1
LÍVIA SILVA SOUSA
DESENVOLVIMENTO DE FORMULAÇÃO DE IBUPROFENO COMPRIMIDO E
AVALIAÇÃO DO SEU PERFIL DE DISSOLUÇÃO
Monografia apresentada ao curso de
graduação em Farmácia da Universidade
Católica de Brasília, como requisito
parcial para aprovação na disciplina de
Trabalho de Conclusão de Curso II.
Orientador: MSc. Wilsione José Carneiro
Brasília
2011
2
Monografia de autoria de Lívia Silva Sousa, intitulada “DESENVOLVIMENTO
DE FORMULAÇÃO DE IBUPROFENO COMPRIMIDO E AVALIAÇÃO DO PERFIL
DE DISSOLUÇÃO”, apresentada como requisito parcial para obtenção de grau de
bacharel em Farmácia da Universidade Católica de Brasília, em (DATA DE
APROVAÇÂO), defendida e aprovada pela banca examinadora abaixo assinada:
Prof. Mestre Wilsione José Carneiro
Orientador
Farmácia - UCB
Prof. Dra. Silvia Keli de Barros Alcanfor
Farmácia - UCB
Profa. Mestre Kélia Xavier Resende
Farmácia - UCB
Brasília
2011
3
À Deus, que sempre me deu força e guiou
meus caminhos. Aos meus pais, João e
Conceição, por toda dedicação e carinho.
À minha irmã, Giovana, por estar sempre
ao meu lado.
4
AGRADECIMENTO
A Deus pelo dom da Vida e pela força e tranqüilidade encontradas nos
momentos difíceis em que recorri a Ele.
Aos meus pais, João Alves e Maria da Conceição pela dedicação e carinho
durante toda a caminhada na universidade.
À minha irmã Giovana que sempre me presenteou com seu carinho e seu
apoio.
Ao meu namorado João Ricardo, pela compreensão, paciência e carinho nos
momentos ao meu lado.
Aos colegas de graduação, pelos momentos de estudo e também de
descontração, pelos ótimos cinco anos de convivência.
Às minhas amigas da UCB, por todos os momentos vividos e que levarei
comigo para sempre. Pelas risadas, choro, viagens, conversas, estudos, por tudo.
Muito obrigada.
À Christiane Moraes, que esteve comigo do primeiro ao último dia de aula.
Que me fez crescer, aprender e ser uma pessoa melhor, que me acompanhou em
todos os trabalhos, provas, aulas, palestras, seminários, artigos e até no Trabalho de
Conclusão de Curso. Muito obrigada pela amizade e pela doçura.
Aos amigos de Anápolis, onde de passei o último semestre de graduação,
pela força e pela companhia.
À Renata Oliveira, técnica dos laboratórios do curso de Farmácia, pela
disponibilidade e auxílio durante a realização desse trabalho.
A todos os professores que me auxiliaram na caminhada da universidade.
Ao professor Wilsione Carneiro, que guiou essa nova experiência na área de
Tecnologia Farmacêutica e que me abriu novos caminhos.
5
“O correr da via embrulha tudo. A vida é
assim: esquenta e esfria, aperta e daí
afrouxa, sossega e depois desinquieta. O
que ela quer da gente é coragem.”
João Guimarães Rosa
6
RESUMO
Referência: SOUSA, Lívia Silva; Título: Desenvolvimento de Formulação de
Ibuprofeno Comprimido e Avaliação do Perfil de Dissolução. 53 folhas. Farmácia –
Universidade Católica de Brasília, Brasília, 2011.
O ibuprofeno é um antiinflamatório não-esteroidal (AINE) que possui propriedades
analgésicas, antiinflamatórias e antipiréticas. É recomendado para febre, enxaqueca,
dismenorréia primária e outras dores leves a moderadas. O desenvolvimento do
comprimidos
foi
baseado
no
medicamento
referência,
Dalsy®,
utilizando
concentrações usuais dos excipientes presentes no medicamento referência. Os
núcleos (comprimidos) de ibuprofeno foram obtidos utilizando-se a técnica de
compressão direta e sem revestimento. O presente trabalho também avaliau o perfil
de dissolução in vitro do medicamento teste e do medicamento referência,
mostrando que os mesmos são equivalentes farmacêuticos, pois apresentaram
gráficos de liberação versus tempo muito semelhante, além de apresentarem
aprovação em outros testes farmacopéicos em que foram submetidos. Todas as
análises foram baseadas na monografia de ibuprofeno comprimidos da Farmacopéia
Brasileira – 4ª Edição.
Palavras-chave: Ibuprofeno. Comprimidos. Desenvolvimento de formulação.
Compressão direta. Perfil de dissolução.
7
ABSTRACT
Ibuprofen is a non steroidal antiinflammatory drug (NSAID) that has analgesic,
antiinflammatory and antipyretic properties. It is recommended for fever, migraine,
primary dysmenorrhea and other aches mild to moderate. The development of the
tablets was based on the reference drug, Dalsy®, using the usual concentrations of
these excipients presents in the drug reference. The cores (tablets) of ibuprofen were
obtained using the technique of direct compression and uncoated. This work also has
to evaluate the in vitro dissolution profile of the drug test and reference drug, showing
that they are pharmaceutical equivalents, since their release versus time graphs are
very similar, also present in other tests approved pharmacopoeia where they were
submitted. All tests were based on the monograph of ibuprofen tablets of the
Brazilian Pharmacopoeia - 4th Edition.
Keywords: Ibuprofen. Tablets. Formulation development. Direct compression.
Dissolution profile.
8
SUMÁRIO
INTRODUÇÃO .......................................................................................................... 10
OBJETIVOS .............................................................................................................. 12
1.GERAIS........................................................................................................ 12
2. ESPECÍFICOS ........................................................................................... 12
REVISÃO DA LITERATURA .................................................................................... 13
1. IBUPROFENO .............................................................................................. 13
2. MECANISMO DE AÇÃO, ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS E
FARMACODINÂMICOS .................................................................................... 13
3. ESTUDOS DE PRÉ-FORMULAÇÃO ............................................................ 14
4. EXCIPIENTES .............................................................................................. 16
4.1 Diluentes ......................................................................................... 18
4.2 Aglutinantes ................................................................................... 20
4.3 Desintegrantes ............................................................................... 21
4.4 Lubrificantes, deslizantes e antiaderentes .................................. 23
5. MÉTODOS DE COMPRESSAO ................................................................... 25
5.1 Granulação por via seca................................................................ 25
5.2 Granulação por via úmida ............................................................. 25
5.3 Compressão direta......................................................................... 26
6. DISSOLUÇÃO .............................................................................................. 27
7. PERFIL DE DISSOLUÇÃO ........................................................................... 28
METODOLOGIA ....................................................................................................... 31
1. MATÉRIAS-PRIMAS ..................................................................................... 31
2. EQUIPAMENTOS E ACESSÓRIOS ............................................................. 32
3. PLANEJAMENTO ESTATÍSTICO DA FORMULAÇÃO E PERFIL DE
DISSOLUÇÃO .................................................................................................. 32
4. MÉTODOS .................................................................................................... 34
RESULTADOS E DISCUSSÃO ................................................................................ 36
1. MANIPULAÇÃO ............................................................................................ 36
2. COMPRESSÃO ............................................................................................ 37
9
3. PESO MÉDIO ............................................................................................... 37
4. DUREZA ....................................................................................................... 38
5. PERFIL DE DISSOLUÇÃO .......................................................................... 40
CONCLUSÃO ........................................................................................................... 46
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................... 47
ANEXOS ................................................................................................................... 52
10
INTRODUÇÃO
Segundo Ansel o medicamento é definido como:
O agente destinado a diagnóstico, mitigação, tratamento, cura ou prevenção
de doenças em seres humanos ou animais. Uma das suas mais
surpreendentes qualidades reside na diversidade de suas ações e efeitos
sobre o organismo. Essa qualidade torna seu uso seletivo em várias
condições patológicas comuns e raras, envolvendo órgãos, tecidos e
células. (ANSEL, 2005, p. 16)
A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) ainda define
medicamento como “produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com
finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico”. (BRASIL, 1973)
Assim, plantas medicinais e outros produtos com tais fins são utilizados há
muito tempo pelo homem até pela questão de instinto e sobrevivência, cujo emprego
de tais experiências terapêuticas se dá antes dos registros históricos, nos quais
homem utilizava técnicas simples, como lavagem de ferimentos com água fria, para
garantir sua sobrevivência (ANSEL, 2005).
Com o passar do tempo, as metodologias foram aprimoradas, garantindo
técnicas mais específicas para as terapias e somente algumas pessoas que
possuíam maior conhecimento, e por meio da prática diária, detinham o poder da
cura. Surgiu então a figura do boticário, um homem que detinha a arte da
sintetização,
extração,
preparação
e
administração
de
medicamentos
e
consequentemente da cura de algumas doenças (SILVA, W., 2009).
Com a melhoria das preparações farmacêuticas e das técnicas e a qualidade
dos medicamentos também melhorou. Galeno, considerado o pai da farmácia,
contribuiu muito para essa melhoria, pois detinha vasto conhecimento que foi
utilizado por outras pessoas durante anos. Assim, a partir das definições do
profissional farmacêutico, esta profissão desvinculou-se cada dia mais da medicina,
construindo uma posição na sociedade (SILVA, W., 2009). Diante de toda essa
mudança do papel do farmacêutico e de novos conhecimentos relacionado à
produção e uso de medicamentos, a investigação de novos fármacos, a passagem
da manipulação em pequenas escalas para escalas industriais que, juntamente com
a melhoria do processo produtivo e das informações destinadas ao cuidado da
saúde, passou a ter uma grande importância na sociedade (ANSEL, 2005).
11
A tecnologia farmacêutica se faz presente nos dias de hoje de forma
significante, dando abertura para novas formulações farmacêuticas, como
comprimidos,
cápsulas,
drágeas,
soluções,
suspensões,
pomadas,
óvulos,
supositórios, aerossóis e todas as outras formas farmacêuticas presentes no
mercado, dotadas de máxima atividade e doseadas com muita precisão. Está
presente de forma ainda mais significante nos comprimidos, que apresenta algumas
vantagens em relação às demais formas farmacêuticas, como ser de fácil
manipulação, apresentar melhor forma para embalagem e transporte, apresentando
boa estabilidade química e microbiológica, custo algumas vezes menor do que
outras formas farmacêuticas, além de ser administrado com mais frequência em
dose única apresentando uma fácil administração, o que melhora adesão do
paciente ao tratamento. Em contrapartida também podem possuir desvantagens,
como baixa biodisponibilidade de alguns fármacos e até irritações locais da mucosa
gastrintestinal (ANSEL, 2005; AULTON, 2005).
Toda essa tecnologia que envolve a produção de comprimidos inclui o
fármaco e seus adjuvantes, que são utilizados como diluentes, desintegrantes,
revestidores, corantes, deslizantes, lubrificantes entre outros, cada um com funções
específicas na formulação que irá promover a melhoria da qualidade do comprimido,
além de melhorar aspectos físicos, químicos e biológicos (ANSEL, 2005; AULTON,
2005).
O ibuprofeno é um ácido fraco, derivado simples do ácido fenilpropiônico que
possui efeitos analgésico, antipirético e antiinflamatório, sendo classificado como
antiinflamatório não esteróide (AINE), apresentando tais efeitos por meio da inibição
da síntese de prostaglandinas. Este AINE é indicado para o controle da febre, dores,
artrite reumatóide e dismenorréia primária, sendo utilizado para cada patologia em
doses diferentes (KATZUNG, 2006; DRUGDEX, 2010).
Hoje, o ibuprofeno é encontrado na forma de comprimidos, comprimidos
revestidos, cápsulas, suspensão oral e solução oral, e algumas dessas formulações
passam por testes de dissolução e perfil de dissolução, avaliando a quantidade
liberada de fármaco de acordo com tempo e condições pré-determinadas. Assim, é
possível comparar medicamento teste com o medicamento de referência, in vitro, e
submeter o medicamento teste a estudos de biodisponibilidade, podendo comparar
quanto do fármaco estará possivelmente disponível in vivo (ANSEL, 2005; BRASIL,
2010).
12
OBJETIVOS
Geral
Ø Propor uma formulação de comprimido para o ibuprofeno 400mg e avaliar o
perfil de dissolução dos comprimidos produzidos na UCB.
Específicos
Ø Apresentar e analisar parâmetros físico-químicos da formulação proposta e
características adequadas.
Ø Avaliar formulação produzida.
Ø Testar e avaliar o perfil de dissolução do fármaco.
Ø Comparar o perfil de dissolução do Dalsy® com o do medicamento teste e
avaliar a sua liberação no meio de dissolução.
13
REVISÃO DA LITERATRURA
1. IBUPROFENO
O ibuprofeno, ou ácido(±)-α-metil-4-(2-metilpropil)benzenoacético, é um
derivado
simples
do
ácido
fenilpropiônico
fazendo
parte
da
classe
dos
antiinflamatórios não-esteroidias (Ver figura 1). Este fármaco consiste em uma
mistura racêmica de enantiômeros +S e -R. Ele forma como metabólitos o ácido 2(p-(2hidroximetil-propil)fenil)
propiônico
e
o
ácido
2-(p-(2carboxi-propil)fenil)
propiônico que são inativos, entre outros metabólitos e substâncias relacionadas
(FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1988; KATZUNG, 2006; DRUGDEX, 2010).
Figura 1: Estrutura do Ibuprofeno
2.
MECANISMO
DE
AÇÃO,
ASPECTOS
FARMACOCINÉTICOS
E
FARMACODINÂMICOS
O ibuprofeno possui atividade antiinflamatória, analgésica, aliviando dores
leves e moderadas, e antipirética por inibir a enzima cicloxigenase que leva a uma
redução na síntese de prostaglandinas, o que inibe a cascata do processo
inflamatório. Segundo a Food and Drug Administration (FDA) é recomendado para
febre, dor de cabeça, enxaqueca, osteoartrite, dor, dismenorréia primária e artrite
reumatóide e é indicado para adultos e crianças maiores de seis meses de idade e
nunca ultrapassando o limite de 3200mg diárias (DALSY, 2010; KATZUNG, 2006).
O início da ação ocorre cerca de trinta minutos após a administração oral,
atinge um pico em 1-2 horas e permanece por quatro a seis horas com alívio da
inflamação e dor. O fármaco apresenta meia-vida de aproximadamente duas horas.
O metabolismo do ibuprofeno em adultos ocorre no fígado, pela enzima CYP2C9,
14
em que o próprio ibuprofeno e seus metabólitos são conjugados com acil
glicuronídeos (DALSY, 2010, KATZUNG, 2006; DRUGDEX, 2010).
A excreção se dá por via renal, em que 10 a 15% do fármaco se encontra na
forma inalterada e cerca de 80% representa os seus metabólitos, que são inativos
(DALSY, 2010; DRUGDEX, 2010).
Há indicação para a utilização do fármaco somente para pacientes acima de
seis meses de idade, não sendo encontradas doses adequadas para pacientes com
idade inferior, havendo necessidade de ajuste de dose de acordo com a idade. Além
disso, o ibuprofeno possui algumas contra indicações como: pacientes que
apresentam alguma hipersensibilidade ao ibuprofeno ou a outros AINES, asmáticos,
pacientes com urticária, sangramentos no trato gastrintestinal, complicações renais
agudas, entre outros. Também é importante relatar os possíveis efeitos adversos
relacionados com o fármaco, como falência renal, agranulocitose, sangramentos no
trato gastrintestinal que podem levar a ulcerações com o uso prolongado
(KATZUNG, 2006; DRUGDEX, 2010).
A biodisponibilidade do ibuprofeno é maior que 92% quando é administrado
somente o enantiômero S, já a mistura racêmica do fármaco apresenta uma
disponibilidade de 71% do enantiômero S e de 58% do R, sendo que é necessário
considerar que o enantiômero R é convertido em S in vivo (DRUGDEX, 2010).
3. ESTUDOS DE PRÉ-FORMULAÇÃO
Após a análise do fármaco que se deseja trabalhar, iniciam-se os estudos de
pré-formulação que irão testar a compatibilidade do fármaco a certos excipientes,
avaliando o desempenho do fármaco na forma farmacêutica estabelecida com os
adjuvantes utilizados.
Tais estudos também devem considerar características
anatômicas e fisiológicas, vias de administração e características de absorção do
fármaco (PRISTA et al, 2003, WANCZINSKI et al, 2002).
O planejamento farmacotécnico tem o objetivo de desenvolver novas
formulações que sejam estáveis, de fácil administração, que tenham características
específicas em relação a aspectos físicos e sistema de liberação específico, que
seja eficaz e seguro além de facilitar sua conservação. Tais parâmetros são
definidos a partir de etapas que englobam os estudos de pré-formulação e
formulação, e que possuem extrema importância para um bom resultado. Conhecer
15
as características físicas, químicas e biológicas do fármaco e dos excipientes
propostos para a formulação também requer muitos cuidados na sua avaliação,
tanto
isoladamente
quanto
associados no
produto
acabado,
levando
em
consideração também a sua qualidade no seu recipiente, que deve ser mantida
durante todo o seu prazo de validade. Além disso, os estudos de pré-formulação
podem avaliar as possíveis vantagens e desvantagens de produzir o medicamento
naquela forma farmacêutica, como interações do fármaco com excipientes,
interferência dos excipientes na liberação do fármaco e indicações para determinado
método de compressão, considerando se não há impedimentos significativos para a
produção (ANSEL, 2005; MAMEDE et al, 2007; PRISTA et al, 2003).
Nos estudos de pré-formulação estão inclusos testes de qualificação da
substância, nos quais cada uma apresenta parâmetros físicos e químicos
específicos que devem ser considerados e dentre estes estão o estudo da
solubilidade, coeficiente de partição, constante de dissociação, características
físicas, tamanho da partícula, polimorfismo e estabilidade (ANSEL, 2005).
A solubilidade irá avaliar se o fármaco é capaz de se dissolver em meios
semelhantes aos fluidos gastrointestinais e quanto do fármaco é solúvel em água.
Este fármaco precisa apresentar pelo menos um pouco de solubilidade nesse meio
para se obter a resposta terapêutica, já que o meio biológico é composto por água.
Além da solução assemelhando-se com o fluido biológico, o pH dessa solução
também deve ser aproximado, já que o pH irá interferir na absorção dos fármacos, e
se estes estiverem ionizados não serão absorvidos. Deve-se avaliar também os
excipientes que compõem a formulação, pois estes podem favorecer ou prejudicar a
absorção do fármaco, dependendo das suas características (ANSEL, 2005,
LACHMAN, 2001).
O coeficiente de partição indica a capacidade de uma substância penetrar em
meios de diferentes fases, analisando sua lipofilicidade e hidrofilicidade e a
velocidade de dissolução irá indicar a velocidade em que o fármaco se dissolve no
meio, ou seja, é a preferência do fármaco pela fase aquosa ou oleosa. Como os
fármacos frequentemente se apresentam como bases ou ácidos fracos, a constante
de dissociação irá indicar, em um determinado pH, quanto do fármaco está na forma
ionizada ou não ionizada, fazendo com que isso interfira nos aspectos
farmacocinéticos, como a absorção que requer os fármacos não ionizados, sejam
16
eles ácidos ou básicos, pois atravessam a barreira lipídica com mais facilidade do
que os ionizados (ANSEL, 2005; AULTON, 2005; LACHMAN, 2001).
A forma física indica propriedades do fármaco e dos excipientes que podem
influenciar no resultado final, como na dureza do comprimido, na sua solubilidade e
até absorção. Já o tamanho da partícula determina a superfície do fármaco que
entrará em contato com a solução para ser dissolvido. Assim, quanto menor o
tamanho das partículas que compõem o fármaco, maior a superfície em contato com
o meio e, consequentemente, a dissolução ocorrerá mais rápido. Segundo Lachman,
mesmo se duas partículas possuírem um mesmo perfil de solubilidade, a que se
encontra em tamanho menor se dissolverá mais rápido (ANSEL, 2005, LACHMAN,
2001).
O fármaco pode se apresentar na sua forma cristalina ou amorfa. A cristalina
indica que as moléculas estão dispostas em uma ordem que se repete ao longo de
toda partícula, quando esse padrão não é seguido, ou seja, a substância não
apresenta uma ordem estabelecia de disposição de suas moléculas, ela se encontra
na forma amorfa (AULTON, 2005).
Essa diferença de forma, chamada de polimorfismo, pode alterar as aspectos
da substância, fazendo com que sua forma cristalina e amorfa possuam
propriedades diferentes, como por exemplo, solubilidade e ponto de fusão. Formas
polimórficas são relativamente comuns e algumas vezes um fármaco pode
apresentar mais de um polimorfo (ANSEL, 2005; AULTON, 2005).
Levando em consideração as características citadas, têm-se um subsídio para
o desenvolvimento da formulação em si.
4. EXCIPIENTES UTILIZADOS EM FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
Ferreira (2008, p. 21) define veículo ou excipiente como “substância ou
composto inerte (sem atividade farmacológica) utilizado na diluição ou transporte do
princípio ativo”, mas além dessas atribuições os adjuvantes, como os excipientes
também são conhecidos, possuem a função desintegrante, aglutinante, adsorvente,
antiaderente, lubrificante, conservante, deslizante, de revestimento entre outras que
são muito importantes para cada tipo de forma farmacêutica (FERREIRA, 2008;
PRISTA et al, 2003).
17
Os comprimidos necessitam desses excipientes já que frequentemente o
fármaco não apresenta o volume necessário para compressão, pois muitas vezes a
quantidade de fármaco é pequena e não pode ser comprimido sozinho,
necessitando completar a quantidade de pó. Além disso, existem outros quesitos
que o fármaco não apresenta sozinho, como uma boa compactabilidade ou um bom
escoamento no alimentador da compressora, fazendo com que se tenha que
acrescentar adjuvantes para que essas características sejam obtidas (ANSEL, 2005;
BARACAT et al, 2001).
Como demonstram alguns autores, os excipientes são substâncias inertes na
formulação, mas alguns estudos mostram que estes exercem funções importantes.
Então, “os excipientes farmacêuticos são substâncias adicionadas ao processo de
fabricação para proteger e melhorar a biodisponibilidade, atribuindo segurança e
eficácia ao produto durante o período de estocagem e uso” como mostra Baracat
(2001, p. 20), que demonstra que os excipientes são indispensáveis à formulação e
que podem exercer funções essenciais (ANSEL, 2005; BARACAT et al, 2001).
Aguiar ainda ressalta que:
A absorção de fármacos, a partir de formas farmacêuticas sólidas
administradas por via oral, depende de sua liberação e dissolução nas
condições fisiológicas e permeabilidade das membranas biológicas que
necessitam transpor (AGUIAR et al, 2005, p.451)
Assim os excipientes dos comprimidos devem ser selecionados de tal forma
que os padrões de liberação e absorção no organismo aconteçam de maneira
adequada e alcance o efeito terapêutico desejado (AGUIAR et al, 2005).
Os comprimidos geralmente são acompanhados de diluentes, aglutinantes,
desintegrantes, antiaderentes, deslizantes, lubrificantes, molhantes, tampões entre
outros adjuvantes mais específicos de cada formulação, como flavorizantes ou
corantes. Cada excipiente exerce funções específicas na formulação para que, ao
final do processo de compressão, a forma farmacêutica se apresente dentro das
especificações exigidas pelas farmacopéias.
18
4.1 DILUENTES
Diluente “trata-se de material de enchimento inerte usado para produzir um
volume, propriedade de fluxo e características de compressão desejáveis em
cápsulas e comprimidos” (ANSEL, 2005, p. 146).
Os diluentes são adicionados aos pós com a finalidade de aumentar o peso
do núcleo quando a quantidade de fármaco é muito pequena apresentando-se com
frequência como um dos componentes com maior concentração percentual em uma
formulação, quando comparado a outros excipientes (LACHMAN, 2001; PRISTA et
al, 2003).
Devem apresentar algumas características essenciais:
·
ser inerte, não exercendo nenhum efeito fisiológico;
·
ser biocompatível e não ser tóxico;
·
não apresentar contra-indicações;
·
não apresentar nenhum efeito prejudicial ao fármaco;
·
não ser higroscópico;
·
não deve apresentar crescimento microbiano e deve ser estável
fisicamente e quimicamente;
·
possuir boas propriedades físico químicas, como ser hidrossolúvel, ter
boa compactabilidade, boa dissolução e ter um gosto aceitável;
·
ser compatível com os outros excipientes da formulação;
·
ter baixo custo (AULTON, 2005; LACHMAN, 2001).
Vale ressaltar que não só os diluentes, mas também os outros excipientes
devem apresentar essas características, já que são essenciais à boa qualidade da
formulação (LACHMAN, 2001).
Um dos diluentes mais empregados na indústria farmacêutica para fabricação
de comprimidos e que preenche a maioria das características citadas é a lactose. É
um diluente excelente, e dentre várias características é possível ressaltar que a
lactose não reage com a maioria dos fármacos, tem baixo custo, possui boa
solubilidade em água e boa compactabilidade (AULTON, 2005; PRISTA et al, 2003).
A lactose pode ser encontrada na forma anidra ou hidratada, em que a
vantagem da forma anidra é que esta não está passiva de sofrer a reação de
19
Maillard, que pode levar ao escurecimento do comprimido. Em contrapartida, a
forma anidra pode reter água quando exposta à umidade elevada. Porém, as boas
propriedades da lactose, seja em sua forma anidra ou hidratada, permitem diversos
tipos de compressão, sendo que ambas permitem a utilização da compressão direta
e auxiliam na desintegração de comprimidos por ser muito solúvel em água.
(LACHMAN, 2001; ROWE, 2009).
Uma incompatibilidade apresentada pela lactose é a sua utilização com
oxidantes fortes já que a lactose pode acelerar processos de hidrólise de aminas
primárias, secundárias e ésteres, acarretando na reação de Maillard anteriormente
mencionada. A lactose mostra-se incompatível com aminoácidos, aminofilina,
anfetaminas e lisinopril. Além dessas incompatibilidades, pessoas intolerantes a
lactose podem apresentar reações adversas como diarréia e cólica já que a lactose
não será digerida (ROWE, 2009).
Celulose microcristalina também é outro diluente muito utilizado em
preparações farmacêuticas, tanto para compressão por via úmida quanto por
compressão direta. É principalmente utilizada como diluente, mas também possui
propriedade lubrificante e desintegrante dependendo da concentração em que esta
se encontra na formulação. Apesar se apresentar características higroscópicas, a
celulose microcristalina é estável se armazenada em condições ideais. Este
excipiente apresenta incompatibilidade com oxidantes fortes e apresenta uma baixa
toxicidade, porém não é absorvido para a circulação sistêmica. Assim, no geral
possui ótimas características, fazendo com que a celulose microcristalina seja um
ótimo componente da formulação (ROWE, 2009).
Segundo os estudos de Bushra, a utilização da celulose microcristalina no
método
de
compressão
direta
mostrou
excelente
compressibilidade
dos
comprimidos de ibuprofeno, pois, juntamente com o lubrificante, houve um bom
escoamento do produto pelo alimentador, sem se aderir aos punções e matrizes
devido a sua propriedade lubrificante (BUSHRA et al,, 2008).
A lactose e a celulose microcristalina são os diluetnes mais utilizados nas
preparações farmacêuticas. O amido ocasionalmente também é utilizado como
diluente. Este pode ser obtido a partir do milho, de trigo, de batata, entre outros.
Além de diluente, alguns estudos mostram que o amido, em quantidades ideais,
pode melhorar parâmetros de friabilidade, dureza e taxa de dissolução (LACHMAN,
2001; ROWE, 2009; WANCZINSKI et al, 2002).
20
Tais diluentes também podem ser associados nas formulações para que
atinjam os parâmetros necessários de compressibilidade, dissolução, desintegração
e até mesmo um menor custo (LACHMAN, 2001).
4.2 AGLUTINANTES
“São substâncias usadas para provocar a adesão das partículas do pó nos
granulados destinados à compressão” (ANSEL, 2005, p. 145).
A escolha do aglutinante é essencial na formulação como coloca Bushra em
seus estudos indicando que podem existir alterações nos comprimidos como
laminação, capeamento e menor friabilidade quando não se utiliza o aglutinante
adequado na compressão direta. A laminação se refere à quebra do comprimido
durante o processo de compressão ou durante os testes físico-químicos e o capping,
ou capeamento, esta relacionado à quebra da superfície dos comprimidos, em que
estas se soltam como uma capa (BUSHRA et al,, 2008, p. 116). Esses problemas
podem ser observados na figura 2 .
Figura 2: Processo de laminação e capeamento de comprimidos. (Fonte: AULTON, 2005, p.435)
Os aglutinantes podem ser adicionados à formulação de diferentes maneiras:
como um pó seco antes da adição do líquido na granulação por via úmida, como
uma solução durante o método de via úmida ou ainda como pó seco adicionado aos
demais componentes da formulação e compactado diretamente (AULTON, 2005).
A povidona é um aglutinante muito utilizado em formas farmacêuticas sólidas
quando o processo indicado de compressão é a via úmida, pois necessita de
solubilização prévia em meio líquido, seja este aquoso, alcoólico ou uma solução
hidroalcoólica. Este aglutinante não é tóxico e não é absorvido no trato
21
gastrintestinal, não apresentando nenhum tipo de irritação ou hipersensibilidade
quando adicionado à formulação (ROWE, 2009).
Ao contrário da povidona, o amido pré-gelatinizado é um aglutinante é
utilizado quando a compressão é direta ou por via seca, não descartando a
possibilidade de utilizá-lo na granulação por via úmida. Nos processos secos o
amido pré-gelatinizado também possui função lubrificante, mas algumas vezes é
necessário adicionar outro lubrificante para que se obtenha um melhor fluxo dos pós.
Também não é um excipiente tóxico e nem irritante, além de não apresentar
incompatibilidades (LAMOLHA, 2007; ROWE, 2009).
4.3 DESINTEGRANTES
Os desintegrantes compõem a formulação com o objetivo de acelerar a
liberação do fármaco, aumentando a desagregação do comprimido, aumentando a
área exposta e a penetração dos fluidos gastrointestinais, fazendo assim com que o
comprimido se desintegre no meio líquido para que o fármaco seja absorvido
(PRISTA et al, 2003).
Prista e colab. relatam que o processo de desintegração dos comprimidos se
dá em três partes:
1.º - inchando em contato com a água, o que permite uma penetração
rápida do líquido e favorece a separação dos grãos constituintes do
comprimido [...] 2.º - reagindo com a água ou com o ácido clorídrico do
estômago e liberando gases, como o oxigênio ou o anidro carbônico [...] 3.º
- dissolvendo-se [...] e abrindo, assim, canículos que facilitam a
desagregação dos comprimidos [...] (PRISTA et al, 2003, p. 337)
O processo de desagregação dos comprimidos intactos até partículas
menores que serão absorvidas, de acordo com o aumento da superfície de contato
do fármaco com os fluidos biológicos, pode ser observado na figura 3.
22
Figura 3: Processo desintegração até absorção dos fármacos. (Fonte: AULTON, 2005)
A crospovidona é considerada um superdesintegrante sendo utilizada em
qualquer método de compressão. Alguns estudos mostram seu grande potencial em
desagregar comprimidos de analgésicos, exercendo grande influência em sua
desintegração, como é o caso do ibuprofeno (LAMOLHA, 2007; ROWE, 2009). Este
composto se mostra levemente higroscópico e deve ser conservado em local seco
para garantir sua estabilidade. De acordo com as características dos excipientes, a
crospovidona não é tóxica nem irritante, apresentando compatibilidade com a
maioria dos componentes farmacêuticos, sendo estes orgânicos ou não (ANSEL
2005; ROWE, 2009).
A
croscarmelose
sódica,
um
polímero
similar
ao
desintegrante
carboximetilcelulose sódica, também é um desintegrante utilizado tanto em
compressões diretas como granulação por via úmida, podendo ser adicionada no
próprio granulado ou depois da preparação do mesmo. Apesar de insolúvel em
água, a croscarmelose sódica consegue absorver grande quantidade de água.
Assim, esta se apresenta levemente higroscópica, mas é estável se bem
armazenada, porém se for adicionada na formulação juntamente com outros
materiais higroscópicos, como o sorbitol, sua eficácia pode ser levemente diminuída.
Também não é tóxica nem irritante, porém se administrada em grande quantidade
pode ter efeito laxativo, mas não no caso das formulações farmacêuticas já que a
quantidade utilizada nas mesmas não é o suficiente para apresentar tal efeito
(PRISTA et al, 2003; ROWE, 2009 ).
23
Como já foram citadas anteriormente com outras finalidades, a celulose
microcristalina e o amido também podem atuar como desintegrantes na formulação,
sendo que a celulose microcristalina deve estar em baixa quantidade, ao contrário
do amido que é utilizado em concentração um pouco mais alta. Uma vantagem do
amido é o custo, que é bem menor do que o da celulose microcristalina (LACHMAN,
2001).
4.4 LUBRIFICANTES, DESLIZANTES E ANTIADERENTES
Essas três classes de excipientes são comumente apresentadas juntas visto
que suas propriedades são frequentemente sobrepostas (LACHMAN, 2001).
Lachman e cols. colocaram uma breve descrição das funções de cada um desses
excipientes:
[...] os lubrificantes são usados durante a ejeção dos comprimidos para
reduzir a fricção entre os lados dos comprimidos e as paredes da matriz na
qual o comprimido se formou. Os antiaderentes têm a finalidade de diminuir
a adesão dos grânulos ou das partículas do pó às faces dos punções ou à
parede da matriz, enquanto que, os deslizantes, são usados para promover
o escoamento dos grânulos ou de pós por redução da fricção entre as
partículas. (LACHMAN, 2001, p. 569)
Estearato de magnésio é um excipiente empregado nas formulações
farmacêuticas por apresentar característica lubrificante e antiaderente (ANSEL,
2005). Por ser de natureza hidrofóbica, algumas vezes o estearato de magnésio
retarda a entrada de líquido no comprimido, retardando um pouco a desintegração
do mesmo. Porém, tal propriedade pode ser contornada ao adicionar um agente
molhante, ou seja, um tensoativo, ou adicionar outros compostos com características
hidrofílicas, como um diluente hidrofílico. Apesar disso, possui inúmeras qualidades,
sendo o que mais oferece vantagens como facilidade de preparo, dá brilho aos
comprimidos e pode ser utilizado em preparações por via úmida ou compressão
direta (AULTON, 2005; PRISTA et al, 2003; ROWE, 2009).
O talco é o mais utilizado depois do estearato de magnésio e apresenta-se
como deslizante e antiaderente, além de ser classificado como lubrificante e diluente
por alguns autores (ANSEL, 2005; LACHMAN, 2001; ROWE, 2009).
O dióxido de silício coloidal, mais conhecido como Aerosil®, é um potente
deslizante muito utilizado na indústria farmacêutica. Apresenta-se como uma
24
substância higroscópica, porém é capaz de absorver grande quantidade de água
sem liquefazer, sendo considerada estável se bem armazenada. É seguro, não
tóxico e não irritante e pode ser utilizada na compressão direta, sendo misturada aos
pós no final, ou por via úmida quando é adicionada quando o granulado já está seco
e normalizado (ANSEL, 2005; ROWE, 2009).
O lauril sulfato de sódio, que é utilizado como agente lubrificante e tensoativo
ou molhante, também é utilizado nas preparações farmacêuticas. Apresenta
toxicidade moderada e pode apresentar efeitos tóxicos agudos como irritação da
pele e mucosas e não deve ser utilizado em preparações intravenosas (ROWE,
2009).
Outros excipientes já mencionados também apresentam características de
lubrificantes, deslizantes ou antiaderentes, como o amido que também é utilizado
como lubrificante ou deslizante.
As concentrações usuais dos principais excipientes citados podem ser
observadas na tabela 1.
Tabela 1: concentração de excipientes nas formulações farmacêuticas sólidas
Excipiente
Concentração %
Diluentes
Lactose
20-90
Celulose microcristalina
20-90
Amido
5-75
Talco
5-30
Aglutinantes
Povidona
0,5-5
Amido pré-gelatinizado
5-20
Desintegrantes
Crospovidona
2-5
Croscarmelose sódica
10-25
Celulose microcristalina
5-15
Amido
5-15
25
Lubrificantes, deslizantes e antiaderentes
Estearato de magnésio
0,25-5
Talco
1-10
Dióxido de silício coloidal
1-2
Lauril sulfato de sódio
1-2
Fonte: ANSEL, 2005; ROWE, 2009.
5. MÉTODOS DE COMPRESSÃO
Ao término da avaliação do fármaco e de acordo com os excipientes utilizados
para aperfeiçoar a formulação, deve-se adequar o método de preparo quanto a
forma de compressão dos comprimidos. Na literatura são descritas três principais
formas de compressão: granulação por via seca, granulação por via úmida, que é a
convencional, e compressão direta (BARACAT et al, 2001).
5.1 GRANULAÇÃO POR VIA SECA
Na granulação por via seca, ou dupla compressão, o fármaco, juntamente
com o diluente, aglutinante e desagregante, é primeiramente compactado e depois
quebrado em grânulos, nem sempre regulares, então é adicionado o lubrificante e
depois são comprimidos (ANSEL, 2005; LACHMAN, 2001; PRISTA et al, 2003).
A granulação a seco não é muito utilizada na indústria farmacêutica, sendo
empregada na compressão de substâncias altamente higroscópicas ou sensíveis ao
calor, que é empregado na secagem do grânulo quando a via úmida é utilizada, e
acabam se degradando na sua compressão (ANSEL, 2005; PRISTA et al, 2003).
5.2 GRANULAÇÃO POR VIA ÚMIDA
A granulação por via úmida é muito utilizada na indústria quando o fármaco
não permite uma compressão direta dos pós. Envolve o processo de preparação de
uma massa úmida, no qual o aglutinante é adicionado para promover a adesão dos
pós, com posterior granulação e secagem dessa massa úmida. Só após esses
processos o granulado é normalizado, obtendo partículas de tamanhos semelhantes,
26
para depois se adicionar o lubrificante e seguir o processo de compressão. Lamolha
relata em seus estudos que a produção de um granulado é significativa para obter
um bom fluxo no alimentador da compressora além de evitar a inalação de pós pelos
manipuladores (ANSEL, 2005; BARACAT et al, 2001; LAMOLHA, 2007; PRISTA et
al, 2003).
Vale ressaltar que esse tipo de compressão é indicado para substâncias que
podem entrar em contato com água sem sofrer degradação, além disso, é
necessário utilizar esse método quando a substância não possui características
ideais para ser compactada diretamente e, mesmo com a utilização de alguns
adjuvantes específicos, esses paramentos de compactação direta não são
alcançados (BARACAT et al, 2001).
5.3 COMPRESSÃO DIRETA
Esse método se baseia na tamisação dos pós inclusive do fármaco, mistura,
adição e mistura de lubrificantes, antiaderentes e deslizantes e por fim a
compactação formando o produto final (ANSEL, 2005; BARACAT et al, 2001).
A compressão direta sem dúvida é o método mais fácil e rápido para a
indústria, mas, como foi mencionado anteriormente, nem sempre algumas
substâncias podem ser manipuladas por esse método, pois estas devem apresentar
bom fluxo, boa compactabilidade e boa coesão das partículas. Se não apresentar
essas propriedades, estas podem ser corrigidas com a adição de adjuvantes, que
estão se mostrando cada dia mais eficazes, para melhorar esses aspectos de
compressão (BARACAT et al, 2001; WANCZINSKI et al, 2002).
Este método oferece muitas vantagens em relação aos outros processos de
compressão como número de fases de processo inferior resultando num menor
tempo de produção, facilidade de processo e consequentemente um menor custo de
produção.
Porém,
também
apresenta
desvantagens
como
dificuldade
de
compressão de algumas substâncias, se a quantidade de fármaco for elevada e não
tiver boa compactabilidade o produto final, junto com os excipientes para auxiliar o
processo, pode ficar com dimensões difíceis de deglutir, além da tendência de
agregação de partículas que não tem bom fluxo e formação de poeiras de pós finos
que podem ser inaladas (ANSEL, 2005; BARACAT et al, 2001; LAMOLHA, 2007).
27
Ainda assim, a compressão direta é o processo que possui mais vantagens
quando comparado aos demais. A compressão direta exige um cuidado maior ainda
na escolha dos excipientes de acordo com o fármaco a ser comprimido para que as
características de compressão sejam alcançadas e, com a maior pesquisa de
adjuvantes que auxiliem essa compressão, esse processo pode vir a ter suas
desvantagens diminuídas (BARACAT et al, 2001; LAMOLHA, 2007).
6. DISSOLUÇÃO
Com a grande utilização de formas farmacêuticas sólidas, um aspecto
importante para o sucesso terapêutico é a dissolução do fármaco. Então, com toda a
tecnologia farmacêutica de excipientes, manipulação, compressão, entre outros, o
objetivo de liberar do fármaco no meio deve ser atingido para que a
biodisponibilidade não seja prejudicada, que é a principal meta do delineamento de
formulações. Para que essa absorção aconteça, o comprimido se desintegra em
partículas menores e posteriormente o fármaco é dissolvido no local de absorção em
que as condições fisiológicas são mais favoráveis para suas características (ANSEL,
2005; CARDOSO, 2008).
Com o estudo da dissolução dos fármacos, deve-se conhecer a velocidade de
dissolução dos mesmos, que é descrita a partir da concentração do fármaco no meio
em relação ao tempo. As reações mais comuns são a de ordem zero e a de primeira
ordem (ANSEL, 2005).
A reação de primeira ordem estabelece que a liberação do fármaco em
relação ao tempo é proporcional à sua concentração, ou seja, se a quantidade de
fármaco no organismo é grande a sua velocidade de liberação também será, sendo
que a relação inversa também é válida. Já a reação de ordem zero determina que a
velocidade de liberação é independente da quantidade de fármaco e é constante em
relação ao tempo (ANSEL, 2005; BARCELLOS, 2011).
Além dessas determinações de velocidade de reação, outra cinética de
dissolução estabelecida é a condição sink que determina a utilização de um volume
de pelo menos três vezes o volume necessário para formar uma solução saturada
do fármaco, o que é importante para que a dissolução do fármaco, mesmo de ordem
zero ou de primeira ordem, se dê de maneira contínua e possa ser quantificado até o
final da sua dissolução (ROSA, 2005).
28
7. PERFIL DE DISSOLUÇÃO
Depois de avaliar os excipientes da formulação proposta, deve-se avaliar
também o melhor método de compressão, considerando os excipientes, o próprio
fármaco, as características do fármaco e a dissolução da forma farmacêutica após
produzir o medicamento, já que este tem que passar por testes que irão analisar
suas características após o processo industrial. Um dos testes é o perfil de
dissolução comparativo que, segundo a ANVISA, é definido como “[...] ensaio
analítico com coletas em múltiplos pontos para a avaliação da dissolução de uma
determinada substância ativa comparando duas formulações;” (BRASIL, 2010).
Neste estudo do perfil de dissolução, a formulação desenvolvida irá ser
comparada com outro medicamento, o de referência, e irá relacionar a porcentagem
de fármaco liberada no meio aquoso, de pH e temperatura definidos, em função do
tempo (AGUIAR et al, 2005; BRASIL, 2010).
O perfil de dissolução deve ser baseado em documentos oficiais que
determinam os métodos e especificações que devem ser seguidos e utilizados para
a comparação do medicamento teste com o de referência (BRASIL, 2010).
Para realização do teste, a ANVISA dispõe que a avaliação deve ser feita em
algumas condições:
[...] avaliação quantitativa da solubilidade da substância ativa na faixa de pH
fisiológico (1,2 a 6,8), considerando a temperatura de 37°C ± 1°C [...]. A
avaliação requer que quantidades crescentes da substância ativa sejam
testadas em volume fixo de, pelo menos, três diferentes meios como, por
exemplo, em pH 1,2; 4,5 e 6,8 [...] os tempos de coleta devem ser os
mesmos para as duas formulações [...] o número de pontos de coleta deve
ser representativo do processo de dissolução até que se obtenha platô na
curva, sendo obrigatória a quantificação de amostras de, no mínimo, cinco
tempos de coleta [...] excluindo o tempo zero [...] (BRASIL, 2010)
Neste estudo de comparação, a curva como um todo é avaliada por meio do
uso do Método Modelo Independente Simples, que emprega um fator de diferença
(F1) e um fator de semelhança (F2). De acordo com a RDC nº 31 de 2010, avalia-se
os perfis de dissolução comparativos usando somente o cálculo do fator de
semelhança (F2) cujo valor corresponde a uma medida de semelhança entre as
porcentagens dissolvidas de ambos os perfis (BRASIL, 2010).
29
O fator de semelhança (F2) é obtido por meio da fórmula:
Em que : n = número de tempos de coleta considerados para fins de cálculo
de F2; Rt = valor de porcentagem dissolvida no tempo t, obtido com o medicamento
de referência ou comparador; Tt = valor de porcentagem dissolvida do medicamento
teste ou da formulação alterada, no tempo t (BRASIL, 2010).
Deve-se observar que apenas quando as condições do ensaio de dissolução
forem as mesmas utilizadas na avaliação dos medicamentos teste e de referência
deve-se calcular o fator de semelhança (F2) (BRASIL, 2010).
Para a realização do estudo de perfil de dissolução comparativo, deve-se
empregar doze unidades do medicamento teste e doze unidades do medicamento
referência e calcular o fator F2, usando a fórmula demonstrada na Figura 3 (BRASIL,
2010).
Para que dois perfis de dissolução sejam considerados semelhantes, os
seguintes critérios devem ser atendidos:
·
O medicamento teste e o medicamento referência precisam possuir
tipos de dissoluções correspondentes;
·
O valor do fator de semelhança (F2) necessita estar na faixa de 50 a
100;
·
Para as duas formulações, devem ser usados os mesmos tempos de
coleta;
·
Obrigatoriamente, o estudo deve possuir no mínimo cinco tempos de
coleta;
·
Ao calcular o fator de semelhança (F2), utiliza-se ao menos os três
primeiros pontos de coleta, excluindo-se o tempo zero e inclui-se
somente um ponto da curva após os medicamentos atingirem a média
de 85% de dissolução;
·
Para que seja possível o uso de médias, os coeficientes de variação
para os primeiros pontos de coleta não podem exceder 20%.
Entretanto, os demais pontos não podem exceder 10% (BRASIL,
2010).
30
Após a realização do estudo comparativo, é importante avaliar os fatores que
possivelmente podem acarretar em erro no teste, afetando a velocidade de
dissolução in vitro e, posteriormente, in vivo. Alguns fatores importantes que devem
ser observados são:
·
tamanho da partícula;
·
partículas sólidas com porosidade ideal para que o líquido possa entrar
e promover a dissolução;
·
temperatura e pH do meio líquido;
·
natureza do fármaco e do meio de dissolução;
·
volume ideal do meio de dissolução, entre outros (AULTON, 2005).
Ao final, com a correta produção do medicamento, com todos os estudos
realizados, inclusive do perfil de dissolução e de controle de qualidade, já é possível
seguir para os testes de equivalência farmacêutica, em que se estabelece novos
parâmetros de comparação entre os medicamentos, além dos testes de
bioequivalência, seguindo assim para uma aprovação para produção no mercado
farmacêutico (ANSEL, 2005; AULTON, 2005; BRASIL, 2010).
Então, o termo bioequivalência se refere à biodisponibilidade do fármaco in
vivo, ou seja, a quantidade de fármaco que é absorvida e está disponível no sítio de
ação, quando se compara dois medicamentos do mesmo fármaco e mesma forma
farmacêutica. Assim, fármacos com biodispolibilidade equivalentes podem ser
intercambiáveis entre si, já que os estudos in vitro e in vivo são semelhantes entre si
e cumprem as mesmas especificações (ANSEL, 2005).
31
METODOLOGIA
1. MATÉRIAS-PRIMAS
A proposta de formulação de ibuprofeno comprimido de 400mg foi realizada
na Universidade Católica de Brasília no período de agosto a dezembro do ano de
2010. Foi iniciada com a compra do medicamento referência, Dalsy® do fabricante
Abott (Lote: 830518F01; Validade 11/2011), e avaliação dos excipientes presentes
na formulação de acordo com o medicamento referência. As matérias primas
utilizadas na manipulação do medicamento teste foram:
·
ibuprofeno
·
celulose microcristalina;
·
croscarmelose sódica;
·
estearato de magnésio;
·
lactose;
·
lauril sulfato de sódio e;
·
talco.
Também estava presente na formulação do medicamento referência a
hipromelose e o opaspray branco, porém estes não foram utilizados no
medicamento teste. Vale ressaltar que, de acordo com o laudo de certificação do
ibuprofeno, o fármaco fornecido pela universidade apresentava teor de 90%, então a
quantidade a ser pesada foi corrigida para que a formulação apresentasse 100% de
ativo, obedecendo assim, a faixa da especificação.
Para a realização do perfil de dissolução, foi utilizado 900mL de tampão
fosfato pH 7,2 em cada cuba do dissolutor, sendo renovado a cada análise. Para
que o tampão apresentasse tal pH, foi realizada a correção com hidróxido de sódio
1N. Também foi utilizada uma solução padrão, produzida a partir do ibuprofeno
dissolvido inicialmente em acetona, por ser mais solúvel neste meio, e depois no
mesmo tampão utilizado nas cubas. Vale ressaltar, que os parâmetros seguidos
para realização do perfil de dissolução foram baseados na 4ª Edição da
Farmacopéia Brasileira, já que os estudos de perfil de dissolução e equivalência
32
farmacêutica devem utilizar métodos analíticos farmacopéicos ou validados
(BRASIL, 2010; FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1988).
2.EQUIPAMENTOS E ACESSÓRIOS
Para a manipulação do piloto foi utilizado:
·
Balança analítica - schimadzu modelo AY 220;
·
Tamis de Malha 1,0mm e 2,0mm;
·
Misturador de pó em “V” P&D.
·
Analisador de umidade por infravermelho Gehaka modelo 300-2;
·
Compressora Lawes P&D 8 punções;
·
Durômetro Nova Ética- modelo 298;
·
Dissolutor Nova Ética.
Além desses equipamentos, vidrarias e equipamentos básicos também foram
utilizados, como béquer, espátula, funil de vidro, proveta, papel filtro, agitador,
pipeta, entre outros.
3. PLANEJAMENTO ESTATÍSTICO DA FORMULAÇÃO E PERFIL DE
DISSOLUÇÃO
O processo de planejamento da formulação requer o estudo dos excipientes e
do fármaco para que a formulação a ser produzida tenha as especificações mais
próximas possíveis do medicamento referência, além de apresentar eficácia,
qualidade e segurança comprovada.
Inicialmente foi analisada a composição do medicamento referência e, a partir
dos excipientes descritos em sua composição, uma nova formulação foi sugerida.
Para iniciar a formulação foi realizado o peso médio dos comprimidos do
medicamento referência para que fosse estabelecido o peso do núcleo. Após
estabelecer esse valor, foi determinado que o peso médio do comprimido
representaria 100% do valor do peso do fármaco e dos excipientes presentes em um
comprimido, que estão representados pelas colunas de mg/cp e Medicamento Teste
(%) na tabela 2. Então, como o medicamento deveria ter uma concentração de
33
400mg de ativo por comprimido, calculou-se a porcentagem que essa concentração
representa diante do comprimido como um todo.
Assim, a porcentagem de ativo foi estabelecida e a dos excipientes foi
sugerida a partir de concentrações usuais descritas na literatura até que se fechasse
100% da formulação. Com as concentrações estabelecidas, foi definido um tamanho
de lote piloto de 500g para que ficasse adequado à capacidade média dos
equipamentos e então, calculou-se a quantidade (g) a ser utilizada de cada
componente.
Outro procedimento adotado foi a correção da quantidade de fármaco de
acordo com o teor apresentado no laudo. A potência era de 90%, então 381,65g
pesadas correspondiam a um teor de 90%, então foi realizada a correção para
100%, pesando 42,40g a mais de ibuprofeno e adicionado à formulação. As
concentrações e as quantidades utilizadas dos excipientes podem ser observadas
na Tabela 2.
Tabela 2: Concentrações de ativo e excipientes
Dalsy® 400mg
Ibuprofeno
400mg
Medicamento
Teste (%)
mg/cp
Quantidades
pesadas (g)
Ibuprofeno
Ibuprofeno
76,33
400mg
381,65+42,40g
Celulose
microcristalina
Croscarmelose
sódica
Dióxido de
silício
Estearato de
magnésio
Celulose
microcristalina
Croscarmelose
sódica
Dióxido de
silício
Estearato de
magnésio
5
26,2mg
25,00g
2
10,48mg
10,01g
1
5,24mg
5,15g
1
5,24mg
5,01g
Hipromelose
-
-
-
-
Lactose
Lactose
12,67
66,39mg
63,40g
Lauril sulfato de
sódio
Opaspray
branco
Lauril sulfato de
sódio
1
5,24mg
5,00g
-
-
-
-
Talco
Talco
1
5,24mg
5,03g
100%
524mg
500g
Total
Para a realização do perfil de dissolução, as amostras foram preparadas de
acordo com a diluição do comprimido, 400mg, em 900mL de tampão em cada cuba
34
e uma posterior diluição de 5mL de solução em balão volumétrico de 100mL com
tampão fosfato, e com sucessivas diluições, resultando numa concentração de
0,022mg/mL. Para que o padrão apresentasse a mesma concentração, foi pesado
22mg de ibuprofeno e diluído em balão volumétrico de 100mL correspondente ao
tampão. Para que o teor do padrão fosse de 100%, a quantidade a ser pesada
também foi corrigida, de tal forma que foram pesados 25mg de ibuprofeno. As
leituras foram realizadas com espectrofotômetro, em que o branco, utilizado para
zerar o equipamento, foi o tampão fosfato utilizado nas diluições.
4.MÉTODOS
A manipulação do lote piloto ocorreu no laboratório de Tecnologia
Farmacêutica da UCB. Os excipientes e o fármaco foram selecionados e utilizou-se
a seguinte técnica de manipulação:
1 – o fármaco e todos os excipientes foram pesados separadamente;
2 – o ibuprofeno, a lactose, a celulose microcristalina e o lauril sulfato de
sódio foram tamisados em malha com 2,0mm de abertura;
2 – esta primeira mistura foi homogeneizada no misturador em “V” por dez
minutos;
3 – após este tempo, foi adicionada à mistura o dióxido de silício previamente
tamisado em malha 1,0mm e misturou-se por mais cinco minutos;
4 – o estearato de magnésio e o talco foram tamisados em malha 1,0mm e
então adicionados à mistura final;
5 – misturou-se por mais três minutos e o processo de mistura foi finalizado.
A umidade do pó foi analisada com o equipamento Analisador de Umidade
Gewaka/modelo 300-2, uma balança acoplada ao infravermelho que quantifica
porcentagem de água presente na amostra. Em seguida, com os parâmetros dentro
da especificação, o processo de compressão foi iniciado.
Logo após a manipulação do lote piloto a compressão foi iniciada. A
compressora montada com punção circular de 10mm e ajustada com peso e dureza
ideal, fazendo com que os primeiros comprimidos produzidos fossem descartados se
35
não estivessem dentro dos padrões estabelecidos e de acordo com as
características físicas do medicamento referência.
O controle de peso foi realizado durante o processo de compressão, assim
como o controle da dureza. Ao final da compressão uma amostra também foi
selecionada para realizar tais testes novamente.
Para o perfil de dissolução foi utilizado dissolutor da marca Nova Ética,
seguindo as especificações da farmacopéia brasileira, utilizando o aparato cesto,
rotação 150rpm, 900mL de tampão fosfato pH 7,2 e foram coletadas amostras no
tempo 0, 5, 8, 10, 15 e 30 minutos, tanto para o medicamento teste quando para o
referência, já que a RDC 31 de 2010 dispõe que é necessário retirar amostras de
pelo menos 5 tempos durante o perfil de dissolução, excluindo o tempo zero. Foram
coletadas 10mL de cada amostra e inicialmente acondicionadas em becker com
papel filtro para que nenhuma partícula interferisse no resultado. Depois foram
pipetadas 5mL para um balão volumétrico de 100mL, seguida de diluições da
amostra para obter a concentração final adequada e assim realizada a leitura da
amostra. A leitura do padrão foi realizada no mesmo comprimento de onda das
amostras para que depois fosse possível mensurar a quantidade de fármaco
dissolvido em cada tempo (BRASIL, 2010; FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1988).
Para cada amostra que foi retirada não houve reposição do volume em cada
cuba, visto que, o cálculo desse desvio foi realizado com auxílio de uma planilha que
fez correções teóricas automaticamente. Para fins de cálculo da variação entre as
cubas, foi tomado o valor obtido da leitura de cada um dos 12 comprimidos que foi
analisado em cada cuba no mesmo tempo, ou seja, em relação às 12 amostras
analisadas em 5 minutos, por exemplo, foi calculada a liberação de cada comprimido
e em seguida a variação de liberação do fármaco nesse tempo, e assim
sucessivamente para os tempos seguintes.
36
RESULTADOS E DISCUSSAO
1.MANIPULAÇÃO
O lote piloto produzido na UCB foi de 500g, em que cada excipiente se
encontrava na sua concentração usual. O medicamento teste não apresentou os
excipientes hipromelose e opaspray branco que são relacionados ao revestimento
do núcleo, porém esse procedimento não foi realizado por falta de equipamento e
excipientes necessários. A falta de tal procedimento não interfere no estudo de
equivalência farmacêutica, visto que o estudo pode ser realizado com medicamento
teste na forma de comprimido simples e o medicamento referência se apresentando
na forma de comprimido revestido ou drágea, e vice versa. Esta intercambialidade
pode ser realizada desde que o processo de revestimento ou drageamento não
controle a liberação do ativo (BRASIL, 2010; ROWE, 2009; STORPIRTIS, et al
2004).
A manipulação do medicamento teste foi baseada nas propriedades e
finalidades dos excipientes utilizados, assim como os tempos de mistura foram
estabelecidos de acordo com a manipulação de outros pilotos descritos na literatura.
A mistura inicial teve como justificativa acrescentar o ativo e alguns excipientes e
misturar por mais tempo para garantir a homogeneidade dos pós, garantindo uma
boa uniformidade dos comprimidos posteriormente (ROWE, 2009; SILVA, F., 2009).
A
croscarmelose
utilizada
numa
concentração
de
2%
tem
função
desintegrante enquanto 1% de dióxido de silício confere maior dureza ao
comprimido, além de melhorar o fluxo e as propriedades antiaderentes do pó
(ROWE, 2009).
Por fim, misturando durante um tempo menor, três minutos, foi adicionado o
estearato de magnésio e o talco, ambos numa concentração de 1%, que conferem
ao pó um melhor fluxo desde que não estejam dentro da mistura, mas sim por fora
das partículas para garantir essa lubrificação dos pós. De acordo com a literatura, a
adição de estearato de magnésio na mistura inicial e sua mistura prolongada pode
fazer com que o fármaco tenha uma liberação mais prolongada, devido à sua
característica hidrofóbica, formando um filme que demora a ser dissolvido pelo meio
(DIAS, 2005; ROWE, 2009).
37
Com o fim da manipulação, foi iniciado o teste de umidade com uma amostra
do pó do medicamento teste. A mistura final dos pós do medicamento teste
apresentou uma umidade de 2,5% e, de acordo com a literatura, uma umidade alta,
maior que 5%, pode trazer alterações na formulação, podendo alterar tempo de
desintegração, dureza, crescimento microbiológico, estabilidade do fármaco, entre
outros parâmetros, fazendo com que uma umidade mais baixa seja o ideal para
manipulação de comprimidos. Então o teste de umidade se encontra dentro das
especificações (CHAUD, 2005, FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1988; MELO, et al,
2006).
2.COMPRESSÃO
O núcleo produzido na UCB apresentou aspecto branco, sem sulcos e com
10mm de diâmetro e 9mm de altura, parâmetros que foram analisados com um
paquímetro. Vale ressaltar, que ambos os comprimidos não apresentavam
rugosidades ou imperfeições a olho nu e também não apresentaram tendência a
desgaste das bordas ou mesmo tendência a capping ou laminação, devido à
quantidade adequada de excipientes e boas características da mistura de pó, que
apresentou bom fluxo em máquina e boa compressibilidade da mistura de matérias
primas e do fármaco.
3. PESO MÉDIO
A análise do peso médio foi realizada com 20 comprimidos do medicamento
de referência e 20 comprimidos do medicamento teste. O peso médio do
medicamento referência foi de 0,5244g com um desvio padrão de 0,0021, já o do
medicamento teste foi de 0,5389g, porém com um desvio padrão de 0,0116, que é
resultado da falta de alimentador da máquina compressora, o que dificulta o ajuste
de peso dos comprimidos na máquina. As relações de peso médio podem ser
observadas na tabela 3.
38
Tabela 3 Teste de peso (g)
Dalsy®
Ibuprofeno
1 – 0,5250
11 – 0,5292
1 – 0,5378
11 – 0,5327
2 – 0,5257
12 – 0,5249
2 – 0,5502
12 – 0,5447
3 – 0,5238
13 – 0,5280
3 – 0,5347
13 – 0,5251
4 – 0,5224
14 – 0,5242
4 – 0,5471
14 – 0,5294
5 – 0,5222
15 – 0,5242
5 – 0,5208
15 – 0,5541
6 – 0,5248
16 – 0,5268
6 – 0,5341
16 – 0,5276
7 – 0,5248
17 – 0,5241
7 – 0,5382
17 – 0,5315
8 – 0,5233
18 – 0,5232
8 – 0,5219
18 – 0,5459
9 – 0,5192
19 – 0,5245
9 – 0,5504
19 – 0,5522
10 – 0,5253
20 – 0,5232
10 – 0,5506
20 – 0,5372
Peso médio
0,5244
Peso médio
0,5383
Desvio padrão
0,0021
Desvio padrão
0,0116
Após obter o peso dos 20 comprimidos e a média, calculou-se a variação do
medicamento referência e do medicamento teste. Tal desvio deveria estar numa
faixa de 5% para mais ou para menos em relação ao peso médio do medicamento
referência, ou seja, não poderia ser menor que 0,4981g nem maior que 0,5506g.
Além disso, nenhum comprimido poderia estar abaixo ou acima do dobro desse
limite de variação, ou seja, não poderia existir variação maior ou menor do que 10%
(0,4719g a 0,5768g) em relação ao peso médio. Percebe-se então, que a variação
do medicamento teste está de acordo com as especificações descritas na 4ª Edição
da Farmacopéia Brasileira (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1988).
4. DUREZA
Com o ajuste de dureza feito na máquina compressora, será determianda a
força com que um punção exercerá sobre o outro, sendo importante para determinar
com que o pó fique mais ou menos compactado. Então, o teste de dureza mostra a
resistência dos comprimidos ao esmagamento. Os resultados de tais testes
evidenciaram que o medicamento referência apresentava menor dureza em relação
39
ao medicamento teste, como pode ser observado na tabela 4 (FARMACOPÉIA
BRASILEIRA, 1988).
Tabela 4 Teste de dureza
Dalsy® 400mg (kgf)
Ibuprofeno 400mg (kgf)
7,5
21,6
6,4
15,6
8,0
12,0
8,0
26,5
7,0
17,4
8,2
19,1
7,1
17,5
7,8
21,9
7,4
17,5
7,2
19,6
Máxima: 8,2
Máxima: 26,5
Mínima: 6,4
Mínima: 12,0
Média: 7,46
Média: 18,87
É importante ter cautela com este parâmetro, pois a especificação considera
que os comprimidos possuem uma boa dureza quando ela está acima de 3kgf,
porém esta pode alterar a desintegração e posteriormente o perfil de dissolução do
fármaco no meio, já que estes parâmetros estão diretamente ligados à sua dureza.
Por outro lado, uma alta dureza pode resultar em um comprimido menos friável, ou
seja, com uma maior resistência ao atrito, o que é desejado em comprimidos
revestidos que podem sofrer grande degradação de maneira geral. É visível que a
dureza do medicamento teste está acima do medicamento referência, porém o
comprimido ficou com uma altura maior em relação ao medicamento referência, o
que justifica uma maior dureza para manter a boa compressibilidade dos pós, desde
que não altere a dissolução final do comprimido (CHAUD, 2005; FARMACOPÉIA
BRASILEIRA, 1988; MELO et al, 2006; SOUZA, 2005).
40
5. PERFIL DE DISSOLUÇÃO
Ao final da manipulação, compressão e controle de parâmetros físicos foi
realizado o perfil de dissolução com 12 comprimidos de cada medicamento, teste e
referência. As condições analíticas e os aparatos em que a dissolução deveria
acontecer foram selecionados de acordo com a 4ª edição da Farmacopéia Brasileira
e podem ser observados na tabela 5 É válido ressaltar que as condições do perfil de
dissolução foram exatamente as mesmas para o medicamento referência e o
medicamento teste.
Tabela 5 Dados experimentais e especificações de análise de acordo com a 4ª Edição da
Farmacopéia Brasileira.
Condições da Dissolução
Meio de Dissolução:
Tampão Fosfato pH 7,2
Volume do Meio:
900 mL
Aparato:
Cesta
Rotação:
150rpm
Tempo:
30 minutos
Temperatura:
37°C
Tempos de Coleta:
0, 5, 8, 10, 15 e 30 minutos
Tolerância:
Não menos que 70% de ibuprofeno se dissolve em 30
minutos
Condições da Quantificação
Método
Espectrofotometria
λ
221nm
A leitura das amostras do medicamento teste variou de 0,614 a 0,874, a do
Dalsy® variou de 0,402 a 0,867 e a leitura do padrão foi de 0,868, mostrando que em
alguns casos a liberação foi maior que 100%, visto que, com a correção do ativo e
com uma menor uniformidade do comprimido, isto pode ocorrer. Então, com as
leituras obtidas de cada tempo, 5, 8, 10, 15 e 30 minutos, calculou-se a porcentagem
41
de fármaco liberado no meio de dissolução e posteriormente a média desses
valores, obtendo um valor de liberação para cada tempo conforme descrito. Os
valores descritos na tabela 6 demonstram que a liberação do fármaco nos
respectivos tempos é semelhante, sendo que o medicamento teste apresentou maior
liberação em todos os tempos, exceto no tempo de 10 minutos.
Tabela 6: Média da porcentagem de fármaco liberada em cada tempo.
Perfil de Dissolução Ibuprofeno 400mg
Liberação do Fármaco (%)
Tempo (min)
Teste UCB
Dalsy®
0
0,00
0,00
5
77,70
68,85
8
87,96
85,98
10
91,52
92,89
15
95,39
94,31
30
97,47
95,15
Com as médias estabelecidas, dois gráficos foram plotados referentes à curva
de liberação do medicamento teste e do medicamento referência, para que fosse
possível fazer uma comparação entre ambos. Através da figura 4 pode-se observar
a liberação dos dois medicamentos, Dalsy® e teste. Tal característica do gráfico
mostra que não há uma diferença significativa quando se compara somente os
valores das médias das porcentagens de ibuprofeno dissolvido em função do tempo
(minutos) em relação ao medicamento referência e medicamento teste. Assim, a
avaliação dos perfis de dissolução obtidos a partir dos produtos em estudo indica
que os medicamentos são semelhantes, ou seja, são equivalentes farmacêuticos
(BRASIL, 2010).
42
Figura 4: Perfil de dissolução comparativo
Além do perfil de dissolução comparativo, também foi calculado os valores de
f1 e f2, que mostram a comparação em porcentagem das diferenças e semelhanças
do comportamento de liberação dos medicamentos teste e referência. No caso do
ibuprofeno, por apresentar alta solubilidade, este cálculo perde sua função
comparativa e é dispensado quando o fármaco possui dissolução muito rápida, ou
seja, mais de 85% do fármaco é liberado no tempo de 15 minutos, o que acontece
com o medicamento teste e referência, que liberam 92,9% e 91,5% respectivamente
(BRASIL, 2010). As comparações podem ser observadas na tabela 7.
Tabela 7: avaliação dos resultados
Avaliação da Semelhança x Diferença
Parâmetros
Critérios de
Aceitação
Resultados
Status
f1
Fator de Diferença
(0 a 15)
3,57
De Acordo
f2
Fator de
Semelhança
(50 a 100)
67,97
De Acordo
Como mencionado, o ibuprofeno é classificado como medicamento de
liberação imediata e, segundo a RDC 31 de 2010, quando o fármaco apresentar tal
característica de dissolução muito rápida este não deve apresentar uma variação na
43
liberação do fármaco maior que 10% no tempo de 15 minutos. Além de seguir esta
regra, devem seguir a regra geral de não apresentar variação maior que 20% nos
três primeiros pontos de coleta. Com os resultados apresentados na tabela 8, é
possível observar que o medicamento teste e o medicamento referência foram
aprovados em todos os tempos, obedecendo todos os critérios de aceitação
(BRASIL, 2003; BRASIL, 2010).
Tabela 8: avaliação de variações
Variação entre Cubas
Critérios de
aceitação
Teste UCB
Dalsy®
Status
5
máx. 20%
7,66%
11,97 %
De acordo
8
máx. 20%
3,36%
10,03%
De acordo
10
máx. 20%
2,43%
2,53%
De acordo
15
máx. 10%
1,72%
2,65%
De acordo
30
máx. 10%
1,41%
2,56%
De acordo
Parâmetros
Tempo de
Coleta (min)
Ao observar o gráfico, é possível visualizar que ambos os medicamentos
foram capazes de liberar o fármaco nele contido, apresentando uma concentração
de fármaco liberada durante um período de tempo muito parecido. Além disso, o
medicamento teste e o medicamento referência mostraram uma cinética de
liberação de primeira ordem, que define que a liberação do fármaco não depende do
tempo, mas sim da concentração do mesmo. Ou seja, inicialmente a liberação do
fármaco foi maior porque sua concentração também era maior e ao final atingiu um
platô já que a velocidade de liberação e a sua concentração diminuíram. Tal modelo
de liberação é característico de fármacos de liberação imediata, que é o caso do
ibuprofeno (BORTOLUZI, 2008).
Como foi citado anteriormente, há uma grande diferença entre os dois
comprimidos respaldada pela legislação, em que o referência é revestido e o teste
não. Tal característica do comprimido produzido na UCB não ocasionou uma
discrepância significativa no perfil de dissolução comparativo, que pode ser
justificada, por exemplo, pela dureza mais alta do comprimido teste que pode
segurar mais a liberação do fármaco já que as partículas estão mais consolidadas
do que no medicamento referência. Além disso, a lactose, utilizada em maior
44
quantidade com a função de diluente na formulação, é mais solúvel em água do que
a celulose microcristalina, o que facilita a desintegração do comprimido no meio de
dissolução (CHAUD, 2005).
Esta semelhança do perfil também pode ser explicada pela quantidade de
desintegrante que foi ideal para a liberação do fármaco, mesmo este apresentando
uma maior dureza, já que a croscarmelose é considerada um super desintegrante
(ROWE, 2009).
Além disso, o opaspray branco, que é composto por álcool, dióxido de titânio
e hiprolose, juntamente com a hipromelose compõe a solução de revestimento. O
dióxido de titânio é utilizado no revestimento para conferir a cor branca ao produto, a
hipromelose é um polímero usualmente utilizado no revestimento, para formação de
filmes plásticos em volta do comprimido, enquanto sua utilização como agente
modificador de liberação não é comum além de utilizar uma concentração muito
grande desses polímeros na formulação em si, variando de 10 a 80%, e não no
revestimento, em que forma somente uma película que logo é removida no meio de
dissolução e o fármaco pode ser liberado. O mesmo é aplicado à hiprolose, outro
polímero de celulose usado para revestimento ou durante o processo de
manipulação para estender a liberação do fármaco (ROWE, 2009).
Juntos, estes excipientes possuem a função de revestimento e proteção do
fármaco além de mascarar o sabor, porém não controlam diretamente a sua
liberação. Tal revestimento pode até segurar a liberação do fármaco nos primeiros
minutos, mas depois de quebrada esta barreira o fármaco é liberado normalmente.
Então este controle de liberação só ocorre quando a porcentagem de revestimento é
muito grande, ou seja, o ganho de peso do comprimido com a solução de
revestimento representa uma porcentagem significativa, para que forme uma
camada grossa que interfira na liberação (ROWE, 2009).
Então, com todas as especificações dentro dos limites aceitáveis, tanto dos
parâmetros físico-químicos quanto do perfil de dissolução, o fármaco poderia ser
submetido aos estudos de bioequivalência, para assegurar os ensaios de
equivalência das amostras. Porém antes disso alguns testes ainda podem ser
realizados para obter maior certeza de que o medicamento terá uma liberação in
vivo parecida com o medicamento referência. Um exemplo de outro parâmetro a ser
avaliado é a estabilidade do fármaco que permitirá a antecipação de possíveis
reações de degradação, como hidrólise e oxidação, além de ajudar a estabelecer o
45
período de validade do medicamento. Então, um medicamento estável deve manter
as concentrações e características iniciais do fármaco quando foi produzido por todo
período de armazenamento ou uso (ANSEL, 2005).
Assim, com a equivalência farmacêutica do medicamento aprovada, com os
estudos de meios e em paralelo com os estudos de estabilidade o medicamento
poderá ser encaminhado para os estudos de biodisponibilidade, verificando a
velocidade e extensão de absorção do fármaco através da determinação da
concentração na circulação sistêmica ou excreção urinária em função do tempo,
demonstrando desta forma a sua biodisponibilidade, sendo liberado posteriormente
para registro e venda (ANSE, 2005; STORPIRTIS, et al 2004).
46
CONCLUSÃO
A formulação proposta para o ibuprofeno 400mg produzido na UCB foi
condizente com o medicamento referência, apresentando os excipientes principais
que
acrescentaram
características
específicas
à
formulação.
Ambos
os
medicamentos, teste e referência, apresentaram cinética de dissolução semelhante,
caracterizando-se como medicamentos de liberação imediata.
Com as concentrações dos excipientes utilizados, o bom preparo do lote
piloto da formulação teste, com o perfil de dissolução realizado seguindo exatamente
os parâmetros estabelecidos e de acordo com a literatura, o medicamento produzido
na UCB possui grandes chances de ser bioequivalente em relação ao Dalsy ® por
apresentar características semelhantes de perfil de dissolução estabelecido na
Farmacopéia Brasileira.
Testes de estabilidade e realização do perfil de dissolução em diferentes
meios ainda precisam ser realizados para verificar o comportamento do
medicamento e ter maior certeza desta equivalência farmacêutica, podendo
encaminhar o medicamento para testes de bioequivalência (BRASIL, 2010).
Além disso, outras formulações também podem ser testadas para verificar o
comportamento do fármaco e dos excipientes em concentrações diferentes das
utilizadas, assim como é importante rever a questão do revestimento e desenvolver
novo produto que o mesmo esteja presente, para avaliar melhor sua interação na
formulação, visto que não foi realizado neste trabalho.
Também é importante considerar a realização de estudos de equivalência e
bioequivalência farmacêutica para normatizar tais estudos e garantir a qualidade dos
medicamentos, tanto os novos genéricos ou similares, quanto os medicamentos que
estão passando por um processo de renovação de registro, que agora também
precisam comprovar tal eficácia (BRASIL, 2000).
47
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
AGUIAR, G. et al. Avaliação biofarmacotécnica in vitro de formas farmacêuticas
sólidas contendo doxiciclina. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas, São
Paulo, vol. 41, n. 4, out./dez. 2005.
ANSEL, H.C.; POPOVICH, N.G.; ALLEN Jr.; L.V. Formas farmaceuticas &
sistemas de liberação de fármacos , 8. ed. Premier, 2005.
AULTON, M.E. Delineamento de Formas Farmacêuticas. 2. ed. Porto Alegre:
Editora Artmed, 2005.
BARACAT, M.M. et al. Estudo comparativo de excipientes em diferentes técnicas de
preparação de comprimidos de cloridrato de propranolol. Semina: Ci. Biol. Saúde,
Londrina, v. 22, p. 19-24, jan./dez. 2001
BARCELLOS, N.M.S. Farmacocinética. Universidade Federal de Ouro Preto. Minas
Gerais. Disponível em: <http://www.farmacia.ufmg.br/cespmed/text7.htm>. Acesso
em: 30 abr. de 2011.
BORTOLUZI, P.; LAPORTA, L.V. Equivalência Farmacêutica e Estudo Comparativo
dos Perfis de Dissolução de Medicamentos Contendo Cimetidina. Disc. Scientia.
Série: Ciências da Saúde, Santa Maria, v. 8, n. 1, p. 21-38, 2008.
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RE nº 1, de 29 de julho de 2005.
Guia para a Realização de Estudos de Estabilidade. Diário Oficial da República
Federativa do Brasil , 01 de agosto de 2005. Disponível em:
<http://www.interfarma.org.br/site2/images/Site%20Interfarma/Informacoesdosetor/R
E/Registro/2005/RE%2001-05.pdf>. Acesso em: 27 abr. 2011.
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RDC nº 31, de 11 de agosto de 2010.
Dispõe sobre a realização dos Estudos de Equivalência Farmacêutica e de Perfil de
Dissolução Comparativo. Diário Oficial da República Federativa do Brasil. Brasília, 31 de
ago. de 2010.
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RDC nº 41, de 28 de abril de 2000.
Determina que as entidades ou empresas que porventura pretendam cadastrar-se junto
à ANVS/MS para se habilitarem à realização dos ensaios de equivalência farmacêutica,
biodisponibilidade e/ou bioequivalência deverão proceder ao preenchimento de
formulário específico disponível, via Internet, no endereço eletrônico
http://anvs.saude.gov.br, seção da Rede Brasileira de Laboratórios, item cadastramento.
Diário Oficial da República Federativa do Brasil. Brasília, 3 de mai. de 2000.
48
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RE nº 897, de 29 de maior de 2003.
Guia para isenção e substituição de estudos de bioequivalência. Diário Oficial da
República Federativa do Brasil. Brasília, 31 de mar. de 2003.
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Recomendações para realização
de ensaios de dissolução para formas farmacêuticas sólidas orais de liberação
imediata (FFSOLI). Disponível em:
<http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/cf7eb38040672857bdc4ff137b78f2dc/r
ecomenda_dissolucao2.pdf?MOD=AJPERES>. Acesso em: 27 abr. 2011.
BRASIL. Lei nº 5.991, de 17 de dezembro de 1973. Dispõe sobre o controle sanitário
do comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, e dar
outras providências. Diário Oficial [da] República Federativa do Brasil, Brasília, 19
dez. 1973. Disponível em:
<http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/conceito.htm#1>. Acesso em: 10 out.
2010.
BUSHRA, R. et al; Formulation Development And Optimization Of Ibuprofen Tablets
By direct Compression Method. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences,
Pakistan,v. 21, n. 2, p. 113-120, 2008.
BUSHRA, R. et al; Enteric coating of ibuprofen tablets (200 mg) using an aqueous
dispersion system. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences. Pakistan, v. 46,
n. 1, jan./mar., 2010.
CARDOSO, S.G.; CORREA, G.M.; BELLÉ, L.P. Desenvolvimento e Validação de
Método de Dissolução para Deflazacorte em Comprimidos e Cápsulas Magistrais.
Latin American Journal of Pharmacy, Florianópolis, v. 27, n. 5, p. 734-739, 2008.
CHAUD, M.V. et al; Efeito da Força de Compressão e da Umidade no Perfil de
Dissolução de Fármacos. Saúde Rev., Piracicaba, v. 7, n. 15, p. 39-43, 2005.
DALSY: comprimidos revestidos. Responsável técnico Fabio Bussinger da Silva. Rio
de Janeiro: Abbott, 2010. Bula de remédio.
DIAS, A. et al; Sistema de liberação prolongada a partir de comprimidos matriciais
bioadesivos vaginais contendo metronidazol. Rev. Ciênc. Farm. Básica Apl., v. 26,
n.3, p. 217-220, 2005.
49
DRUGDEX® System [Internet database]. Greenwood Village, Colo: Thomson
Reuters (Healthcare) Inc. Updated periodically. Disponível em:
<http://www.thomsonhc.com/hcs/librarian/ND_T/HCS/ND_PR/Main/CS/4BCE1D/DU
PLICATIONSHIELDSYNC/66F1E8/ND_PG/PRIH/ND_B/HCS/SBK/2/ND_P/Main/PF
ActionId/hcs.common.RetrieveDocumentCommon/DocId/2472/ContentSetId/31/Sear
chTerm/ibuprofen%20/SearchOption/BeginWith>. Acesso em: 15 set. 2010.
FARMACOPÉIA BRASILEIRA. 4. ed. São Paulo: Atheneu, 1988.
FERREIRA, A.O. Guia Prático da Farmácia Magistral. 2. ed. São Paulo:
Pharmabooks, 2008.
JAIN, S.K.; SHUKLA, M.; SHRIVASTAVA, V.; Development and in Vitro Evaluation of
Ibuprofen Mouth Dissolving Tablets Using Solid Dispersion Technique. Chem.
Pharm. Bull., v. 58, n. 8, 2010.
KATZUNG, B.G.; Farmacologia Básica e Clínica. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2006.
KÖHLER, L.F. et al. Avaliação biofarmacotécnica e perfil de dissolução de
comprimidos de dipirona: equivalências farmacêutica entre medicamentos de
referência, genéricos e similares. Rev. Bras. Farm., v. 90, p. 309-315, 2009.
LACHMAN, l.; LIEBERMAN, H.A.; KANIG, J.L. Teoria e prática na indústria
farmacêutica. Vol. I e II. Lisboa: Fundação Calouste Gulbenkian, 2001.
LAMOLHA, M.A.; SERRA, C.H.R. Avaliação das propriedades de fluxo dos
granulados e dissolução de comprimidos de hidroclorotiazida 50 mg obtidos por
granulação úmida. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas. São Paulo, v.
43, n. 3, 2007.
LINSBINSKI, L.M.; MUSIS, C.R.; MACHADO, S.R.P. Avaliação da equivalência
farmacêutica de comprimidos de captopril.Rev. Bras. Farm., Cuiabá, v. 89, n. 3, p.
214-219, 2008.
LIMA A.C. de, et al. Força de Compressão e Umidade no Perfil de Dissolução da
Hidroclorotiazida. Acta farmacéutica bonaerense. Araraquara, v. 25, n. 1, 2006.
LUCIDA, H.; RAHMI, S. A Comparative Dissolution Test Between Generic and
Branded Name of Furosemide Tablets. Journal Sains Teknologi Farmasi, v. 11, n.
2, 2006.
50
MAMEDE, L.C. et al. Comportamento térmico de alguns fármacos e medicamentos.
Rev. Ciênc. Farm. Básica Apl., Franca, v. 27, n. 2, p.151-155, 2006.
MELO, E.B. et al. Medicamentos Similares e Saúde Pública: Controle de Qualidade
Físico-Químico de Comprimidos de Similar de Ácido Acetilsalicílico do Estoque da
Farmácia Básica do Município de Cascavel, PR, Brasil. Acta Farm. Bonaerense, v.
25, n. 3, p. 344-350, 2006.
O’NEIL, M.J. et al; The Merck Index – An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and
Biologicals. New Jersey: Merck Sharp & Dohme Corp., 2006.
PEREIRA, L.R.L.; FREITAS, O. A evolução da Atenção Farmacêutica e a
perspectiva para o Brasil. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas, São
Paulo, v. 44, n. 4, dez. 2008.
PEREIRA, D.G. Importância do Metabolismo no Planejamento de Fármacos. Quim.
Nova, Campinas, v. 30, n. 1, p. 171-177, 2007.
PITA, N.O.G.; PRATES, E.C.; FERRAZ, H.G. Avaliação do perfil de dissolução de
comprimidos de ciprofloxacino 250 mg comercializados como similares no Brasil.
Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas, v. 40, n. 3, 2004.
PRISTA, L.N. et al. Tecnologia Farmacêutica. Vol. I 6. ed. Lisboa: Fundação
Calouste Gulbenkian, 2003.
ROSA, T.C.C. Dissolução Intrínseca de Hidroclorotiazida de Diferentes
Granulometrias e sua Relação com a Dissolução do Ativo em Comprimidos. 2005.
81p. Tese (Mestre em Ciências Farmacêuticas) – Universidade Federal do Rio de
Janeiro - UFRJ, Rio de Janeiro, 2005. Disponível em:
<http://teses.ufrj.br/FF_M/TatianaCupelloColonesiDaRosa.pdf>. Acesso em: 30 abr.
2011.
ROWE, R.C.; SHESKEY, P.J.; OWEN, S. Handbook of Pharmaceutical
Excipients. 6. ed. United States of America: American Pharmaceutical Association
and Pharmaceutical Press, 2009.
SERRA, C.H.R.; STORPIRTIS, S.; Comparação de perfis de dissolução da
cefalexina através de estudos de cinética e eficiência de dissolução (ED%). Revista
Brasileira de Ciências Farmacêuticas, v. 43, n. 1, 2007.
51
SILVA, W. B. da. A emergência da Atenção Farmacêutica: Um olhar
epistemológico e contribuições para o seu ensino. 2009.305p. Tese (Doutorado em
Educação Científica e Tecnológica) – Universidade Federal de Santa Catarina –
UFSC, Florianópolis, 2009. Disponível em:
<http://www.ppgect.ufsc.br/teses2009/wellington_barros/tese.pdf>. Acesso em: 15
set. 2010.
SILVA, F.E.B. da; ZIECH, C.; PAVONI, G.; PASQUALI. Desenvolvimento de
Comprimidos Contendo Fluconazol por Compressão Direta. Latin American
Journal of Pharmacy, Natal, v. 28, p. 604-608, 2009.
SOUZA, T.P.DE; SPANIOL, B.; PETROVICK, P.R. Avaliação de Comprimidos
Revestidos por Película contendo Alta Concentração de Produto Seco por Aspersão
de Phyllanthus niruri. Acta farmacéutica bonaerense, v.24, n. 1, 2005.
STORPIRTIS, S. et al. A Equivalência Farmacêutica no Contexto da
Intercambialidade Entre Medicamentos Genéricos e de Referência: Bases Técnicas
e Científicas. Anvisa, Brasília, 2004. Disponível em: <
http://www.anvisa.gov.br/divulga/artigos/genericos_referencia.pdf>. Acesso em: 30
abr. 2011.
STULZER, H.K.; SILVA, M.A.S.; Desenvolvimento e Avaliação de Comprimidos de
Captopril de Liberação Prolongada. Latin American Journal of Pharmacy,
Florianópolis, v. 26, p. 259-165, 2007.
WANCZINSKI, B.J. et al. Desenvolvimento de comprimidos de AAS 500 mg:
influência do Amido 1500® na compressão direta. Acta Scientiarum. Maringá, v. 24,
n. 3, p. 649-655, 2002.
52
A – Frente da bula Dalsy® 400mg
ANEXOS
53
B – Verso da bula - Dalsy® 400mg
54
C – Monografia Ibuprofeno comprimidos – Farmacopéia Brasileira 4ª Edição