Genótipo
Fenótipo é qualquer característica
mensurável.
Genótipos Mendelianos são sempre
discretos, mas fenótipos podem ser
discretos ou contínuos.
Ambiente
Caixa Preta
Fenótipo
A grande maioria de fenótipos não tem categorias
discretas e não tem um gene que seja necessário e
suficiente para explicar sua variação
Complexidade
Fenótipos em geral não são passados de uma geração
para a outra.
Gametas são!
Os gametas são o mecanismo de transferência de
informação genética. Estes gametas sempre ocorrem em
algum contexto ambiental para produzir os fenótipos.
Doenças Genéticas em humanos:
Categoria
Incidência (% de nasc.vivos)
• Mendeliana Simples
• Cromossômica
• Herdada irregularmente
(Ð penetrância, G x E, oncogenes)
• Caracteres Poligênicos com h2 > 0.3
9.00%
65.41%
•
77.31%
TOTAL:
A grande maioria de fenótipos não tem categorias
discretas e não tem um gene que seja necessário e
suficiente para explicar sua variação
1.25%
1.65%
Isto explica a recepção negativa do
Mendelismo quando foi publicado, e
quando foi redescoberto em 1900.
1
Mendelismo após 1908
• Hardy e Weinberg ajudaram a estabelecer
que várias características eram Mendelianas
• Mesmo assim, a maioria dos caracteres
quantitativos não pode ser vista em um
enfoque Mendeliano simples
• A maioria dos caracteres era quantitativa
• Portanto, muitos acreditavam que um
mecanismo alternativo e mais importante de
hereditariedade existia, além do
Mendelismo.
Lei da regressão para a mediocridade
Francis Galton
Por quê?
O Mendelismo NÃO foi capaz de
explicar os padrões de herança
para a grande maioria da variação
fenotípica
• "A implicação da teoria de seleção
natural, de que selecionando-se os
indivíduos mais extremos da população
a próxima geração mover-se-á na
direção selecionada, é agora
reconhecida como errada”
Thomas Morgan
Ronald A. Fisher
• Em 1913 convenceu- se do Mendelismo
• Em 1916 submeteu um manuscrito que
explicava a herança de caracteres
quantitativos através de fatores
Mendelianos - rejeitado em várias
revistas
• Fisher pessoalmente pagou para que ele
saisse na Royal Society of Edinburgh in
1918
O artigo de Fisher, em 1916: “The
Correlation Between Relatives On The
Supposition of Mendelian Inheritance”
• Quando publicado, encerrou toda oposição séria ao
Mendelismo, e estabeleceu a base genética para a
seleção natural.
• Forneceu os fundamentos para cruzamentos
animais e vegetais modernos e para a epidemiologia
• Apresentou novas técnicas estatísticas, tais como
a ANOVA - Análise de Variância, que definiram a
base da estatística moderna e seriam rapidamente
usadas em todos ramos da ciência empírica.
2
Duas formas não mutuamente
excludentes de genótipos discretos
produzirem fenótipos contínuos:
• Variação ambiental
• Poligenes
Normas de Reação
Variação ambiental
O mesmo genótipo pode responder diferentemente a
alterações no ambiente.
→ indivíduos com o mesmo genótipo podem apresentar
variação no fenótipo em função de influências ambientais.
A forma como um genótipo responde ao meio ambiente é
chamada de norma de reação daquele fenótipo
Normas de Reação
Neste experimento (Clausen et al.
1958), 7 plantas do gênero Achillea
foram cortadas e plantadas em três
seções separadas:
Mutações em Drosophila
melanogaster conferem
diferentes tamanhos aos
olhos destas moscas. No
entanto, este tamanho
também varia em função
da temperatura a que as
moscas estão expostas.
•
Uma seção de cada planta
foi plantada ao nível do mar,
•
A segunda seção foi
plantada em altitude média
(1400 m),
•
e a última parte foi crescida
em alta altitude (3000 m).
•
As 3 plantas em cada
coluna tem genótipos
idênticos.
•
Cada planta (#4.....#16) tem
um genótipo único.
Normas de Reação
O que este experimento
nos diz sobre o
genótipo?
Claramente, o fenótipo de cada
clone depende do ambiente
onde cresce.
Além disso, é impossível se
concluir claramente sobre o
efeito da altitude no
crescimento, uma vez que
algumas das plantas cresceram
melhor com a altitude, enquanto
outras cresceram melhor
próximas ao nível do mar
Este gráfico, baseado nos dados anteriores, indicam como os 3 clones de
cada indivíduo respondem às diferentes altitudes a que foram expostas.
Cada linha é a norma de reação daquele genótipo em função do ambiente
em que este clone está crescendo.
Podemos então concluir deste experimento:
• Um único genótipo pode
produzir vários fenótipos
diferentes, dependendo do
ambiente.
• Um único fenótipo pode
ser produzido por vários
genótipos diferentes,
dependendo do ambiente.
3
• Variação ambiental
• Poligenes
Poligenes
1 Locus: Altura proporcional ao número de Alelos A
Número de Indivíduos
Duas formas não mutualmente
excludentes de genótipos discretos
produzirem fenótipos contínuos:
200
160
120
Aa
80
40
aa
AA
0
158
173
188
Altura em cm
Poligenes
Poligenes
Número de Indivíduos
2 Loci: Altura proporcional ao número de Alelos A
300
Loci Múltiplos
aaBB
Aabb
AaBb
250
200
150
aaBb
Aabb
100
AABb
AaBB
50
0
aabb
158
AABB
165
173
180
188
Altura em cm
Ronald A. Fisher
Poucos Loci
Muitos Loci
Variação Ambiental: O locus autossômico Fosfatase
Ácida tem 3 alelos comuns em humanos: A, B e C
• Fisher observou que quando vários loci
estão determinando um fenótipo, várias
classes diferentes podem ser produzidas
pela conjunção de diferentes alelos
neste loci distintos.
• Dessa forma, quanto mais loci estiverem
controlando um caráter, maior a
possibilidade de formação de fenótipos
com valores distintos, o que nos
aproxima de uma curva normal.
4
Dois aspectos essenciais à maioria de
características genéticas
•
•
Complexidade da relação entre genótipo e
fenótipo que representa uma interação
entre múltiplos fatores genéticos e
ambientais
A confusão entre relações de causação e
de causas da variação em sistemas
complexos que requer o estudo em nível
populacional
Complexidade
Fenótipos em geral não são passados de uma
geração para a outra.
Como vimos, os gametas são o mecanismo de
transferência de informação genética. Estes
gametas sempre ocorrem em algum contexto
ambiental para produzir os fenótipos.
O que é a Anemia Falciforme?
Anemia falciforme é
uma doença genética
causada por um locus
único, autossômico,
recessivo
Anemia falciforme é
uma doença genética
causada por um locus
único, autossômico,
recessivo
Mas será que é?
A mutação
Anemia falciforme é um alelo simples, autossômico,
codominante para a mobilidade eletroforética
5
O alelo S é um
alelo simples,
autossômico,
dominante para a
falciformização
em baixas tensões
de oxigênio
Infecção de uma hemácia pelo
parasita da malária
• Células falciformes são filtradas
preferencialmente no baço
• células infectadas com malária são
freqüentemente filtradas pois o processo de
“falciformização” ocorre antes do parasita
completar o ciclo de vida
• O alelo S é portanto, um alelo autossômico,
dominante para resistência à malária.
Perda de oxigênio nos capilares
• Capilares permitem a passagem
de apenas 1 hemácia de cada vez
• falciformização é mais extrema
em homozigotos SS
• Hemácias muito deformadas
podem entupir os capilares,
provocando deficiências locais na
distribuição de sangue
• Hemácias muito deformadas
freqüentemente se rompem
A maioria de mortes devido a anemia
falciforme e malária ocorrem antes da fase
adulta. Lembrem-se que viabilidade é o
fenótipo de viver até a fase adulta!
• Em um ambiente sem malária, o alelo S é um alelo
recessivo para viabilidade uma vez que apenas os
homozigotos desenvolvem a anemia falciforme.
• Em um ambiente com malária, o alelo S é um
alelo sobredominante para viabilidade uma vez
que apenas os heterozigotos são resistentes à
malária e não desenvolvem anemia falciforme.
O Alelo para a anemia falciforme é
autossômico, recessivo para o
fenótipo de anemia hemolítica
Dependendo do fenótipo, e do ambiente, o
alelo S pode ser:
•
•
•
•
•
Um alelo recessivo
Um alelo codominante
Um alelo dominante
Um alelo sobredominante
Dominância, recessividade, etc. não são
propriedades dos alelos, mas referem-se à
relação entre o genótipo e o fenótipo em um
contexto ambiental
6
Dois aspectos essenciais à maioria de
características genéticas
•
•
Complexidade da relação entre genótipo e
fenótipo que representa uma interação
entre múltiplos fatores genéticos e
ambientais
A confusão entre relações de causação e
de causas da variação em sistemas
complexos que requer o estudo em nível
populacional
Causação e Causas da Variação
• O que Fisher determinou foi que existem fatores
genéticos e ambientais que estão explicando parte
da variação encontrada na determinação de um
fenótipo.
• Existe uma diferença importante entre “relações
de causa e efeito” e explicar causas da variação.
Feto p/p desenvolve em
ambiente uterino pobre
em fenilalanina
Fenilcetonúria
Dieta
Normal
Dieta pobre
em
fenilalanina
Mãe p+/p cria ambiente
uterino pobre em
fenilalanina
Inteligência
Normal
Bebê p/p cresce
com cérebro
Normal
Fenilcetonuria (PKU)
Feto p+/p desenvolve em
ambiente uterino rico em
fenilalanina
Dieta
Normal
Dieta pobre
em
fenilalanina
Mãe p/p em dieta
normal cria ambiente
intrauterino rico em
fenilalanina
Deficiência
mental
Bebê p+/p cresce
com cérebro
anormal
Deficiência
mental
Deficiência
mental
•Criança homozigota para deficiência a enzima,
quando exposta a ambiente pobre em fenilalanina
desenvolve normalmente
•Esta mesma criança se exposta a ambiente rico em
fenilalanina apresenta deficiência mental
•NOTE: Deficiência mental não é herdável, e
sim a resposta a dieta
7
Escorbuto e PKU
Escorbuto
Homozigosidade para um
Alelo Não functional
• Vitamina C é essencial para síntese de colágeno
• Maioria de mamíferos pode sintetizar Ac.
ascórbico, mas primatas são homozigotos para um
alelo não funcional
• Ind. em dieta deficiente em Vitamina C
desenvolvem lesões de pele, vasos sangüíneos
friáveis, perda de dentes e eventualmente morrem.
Deficiência Enzimática
Dieta
Fenótipo (doença ou
não)
PKU e Escorbuto são doenças genéticas?
Em 1916, Fisher percebeu que:
PKU é considerada uma doença genética
•
Escorbuto não!
•
Porquê?
Existe uma confusão entre relações de causa e
efeito e causas da variação!
Freqüência Relativa na População
Maioria de caracteres é influenciada tanto por variação
genética quanto ambiental: frequentemente isto resulta em uma
distribuição normal. P.ex., Colesterol em Framingham, MA
150
220
•
Poderia examinar as causas da Variação, mas
não as relações de causa e efeito de fenótipos
quantitativos.
Portanto, o que importa a respeito de um
fenótipo individual não é seu valor, mas o tanto
que ele desvia da média da população; Ou seja,
o foco está na variação
Herança quantitativa não pode ser estudada em
indivíduos, mas apenas entre indivíduos em uma
população.
A distribuição normal pode ser
completamente descrita por apenas 2
números: A média (μ) e a Variância (σ2)
290
Colesterol Total no Soro em mg/dl
8
Façamos x o valor de uma característica
• A média (μ) é o valor médio, ou esperado
de x.
• A média mede onde a distribuição está
centrada
• Se você tem uma amostra de n observações,
x1, x2, …, xn, então μ pode ser estimado por:
x = (x1 + x2 + … + xn)/n
Distribuições Normais com médias e variâncias diferentes
• A variância (σ2) é a média ou valor esperado do
quadrado do desvio de x da média, ou seja (x−μ)2
• A variância mede o quanto de dispersão existe na
distribuição (quão larga, ou estreita ela é)
• Se temos uma amostra de n observações, x1, x2,
…, xn, então σ2 dado μ pode ser estimada por:
s2 = [(x1- μ)2 + (x2-μ)2 + … + (xn- μ)2]/n
• Se não sabemos μ, então σ2 é estimada por:
s2 = [(x1- x)2 + (x2-x)2 + … + (xn- x)2]/(n-1)
Modelo de Fisher
Pij = μ + gi + ej
Ele está simplesmente “dizendo” que parte do fenótipo é
determinado por um componente genético (gi) e parte por um
componente ambiental (ej).
Modelo de Fisher
Modelo de Fisher
Pij = μ + gi + ej
Pij = μ + gi + ej
O fenótipo médio para a população:
μ = ΣiΣjPij/n
em que n é o número de indivíduos amostrados.
O desvio genotípico para o genótipo i é o
fenótipo médio do genótipo i menos o
fenótipo médio da população total:
gi = ΣjPij/ni - μ
em que ni é o número de indivíduos com o genótipo i.
9
Modelo de Fisher
Modelo de Fisher
Pij = μ + gi + ej
Pij = μ + gi + ej
O desvio ambiental é o desvio do fenótipo de um
indivíduo em relação ao fenótipo médio de seu
genótipo:
ej =Pij - ΣjPij/ni = Pij-(gi+μ)=Pij-μ-gi
Embora chamado de desvio “ambiental”, ej
realmente mede todos os aspectos do indivíduo
que não são explicados pelo genótipo neste
modelo aditivo simples.
Modelo de Fisher
Modelo de Fisher
Pij = μ + gi + ej
Pij - μ = gi + ej
σ2p = Variância Fenotípica
σ2p = Média (Pij - μ)2
σ2p = Média (gi + ej)2
Modelo de Fisher
σ2p = Média(gi2) + Média(2giej) + Média(ej2)
Uma vez que o desvio “ambiental” mede na
verdade todos os aspectos do fenótipo do
indivíduo que não são explicados pelo genótipo,
esta interação por definição tem um valor de 0.
σ2p = Média(gi + ej)2
σ2p = Média(gi2 + 2giej + ej2)
σ2p = Média(gi2) +
Média(2giej) +
Média(ej2)
Modelo de Fisher
σ2p = Média(gi2) + Média(ej2)
σ2p = σ2g + σ2e
Variância Fenotípica
10
Modelo de Fisher
Modelo de Fisher
σ2p = Média(gi2) + Média(ej2)
σ2p = σ2g + σ2e
σ2p = Média(gi2) + Média(ej2)
σ2p = σ2g + σ2e
Variância Genética
Variância ambiental
(Na verdade, toda variância não
explicada pelo modelo genético)
Modelo de Fisher
σ2p =
σ 2g
+
Modelo de Fisher
σ 2e
σ2p =
σ 2g
+
σ 2e
Variância fenotípica = Variância Genética + Variância ambiental
Variância fenotípica = Variância Genética + Variância não explicada
Dessa forma, Fisher particionou as causas da
variação fenotípica em uma porção explicada
por fatores genéticos e uma porção não explicada
Esta partição das causas da variação apenas
podem ser feitas no nível da população.
O fenótipo de um indivíduo é uma interação
inseparável entre genótipo e ambiente.
ApoE e colesterol em uma população canadense
3/3
Freqüência relativa
μ= 174.6
σ2p = 732.5
3/4
4/4
2/2
2/3
2/4
Colesterol total no soro (mg/dl)
11