ANEXO : COMPLEMENTAÇÃO TEORIA CLASSIFICAÇÃO E CARACTERÍSTICAS DOS ANTIOXIDANTES 1 ­ Antioxidantes para sistemas medicamentosos lipófilos: 1.1­ NATURAIS: a) Tocoferóis : São líquidos viscosos de cor amarelada, encontrados, em quantidades variadas, nos óleos vegetais. Utiliza­se uma mistura dos isômeros (da alfa e gama), em concentrações de 0,3­0,075% para preparações oleosas. Acima dessas concentrações, podem favorecer a oxidação. Fisiologicamente não oferecem inconvenientes. São sinérgicos com os ácidos cítrico, tartárico, fosfórico, ascórbico e com aminoácidos. b) Acido nordiidroguaiacético (NDPGA): Extraído de resina de Larrea varicata. Pó cristalino, branco, praticamente insolúvel em água, solúvel em óleos. Usado em preparações oleosas, incluindo­ se soluções de vitaminas A e D e essências (0,01­0,025%). 1.2­ SINTÉTICOS: a) Terc­butilidroxianisol (BHA): Pó cristalino, branco e aromático. Praticamente insolúvel em água, solúvel em óleos. Comercialmente, e uma mistura dos isômeros 2,3 e 2,4. E sinérgico com os ácidos cítrico e fosfórico, com BHT, metionina e galatos. Usado para preparações oleosas (0,005­0,02%). b) Di­terc­butilidroxitolueno (BHT): Massa cristalina, branca e inodora. Praticamente insolúvel em água, solúvel em óleos. Usado em preparações oleosas, particularmente para vitamina A e carotenos. Usado a 0,01­0,02%. E sinérgico com os ácidos cítrico e fosfórico e BHA. Fisiologicamente, não e tão inerte quanto se pensava. c) Ésteres do acido gálico: Pós cristalinos branco­amarelados. Usados para preparações oleosas, na concentração de 0,005­0,05%. E sinérgico com os ácidos cítrico e fosfórico e com a lecitina. Normalmente, e usado em associação a um quelante. Os mais usados são os de propila, octila e dodecila.
d) Palmitato de ascorbila: Cristais brancos com odor citrino. Torna­se mais efetivo, quando associado a outro agente antioxidante. Usado para preparações oleosas (0,2­0,3%). 2­ Antioxidantes para sistemas medicamentosos hidrófilos: 2.1­ COMPOSTOS INORGANICOS DE ENXOFRE: a) Bissulfito de sódio: NaHSO Cristais brancos ou amarelados, com odor de dióxido de enxofre, solúveis em água. Usado em preparações aquosas (ate 0,2%). Apresenta pequena quantidade de Metabissulfito de sódio. b) Metabissulfito de sódio: Na S O Idem ao anterior. Formado pela desidratação do Bissulfito de sódio. c) Sulfito de sódio: Na SO Este e os compostos acima, liberam acido sulfuroso, que e o agente ativo propriamente dito. Devido a seus sabores e odores desagradáveis, são impróprios para uso em preparações de administração oral. Como desvantagem, ha a pequena volatilização do acido sulfuroso, o que torna problemática sua utilização em preparações que devam ser submetidas ao calor (esterilização). Não são quimicamente indiferentes (reações de sulfonação), São usados as concentrações de 0,005­0,2%. 2.2­ COMPOSTOS ORGANICOS DE ENXOFRE: a) Acido tioglicólico HS­H C­COOH b) Acido Tiolactico H C­CH­COOH c) Glutation d) Cisteina HS­H C­CH­COOH Sua atividade se baseia na fácil transformação do correspondente ditiocomposto. As concentrações utilizadas são da ordem de 0,05 a 0,15%. Apresentam sabor e odor repugnantes, o que impede seu emprego em preparações para a via cutânea e para a via oral 2.3­ OUTROS: a) Acido Ascórbico: Também se utiliza o seu sal sódico, em concentrações de 0,01­0,05%. E adequado como antioxidante para medicamentos de administração cutânea e parenteral. Fisiologicamente, e desprovido de perigo. Atua também como sinérgico. 3­ Antioxidantes secundários (ou indiretos): São, também, conhecidos como “SINERGICOS” e incrementam a ação do antioxidante primário. Por promoverem a sua regeneração, propiciarem um pH favorável ao meio ou por serem complexantes de metais (agentes seqüestrastes ou quelantes), catalisadores da oxidação. a) Acido Cítrico: Especialmente ativo para óleos vegetais. Utilizado a 0,005­0,01%.
b) Acido Tartárico: Usado a 0,01­0,02%. c) Acido Etilenodiaminotetracético (EDTA) e seus sais: Desativador de cobre e ferro, quando associado ao alfa­tocoferol. E um agente quelante, usado em concentrações ate 0,02%. d) Derivados do Ácido Fosfórico: Utiliza­se o monofosfato neutro e acido, nas concentrações de 0,005­0,01%. São especialmente ativos em combinação com BHA, BHT e NDGA. e) Fosfatos Orgânicos: Utilizados na concentração de 0,005­0,01%. Utiliza­se, especialmente, o decilfosfato e o hexosafosfato.
AGENTES SUSPENSORES MAIS UTILIZADOS 1­ PARA VEÍCULOS AQUOSOS: 1.1­ GOMA ARÁBICA: Usada, geralmente, em suspensões orais, na concentração de 5­15%. Origina soluções acidas (a 1,5%, em água pH= 2,6). Sua viscosidade não varia com o pH, compreendido entre 4 e 10. Deve ser utilizada com conservantes, como os parabenos. Incompatibilidades: fármacos alcalinos, precipita em presença de metais pesados e taninos, e soluções alcoólicas superiores a 35%. 1.2­ GOMA ADRAGANTE: Emprego em suspensões de uso interno e externo, na concentração de 1­2%. Apresenta viscosidade máxima a pH 5; podendo ser usada na faixa de 4 a 6. Incompatibilidade: precipita em soluções alcoólicas superiores a 40%; solidifica em presença de subnitrato de bismuto e anions trivalentes como fosfato sódico ou citrato sódico. 1.3­ ALGINATO DE SÓDIO: Sal sódico do acido algínico, de caráter aniônico, usado em suspensões para uso interno e externo. Apresenta viscosidade máxima a pH igual ou maior que 5, com boa estabilidade na faixa de 4 a 11,6. E solúvel em água e álcool, dando géis sólidos a 5%. Am álcool diluído da soluções mais viscosas que na água. E aconselhável o uso de conservantes. Incompatibilidades: em pH < 3, decompõem­se liberando o acido algínico; precipita­se em soluções alcoólicas a 30­40%; íons metálicos (cátions Ca, Al e Cu) originam espessamento das soluções, por formação de sais insolúveis. 1.4­ METILCELULOSE: Mais utilizada para suspensões orais. No comercio, existem 6 tipos com as seguintes viscosidades medias : 15, 25, 100, 400, 1500, 4000 (soluções a 2%). Incrementando sua viscosidade na faixa alcalina. Incompatibilidades: fenóis, taninos, eletrólitos. 1.5­ CARBOXIMETILCELULOSE SODICA: Empregada em suspensões para uso interno e externo. No comércio, apresenta­ se em 3 tipos: Alta viscosidade.................1500 CP (Sol. 1% a 20°C) Media viscosidade...........400 a 600 CP (Sol. 2% a 20°C) Baixa viscosidade.............25 a 50 CP (Sol. 2% a 20°C) Apresenta boa estabilidade em pH 3 a 11,5. Incompatibilidades: por seu caráter aniônico, e incompatível com detergentes e conservantes catiônicos; precipita por ação dos ácidos de Hg, Cr, Fe, Al, Ag, Pb; por aquecimento a 60°C. 1.6­ CARBOPOL 934: Polímero carboxivinílico aniônico de elevado peso molecular. Facilmente dispersível em água, originando soluções ácidas (sol. A 1% pH=3). Sua neutralização (carbonato de sódio, hidróxido de sódio) origina soluções concentradas viscosas límpidas. Como conservantes habituais usa­se os parabenos, benzalcônio, metiolate, etc... Incompatibilidades: precipita por ação do acido benzóico e seu sal sódico. As dispersões neutralizadas sofrem oxidações em presença de luz. Eletrólitos como Zn e Bi interferem com a estabilidade das suspensões. 2­ PARA VEICULOS OLEOSOS:
­ Os mais utilizados são: Lanolina a 5­6% em óleos vegetais. Cera branca a 1%. Óleo de rícino : origina suspensões de elevada viscosidade, principalmente em injetáveis e oftálmicos. Monoestearato de alumínio a 2% em suspensões injetáveis.