Efetividade do tratamento
pré-natal para a
toxoplasmose congênita:
uma metanálise de dados
de pacientes individuais
(Effectiveness of prenatal treatment for congenital
toxoplasmosis: a meta-analysis of individual patients’
data)
Rodolphe Thiébaut; Sandy Leproust: Geneviève
Chêne; Ruth Gilbert
Lancet 2007;369 (9556):115-122
Apresentação: Roberta Calheiros (R2-UTI
Neonatal/HRAS/SES/DF) Coordenação: Mauro Bacas
www.paulomargotto.com.br
Introdução





Toxoplasma gondii.
Adquirida pela ingestão de:
 oocistos excretados por gatos, que contaminam o
solo e água;
 Carnes mal-passadas de animais contaminados
(Cistos)
Transmissão materno-fetal ocorre somente quando a
infecção primária ocorre na gestação (já existem
relatos de exceções).
O risco de transmissão aumenta com a IG em que a
infecção materna é adquirida.
1/3 das mães infectadas geram filhos com
toxoplasmose
 A maioria tem o desenvolvimento normal.
 4% morrem ou apresentam comprometimento
neurológico permanente ou visual bilateral nos
primeiros anos de vida.
Introdução





A infecção na gestação é normalmente assintomática e
somente pode ser detectada através de testes
sorológicos.
Na Europa, exames pré-natais são realizados de rotina
para detectar toxoplasmose:
 Infecção materna pode ser tratada, reduzindo o risco
de transmissão; e se houver infecção fetal, o dano
pode ser reduzido.
Não existe consenso sobre a melhor triagem ou tipo de
tratamento.
Incertezas entre os benefícios e os efeitos adversos do
tratamento pré-natal;
Infra-estrutura e custos necessários para implementar
triagem pré-natal:
 Sem triagem;
 Triagem neonatal;
 Triagem pré-natal mensal ou trimestral.
Introdução




Em países que fazem triagem pré-natal, as
recomendações para o tratamento variam:
 França: Espiramicina imediatamente após o
diagnóstico materno. Sulfonamida + pirimetamina
quando há infecção fetal confirmada ou se a infecção
materna for adquirida no final da gestação.
a
 Áustria: sulfonamida + pirimetamina (após a 15
semana de gestação). Espiramicina só se infecção
fetal for descartada.
Até o momento, 2 revisões sistemáticas avaliaram a
efeito do tto pré-natal na transmissão materno-fetal.
Nenhum estudo randomizado controlado foi
encontrado.
Meta-análises sobre o efeito do tto pré-natal não foi
possível com estas revisões, pois usaram diferentes
métodos analíticos e meio de agregação dos dados.
Introdução

Alguns estudos observacionais; coortes retrospectivos
e uma grande coorte multicêntrico prospectivo.
 Nenhum destes estudos encontrou um resultado
significativo do tto na transmissão materno-fetal,
porém nenhum pode excluir os importantes efeitos
clínicos.
 Os achados do tto pré-natal sobre as manifestações
clínicas da toxoplasmose congênita foram
inconsistentes.

Objetivo foi estimar os efeitos do momento e dos
diferentes tipos de tto pré-natal no risco de
toxoplasmose congênita e nas suas manifestações
clínicas nos lactentes, através de uma revisão
sistemática usando dados individuais de pacientes
para realizar uma meta-análise.
Métodos
Seleção dos estudos

Todos os estudos que identificaram
toxoplasmose na gestação através de
triagens universais foram selecionados.

Análise da transmissão materno-fetal: data
do último teste sorológico específico negativo
e do 1º positivo; momento do início do tto
pré-natal; data do nascimento ou DUM;
infecção congênita baseada em teste
sorológico específico após o 11º mês de
vida.

Momentos exatos de realização dos testes e
tto foram necessários para reduzir os erros na
análise dos dados.
Métodos

Análise das manifestações clínicas na
infância: estudos q preenchiam os critérios
acima e baseados em triagem neonatal
para toxoplasmose congênita com pelo
menos um exame de fundo de olho ou de
imagem intracraniana no 1º ano de vida.

Foram excluídos estudos com mães antes
de 1985, pois somente após essa data teste
diagnósticos com IgM foram largamente
utilizados.
Métodos





MEDLINE, EMBASE, PASCAL de 1980 a
2002.
Utilizaram também as referências destes
estudos para encontrar outros artigos e
contactar pesquisadores.
Sem restrição de língua.
2 revisores independente leram os resumos
dos estudos potencialmente elegíveis e
selecionaram os estudos pelos critérios de
inclusão.
Dados dos estudos foram analisados por 4
revisores antes da inclusão ser confirmada.
Métodos
Estudos populacionais, seguimento
clínico e efeitos do tratamento

Foram diferenciadas meta-análises sobre o
efeito do tto pré-natal na transmissão
materno-fetal e nas manifestações clínicas
no primeiro ano de vida.
Métodos

Transmissão materno-fetal: restringida a mães cuja
soro conversão ocorreu na gestação e que foram
identificadas na triagem pré-natal.
 Coortes com triagem neonatal foram excluídos, pois
eram menos específicos que o pré-natal para
diagnóstico da infecção materna.
 Foi comparado o risco de transmissão de acordo com
o intervalo de tempo entre a soro conversão e o início
do tto pré-natal.
 Também foi analisado o tipo de tto: espiramicina x
pirimetamina+sufonamida.
 As dose não foram analisadas.
 Infecção congênita foi baseada em testes sorológicos
(IgG e IgM).
• Persistência de IgG específico além do 11º mês de vida.
• Era descartada se IgG indetectável após 2 meses de
vida na ausência de tto.
• Se natimorto ou aborto, era diagnosticada por PCR do
líquido amniótico ou detecção de parasitas em algum
tecido; e era descartada se todos os teste negativos.
Métodos

Manifestações clínicas: limitadas aos estudos europeus
de crianças nascidas vivas com toxoplasmose
congênita identificada por triagem pré-natal ou neonatal.
 Estudos sul-americanos foram excluídos, pois o
comprometimento ocular foi mais freqüente e intenso
que nos europeus.
 Estudos norte e sul-americanos foram excluídos, pois
utilizaram TC para detectar lesões intracranianas (mais
sensível que a ecografia).
 Foram comparados o momento e o tipo de tto prénatal:
• Nenhum tto;
• Espiramicina iniciada dentro de 5 semanas ou após 5
semanas da soro conversão;
• Sulfodiazina + pirimetamina;
• Espiramicina seguida de Sulfonamida + pirimetamina.

Manifestações clínicas:
• Lesões oculares (coriorretinite ou microftalmia)
• Lesões intracranianas (calcificações intracranianas ou
dilatação ventriculares) detectadas por ecografia no
primeiro ano de vida.

Outras manifestações não foram analisadas.
Métodos
152 estudos
EMBASE
91980-2002)
236 estudos
MEDLINE
(1980-2002)
46 elegíveis
3 estudos
Não publicados
33 excluídos:
27: viés de seleção
4: perda de > 50% no seguimento
1: antes de 1980
1: perda de > 50% no seguimento e antes de 1980
13 foram requeridos
(33 coortes)
14 incluídos na revisão
6 transmissão (20 coortes, n=1721 mães)
8 sinais clínicos (26 coortes, n=691 cçs)
180 estudos
PASCAL
(1987-2002)
1 recusou
(3 coortes, n=96 mães
N=43 crianças)
14 incluídos na meta-análise
4 não responderam
(4 coortes, n=291 mães
N=48 crianças)
ANÁLISE ESTATÍSCA




A IG no momento da soro conversão foi considerada
em todas as análises.
 Essa variável foi definida pelas datas do último teste
sorológico negativo e do primeiro positivo.
Foi considerado o local geográfico (epidemiologia) e o
período do estudo (separando os estudos antes do
PCR ser usado para o diagnóstico pré-natal – antes
de 1991).
Não foram avaliados os efeitos da idade materna ou
sexo da criança, pois estes dados não existiam na
maioria dos estudos.
Regressão logística:
 Transmissão materno-fetal
 Manifestações clínicas
RESULTADOS






Não foi encontrado nenhum estudo controlado
randomizado.
26 coortes (observacionais) foram incluídos na revisão:
 1745 mães infectadas
 691 RN infectados
3 coortes do mesmo estudo tinham dados relevantes, mas
os pesquisadores não aceitaram participar (96 mães e 43
RN infectados).
Pesquisadores de outros 4 estudos não responderam (288
mães e 49 RN infectados).
Estudos com triagem pré-natal variaram de testes mensais
a trimestrais para as mães suscetíveis.
O risco de transmissão materno-fetal variou entre os
estudos principalmente pela diferença na IG da
soroconversão materna.
Resultados




O risco de morte fetal nas mães infectadas (1745) foi
baixo (2%), incluindo natimortos (n=13) e aborto
terapêutico (n=22).
4 estudos fora da Europa, que se basearam em
triagem neonatal, foram excluídos (141 cçs
infectadas).
O risco de infecção ocular diagnosticada no primeiro
ano de vida foi muito maior nos estudos sulamericanos (47%, 18 de 38) do que nos europeus
(14%, 79 de 550). O estudo de Massachusetts foi
intermediário (27%, 28 de 103).
O risco de lesões intracranianas detectadas por TC foi
muito maior nos estudos norte (19%, 19 de 103) e sulamericanos (53%, 20 de 38) do q os europeus (9%, 49
de 550), onde ecografia foi utilizada.
Resultados



Ao todo: 1721 mães infectadas, 506 cçs
infectadas, 20 coortes.
24 mulheres (e 1 criança infetada) foram
excluídas pois iniciaram tto pré-natal antes
do resultado da sorologia positiva.
A taxa de transmissão materno-fetal pela IG
da soro conversão:




15% com 13 semanas,
44% com 26 semanas,
71% com 36 semanas
Os resultados foram similares quando
excluídos dados obtidos por triagem
neonatal.
Resultados






A primeira análise foi baseada em 1438 mães
infectadas que foram tratadas durante a gestação (de
18 coortes com triagem pré-natal), sendo 398 cçs
infectadas.
O tto mais precoce começou depois da
soroconversão.
Mães tratadas antes de 8 semanas da soroconversão
tendem a ter uma menor chance de transmissão que
depois 8 semanas, particularmente se o tto for iniciado
dentro de 3 semanas.
O tipo de tto não teve diferença significativa.
Os efeitos do momento e do tipo do tto não se alterou
com a IG da soro conversão.
As chances de transmissão diminuíram
significativamente com o aumento da latitude.
Resultados




Foram obtidos dados sobre manifestações clínicas de
lactentes infectados de 26 coortes.
De 691 lactentes infectados, aproximadamente ¼
desenvolveu lesões intracranianas, oculares ou ambos no
primeiro ano de vida.
Quando a amostra foi limitada à Europa (550 cçs), 105 (19%)
desenvolveram pelo menos um tipo, 79 (14%) com lesões
oculares, e 49 (9%) com lesões intracranianas.
As chances de manifestações clínicas diminuíram quanto
mais tardia foi a soro conversão materna.





As chances de lesões intracranianas diminuíram
A diminuição das lesões oculares foram menos freqüentes
Não houve diferença significativa quando a mãe era ou não
tratada, e entre o uso de espiramicina, sulfadiazinapirimetamina ou sem tto.
Entretanto, lactentes cujas mães foram tratadas com
espiramicina seguida de sulfadiazina-pirimetamina tiveram
uma chance maior de não ter manifestações clínicas que
aqueles tratadas apenas com sulfadiazina-pirimetamina.
Os efeitos do tto pré-natal não se alteraram com a IG da soro
conversão.
DISCUSSÃO



Fraca evidência de aumento do risco de transmissão
materno-fetal quando o tratamento (tto) tardio era
iniciado após soroconversão materna.
 Efeito protetor do tto precoce
 Confusão causada pela seleção de tto de mães com
alto risco para infecção fetal, com diagnóstico tardio.
Não foi encontrada evidência que o tto pré-natal reduz
significativamente o risco de manifestações clínicas
em RN infectados (OR:1,11,95% IC:0,61-2,02)
Aumento da IG da soroconversão teve uma forte
associação com a transmissão materno-fetal
(OR:1,15;95% IC:1,12-1,17) e com menor risco de
lesões intracranianas (OR:0,91;95% IC:0,87-0,95),
mas limitado com lesões oculares (OR:0,97;95%
IC:0,93-1,00).
Discussão




Não foi possível encontrar nenhuma meta-análise
anterior sobre o efeito do tto pré-natal para a
toxoplasmose congênita.
Quase todos coortes elegíveis foram incluídos, porém
três com dados apropriados se recusaram participar.
Outros quatro não puderem ser escolhidos devido a
viés de seleção e por serem realizados antes de 1985.
Analisando dados dos pacientes individualmente, foi
possível examinar os efeitos das diferentes propostas
de tto dentro e entre os coortes.
Métodos estatísticos foram utilizados para reduzir viés
e estimar erros em algumas variáveis.
Discussão




A maior limitação do estudo foi que os resultados do
tto pré-natal poderiam ser parcialmente explicados por
viés na forma que os coortes foram incluídos ou
excluídos.
Embora ajustes na confusão da IG na soroconversão,
não foi possível evitar todos os vieses.
Na análise da transmissão materno-fetal, apenas
coortes com triagem pré-natal foram utilizados, pois
todos tinham vários testes, várias amostras para
confirmar a infecção materna.
Foram excluídos coortes com triagem neonatal, pois
testes retrospectivos com uma única amostra
armazenada do período pré-natal poderiam causar
falso-positivos, e com isso reduziriam o risco de
transmissão nas mães não tratadas.
Discussão




Não foi possível investigar o efeito potencial da perda
dos dados nos resultados.
Foram excluídos os coortes americanos devido as
diferenças entre as doenças, o risco de manifestações
clínicas, as características do parasita e na forma que
as lesões intracranianas são avaliadas.
Se o tto pré-natal tem efeito ou não nas manifestações
clínicas ou na transmissão não está claro.
Evidências válidas de qualquer benefício do tto prénatal deve ser obtido através de um grande estudo
clínico randomizado controlado.
Effectiveness of prenatal treatment for congenital toxoplasmosis: a metaanalysis of individual patients' dataRodolphe Thiébaut, Sandy Leproust,
Geneviève Chêne, Ruth Gilbert. The Lancet. London: Jan 13-Jan 19, 2007. Vol.
369, Iss. 9556; pg. 115, 8 pgs
 Abstract (Summary) Despite three decades of prenatal screening for
congenital toxoplasmosis in some European countries, uncertainty remains
about the effectiveness of prenatal treatment. We did a systematic review of
cohort studies based on universal screening for congenital toxoplasmosis. We
did a meta-analysis using individual patients' data to assess the effect of
timing and type of prenatal treatment on mother-to-child transmission of
infection and clinical manifestations before age 1 year. Analyses were adjusted
for gestational age at maternal seroconversion and other covariates. We
included 26 cohorts in the review. In 1438 treated mothers identified by
prenatal screening, we found weak evidence that treatment started within 3
weeks of seroconversion reduced mother-to-child transmission compared with
treatment started after 8 or more weeks (adjusted odds ratio [OR] 0.48, 95% CI
0.28-0.80; p=0.05). In 550 infected liveborn infants identified by prenatal or
neonatal screening, we found no evidence that prenatal treatment significantly
reduced the risk of clinical manifestations (adjusted OR for treated vs not
treated 1.11, 95% CI 0.61-2.02). Increasing gestational age at seroconversion
was strongly associated with increased risk of mother-to-child transmission
(OR 1.15, 95% CI 1.12-1.17) and decreased risk of intracranial lesions (0.91,
0.87-0.95), but not with eye lesions (0.97, 0.93-1.00). We found weak evidence
for an association between early treatment and reduced risk of congenital
toxoplasmosis. Further evidence from observational studies is unlikely to
change these results and would not distinguish whether the association is due
to treatment or to biases caused by confounding. Only a large randomised
controlled clinical trial would provide clinicians and patients with valid
evidence of the potential benefit of prenatal treatment.
Referências do artigo:
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Para uma melhor
interpretação dos resultados
das Odds Ratio
apresentadas neste estudo,
consultem:
EXERCÍCIO DA MEDICINA BASEADO EM
EVIDÊNCIAS
Paulo R. Margotto
[email protected]
www.paulomargotto.com.br
2007
Exercício da Medicina Baseado em Evidências
Exercício da Medicina Baseado em Evidências
MRE
•
Conhecimento da Estrutura de um estudo da Avaliação de um tratamento:
Resultados
Total
Evento
Não Evento
Sim (tratado)
a
b
n1
Não (tratado)
c
d
n2
Exposição
Medidas do efeito de tratamento:
RR (Risco Relativo): a/n1
c/n2
RRR (redução do Risco Relativo): 1 – RR
DR (Diferença de Risco): a/n1 – c/n2
Número necessário para tratamento (NNT):
Margotto, PR (ESCS)
1
.
Diferença de risco
www.paulomargotto.com.br
Exercício da Medicina Baseado em Evidências
RR = 1 (sem efeito no tratamento)
RR < 1 ( o risco de evento é menor no grupo tratado)
Ex.: Redução do DAP (ductus arteriosus patente) no grupo
exposto a menor ou maior oferta hídrica
RR = 0,40 (IC 95% : 0,26 – 0,63): não contém 1 (é significativo)
RRR = 1 – RR = 1 – 0,40 = 0,60 x 100 = 60 % (redução de 60%
do DAP no grupo com menor oferta hídrica)
DR: - 0,19
NNT = 5,3 ( o nº necessário para tratar com restrição hídrica
para prevenir um caso de DAP é 5,3)
Margotto, PR (ESCS)
www.paulomargotto.com.br
Exercício da Medicina Baseado em Evidências
Hemorragia peri/intraventricular (HP/HIV):
grupo com menor x maior oferta hídrica:
RR = 0,94 (IC a 95% : 0,52 – 1,72)
RRR = 1 – 0,94 = 0,06 x100 = 6% DR = - 0,011 NNT = 90,9
Interpretação:
- A ingesta hídrica não afetou a incidência de HP/HIV (no
intervalo de confiança do RR contém o 1, que quando presente
significa nulidade da associação)
- A restrição hídrica diminui a HP/HIV (não significativo)
- É necessário restringir líquido em 90,9 RN para evitar a
ocorrência de 1 caso de HP/HIV
Quanto melhor o tratamento, menor o NNT
Margotto, PR (ESCS)
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Exercício da Medicina Baseado em Evidências
Uso da dexametasona no tratamento da
Displasia broncopulmonar (DBP) e efeito colateral
- Hiperglicemia : RR = 1,27 (IC a 95%: 0,99 – 1,63).
Há um aumento da glicemia em 27% dos pacientes
(1,25 x 100 = 127: 100 + 27).
Não significativo, pois o IC contem a unidade
- Hipertrofia do miocárdio: RR = 9,0 (IC a 95%: 1,2 – 67,69).
Aumento significativo de 9 vezes
(o intervalo não contém a unidade)
Margotto, PR (ESCS)
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Exercício da Medicina Baseado em Evidências
A apresentação dos Dados:
Vejam a apresentação dos resultados:
RR (95% IC)
Ingesta hídrica menor x maior
Ductus arteriosus patente
Hemorragia peri/intraventricular
Efeitos colaterais do uso da dexametasona na DBP
Hiperglicemia
Hipertrofia do miocárdio
1
1
Quando a linha horizontal estiver a esquerda (RR<1) redução do
evento; quando à direita (RR> 1): aumento do evento
Toda vez que a linha horizontal tocar a linha vertical significa que o RR
não é significativo
Margotto, PR (ESCS)
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Exercício da Medicina Baseado em Evidências
Risco Relativo/Odds Ratio
• Intervalo de confiança:
» Estima a magnitude da associação
» Informa a variabilidade da estimativa
(através da amplitude dos limites inf e sup)
Exemplo: Redução do ductus arteriosus patente no grupo exposto
a menor ou maior oferta hídrica
RR = 0,40 (IC a 95% 0,26 – 0,63) não contém o 1 (é significativo na p< 0,05)
RRR = 1– 0,40 = 0,60 x 100 = 60 % (redução do DAP no grupo
com menor oferta hídrica) reduz entre 37 – 74%)
NNT = 5,3 ( o nº necessário para tratar com restrição hídrica para
prevenir um caso de DAP é 5,3)
Margotto PR, ESCS
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Exercício da Medicina Baseado em Evidências
Risco Relativo/Odds Ratio: p x IC
Intervalo de confiança: Estima magnitude da associação
Informa a variabilidade da estimativa
(através da amplitude dos limites inf e sup.)
Exemplo:
Estudo A
Estudo B
Evento
Evento
Tratamento
+
Tratamento +
Sim
323 677 1000
Sim
8
Não
359 641 1000
Não
16
682 1318 2000
24
RR = 0,90
IC 95% : 0,80 – 1,02
P = 0,10
42
50
34
50
76
100
RR = 0,50
IC 95% : 0,24 – 1,06
Sem diferença significativa: com IC grande: estudo pequeno para precisar efeito
no tratamento
com IC pequeno: improvável grande efeito benéfico
do tratamento
Margotto PR, ESCS
Kennedy KA, Frankowski
Clin Perinatol 30 (2003)
Exercício da Medicina Baseado em Evidências
Risco Relativo/Odds Ratio
Estudo A: RR = 0,90 (IC 95%.: 0,80 – 1,02) (n=2000)
Estudo B: RR = 0,50 ( IC 95%.: 0,24 – 1,06) (n=100)
A: RRR = 1 – 0,90 = 10% (reduz até 20%; pode >2%)
B: RRR = 1 – 0,5 = 50% (reduz até 76%, mas podendo
aumentar 6%)
Efeito pequeno/ não existente
O efeito no tratamento não pode se avaliado (amostra pequena)
Margotto PR, ESCS
Kennedy KA, Frankowski, 2003
Exercício da Medicina Baseado em Evidências
Risco Relativo/Odds Ratio
NNT: N º necessário para tratamento (expressa o beneficio do
tratamento)
Grandes Ensaios randomizados  resultados estatísticos
significativos (mesmo quando a magnitude da diferença benefício - é pequena):
O clínico deve decidir se a magnitude do benefício justificar os
custos e os efeitos adversos.
Ex: Tratamento A (n=400)
B (n=200)
RR = 0,80
0,80
NNT = 20
100
São necessários tratar 100 RN
para evitar 1 dano
Margotto PR, ESCS
Kennedy KA, Frankowski RF, 2003
Muito obrigado!
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