fatores humorais locais provenientes dos tecidos traumatizados e
das plaquetas
Espasmo Miogênico Local é o principal fator:
Vasos de menor calibre: as PLAQUETAS são
responsáveis pela vasconstrição → liberam Tromboxana
A2 (subst. Vasoconstritora)
Quanto maior o trauma, maior o espasmo resultante.
2. Formação do Tampão Plaquetário:
Se a ruptura no vaso sangüíneo é muito pequena, a
oclusão é feita por um TAMPÃO PLAQUETÁRIO e não por
um coágulo sangüíneo.
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PLAQUETAS
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Características físicas e químicas das plaquetas
Trombócitos (thrombus = coágulo)
Pequenos discos redondos ou ovais (1 a 4 µm de Ǿ)
Formados na medua óssea (megacariócitos)
Concentração normal no sangue : 150.000 a 300.000 por µL)
Não possuem núcleo e não podem se reproduzir
Meia-vida de 8 a 12 dias
Remoção (>50%) por macrófagos teciduais no baço
Características Funcionais das Plaquetas
Citoplasma:
Proteínas contráteis: Actina, Miosina e Trombostenina
Resíduos do Retículo Endoplasmático e Aparelho de
Golgi: sintetizam diversar enzimas e armazenam ↑↑ Ca++
Mitocôndrias e Sistema Enzimático: formam ATP e ADP
Sintetizam Prostaglandinas
Fator estabilizador da Fibrina
Fator de crescimento: atua sobre células endoteliais
vasculares, células musculares lisas e fibroblastos =
REPARO DAS PAREDES VASCULARES LESADAS
Membrana Celular: glicoproteínas e fosfolipídeos
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Coágulo Sangüíneo
Começa a se desenvolver
em 15 a 20 segundos se o
traumatismo da parede
vascular for intenso e em 1
a 2 minutos se foi de pouca
importância.
Em lesões menores, após
3 a 6 min., a extremidade
do vaso é preenchida pelo
coágulo.
Depois de 20 a 60 min. o
coágulo tem retração.
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Fatores de
Coagulação mais
importantes
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As células endoteliais formam um revestimento nãotrombogênico nos vasos sangüíneos
Manutenção de uma carga elétrica negativa transmural:
importante para impedir a adesão das plaquetas circulantes
Liberação de ativadores do plasminogênio: ativam a via
fibrinolítica
Ativação da proteína C (envolvida na degradação dos
fatores de coagulação). Neste processo atuam a trombina e
seu co-fator endotelial (trombomodulina).
Produção de proteoglicanos, semelhantes à heparina, que
inibem a coagulação
Liberação de prostaciclina (PGI2), um potente inibidor da
agregação plaquetária
DROGAS ANTICOAGULANTES
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1. HEPARINA
2. ANTICOAGULANTES EFICAZES POR VIA ORAL
3. ANTICOAGULANTES INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA
4. DROGAS ANTIPLAQUETÁRIAS
5. DROGAS TROMBOLÍTICAS (Fibrinolíticas)
6. DROGAS ANTIFIBRINOLÍTICAS
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1. HEPARINA
2 tipos de Heparina são utilizados clinicamente:
Heparina Padrão (não-fracionada)
Heparina de baixo peso molecular (LMWH, lowmolecular-weight heparin)
Heparina Padrão (não-fracionada)
Mais antiga, é um extrato animal
= Heparina Sódica
É uma mistura de mucopolissacarídeos ácidos altamente
eletronegativos
É produzida e liberada pelos mastócitos
Encontrada em grandes quantidades no fígado, nos pulmões e no
intestino
Mecanismo de Ação:
Sua ação anticoagulante depende da presença de um inibidor
endógeno (sangue) da trombina = Antitrombina III
Induz a uma alteração estrutural que acelera a interação da
antitrombina III com os fatores de coagulação
Também catalisa a inibição da trombina pelo co-fator II da
Heparina, um inibidor circulante
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Absorção, Metabolismo e Excreção:
Prescrita mais em unidades (UI) do que em miligramas
A dose deve ser determinada individualmente
Não é absorvida V.O.
Deve ser administrada de forma parenteral
Administração IV produz efeito anticoagulante imediato
Administração SC: observa-se um intervalo de 2 h para o
início da ação da droga
DEVE-SE EVITAR A ADMINISTRAÇÃO IM: taxa de absorção
imprevisível, ocorrência de sangramento local e irritação
Não se liga às proteínas plasmáticas
Não é secretada no leite materno
Não atravessa a placenta
Sua ação é interrompida pela captação e metabolização pelo
sistema retículo-endotelial e fígado e excreção renal da droga
inalterada (principalmente).
Ações Farmacológicas:
Função fisiológica ainda não elucidada
É encontrada em diminutas quantidades no sangue circulante
normal
Os proteoglicanos semelhantes à heparina produzidos pelas
células endoteliais apresentam atividade ANTICOAGULANTE
Diminui a aderência das plaquetas e das células inflamatórias
às células endoteliais
Reduz a liberação do fator de crescimento liberado das
plaquetas
Inibe a metástase de células tumorais
Exerce efeito antiproliferativo sobre vários tipos de músculos
lisos
A terapia com heparina é feita com o paciente internado
Inibe a coagulação do sangue tanto in vivo quanto in vitro
O tempo de coagulação do sangue total e o tempo de
tromboplastina parcial ativado (TTPa) são prolongados
conforme a dose
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Efeitos Adversos:
Hemorragia é a principal reação adversa
A incidência de hemorragia potencialmente letal é baixa,
porém variável
Em 3 a 30% dos pacientes pode ocorrer trombocitopenia
induzida pela heparina de início imediato e tardio (produção
de anticorpos antiplaquetários heparina-dependentes)
Pode ocorrer sangramento no trato urinário e GI e nas
glândulas supra-renais
Contra-indicações:
Absolutas: sangramento grave ou ativo; hemorragia
intracraniana; cirurgia recente do cérebro, medula espinhal ou
olho; hepatopatia ou doença renal grave; aneurisma dissecante
de aorta e hipertensão maligna.
Relativas: hemorragia GI ativa, AVC ou cirurgia de grande
porte recente, hipertensão grave, ameaça de aborto e
insuficiência renal ou hepática grave.
Interações Farmacológicas:
Drogas que inibem a função plaquetária (Aspirina) e
anticoagulantes orais + Heparina aumentam o risco de
sangramento e produzem efeitos sinérgicos
Antagonistas da Heparina:
A PROTAMINA é o antagonista específico da heparina
Utilizada para neutralizar a heparina em casos de hemorragia
grave
PROTAMINA-HEPARINA: ligação imediata e forma um complexo
inerte
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Heparina de baixo peso molecular
(LMWH, low-molecular-weight heparin)
As moléculas de LMWH contêm a sequência pentassacarídica
necessária para a ligação à antitrombina III, porém não a
sequência 18-sacarídica necessária para a ligação à trombina
Em comparação com a Heparina Padrão:
Possui uma atividade de antifator Xa 2 a 4 vezes maior do que
a atividade antitrombina
Apresenta maior disponibilidade
Efeito mais prolongado
Farmacocinética de depuração independente da dose
Não a necessidade de testes laboratoriais: devido a relação
previsível entre o efeito anticoagulante e a dose
Mais eficaz no tratamento da trombo-embolia venosa
A incidência de trombocitopenia é menor
Superdosagem também é tratada com PROTAMINA
Disponível para a administração subcutânea como:
ENOXAPARINA (Lovenox)
DALTEPARINA (Fragmin)
ARDEPARINA (Normiflo)
TINZAPARINA (Innohep)
DANAPARÓIDE (Orgaran) é composto de sulfato de heparina,
sulfato de dermatano e sulfato de condroitina. Apresenta maior
especificidade para o fator Xa que o LMWH
Sangramento não revertido pela protamina
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2. ANTICOAGULANTES EFICAZES POR VIA ORAL
As drogas anticoagulantes geralmente eficazes são
derivados lipossolúveis da 4-hidroxicumarina (agentes
cumarínicos) e indan-1,3-diona (indandiona), que se
assemelham à vitamina K.
Anticoagulantes da indandiona apresentam maior
toxicidade
A Varfarina é o anticoagulante oral de escolha
Os anticoagulantes orais induzem hipocoagulabilidade apenas in
vivo
São antagonistas da Vitamina K:
Vitamina K é necessária para catalisar a conversão dos
precursores dos fatores da coagulação vitamina K-dependente,
os fatores II, VII, IX e X
A regeneração da Vitamina K1 (K1H1) por uma epóxido
redutase é bloqueada pelos anticoagulantes orais
Estes agentes induzem a hipocoagulabilidade ao induzir a
formação dos fatores de coagulação estruturalmente
incompletos
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Absorção, Metabolismo e Excreção da VARFARINA:
Sofre absorção rápida e quase completa
Liga-se extensamente (>95%) às proteínas plasmáticas
O efeito anticoagulante é produzido pela droga não-ligada
Não atravessam a barreira hemato-encefálica
Atravessam a placenta e causam teratogenicidade e hemorragia
no feto
É inativada pelas isozimas P450 hepáticas
Metabólitos hidroxilados são excretados na bile, e a seguir, no
intestino
Ações Farmacológicas da VARFARINA:
É utilizada em paciente internado e ambulatorial (tratamento a
longo prazo)
O efeito anticoagulante só se torna evidente nos testes de
coagulação após o catabolismo dos fatores normais já presentes
no sangue: 5 horas (fator VII), 2 a 3 dias para a protrombina
(fator II)
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Efeitos Adversos:
Hemorragia é o principal
A terapia prolongada com cumarínicos é relativamente isenta de
efeitos adversos
Pode ocorrer sangramento visível (pele, mucosas) ou oculto (GI,
renal, cerebral, hepático, uterino ou pulmonar)
Mais raramente: diarréia, necrose do intestino delgado,
urticária, alopécia, necrose cutânea, dedos dos pés roxos e
dermatite)
Contra-indicação:
Presença de ulceração GI ativa ou pregressa, trombocitopenia,
hepatopatia, doença renal, hipertesnão maligna, cirurgia recente
do cérebro, olho ou medula espinhal, alcoolismo crônico e
gravidez
Superdosagem:
Interrupção da administração do fármaco; administração oral ou
parenteral de Vitamina K1 (fitonadiona).
Hemorragia grave: administração de plasma fresco congelado
ou concentrados de plasma contendo fatores de coagulação
vitamina K-dependentes
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3. ANTICOAGULANTES INIBIDORES
DIRETOS DA TROMBINA
Foram aprovadas 2 drogas
Não envolvem a antitrombina III ou a Vitamina K para
proporciona anticoagulação intravenosa em pacientes com
trombocitopenia induzida por heparina:
LIPIRUDINA (Refludan)
BIVALIRUDINA (Angiomax)
São análogos da IRUDINA (anticoagulante peptídeo
da sanguessuga)
Ligam-se a trombina num complexo 1:1 para inibir a
sua atividade protease
Não se dispõe de antagonistas para estas drogas
INDICAÇÕES CLÍNICAS DA TERAPIA
ANTICOAGULANTE COM HEPARINA E VARFARINA
Proporciona um tratamento profilático para distúrbios
trombo-embólicos venosos e arteriais
São ineficazes para os trombos já formados, embora
possam impedir sua propagação
Principais indicações:
Trombose Venosa Profunda
Embolia Arterial
Fibrilação Atrial
Angina Instável e Infarto do Miocárdio
Coagulação Intravascular Disseminada
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4. DROGAS ANTIPLAQUETÁRIAS
A formação de agregados plaquetários no sangue e de trombos no
sangue arterial pode causar vasoespasmo e oclusão coronarianos,
infarto do miocário e AVC, contribuindo para o desenvolvimento da
placa aterosclerótica
Drogas antiplaquetárias tem função profilática na trombose arterial e
função profilática e de tratamento farmacológico no infarto do
miocárdio e AVC
Aspirina: inibe a agregação plaquetária (baixas doses) e prolonga o
tempo de sangramento.
Promove inibição irreversível da COX
TICLOPIDINA (Ticlid) e o CLOPIDOGREL (Plavix): inibem de modo
irreversível a ativação das plaquetas ao bloquear os receptores
purinérgicos específicos de ADP na membrana plaquetária
ABCIXIMAB
(ReoPro),
EPTIFIBATIDA
(Intergrillin)
e
TIROFIBANA (Aggrastat) interrompem a interação do fibrinogênio e
do fator de von Willebrand com o complexo GPIIb/IIIa plaquetário
Via do Ácido Araquidônico
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SISTEMA FIBRINOLÍTICO:
a lise dos Coágulos Sangüíneos
Agentes Fibrinolíticos
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5. DROGAS TROMBOLÍTICAS (Fibrinolíticas)
Causam a lise dos coágulos formados nas artérias e veias e
restabelecem a perfusão tecidual
Mecanismo de ação:
São ativadores do plasminogênio
O agente ideal é aquele que pode ser adm. IV para produzir
fibrinólise seletiva do coágulo sem ativar o plasminogênio
plasmático
Agentes de 1ª geração: não são seletivos do coágulo
Agentes de 2ª geração: ligam-se a fibrina do coágulo e
ativam mais a fibrinólise que a fibrinogenólise
Agentes de 3ª geração: apresentam seletividade para a
fibrina e propriedades farmacocinéticas superiores
Agentes de 1ª geração: Estreptoquinase (Streptase, Kabikinase)
Uma proteína não-enzimática produzida por estrecptococos βhemolíticos do grupo C de Lancefield: é um ativador de
plasminogênio de ação indireta
Adm. Sistêmica: pode produzir lise significativa de êmbolos
pulmonares e venosos profundos agudos e trombos arteriais
agudos
Adm IV ou intracoronariana: efetiva para recanalização após
Infarto do Miocárdio, bem como para aumentar a sobrevida a curto
prazo
Complicações do uso: hemorragia, febre e reações alérgicas ou
anafiláticas
Possui 2 Meias-vidas: 11 a 13 min (distribuição da droga e à
inibição por anticorpos circulantes) e 23 a 29 min (perda da
atividade enzimática)
Uroquinase:não se liga avidamente à fibrina.
Ativa diretamente o plasminogênio circulante e o ligado à
fibrina
Meia-vida: 10 a 20 min
Deriva de células humanas. Não é antigênica.
Uso: Embolia pulmonar recente
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Agentes de 2ª e 3ª gerações:
Principal ativador fisiológico do plasminogênio no sangue =
“ativador de plasminogênio de tipo tecidual (t-PA, alteplase)” =
obtida pela tecnologia do DNA recombinante
Apresenta alta afinidade de ligação pela fibrina.
Após adm. IV, produz uma ativação do plasminogênio
seletiva para a fibrina
O plasminogênio circulante também pode ser ativado em
altas doses de t-PA ou tratamento prolongado
É MAIS EFICAZ QUE A ESTREPTOQUINASE PARA A
REPERFUSÃO CORONARIANA
A retrombose com t-PA é maior, possivelmente devido à
rápida depuração (meia-vida: 5 a 10 min.)
Torna-se necessário a administração de várias doses
Variantes do t-PA humano: RETEPLASE e TENECTEPLASE
6. DROGAS ANTIFIBRINOLÍTICAS
Regulador
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&
Tranexamic acid
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