UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE
IQ - DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÂNICA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA ORGÂNICA
FERNANDO DE CARVALHO DA SILVA
“USO DE CARBOIDRATOS EM SÍNTESE ORGÂNICA:
SÍNTESES DE β-AMINOÉSTERES UTILIZANDO
CARBOIDRATOS COMO AUXILIAR DE QUIRALIDADE E
TRIAZÓIS GLICOCONJUGADOS A PARTIR DE βCETOÉSTERES”
Niterói
Agosto – 2007
FERNANDO DE CARVALHO DA SILVA
“USO DE CARBOIDRATOS EM SÍNTESE ORGÂNICA:
SÍNTESES DE β-AMINOÉSTERES UTILIZANDO CARBOIDRATOS
COMO AUXILIAR DE QUIRALIDADE E TRIAZÓIS
GLICOCONJUGADOS A PARTIR DE β-CETOÉSTERES”
Tese de Doutorado apresentada ao Programa
de Pós-Graduação em Química Orgânica da
Universidade Federal Fluminense como
requisito parcial para a obtenção do Grau de
Doutor em Química Orgânica.
Orientadores:
PROF. Dr. VITOR FRANCISCO FERREIRA
PROFª. Drª. MARIA CECÍLIA BASTOS VIEIRA DE SOUZA
Niterói
Agosto – 2007
S 586
Silva, Fernando de Carvalho da
Uso de carboidratos em síntese orgânica: síntese de β-aminoésteres utilizando carboidratos como auxiliar de quiralidade e
triazóis glicoconjugados a partir de β-cetoésteres/ Fernando de
Carvalho da Silva. – Niterói: [s. n.], 2007.
206f.
Tese – (Doutorado em Química Orgânica) – Universidade
Federal Fluminense, 2007.
1. Carboidratos (Química). 2. Beta-Amino-ésteres. 3. Quiralidade. 4. Beta-cetoésteres. 5. Síntese orgânica. I. Título.
CDD.: 547.48
FERNANDO DE CARVALHO DA SILVA
"uso DE CARBOIDRATOS EM SINTESE ORGAN!CA:
SINTESES DE P-AMINOESTERES UTILIZANDO CARBOIDRATOS
COMO AUXILIAR DE QUIRALIDADE E TRIAZOIS
GLICOCONmGADOS A PARTIR DE P-CETOESTERES"
d
BANCA ExAMlNAOORA
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Prof Dr. Vitor Francisco Ferreira (presidente da Banca - Orientador)
(Instituto de Quimica- Departamento de Quimica Orginica-UFF)
Prof Dr. Silvio do Desterro Cunha
(Instituto de Quimica- Departamento de Quimica Orginica-UFBA)
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Prof Dr. Angelo da Cunha Pinto
'
(Instituto de Quimica- Departamento de Quimica Orginica-UFRJ)
Niter6i
Agosto - 2007
Fernando de Carvalho da Silva
Vitae
Agosto/2007
Fernando de Carvalho da Silva
Curriculum Vitae
______________________________________________________________________________________
Dados Pessoais
Nome
Fernando de Carvalho da Silva
Filiação
Romário Lopes da Silva e Neide de Carvalho da Silva
Nascimento 27/08/1979 - Rio de Janeiro/RJ - Brasil
Carteira de Identidade 106857352 IFP - RJ - 06/09/1993
CPF
05202919727
______________________________________________________________________________________
Formação Acadêmica/Titulação
2002 - 2007
Doutorado em Química Orgânica.
Universidade Federal Fluminense, UFF, Niteroi, Brasil
Título: Uso de carboidratos em síntese orgânica: sínteses de beta-aminoésteres
utilizando carboidratos como auxiliar de quiralidade e triazóis glicoconjugados a partir de
beta-cetoésteres, Ano de obtenção: 2007
Orientador: Vitor Francisco Ferreira
Bolsista do(a): Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior
1997 - 2002
Graduação em Química.
Universidade Federal Fluminense, UFF, Niteroi, Brasil
2003 - 2004
Graduação em Programa Especial de Formação de Docentes.
Universidade Salgado de Oliveira, UNIVERSO, Sao Goncalo, Brasil
Título: Relatório de Estágio
Orientador: Sylvia Regina da S Lisbôa
______________________________________________________________________________________
Formação complementar
2000 - 2000
Curso de curta duração em Planejamento de Fármacos.
Sociedade Brasileira de Química, SBQ, Sao Paulo, Brasil
______________________________________________________________________________________
Atuação profissional
1.
Universidade Federal Fluminense - UFF
____________________________________________________________________________
Vínculo institucional
1998 - 2002
2005 - 2007
2007 - Atual
Vínculo: Bolsista de Iniciação Científi , Enquadramento funcional: Bolsista
de Iniciação Científica , Carga horária: 20, Regime: Parcial
Vínculo: Professor , Enquadramento funcional: Professor substituto , Carga
horária: 20, Regime: Parcial
Vínculo: Colaborador , Enquadramento funcional: Colaborador , Carga
horária: 40, Regime: Integral
____________________________________________________________________________
Atividades
03/1998 - 02/1999 Pesquisa e Desenvolvimento, Centro de Estudos Gerais, Departamento de
Química Orgânica
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Linhas de Pesquisa:
Síntese de Carboidratos Aminados
03/1999 - 02/2001 Pesquisa e Desenvolvimento, Centro de Estudos Gerais, Departamento de
Química Orgânica
Linhas de Pesquisa:
Desenvolvimento de uma nova metodologia para a preparação de nucleosídeos contendo o
núcleo pirrólico e 1,2,3-triazólico com potencial atividade antiviral
03/2001 - 08/2002 Pesquisa e Desenvolvimento, Centro de Estudos Gerais, Departamento de
Química Orgânica
Linhas de Pesquisa:
Desenvolvimento de novos métodos sintéticos para preparação de nucleosídeos antivirais - um
novo método para a introdução de ligação dupla entre os carbonos c-2 e c-3 da d-ribose síntese de didesidrodidesoxinucleosídeos
04/2003 - 07/2003 Estágio, Centro de Estudos Gerais, Departamento de Química Orgânica
Estágio:
Estágio em docência na disciplina Química Orgânica V
11/2003 - 02/2004 Estágio, Centro de Estudos Gerais, Departamento de Química Orgânica
Estágio:
Estágio em docência na disciplina Química Orgânica II Experimental
09/2004 - 11/2004 Treinamento, Centro de Estudos Gerais, Departamento de Química
Orgânica
Especificação:
Edição de espectros de RMN nos programas MestreC v2.3, ACD Labs 4.0 e VNMR (for Linux)
da Varian Associates
05/2005 - 05/2007 Graduação, Química
Disciplinas Ministradas:
Análise Orgânica I Experimental , Química Orgânica I Experimental , Química Geral A
Experimenal , Química Orgânica XII Experimental
06/2005 - 07/2005 Treinamento, Centro de Estudos Gerais, Departamento de Química
Orgânica
Especificação:
Edição de espectros de RMN nos programas MestreC v2.3, ACD Labs 4.0 e VNMR (for Linux)
da Varian Associates
11/2005 - Atual
Projetos de pesquisa, Centro de Estudos Gerais, Instituto de Química
Participação em projetos:
Síntese de 1,2,3-Triazóis Funcionalizados Via Reação do tipo
Correspondentes Derivados para-Hidroxilados
01/2006 - Atual
“Click” e Glicosilação dos
Projetos de pesquisa, Centro de Estudos Gerais, Instituto de Química
Participação em projetos:
Síntese de Ariltiossulfonatos com potencial atividade antimalárica
09/2006 - 09/2006 Treinamento, Centro de Estudos Gerais, Departamento de Química
Orgânica
Especificação:
Edição de espectros de RMN nos programas MestreC v2.3, ACD Labs 4.0 e VNMR (for Linux)
da Varian Associates
08/2007 - 09/2007 Treinamento, Centro de Estudos Gerais, Instituto de Química
Especificação:
Edição de espectros de RMN nos programas MestreC v2.3, ACD Labs 4.0 e VNMR (for Linux)
da Varian Associates
2.
Colégio Santa Clara - CSC
____________________________________________________________________________
Vínculo institucional
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2005 - 2005
Vínculo: Professor , Enquadramento funcional: Professor de Química ,
Carga horária: 60, Regime: Integral
____________________________________________________________________________
Atividades
02/2005 - 07/2005 Ensino médio
Especificação:
Química
3.
Instituto Santa Edwiges - ISE
____________________________________________________________________________
Vínculo institucional
1999 - 1999
Vínculo: Professor , Enquadramento funcional: Professor de Química Geral ,
Carga horária: 6, Regime: Parcial
____________________________________________________________________________
Atividades
07/1999 - 10/1999 Ensino médio
Especificação:
Química
______________________________________________________________________________________
Linhas de pesquisa
1.
Desenvolvimento de novos métodos sintéticos para preparação de nucleosídeos
antivirais - um novo método para a introdução de ligação dupla entre os carbonos c-2 e
c-3 da d-ribose - síntese de didesidrodidesoxinucleosídeos
Objetivos:
2.
Desenvolvimento de uma nova metodologia para a preparação de nucleosídeos
contendo o núcleo pirrólico e 1,2,3-triazólico com potencial atividade antiviral
Objetivos:
3.
Síntese de Carboidratos Aminados
Objetivos:
______________________________________________________________________________________
Projetos
2005 - Atual
Síntese de 1,2,3-Triazóis Funcionalizados Via Reação do tipo “Click” e Glicosilação dos
Correspondentes Derivados para-Hidroxilados
Descrição: Instituto do Milênio - Inovação e Desenvolvimento de Fármacos e Medicamentos ImINOFAR processo CNPq 420015/05-1
Situação: Em Andamento Natureza: Desenvolvimento
Alunos envolvidos: Doutorado (2);
Integrantes: Fernando de Carvalho da SilvaVitor Francisco Ferreira; Sabrina Baptista Ferreira; Eliezer Jesus
de Lacerda Barreiro (Responsável); Carlos Alberto Manssour Fraga
Financiador(es):
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2005 - Atual
Síntese de Ariltiossulfonatos com potencial atividade antimalárica
Descrição: Instituto do Milênio – INOFAR.Grupos Envolvidos: IQ/UFF + Laboratório de
Eletroquímica/CCEN/UFAL.Orçamento: R$ 10.000,00 em material de consumo a ser divididos entre os
grupos da UFF e da UFAL.
Situação: Em Andamento Natureza: Pesquisa
Alunos envolvidos: Doutorado (1);
Integrantes: Fernando de Carvalho da SilvaVitor Francisco Ferreira; Marilia O F Goulart; Eliezer Jesus de
Lacerda Barreiro (Responsável); Magna Suzana Alexandre Moreira; Antônio Euzébio Goulart Sant’Ana
Financiador(es):
______________________________________________________________________________________
Áreas de atuação
1.
Síntese Orgânica
______________________________________________________________________________________
Prêmios e Títulos
2006
Bolsista Nota 10 - FAPERJ, FAPERJ
2005
Aprovação em primeiro lugar no concurso para professor substituto para o departamento
de química orgânica, Universidade Federal Fluminense
2004
XXVI Congresso Latinoamericano de Química e 27ª Reunião Anual da Sociedade
Brasileira de Química, Sociedade Brasileira de Química
Produção em C, T & A
______________________________________________________________________________________
Produção bibliográfica
Artigos completos publicados em periódicos
1. FERREIRA, Vitor Francisco, LEÃO, Raquel Ana Capela, SILVA, F. C., PINHEIRO, Sergio, LHOSTE, Paul,
SINOU, Denis
Asymmetric cyclopropanation with diazoacetates induced by carbohydrate-derived chiral auxiliaries.
Tetrahedron. Asymmetry. , v.18, p.1217 - 1223, 2007.
2. SILVA, F. C., JORQUEIRA, A., Gouvêa R. M., SOUZA, Maria Cecília B V de, Howie, R. A., Wardell, J. L.,
WARDELL, Solange M S V, FERREIRA, Vitor Francisco
One pot synthesis of 2H-chromene derivatives from o-naphthoquinones (No Prelo). Synlett (Stuttgart). , v.00,
p.00 - 000, 2007.
3. SILVA, F. C.
Organic Reactions in Superheated Water. Research Journal Of Chemistry And Environment. , v.11, p.72 73, 2007.
4. SILVA, F. C., Wardell, J. L., WARDELL, Solange M S V, FERREIRA, Vitor Francisco
Pi-Stacked dimers in 6-methoxy-3,3-dimethyl-3H-benzo[f]chromene, and centrosymmetric dimers containing
C-H...pi (arene) hydrogen bonds in racemic 3-bromo-2,2,6,6-tetramethyl-3,4-dihydro-2H,6H-1,5dioxatriphenylene (No Prelo). Acta Crystallographica. Section C, Crystal Structure Communications. , v.C63,
p.00 - 000, 2007.
5. SILVA, F. C., FERREIRA, Vitor Francisco, SOUZA, Maria Cecília B V de
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Adaptação de forno de microondas doméstico para realização de reações de transesterificação sob refluxo
e catálise por argilas. Química Nova. , v.29, p.376 - 380, 2006.
6. RIANELLI, Renata de Souza, SILVA, F. C., SOUZA, Maria Cecília B V de, FERREIRA, Vitor Francisco
Mild Procedure for Preparing Vinyldiazo Esters of Carbohydrate Acetonides. Letters In Organic Chemistry. ,
v.3, p.73 - 77, 2006.
7. COSTA, Marilia S., BOECHAT, Núbia, RANGEL, Érica A, SILVA, F. C., SOUZA, Alessandra M T de,
RODRIGUES, Carlos R, CASTRO, Helena Carla, N JUNIOR, Ivan, LOURENÇO, Maria Cristina S,
WARDELL, Solange M S V, FERREIRA, Vitor Francisco
Synthesis, tuberculosis inhibitory activity, and SAR study of N-substituted-phenyl-1,2,3-triazole derivatives.
Bioorganic & Medicinal Chemistry. , v.14, p.8644 - 8653, 2006.
8. SILVA, F. C.
Synthetic Applications of Lithium Hydroxide. Synlett (Stuttgart). , v.9, p.1451 - 1452, 2006.
9. FERREIRA, Vitor Francisco, SILVA, F. C.
Metátese em Síntese Orgânica e o Prêmio Nobel de Química de 2005 - Dos Plásticos à Indústria
Farmacêutica. Química Nova na Escola. , v.22, p.3 - 9, 2005.
10. SILVA, F. C., SOUZA, Maria Cecília B V de, FERREIRA, Vitor Francisco, SABINO, Silvio J., ANTUNES,
Otávio A C
Natural clays as efficient catalysts for obtaining chiral b-enaminosters. Catalysis Communications. , v.5,
p.151 - 155, 2004.
11. RIBEIRO, C. M. R., SANTOS, E. S., JARDIM, A. H. O., MAIA, M. P., SILVA, F. C., FERREIRA, Vitor
Francisco
Asymmetric Reformatsky Reaction: Application of Mono and Dihydroxy Carbohydrate Derivatives as Chiral
Ligands. Tetrahedron Asymmetry. , v.13, p.1703 - 1706, 2002.
12. SILVA, F. C., FERREIRA, Vitor Francisco, RIANELLI, Renata de Souza, PEREIRA, W. C.
Natural Clays As Efficient Catalyst For Transesterification Of b-Keto Esters With Carbohydrate Derivatives.
Tetrahedron Letters. , v.43, p.1165 - 1168, 2002.
13. FERREIRA, Vitor Francisco, SILVA, F. C., PERRONE, C. C.
Sacarose no Laboratório de Química Orgânica de Graduação. Química Nova. , v.24, p.905 - 907, 2001.
Capítulos de livros publicados
1. FERREIRA, Vitor Francisco, SOUZA, Maria Cecília B V de, CUNHA, Anna Cláudia, SILVA, F. C.,
RIANELLI, Renata de Souza, FERREIRA, Sabrina Baptista
Synthesis of N-heterocycles by using diazocarbonyl compounds In: Modern Approaches to the Synthesis of
O- and N-Heterocycles.1 ed.Kerala, India : Research Signpost, 2007, v.3, p. 1-44.
2. SILVA, F. C., LEAL, Kátia Zaccur
A Internet no Ensino de Química In: Contribuições aos Professores de Química do Ensino Médio (Série
Formação Continuada).1ª ed.Rio de janeiro : UFF, 2005, v.Único, p. 25-32.
3. FERREIRA, Vitor Francisco, SOUZA, Maria Cecília B V de, RIANELLI, Renata de Souza, SILVA, F. C.,
ANTUNES, Octávio Aantunes C.
Recent Advances in Clay-Catalyzed Synthesis of Heterocycles In: Progress in Catalysis Research.1 ed.New
York : Nova Science Publishers, Inc., 2005, v.Único, p. 147-176.
4. FERREIRA, Vitor Francisco, SILVA, F. C.
Teoria e Experimento: Aprendendo sobre os conceitos de ácidos e bases. In: Contribuições aos Professores
de Química do Ensino Médio (Série Formação Continuada).1ª ed.Rio de Janeiro : UFF, 2005, v.Único, p.
225-232.
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Comunicações e Resumos Publicados em Anais de Congressos ou Periódicos (completo)
1. FERREIRA, Sabrina Baptista, RIANELLI, Renata de Souza, SILVA, F. C., FERREIRA, Vitor Francisco,
KAISER, Carlos Roland
Análise Estrutural e Determinação da Configuração Relativa de Sistemas Ciclopropânicos Complexos por
RMN 1H In: IX Jornada Brasileira de Ressonância Magnética, 2006, Recife.
Análise Estrutural e Determinação da Configuração Relativa de Sistemas Ciclopropânicos
Complexos por RMN 1H. , 2006.
2. LEÃO, Raquel Ana Capela, SILVA, F. C., CUNHA, Maria Fernanda V, PINHEIRO, Sergio, SINOU, Denis,
FERREIRA, Vitor Francisco
Ciclopropanação Assimétrica Catalisada por Bis(oxazolina) In: 29a Reunião Anual da Sociedade Brasileira
de Química, 2006, Água de Lindóia-SP.
. , 2006.
3. LUSTOSA, Maria, SOUZA, Alessandra M T de, LOUREIRO, N I V, RODRIGUES, Carlos R,
ALBUQUERQUE, M G, SILVA, F. C., SOUZA, Maria Cecília B V de, FERREIRA, Vitor Francisco, CASTRO,
Helena Carla
Identification of a new series of carbohydrate-substituted triazoles derivatives presenting antiplatelet In:
XXXV Reunião Anual da SBBq, 2006, Águas de Lindóia-SP.
. , 2006.
4. DEROSSI, F N, CANDIDO, W F F, GARCIA, D Gomes, SANTOS, M C B, SILVA, F. C., GAMA, I L,
FERREIRA, Vitor Francisco, FARIA, M V Castro, BURTH, Patricia
Inhibitory Effect of a-Lapachone on Na+, K+ ATPase Isoforms In: XXXV Reunião Anual da SBBq, 2006,
Águas de Lindóia-SP.
. , 2006.
5. SILVA, F. C., FERREIRA, Vitor Francisco, SOUZA, Maria Cecília B V de, LUSTOSA, Maria, CASTRO,
Helena Carla
Síntese e avaliação antiplaquetária de 1,2,3-triazóis derivados de carboidrato In: 29a Reunião Anual da
Sociedade Brasileira de Química, 2006, Águas de Lindóia-SP.
. , 2006.
Comunicações e Resumos Publicados em Anais de Congressos ou Periódicos (resumo)
1. LOPES, Patrícia de Oliveira, GAMA, Ivson Lelis, SILVA, F. C., FERREIRA, Vitor Francisco, Marilia O F
Goulart, Claudia O. Pessoa, Letícia V. Lotufo, Raquel Montenegro, Manoel O. de Moraes
Síntese e Avaliação da Citotoxicidade em Células Neoplásicas Humanas SF-295, HCT-8 e MDAMB-435 de
Análogos 1,4-Naftoquinônicos In: 30a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química, 2007, Águas de
Lindóia-SP.
Livro de Resumos - 30a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química. , 2007.
2. BOURGUIGNON, Saulo C, GAMA, Ivson Lelis, SILVA, F. C., FERREIRA, Vitor Francisco, SANTOS, D O,
CASTRO, Helena C de, PINTO, R T
Apha-lapachone derivative effects in Trypanosoma cruzi amastigote forms In: XII Reunião Anual da
Sociedade Brasileira de Protozoologia/XXXIII Reunião Anual Sobre Pesquisa Básica em Doenças de
Chagas, 2006, Caxambu-MG.
. , 2006.
3. AFONSO, P P, PAIVA, D P, BELTRAME, C O, DAMASO, C R A, SILVA, F. C., JORDÃO, A K, GAMA, I L
Rastreamento de Compostos com Atividade Anti-poxvirus In: Jornada Giulio Massarani de Iniciação
Científica, Artística e Cultural da UFRJ, 2006, Rio de janeiro.
. , 2006.
4. AFONSO, P P, BELTRAME, C O, PAIVA, D P, GAMA, Ivson Lelis, JORDÃO, A K, SILVA, F. C., CUNHA,
Anna Cláudia, FERREIRA, Vitor Francisco, DAMASO, C R A
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Screening of napthoquinones and triazoles presenting antiviral activity of Cantagalo virus replication in cell
culture In: XVII Encontro Nacional de Virologia, 2006, campos do Jordão - SP.
. , 2006.
5. PINTO, R T, SILVA, F. C., GAMA, Ivson Lelis, FERREIRA, Vitor Francisco, SANTOS, D O, SEGUINS, W
S, NASCIMENTO, S B, BOURGUIGNON, Saulo C
Tripanocidal effect of oxyrane derivative of a-lapachone against Trypanosoma cruzi trypomastigote forms.
In: XII Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Protozoologia/XXXIII Reunião Anual Sobre Pesquisa
Básica em Doenças de Chagas, 2006, Caxambu-MG.
. , 2006.
6. RIANELLI, Renata de Souza, SILVA, F. C., FERREIRA, Vitor Francisco, SOUZA, Maria Cecília B V de
Alternative procedure for preparing vinyldiazo compounds In: 11th Brazilian Meeting on Organic Synthesis,
2005, Canela-RS.
. , 2005.
7. LEÃO, Raquel Ana Capela, SILVA, F. C., FERREIRA, Vitor Francisco
Derivados de Carboidratos em Ciclopropanação Assimétrica In: X Encontro Regional de Química da
Sociedade Brasileira de Química - SBQ-Rio, 2005, Rio de Janeiro.
. , 2005.
8. SILVA, F. C., FERREIRA, Vitor Francisco, SOUZA, Maria Cecília B V de, ANTUNES, Octávio Antunes C.
Diastereoselective Reduction of b-Enamino Esters Derivatives of Carbohydrates In: 11th Brazilian Meeting
on Organic Synthesis, 2005, Canela-RS.
. , 2005.
9. AREAS, P C F, OLIVEIRA, M M J, ARAUJO-SILVA, M L, SILVA, F. C., GAMA, Ivson Lelis, SOUZA, Maria
Cecília B V de, FRUGULHETTI, Izabel C. P. P., FERREIRA, Vitor Francisco, AMORIM, L M F
Evaluation of Citotoxicity Mediated by Lapachones Derived Compounds In: IV São Paulo Research
Conference Cancer Today: From Molecular Biology to Treatment, 2005, São Paulo.
APPLIED CANCER RESEARCH SUPPLEMENT. APPLIED CANCER RESEARCH, 2005. v.25. p.29 - 29
10. GAMA, Ivson Lelis, SILVA, F. C., FERREIRA, Vitor Francisco, CASTRO, Helena C de
Síntese e Avaliação antimicrobiana de Epóxidos da a- e b-Lapachona In: X Encontro Regional de Química
da Sociedade Brasileira de Química - SBQ-Rio, 2005, Rio de Janeiro.
. , 2005.
11. SILVA, F. C., FERREIRA, Vitor Francisco, SOUZA, Maria Cecília B V de, SIQUEIRA, Onofre S
Uso de Espongolita e Argilas Naturais na Reação de Transesterificação Acelerada por Microondas In: XXVI
Congresso Latinoamericano de Química e 27ª Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química, 2004,
Salvador - BA.
. , 2004.
12. SILVA, F. C., FERREIRA, Vitor Francisco, SOUZA, Maria Cecília B V de, ANTUNES, Octávio Aantunes
C., SABINO, Silvio J., ARANDA, Donato A. G., CARNEIRO, José Walkimar de M.
Diastereoselective Reduction of Beta-Enamino Esters In: 10th Brazilian Meeting on Organic Synthesis, 2003,
São Pedro - SP.
. , 2003.
13. SILVA, F. C., FERREIRA, Vitor Francisco, SOUZA, Maria Cecília B V de, SABINO, Silvio J., ANTUNES,
Octávio Aantunes C.
Natural Clays as Efficient Catalysts for Obtaining Chiral beta-Enamino Esters In: 10th Brazilian Meeting on
Organic Synthesis, 2003, São Pedro - SP.
. , 2003.
14. SILVA, F. C., FERREIRA, Vitor Francisco, SOUZA, Maria Cecília B V de
Uso de um microondas doméstico adaptado para reações de transesterificação catalisadas por argilas
naturais In: IX Encontro Regional da Sociedade Brasileira de Química - Rio, 2003, Rio de Janeiro.
. , 2003.
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15. SILVA, F. C., RIANELLI, Renata de Souza, FERREIRA, Vitor Francisco, PEREIRA, W. C.
Transesterificação de b-Cetoésteres com Derivados de Carboidratos Catalisadas por Argilas Naturais In: 25ª
Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química, 2002, Poços de Caldas - MG.
. , 2002.
16. SILVA, F. C., BRENELLI, E. C. S., FERREIRA, Vitor Francisco, MENDES, L. S., CUNHA, Maria
Fernanda V
Síntese e Redução Microbiológica de beta-Ceto Ésteres Derivados de Carboidratos In: 24ª Reunião Anual
da Sociedade Brasileira de Química, 2001, Poços de Caldas - MG.
. , 2001.
17. SILVA, F. C., MENDES, L. S., FERREIRA, Vitor Francisco, SANDOVAL, Y. I. S., SOUZA, Maria Cecília
B V de, FONSECA, M. G., CUNHA, Maria Fernanda V
Use of Carbohydrate Chiral Auxiliaries in Asymmetric Synthesis by Reaction of Rhodium-Stabilized
Carbenoids with N-butyl Vinil Ether In: 9th Brasilian Meeting on Organic Synthesis, 2001, Curitiba - Paraná.
. , 2001.
18. SILVA, F. C., FERREIRA, Vitor Francisco
Síntese de Diazo Ésteres de Derivados de Carboidratos Através de Reações de Transesterificação In: 10º
Seminário de Iniciação Científica e Prêmio Vasconcellos Torres de Ciência e Tecnologia, 2000, Niterói - RJ.
. , 2000.
19. SILVA, F. C., FERREIRA, Vitor Francisco, PEREIRA, L. O. R., CUNHA, Anna Cláudia, SOUZA, Maria
Cecília B V de
Síntese de Pirróis Substituídos e Nucleosídeos Reversos a partir de 3-acilbiciclodiidrofuranos In: 23ª
Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química, 2000, Poços de Caldas - MG.
. , 2000.
20. SILVA, F. C., FERREIRA, Vitor Francisco
Preparação de Carboidratos Aminados In: 9o Seminário de Iniciação Científica e Prêmio UFF Vasconcellos
Torres de Ciência e Tecnologia, 1999, Niterói - RJ.
. , 1999.
21. SILVA, F. C., FERREIRA, Vitor Francisco, CUNHA, Anna Cláudia, PEREIRA, L. O. R., SOUZA, Maria
Cecília B V de
Síntese de Pirróis Substituídos a Partir de 3-Acilbiciclodiidrofuranos In: VIII Encontro Regional de Química SBQ Rio, 1999, Rio de Janeiro - RJ.
. , 1999.
22. SILVA, F. C., RIBEIRO, C. M. R., GONÇALVES, Â. S., SOLDAINI, R. R., PINHEIRO, Sergio,
FERREIRA, Vitor Francisco, FARIAS, F. M. C.
Carbohydrate and Pinene-Based Chiral Ligands in Addition of Organometallic Reagents to Carbonyl In: 8th
Brazilian Meeting on Organic Syntesis, 1998, São Pedro - SP.
. , 1998.
Produção Técnica
Softwares sem registro ou patente
1. SILVA, F. C.
Programa de Atualização em Ensino de Química para a Melhoria da Qualidade de Ensino Médio, 2004
Processos ou técnicas com registro ou patente
1. SILVA, F. C., FERREIRA, Vitor Francisco, RIANELLI, Renata de Souza, PEREIRA, W. C., BOAS,
Página gerada pelo Sistema Currículo Lattes em 26/08/2007 às 21:47:24
Página 9 de 11
Roberto Cerrini Villas
Processo de Preparação de Beta-cetoésteres Superiores por Transesterificação com Argilas
Naturais Reusáveis, como Catalisadores, e Álcoois., 2003
Patente: Privilégio de Inovação n.PI0304725-3, PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE BETA-CETOÉSTER.
Demais produções técnicas
1. SILVA, F. C., FERREIRA, Vitor Francisco
Efeitos da Interação Radiação x Matéria, 2004. (Outra produção técnica)
2. SILVA, F. C., FERREIRA, Vitor Francisco
Efeitos da Interação Radiação x Matéria - Parte 2, 2004. (Outra produção técnica)
3. SILVA, F. C., FERREIRA, Vitor Francisco, COUTINHO, Lucidéa Guimarães R
Programa de Atualização em Ensino de Química Para a Melhoria da Qualidade de Ensino Médio,
2004. (Especialização, Curso de curta duração ministrado)
4. SILVA, F. C.
Avanços na Espectrometria de Massas Aplicadas a Polissacarídeos, 2003. (Outra produção técnica)
5. SILVA, F. C., FERREIRA, Vitor Francisco
Desenvolvimento de novos métodos sintéticos para preparação de nucleosídeos antivirais - um
novo método para a introdução de ligação dupla entre os carbonos c-2 e c-3 da d-ribose - síntese de
didesidrodidesoxinucleosídeos, 2002. (Relatório de pesquisa)
6. SILVA, F. C., FERREIRA, Vitor Francisco
Desenvolvimento de uma nova metodologia para preparação de nucleosídeos contendo núcleo
pirrólico e 1,2,3-triazólico com potencial atividade antiviral, 2001. (Relatório de pesquisa)
7. SILVA, F. C., FERREIRA, Vitor Francisco, COUTINHO, Lucidéa Guimarães Rebello
II Programa para a Melhoria da Qualidade do Ensino de Química no Ensino Médio, 1999.
(Especialização, Curso de curta duração ministrado)
8. SILVA, F. C., FERREIRA, Vitor Francisco
Síntese de Carboidratos Aminados, 1999. (Relatório de pesquisa)
Orientações e Supervisões
Orientações e Supervisões concluídas
Iniciação científica
1. Ivson Lelis Gama. Síntese de naftoquinonas com potencial atividade antimicrobianas. 2006.
Iniciação científica (Química) - Universidade Federal Fluminense
2. Patrícia de Oliveira Lopes. Síntese de naftoquinonas com potencial atividade antimicrobianas. 2006.
Iniciação científica (Química) - Universidade Federal Fluminense
Eventos
Participação em eventos
1. 29a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química, 2006. (Congresso)
29a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química.
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Página 10 de 11
2. X Encontro Regional da Sociedade Brasileira de Química - Rio, 2005. (Congresso)
Apresentação de Trabalho.
3. 11th Brasilian Meeting on Organic Synthesis, 2005. (Congresso)
Apresentação de Trabalho.
4. I Simpósio de Difração de Raio X, 2005. (Simpósio)
I Simpósio de Difração de Raio X.
5. XXVI Congresso Latinoamericano de Química e 27ª Reunião Anual da Sociedade Brasileira de
Química, 2004. (Congresso)
Apresentação de Trabalho.
6. IX Encontro Regional da Sociedade Brasileira de Química - Rio, 2003. (Congresso)
Apresentação de Trabalho.
7. New Concepts and Applications of Physical Organic Chemistry, 2002. (Outra)
Workshop New Concepts and Applications of Physical Organic Chemistry.
8. 23ª Reunião Anual Sociedade Brasileira de Química, 2000. (Outra)
Curso de curta duração de Planejamento de Fármacos.
Totais de produção
Produção bibliográfica
Artigos completos publicado em periódico..................................................
Capítulos de livros publicados............................................................
Comunicações em anais de congressos e periódicos (proceedings e suplementos)..............
13
4
27
Produção técnica
Softwares (multimídia)....................................................................
Processos ou técnicas (outra).............................................................
Curso de curta duração ministrado (especialização)........................................
Relatório de pesquisa.....................................................................
Outra produção técnica....................................................................
1
1
2
3
3
Orientações
Orientação concluída (iniciação científica)...............................................
Orientação concluída (iniciação científica)...............................................
1
1
Eventos
Participações em eventos (congresso)......................................................
Participações em eventos (simpósio).......................................................
Participações em eventos (outra)..........................................................
5
1
2
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UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
“A sorte favorece os audazes”
“Fortuna audaces juvat”
(Virgílio, poema épico Eneida – século I a.C.)
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Aos meus pais
Romário Lopes da Silva, Neide de Carvalho da Silva
e a minha irmã Isabel Cristina de Carvalho da Silva que muito significam para mim,
sem os quais a minha vida não teria o mesmo sentido.
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
À minha amiga e amor Renata de Souza Rianelli, pelo seu
imenso carinho, amor, ajuda, paciência (muita paciência),
apoio, incentivo e confiança que faz tornar o meu presente precioso,
enfim ...por TUDO.
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
“Se vi mais longe foi porque estava sobre ombros de gigantes”
(Isaac Newton, em carta a Robert Hooke – 1676)
Ao meu amigo Vitor Francisco Ferreira
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
AGRADECIMENTOS
À DEUS
Ao professor e amigo de todas as horas Vitor Francisco Ferreira pela orientação,
competência, apoio e constante empenho em proporcionar aos seus alunos as melhores
condições de trabalho possíveis, tornando possível o desenvolvimento deste trabalho.
A professora e amiga Maria Cecília Bastos Vieira de Souza pela orientação, apoio e
dedicação na elaboração deste trabalho.
A todo corpo docente do Departamento de Química Orgânica, pela disponibilidade de
seus profissionais que de alguma maneira colaboraram, de forma significativa para
elaboração deste trabalho.
Às funcionárias Vânia Braz e Rosanna Valitutto Duncan, pela realização dos espectros
de infravermelho.
Aos funcionários Joaquim Célio Soares da Silva, Livia Gonelli, Rosanna Valitutto
Duncan e Rodrigo Bagueira, pela realização dos espectros de Ressonância Magnética
Nuclear.
À funcionária Liliane Cunha de Mello, da Secretaria do Programa de Pós-Graduação em
Química Orgânica, pela amizade, apoio, dedicação e disponibilidade nos momentos
necessários.
Ao professor Gilberto Alves Romeiro, pela realização dos espectros de Massas.
Aos meus companheiros de Laboratório, Ivson Lelis Gama, Pedro M. S. de Oliveira,
Patrícia Lopes, Mariana Filomena do Carmo Cardoso, Felipe Corrêa Rodrigues,
Alessandro Kappel Jordão e todos aqueles que passaram por lá nesses últimos 5 anos,
pelo apoio e estimulante convivência.
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Aos meus amigos Sabrina Baptista Ferreira e David Rodrigues da Rocha, pela amizade,
companheirismo, dedicação e empenho durante a realização deste trabalho e pelos
momentos de alegria e muita descontração, juntamente com seus respectivos
companheiros Floriano Paes Silva e Aline Fernandes.
Ao CNPq, a FAPERJ e a CAPES pela bolsa concedida e financiamento à pesquisa.
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
SUMÁRIO
Lista de Abreviaturas e Convenções
Resumo
Abstract
Prefácio
Resumo Gráfico
i
iii
v
vii
ix
1. Introdução
1.1. Carboidrato
1.2. Tecnologia Quiral
1.3. Carboidratos em Síntese Assimétrica
1.3.1. Reações de alquilação assimétrica
1.3.1.1. Reações de adição 1,4 a ésteres α,β-insaturados
1.3.1.2. C-α-Alquilação assimétrica de ésteres
1.3.1.3. Reações seqüenciais assimétricas
1.3.1.4. Reações pericíclicas estereosseletivas
1.3.1.5. Outras Aplicações Como Auxiliares Quirais
2. Objetivos
2.1. Objetivo Geral
2.2. Objetivos específicos
3. Justificativa
4. Metodologia
4.1. Subprojeto A: Obtenção dos β-cetoésteres derivados de
carboidratos utilizando-se argilas nacionais como catalisadores
reutilizáveis em condições térmicas
4.2. Subprojeto B: Desenvolvimento de um novo método de obtenção
de β-enaminoésteres quirais sob catálise por argilas naturais em um
único pote reacional
4.3. Subprojeto C: Desenvolvimento de método de obtenção de
aminoésteres por redução quimiosseletiva de enaminoésteres quirais
visando a síntese de aminoácidos quirais
4.4. Subprojeto D: Obtenção de triazóis glicoconjugados com potencial
atividade farmacológica
5. Resultados e Discussão
5.1. Obtenção dos β-cetoésteres derivados de carboidratos utilizando-se
argilas nacionais como catalisadores reutilizáveis, em condições
térmicas e sob irradiação de microondas
5.1.1. Adaptação de forno microondas doméstico para realização de
reações sob refluxo e catalisadas por argilas
5.1.2. Calibração do aparelho de microondas adaptado
5.1.3. Preparação dos álcoois derivados de carboidratos 10-15 e 94-95
5.1.4. Reações de transesterificação catalisadas por argilas
5.2. Desenvolvimento de um novo método de obtenção de βenaminoésteres quirais sob catálise por argilas naturais em um pote
reacional
5.3. Estudo da redução quimiosseletiva de β-enaminoésteres visando a
síntese de β-aminoácidos quirais
5.4. Subprojeto D: Obtenção de triazóis derivados de carboidratos, com
01
01
04
06
10
10
13
19
22
26
35
35
35
37
39
39
39
40
42
43
45
46
48
53
57
69
94
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
potencial atividade farmacológica
6. Conclusões e Perspectivas
7. Parte Experimental
7.1. Materiais e Métodos
7.1.1. Adaptação do forno de MO doméstico
7.1.2. Mapeamento da posição do feixe de MO
7.1.3. Determinação da potência do forno de MO
7.1.4. Protocolo dos Testes Farmacológicos
7.1.5. Avaliação da atividade anti-HIV
7.2. Procedimentos para obtenção dos álcoois derivados de carboidratos
10-15 e 94-96
7.3. Procedimento geral para obtenção dos β-cetoésteres (99a-q)
derivados de carboidratos
7.4. Procedimento geral para reação de obtenção dos β-enaminoésteres
(100a-u) derivados de carboidratos
7.4.1. Obtenção dos β-enaminoésteres (100a-q) derivados de
carboidratos, em um único pote reacional, catalisada por argilas
7.4.2. Obtenção dos β-enaminoésteres (100a-u) derivados de
carboidratos via sal acetato da benzilamina
7.5. Procedimentos para obtenção dos álcoois derivados de carboidratos
aminados 135a e 135b
7.6. Procedimento geral para reação de obtenção dos β-enaminoésteres
(101a-b) derivados de carboidratos
7.7. Procedimento geral para reação de obtenção dos β-aminoésteres
derivados de carboidratos
7.8. Procedimento geral para obtenção dos derivados 1,2,3-triazólicos
104a-g
7.9. Procedimento geral para obtenção dos derivados 1,2,3-triazólicos
105a-g
115
121
121
122
123
123
124
124
127
141
154
154
155
172
177
178
197
202
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
LISTA DE ABREVIATURAS E CONVENÇÕES
δ
νmáx.
1D
2D
Ac
APT
Ar
AZT
Bu
Bn
Boc
BSA
Bz
Cbz
CC50
C.C.F.
COSY
d
dd
ddd
dTTP
DMF
DMSO
dt
e.d.
EDTA
Elisa
E.M.
Et
ET
EI
EM
HETCOR
HMBC
HMPA
HMQC
HPLC
IC50
I.V.
iPr
J
LDA
m
Me
MO ou MW
Ms
Deslocamento químico
Freqüência de absorção máxima
Uma dimensão
Duas dimensões
Grupo acetila
“Attachement Proton Test”
Grupo aromático
Zidovudina
Grupo butila
Grupo benzila
Grupo t-butiloxicarbonila (COtC4H9)
Albumina do soro bovino
Grupo benzoíla
Grupo carbenziloxi (BnOC=O)
Concentração capaz de inibir 50% a viabilidade celular
Cromatografia em camada fina
“Correlated Spectroscopy”
Dubleto
Duplo dubleto
Duplo duplo dubleto
Desoxirribonucleotídeo de timina trifosfato
Dimetilformamida
Dimetilssulfóxido
Duplo tripleto
Excesso diastereoisomérico
Ácido etilenodiaminatetraacético
Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay
Espectrometria de massas
Grupo etila
Estado de transição
Impacto Eletrônico
Espectrometria de massas
“Heteronuclear Chemical Shift Correlation”
“Heteronuclear Multiple Bond Correlation”
Hexametilfosforamida
“Heteronuclear Multiple-Quantum Coherence”
Cromatografia líquida de alta performance
É a concentração capaz de inibir 50% a atividade
Espectroscopia de infravermelho
Grupo isopropila
Constante de acoplamento
Diisopropilamideto de lítio
Multipleto
Grupo metila
Microondas
Grupo metanossulfonila
i
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
m/z
NaHMDS
Tf
p.f.
Ph
Piv
PMA
ppm
q
RMN de 13C
RMN de 1H
s
SDS
sext
t
td
t.a.
TBS
TCA
TFA
THF
TMS
TR
Ts
UV
Razão massa/carga
Hexametildisilazida de sódio (NaN(Si(CH3)3)2)
Grupo triflato
Ponto de fusão
Grupo fenila
Grupo pivaloíla
Ácido fosfomolíbdico
Parte por milhão
Quarteto
Ressonância magnética nuclear de carbono 13
Ressonância magnética nuclear de hidrogênio
Singleto
Dodecil sulfonato de sódio
Sexteto
Tripleto
Triplo dubleto
Temperatura ambiente
Grupo tert-butildimetilsilila
Ácido tricloroacético
Ácido trifluoracético
Tetraidrofurano
Tetrametilsilano ou grupo trimetilsilila
Transcriptase reversa
Grupo p-toluenossulfonila
Ultravioleta
ii
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
RESUMO
No presente trabalho o objetivo principal foi desenvolver metodologias para a
preparação de β-aminoésteres e triazóis glicoconjugados a partir de β-cetoésteres,
utilizando-se carboidratos como auxiliares de quiralidade. Obteve-se 84 (oitenta e
quatro) substâncias, 50 (cinqüenta) destas inéditas. Foram desenvolvidas três novas
metodologias sintéticas sendo que duas destas foram utilizadas para preparar βcetoésteres como R2OC=OCH2-COOR1, nos quais R1 é um grupo derivado de um
carboidrato da série D como os acetonídeos da ribose, galactose, glicose, alose, frutose,
xilose e o α-metil glicosídeo da glicose e R2 é um grupo fenil ou metil. As reações
envolveram transesterificações entre álcoois derivados de carboidratos e β-cetoésteres
etílicos empregando-se as argilas naturais esmectita, atapulgita e vermiculita, como
catalisadores sólidos, usando-se aquecimento convencional ou irradiação por
microondas. Todas as substâncias foram obtidas com bons rendimentos tanto nas
reações sob aquecimento convencional quanto naquelas aceleradas por microondas.
Comprovou-se também que as três diferentes argilas utilizadas mantinham sua
eficiência quando recuperadas e reutilizadas. As reações promovidas pela irradiação por
microondas foram realizadas empregando-se um forno de microondas doméstico
adaptado com condensador de refluxo e um tubo de vidro em forma de “U” para o
controle da quantidade de radiação a ser absorvida pelo sistema.
Outra metodologia sintética estudada foi a reação de obtenção de βenaminoésteres derivados de carboidratos como de R2C-NH(Bn)=CH-COOR1, nos
quais R1 é um grupo derivado de carboidratos e R2 é o grupo fenil ou metil, realizada
em um único pote reacional, reagindo-se álcoois derivados de carboidratos (R1OH) e βcetoésteres etílicos (R2COCH2CO2Et), empregando-se as argilas naturais esmectita,
atapulgita e vermiculita, como catalisadores sólidos. Todas as substâncias foram obtidas
em bons rendimentos. Foram também estudadas condições de reação para a obtenção de
β-iminoésteres do tipo R2C=N(Bn)CH2-COOR1.
Para a ampliação do uso sintético dos β-enaminoésteres quirais derivados dos
carboidratos citados anteriormente foram estudadas condições reacionais para sua
redução quimio e diastereosseletiva usando-se como redutor o NaBH4 em meio de ácido
carboxílico. Os β-aminoesteres quirais R2C-NH(Bn)CH2-COOR1, nos quais R1 é um
grupo carboidrato e R2 é um grupo fenil ou metil, foram isolados com rendimentos
iii
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
muito bons. Os excessos diastereoisoméricos obtidos não foram considerados
satisfatórios. O melhor excesso ocorreu na redução do β-enaminoéster derivado do
diacetonídeo da D-frutose quando se empregou NaBH(OAc)3 como agente redutor.
Outras tentativas de redução tais como o aumento do volume espacial do agente de
redução, como ocorre empregando-se NaBH(OBz)3, a aproximação do auxiliar quiral do
carbono onde ocorrerá a redução e a troca do grupo metila pelo grupo fenila na posição
γ à carbonila não aumentaram a diastereosseleção da redução, levando-nos a acreditar
que a razão de diastereosseletividade da reação depende do auxiliar de quiralidade.
Dando prosseguimento ao uso dos β-enaminoésteres quirais derivados de
carboidratos já obtidos neste trabalho na síntese orgânica, foi estudada uma rota
sintética para a obtenção de derivados 1,2,3-triazólicos glicoconjugados tendo como
unidade carboidrato acetonídeos da ribose, galactose, glicose, frutose e alose ou mesmo
estes carboidratos livres. Estes novos compostos triazólicos foram obtidos em bons
rendimentos. A metodologia empregada nessas reações foi a de ciclização [2N+1N],
usando-se a mesilazida como reagente de transferência de grupo diazo, seguindo-se de
ciclização intramolecular. A reação de desproteção das hidroxilas da unidade
carboidrato destes compostos foi realizada em meio ácido, gerando triazóis contendo a
unidade carboidrato na sua forma livre, em rendimentos quantitativos. Esses dois tipos
de triazóis foram submetidos à avaliação farmacológica primária, in vitro, quanto à sua
atividade inibitória da enzima transcriptase reversa do vírus HIV-1 (50 μM). O índice
CC50 também foi determinado. Para as substâncias mais ativas foram realizadas as
determinações de seus valores de IC50. Os derivados triazólicos dos acetonídeos da
ribose, glicose e xilose apresentaram uma expressiva atividade inibitória: 63,6%, 64,7%
e 65,4%, respectivamente, tendo o AZT como padrão.
iv
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
ABSTRACT
The aim of this work was the development of new methodologies for preparing
β-aminoesters
and
glicoconjugated
1,2,3-triazoles
from
β-ketoesters,
using
carbohydrates as chiral auxiliaries, which resulted in the synthesis of 84 compounds.
Among them, 50 are unknown products. Three new methodologies were developed, two
of them related to the synthesis of β-ketoesters R2OC=OCH2-COOR1, R1 being
carbohydrate derivatives of the D series, such as ribose, galactose, fructose, alose,
glucose, xylose acetonides; α-methylglucoside derivatives and R2 is a phenyl or a
methyl group. These methodologies involve transesterification reactions between
alcohol carbohydrate derivatives and ethyl β-ketoesters, using natural clays such as
smectite, atapulgite and vermiculite as a solid catalyst, under heating or acceleration by
microwaves. All of β-ketoesters were produced in good yields under conventional
heating or when accelerated by microwaves. The three different clays used allowed us
to prove the maintenance of their efficiency after recovering and reusing. The reactions
promoted by microwave irradiation were carried out by using a domestic microwave
oven which was adapted with a reflux condenser and a glass tube in a “U” form in order
to control the radiation quantity absorbed by the system.
The other synthetic methodology studied was the preparation in a one-pot
reaction of β-enaminoester carbohydrate derivatives R2C-NH(Bn)=CH-COOR1, in
which R1 is a carbohydrate moiety and R2 is phenyl or methyl group), by reaction
between an alcohol derived from carbohydrates (R1OH) and ethyl β-ketoesters
(R2COCH2CO2Et) using natural clays such as smectite, atapulgite and vermiculite as a
solid catalyst. All of the substances were obtained in good yields. In addition, the
reaction conditions to prepare β-iminoesters such as R2C=N(Bn)CH2-COOR1 were
studied.
In order to explore the synthetic use of the chiral β-enaminoesters carbohydrate
derivatives mentioned above, there were studied the reaction conditions for their chemo
and diastereoselective reduction employing NaBH4 as a reducing agent in the presence
of a carboxylic acid. The chiral β-aminoesters R2C-NH(Bn)CH2-COOR1, in which R1
is a carbohydrate moiety and R2 is a phenyl or methyl group were prepared in very good
yields. The diasteroisomeric excess obtained had not been considered good. The best
one was produced by the reduction of the β-enaminoester derived from D-fructose
v
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
diacetonide, using NaBH(OAc)3 as the reducing agent. Others experiments such as the
increasing of the steric size of the reducing agent, such as in NaBH(OBz)3;
the
approachment of the chiral auxiliary to the carbon to be reduced and s the substitution
of the methyl group by a phenyl group in γ position related to the carbonyl group were
done and did not increase the diastereoselection, leading us to believe
that the
diastereoselectivity ratio depends on structural features of the chiral auxiliary.
In continuity, the chiral β-enaminoester carbohydrate derivatives mentioned
before were used in a synthetic route to study the obtain of glicoconjugated 1,2,3triazoles containing the carbohydrate unity ribose, galactose, fructose, alose, glucose,
xylose acetonides or carbohydrates in their native form. These new substances were
produced in good yields. The methodology employed in these reactions was a [2N +
1N] cyclization reaction, using mesylazide as the diazo transfer group, followed by
intramolecular cyclization. The deprotection reaction of the hydroxyl groups of the
carbohydrate unity was done in acid conditions to produce the corresponding
glicoconjugated 1,2,3-traizoles in excellent yields. These two kinds of glicoconjugated
1,2,3-triazoles had been submitted to a prime pharmacological evaluation of in vitro
inhibition of the activity of HIV-1 reverse transcriptase enzyme (50 μM). The CC50
index was also determinate. For the more promising compounds, the IC50 had been
stablished. The triazoles containing ribose, glucose and xylose acetonides as the
carbohydrate moiety showed significant inhibitory activities (50 μM): 63.6%, 64.7%
and 65.4% respectively, compared with AZT as standard.
vi
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
PREFÁCIO
A presente tese de doutoramento estuda de uma forma abrangente, o
desenvolvimento de metodologias para a preparação de β-aminoésteres e triazóis a
partir de β-cetoésteres, utilizando carboidratos como auxiliar de quiralidade e triazóis
glicoconjugados, respectivamente.
Uma vez que este trabalho envolve a participação de carboidratos em todas as
sínteses, decidiu-se apresentar na Introdução Geral um breve texto sobre a importância
desses compostos, nas mais diversas áreas. Nesta introdução é feito um histórico sucinto
sobre os carboidratos, que representa uma classe de substâncias bastante explorada pelo
nosso grupo de pesquisa. Apresenta ainda, uma discussão sobre a aplicação destes
compostos em síntese assimétrica principalmente como auxiliares quirais em reações de
alquilação assimétrica, pericíclicas estereosseletiva (Diels-Alder e cicloadição 1,3dipolar), dentre outras assim como a discussão dos respectivos estados de transição
elucidando as origens das estereosseletividades.
Na segunda parte, estão apresentados os Objetivos (Gerais e Específicos) e as
Justificativas deste trabalho seguido das Metodologias utilizadas para alcançar estes
objetivos.
A terceira parte da tese traz a discussão dos resultados obtidos, apresentando
inicialmente as sínteses relacionadas à busca de uma nova metodologia para a obtenção
de β-cetoésteres derivados de carboidratos. Após, é apresentado um novo método para
obtenção de β-enaminoésteres quirais em um único pote reacional a partir de álcoois
derivados de carboidratos e a partir da sua redução foram obtidos β-aminoésteres quirais
em uma avaliação dos carboidratos como auxiliares de quiralidade. Em seguida,
aproveitando a diversidade sintética dos β-enaminoésteres previamente obtidos foram
sintetizados derivados 1,2,3-triazólicos glicoconjugados derivados de carboidratos na
sua forma livre ou derivatizados como acetonídeos.
As conclusões e as perspectivas deste trabalho estão discriminadas na parte seis
da tese, sendo, em seguida apresentada na Parte Experimental.
Ao final desta tese encontram-se as cópias dos artigos publicados no decorrer da
realização do curso de Doutorado, a listagem dos trabalhos apresentados em Congressos
e ainda outros tipos de publicações.
vii
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Os espectros referentes às análises na região do Infravermelho e por
1
13
Ressonância Magnética de H e C em 1D e 2D, encontram-se gravados em CD-ROM
em arquivos com extensão do tipo .pdf, anexado ao volume da tese, e estão organizados
em arquivos de acordo com a numeração das substâncias no texto da tese. É fornecido
também, uma cópia do programa Adobe Acrobat Reader 7.0 para a visualização dos
arquivos em .pdf.
As referências bibliográficas e notas estão citadas sob forma de nota de rodapé,
visando facilitar o acesso às mesmas.
viii
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
RESUMO GRÁFICO
O
R2*OH
R1
10-15
94-96
Bn
Tolueno,
refluxo, argila, 48h
O
+
OEt
10, R2 = a
11, R2 = b
O
Bn
N
N
N
Bn
N
N
N
TFA/H2O
OR2*
48h, t.a.
OR3*
O
O
104a-g
R2 = a-g
*R2
1) TsCl, piridina, t.a., 24h
NH
O
O
O
O
O
c
O
O
OEt
O
O O
OO
O
a
O
O
OCH3
O
OBn
O
O
O
g O
O
h
O
101a, R2 = a
101b, R2 = b
O
b
NH
CH3CN
101a, R2 = a
101b, R2 = b
O O
O O
*R2
NaBH4, HOAc
OEt
2) NaN3, DMF, 110 C
3) PPh3, THF, H2O, Refluxo, 24 h
4) 97, Argila, 48h, t.a.
OCH3
105a-g
R2 = a-g
O
o
O
R2=
OR2*
102a-q,
R1 = CH3 ou Ph
R2 = a-i
MsN3
NaH
CH3CN
t.a., 48h
99a-q,
R1 = CH3 ou Ph
R2 = a-i
R2*OH
NH O
R1
CH3CN
100a-q,
R1 = CH3 ou Ph
R2 = a-i
OR2*
R1
NaBH4, RCO2H
OR2*
Argila
Tolueno
Reluxo
Δ ou M.O.
O
Bn
O
R1
depois BnNH2, t.a., 24h
97, R1=CH3
98, R1=Ph
NH
O O
O
O
O
d
BnO
HO
BnO
O
O
Bn
O
e
O
OCH3
i
f
OH
O
a
R3=
OH
O OH
HO OH
b
OH
OH OH
OH
O
OH
HO
HO
d
c
HO
O
OH
HO OH
e
OH
OH
OH
OH OH
O
O
HO
f
OH
O
OBn
g
OH
OH
ix
Introdução
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
1. Introdução
1.1. Carboidrato
Carboidrato ou sacarídeo (Latin saccharum = açúcar) pode ser definido como a
classe de substância contendo os grupos funcionais aldeído ou cetona numa cadeia
poliidroxilada. Esta classe de substâncias representa as biomoléculas mais abundantes
na Terra. Através do processo de fotossíntese, a cada ano são convertidos mais de 100
bilhões de m3 de CO2 e H2O em celulose e em outros produtos de plantas 1,2.
Conforme definição aceita pela IUPAC 3 este termo genérico inclui
monossacarídeos, oligossacarídeos e polissacarídeos, assim como substâncias derivadas
dos monossacarídeos por redução do grupo carbonílico e oxidação de uma ou mais
hidroxilas. Atualmente o emprego foi ampliado e inclui também substâncias que, por
exemplo, possuam a hidroxila substituída por hidrogênio, grupamentos amino, tiol e
ainda que possuam outros heteroátomos.
Os monossacarídeos são monômeros – unidades simples sem conexão
glicosídica – a partir das quais carboidratos mais complexos são constituídos. Aqueles
que possuem grupamentos aldeídicos são chamados de aldoses e os que possuem
grupamentos cetônicos são chamados de cetoses. Os carboidratos também são
chamados, em uma nomenclatura vulgar, de açúcares. Estes existem difundidos em toda
natureza; eles ocorrem em todos os seres vivos e são essenciais para a vida3. Alguns
existem praticamente puros, tais como a sacarose, o amido e a celulose, sendo que este
último é encontrado no algodão e na madeira. Carboidratos modificados fazem parte,
principalmente, das membranas celulares e do DNA que é a biomolécula que carrega as
importantes informações genéticas nas células. Carboidratos poliméricos mais
complexos, ligados covalentemente a proteínas e lipídios (glicoconjugados), atuam
como sinalizadores da localização intracelular ou o destino de um metabólito 4.
1. Lichtenthaler, F. W.; “Carbohydrates”; Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry; Vol. 1; 6th
Ed.; 2002.
2. Lichtenthaler, F. W.; “Unsaturated O- and N-heterocycles from carbohydrate feedstocks”; Acc. Chem.
Res.; 2002; 35 (9); 728-737.
3. McNaught, A. D.; “Nomenclature of carbohydrate (IUPAC Recommendation 1996)”; Pure & Appl.
Chem.; 1996; 68 (10); 1919-2008.
4. a) Ferrier, R. J.; Collins, P.M.; “Monosaccharide chemistry”; Penguin Books; Australia, 1972. b)
Collins, P. M.; Ferrier, R. J.; “Monosaccharides Their Chemistry and Their Roles in Natural Products”;
John Wiley & Sons; Chichester; 1995.
1
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Apesar dos carboidratos estarem relacionados a diversas funções na bioquímica
dos seres vivos, esta classe de substâncias tem sido largamente estudada também pelos
químicos orgânicos. Na química orgânica, procura-se entender os seus diversos aspectos
tais como, reações químicas, estereoquímica, mecanismos das suas reações, seu
aproveitamento em síntese orgânica e em métodos de análise 5,6.
A palavra carboidrato foi introduzida na literatura por A. Dumas (1800 - 1884)
em 1843, que determinou a fórmula mínima CH2O para do D-glicose (1), que foi o
primeiro carboidrato a ser purificado e ter suas configurações relativa e absoluta
determinadas. A fórmula molecular da glicose (1) é C6H12O6. Também é usada a
representação C6(H2O)6, resultando desta o termo carboidrato ou hidrato de carbono.
Em 1866, Friedrich August Kekulé von Stradonitz (1829-1896) propôs o nome dextrose
para a glicose uma vez que a mesma era destrorrotatória.
Em termos de volume de produção industrial mundial, os carboidratos ficam
atrás apenas dos óleos vegetais. Cerca de 95% da biomassa produzida na natureza,
aproximadamente 200 bilhões de toneladas é formada por carboidratos. Apesar desta
enorme quantidade de matéria orgânica biossintetizada, apenas 3% é utilizada pelo
homem. O restante se decompõe e é reciclado pela própria natureza2. Na utilização
industrial, excluindo a alimentação, essa percentagem cai muito mais e seu uso é restrito
a alguns mono e dissacarídeos de baixo peso molecular 7.
A D-ribose (2) é a pentose mais abundante na natureza e é essencial para os
ácidos nucléicos. As hexoses D-glicose (1), D-galactose (3), D-frutose (4), o dissacarídeo
D-sacarose (5), a rafinose (trissacarídeo) e a celulose (polissacarídeo) são os
carboidratos mais abundantes na natureza. A D-xilose (6) e a D-alose (7) são mais raras.
Os carboidratos são extremamente atrativos como matéria-prima na indústria química
pela sua disponibilidade em grande quantidade, o que diminui consideravelmente o seu
custo; por serem substâncias enantiomericamente puras com configuração absoluta
conhecida e de características funcionais, estereoquímicas e conformacionais peculiares
e oriundas de tecnologia renovável, logo ecologicamente mais adequadas; por
5. David, S.; “The molecular and supramolecular chemistry of carbohydrate”; Oxford University Press;
Oxford; 1997.
6. - Dietrich, S. M. C.; Ribeiro, R. T. L. F.; Chu, E. P.; Buckeridge, M. S.; “O açúcar das plantas”;
Ciência Hoje; 1988; 7 (39); 42-48.
7. Pinheiro, S.; Ferreira, V. F.; “Abordagens em síntese assimétrica”; Quim. Nova; 1998; 21 (3); 312-318.
2
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Fernando de Carvalho da Silva
apresentarem cadeia poliidroxilada com vários centros quirais; e pela possibilidade de
manipulação seletiva das hidroxilas por métodos químicos ou bioquímicos 8.
Estas características asseguram, por exemplo, que catalisadores com
carboidratos como estruturas poderão ter um alto grau de regio e estereosseletividade
em reações de formação de novas ligações, o que dificilmente ocorre com outras classes
de catalisadores.
Na figura 1 encontram-se destacados alguns carboidratos. Dentre estes, a Dglicose (1), D-frutose (4) e a D-sacarose (5) podem ser discriminados como os
representantes mais importantes com contribuições na química envolvendo o
desenvolvimento de novas tecnologias, novas rotas sintéticas, seu emprego em estudos
de auxiliares de quiralidade e a manipulação química desses auxiliares quirais em
síntese assimétrica 9.
OH
HO
HO
O
HO
OH
OH
OH
D-glicose (1)
OH
O
OH
OH
OH
HO
OH
OH
OH
OH
D-galactose (3)
D-ribose (2)
O
HO
O
OH
OH
D-frutose (4)
OH
HOHO
O
OH
HO
O
HO
OH
OH
O
HO
HO
OH
D-sacarose (5)
O
O
HO
OH
OH
D-xilose (6)
OH
OH
OH
D-alose (7)
Figura 1: Exemplos de carboidratos abundantes na natureza e com expressivo significado econômico
Nos últimos anos, vem se notando uma crescente preocupação e interesse na
produção de fármacos enantiomericamente puros, uma vez que, freqüentemente, apenas
8. Bols, M.; “Carbohydrate building blocks”; John Wiley & Sons, Inc.; New York; 1996.
9. Ferreira, V. F.; “Carboidratos abundantes em síntese orgânica”; Química Nova, 1995, 18 (3), 267-273.
3
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
um dos enantiômeros de fármacos quirais possui a atividade biológica desejada10. Isto
tem levado a um aumento do uso de monossacarídeos como substratos quirais,
catalisadores quirais, matéria-prima para preparação de pequenos blocos quirais 11,
ligantes quirais 12, indutores de quiralidade e auxiliares quirais13.
Sem dúvida nenhuma os carboidratos têm suas maiores aplicações em síntese
assimétrica como substrato quiral. Além disto, pode-se afirmar que a D-Glicose (1) é o
carboidrato mais utilizado nesta área da síntese assimétrica 14.
1.2. Tecnologia Quiral
A preparação de substâncias quirais de forma enantiomericamente pura, que já
representou apenas um desafio intelectual, tornou-se, nas últimas décadas, uma
necessidade prática, derivada da dependência entre a configuração absoluta das
substâncias orgânicas e sua atividade biológica. São muitos os exemplos de produtos
das indústrias farmacêutica e de defensivos agrícolas nas quais a atividade biológica
desejável está fortemente relacionada a uma determinada configuração absoluta.
A tecnologia quiral envolve basicamente um conjunto de técnicas disponíveis
voltadas para a obtenção e controle analítico de substâncias enantiomericamente puras,
10. a) Ferreira, V. F.; Barreiro, E. J.; Costa, P. R. R.; “Substâncias Enantiomericamente Puras (SEP): A
Questão dos Fármacos Quirais”; Quim. Nova; 1997; 20 (6); 647-656. b) Cossy, J.; BouzBouz, S.;
Pradaux, F.; Willis, C.; Bellosta, V.; “Chiral titanium complexes. Synthesis of optically active unsaturated
alcohols, diols, polypropionates and their use in the synthesis of biologically active compounds”; Synlett;
2002; (10); 1595-1606.
11. de Souza, M. C. B. V.; da Silva, M. N.; Ferreira, V. F.; “A two-step preparation of a new C-4 chiral
building block derivative of D-erythronic acid”; Synlett; 1998; (12); 1339-1340.
12. a) Imhof, W.; Göbel, A.; Schweda, L.; Görls, H.; “Synthesis and characterization of chiral iron
carbonyl complexes from imine ligands with carbohydrates and amino acids as substituents”; Polyhedron;
2005; 24 (18); 3082-3090. b) Borriello, C.; Del Litto, R.; Panunzi, A.; Ruffo, F.; “Mn(III) complexes of
chiral 'salen' type ligands derived from carbohydrates in the asymmetric epoxidation of styrenes”,
Tetrahedron: Asymmetry; 2004; 15 (4); 681-686. c) Guimet, E.; Diéguez, M.; Ruiz, A.; Claver, C.;
“Thioether-phosphinite and diphosphinite ligands derived from D-xylose for the copper-catalyzed
asymmetric 1,4-addition to 2-cyclohexenone”; Tetrahedron: Asymmetry; 2005; 16 (12); 2161-2165. d)
Shen, Y. -M.; Wang, B.; Shi, Y.; “Enantioselective Synthesis of 2-Aryl Cyclopentanones by Asymmetric
Epoxidation and Epoxide Rearrangement”; Angew. Chem. Int. Ed.; 2006; 45 (9); 1429-1432.
13. Totani, K.; Takao, K.; Tadano, K.; “Sugar as a tool for asymmetric synthesis: some effective
approaches”; Synlett; 2004; (12); 2066-2080.
14. a) Hanessian, S.; “Total Synthesis of Natural Products: The ‘Chiron’ Approach”; Pergamon Press;
Oxford; 1983. b) Hanessian, S.; “Preparative Carbohydrate Chemistry-A Selection of Themes and
Methods”; Marcel Dekker Inc.; New York; 1996. b) Dieguez, M.; Pamies, O.; Ruiz, A.; Diaz, Y.;
Castillon, S.; Claver, C.; “Carbohydrate derivative ligands in asymmetric catalysis”; Coord. Chem. Rev.;
2004; 248 (21-24); 2165-2192. c) Meng, X. Q.; Zhang, W. H.; Liu, Y. H.; Feng, Y. Q.; “Advances of Dglucose derivatives in asymmetric catalytic reactions”; Chinese J. Org. Chem.; 2006; 26 (6); 793-802.
4
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Fernando de Carvalho da Silva
em escala piloto ou laboratorial. Existem cinco estratégias sintéticas básicas para a
geração de centros quirais de forma estereocontrolada e que fazem uso de substrato
quiral (“chiron approach”), biocatalisadores, catalisadores quirais, auxiliares quirais e
reagentes quirais (base quiral, eletrófilo quiral, etc.). Como substratos quirais,
normalmente são empregados produtos naturais tais como carboidratos, terpenos,
aminoácidos ou alcalóides dentre outros 15. O emprego de catalisadores quirais é a
estratégia mais difundida na indústria, sendo a catálise homogênea muito utilizada,
principalmente em reações de hidrogenação16,17. No entanto, o uso dos auxiliares
quirais ainda continua atual e em muitos casos supera outras metodologias 18, sendo a
desvantagem mais aparente do seu emprego o fato de envolver pelo menos duas etapas
de síntese a mais uma vez que o grupo quiral transfere quiralidade para a molécula
desejada, estando ligado apenas transitoriamente à estrutura a ser preparada.
Comparando-se
outros
produtos
naturais
com
os
carboidratos
como
pentofuranoses e hexofuranoses, nota-se que estes têm sido pouco estudados na síntese
assimétrica, apesar de estarem disponíveis para uso na forma de vários estereoisômeros.
Os carboidratos são importantes blocos de construção quiral na síntese orgânica,
especialmente na síntese de produtos naturais 19. São também considerados uma
importante ferramenta para a síntese assimétrica, uma vez que a unidade quiral
evidencia uma excelente possibilidade para o reconhecimento molecular, como
15. a) Katsuki, T.; Sharpless, K. B.; “The first practical method for asymmetric epoxidation”; J. Am.
Chem. Soc.; 1980; 102 (18); 5974-5976. b) Sharpless, K. B.; Amberg, W.; Beller, M.; Chen, H.; Hartung,
J.; Kawanami, Y.; Lubben, D.; Manoury, E.; Ogino, Y.; Shibata, T.; Ukita, T.; “New ligands double the
scope of the catalytic asymmetric dihydroxylation of olefins”; J. Org. Chem.; 1991; 56 (15); 4585-4588.
c) Evans, D. A.; Bartroli, J.; Shin, T. L.; “Enantioselective aldol condensations. 2. Erythro-selective chiral
aldol condensations via boron enolates”; J. Am. Chem. Soc.; 1981; 103 (8); 2127-2129. d) Evans, D. A.;
Ennis, M. D.; Mathre, D. J.; “Asymmetric alkylation reactions of chiral imide enolates. A practical
approach to the enantioselective synthesis of .alpha.-substituted carboxylic acid derivatives”; J. Am.
Chem. Soc.; 1982; 104 (6); 1737-1739. e) Evans, D. A.; Britton, T. C.; Ellman, J. A.; Dorow, R. L.; “The
asymmetric synthesis of .alpha.-amino acids. Electrophilic azidation of chiral imide enolates, a practical
approach to the synthesis of (R)- and (S)-alpha-azido carboxylic acids”; J. Am. Chem. Soc.; 1990; 112
(10); 4011-4030. f) Groaning, M. D.; Meyers, A. I.; “Chiral non-racemic bicyclic lactams. Auxiliarybased asymmetric reactions”; Tetrahedron; 2000; 56 (51); 9843-9873. g) Enders, D.; Klatt, M.;
“Asymmetric synthesis with (S)-2-methoxymethylpyrrolidine (SMP) - A pioneer auxiliary”; Synthesis;
1996; (12); 1403-1418.
16. Zassinovich, G., Mestrani, G.; Gladiali, S.; “Asymmetric hydrogen transfer-reactions promoted by
homogeneous transition-metal catalysts”; Chem. Rev.; 1992; 92 (5); 1051-1069.
17. Desimoni, G.; Faita, G.; Quadrelli, P.; “Pyridine-2,6-bis(oxazolines), helpful ligands for asymmetric
catalysts”; Chem. Rev.; 2003; 103 (8); 3119-3154.
18. Gnas, Y.; Glorius, F.; “Chiral Auxiliaries – Principles and Recent Applications”; Synthesis; 2006;
(12); 1899-1930.
19. Hollingsworth, R. I.; Wang, G.; “Toward a carbohydrate-based chemistry: Progress in the
development of general-purpose chiral synthons from carbohydrates ”; Chem. Rev.; 2000; 100 (12); 42674282.
5
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
exemplificado pelo fato de que as glicoproteínas e os oligossacarídeos participam na
modulação da função biológica 20.
1.3. Carboidratos em Síntese Assimétrica
Reações assimétricas usando carboidratos como substratos quirais têm sido
relatadas por vários grupos de pesquisa 21,22. Estruturalmente, as unidades de
carboidratos utilizadas em síntese assimétrica estão subdivididas em piranoses (anéis de
6 membros) e furanoses (anéis de 5 membros).
Neste aspecto, recentemente nosso grupo de pesquisa avaliou, pela primeira vez,
um série de acetonídeos de carboidratos mono- ou diidroxilados (10-18) como ligantes
quirais em reações de Reformatsky assimétrica 23. Esses ligantes foram avaliados na
reação entre benzaldeído e bromoacetato de etila com zinco metálico, e em THF sob
refluxo, gerando o éster quiral 9. Os ligantes diidroxilados derivados do D-manitol
forneceram o aduto com melhor excesso diastereoisomérico para a reação de formação
do 3-hidroxi-3-fenilpropanoato de etila indicando que a capacidade de complexação do
ligante no estado de transição é um importante fator na enantiosseletividade,
provavelmente devido ao impedimento estérico proveniente da porção do açúcar
(Esquema 1).
20. Dwek, R. A.; “Glycobiology: toward understanding the function of sugars”; Chem. Rev.; 1996; 96 (2);
683-720.
21. Cintas, P.; “Asymmetric-synthesis of α-amino-acids from carbohydrates as chiral templates”;
Tetrahedron; 1991; 47 (32); 6079-6111.
22. Hultin, P. G.; Earle, M. A.; Sudharshan, M.; “Synthetic studies with carbohydrate-derived chiral
auxiliaries”; 1997; 53 (44); 14823-14870.
23. Ribeiro, C. M. R.; Santos, E. S.; Jardim, A. H. O.; Maia, M. P.; da Silva, F. C.; Moreira, A. P. D.;
Ferreira, V. F.; “Asymmetric Reformatsky reaction: application of mono- and dihydroxy carbohydrate
derivatives as chiral ligands”; Tetrahedron: Asymmetry; 2002; 13 (16); 1703-1706.
6
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Fernando de Carvalho da Silva
O
OH
8a (Zn, BrCH2CO2Et)
H
CO2Et
L*, THF, refluxo
8
HO
OCH3
O
10 O
9
O
O
O
HO
O
O
O
OH
O
O
O
O
O
O
OH
O
O
O
O
O
OH
O
O
13
O
11
O
14
12
L* =
O
O
O
O
OH O
OH
O
O
O
OH
O
O
HO
O
16
O
O
OH
O
17
15
O
OH
18
Esquema 1: Reação de Reformatsky assimétrica utilizando acetonídeos de carboidratos (10-18) como
ligantes quirais
Com o intuito de se investigar se a habilidade de complexação dos ligantes
estava relacionada com o excesso diastereoisomérico do produto, foram realizadas
várias reações usando-se os ligantes 17 e 18 em diferentes razões molares. Conforme
ilustrado na tabela 1, a quantidade do ligante é um importante fator no controle da
estereosseletividade.
Tabela 1: Reações enantiosseletiva de Reformatsky de benzaldeído catalisada por 10-18
Ligante (L*)
Razão molar (8:8a:L*)
Tempo (h)
Rendimento (%)
% e.e. 9 (configuração)
10
1:3:1
3,0
42
0
11
1:3:1
2,0
53
4 (R)
12
1:3:1
2,5
56
10 (S)
13
1:3:1
2,5
46
3 (S)
14
1:3:1
3,0
52
19 (S)
15
1:3:1
3,0
47
18 (R)
16
1:3:1
3,0
60
<3 (R)
17
1:3:1
2,0
58
30 (R)
18
1:3:1
3,0
60
20 (R)
14
1:3:0,5
3,0
45
<3 (S)
14
1:3:2
3,0
45
22 (S)
14
1:3:3
2,5
10
24 (S)
14
1:2:2
2,5
20
9 (S)
17
1:3:0,5
3,0
50
8 (R)
17
1:3:2
3,0
52
30 (R)
17
1:3:3
3,0
48
30 (R)
7
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Dentre as glicofuranoses, o diacetonídeo da glicose (12, DAG) é um dos
derivados de carboidratos mais utilizados em síntese assimétrica. Neste aspecto,
Kakinuma e colaboradores empregaram o DAG (12) em diversas reações como, por
exemplo, mostrado no esquema 2 que ilustra o rearranjo térmico de Overman, uma
versão aza de um rearranjo [3,3]-sigmatrópico, na qual os grupos propenil e
tricloroacetamida em C-3 do glicofuranosídeo sofrem rearranjo gerando o derivado
alanina N-substituído 22 em altos excessos enantioméricos 24.
O
O
O
H
O O
R2
HN
O
Refluxo
O
R1
O
O
Xileno, 36h
O
R2 O
Cl3COCHN
CCl3
R1
21, >98%
20
O
O
O
RuCl3,
NaIO4
O
O
O
19
HOOC
H2N
R2
R1
23
HCl
HOOC
Cl3COCHN
R2
R1
22, 36%
88% ee (R1=CH3, R2=H)
>98% ee (R1=H, R2=CH3)
Esquema 2: Rearranjo estereosseletivo de Overman utilizando a glicofuranose (19) como auxiliar de
quiralidade
24. a) Kakinuma, K.; Koudate, T.; Li, H.-Y.; Eguchi, T.; “Enantiocontrol by intrinsic antiparallel double
repulsion on diacetone-D-glucose template - enantioselective synthesis of alanine and chirally deuterated
glycine”; Tetrahedron Lett.; 1991; 32 (41); 5801-5804. b) Kakinuma, K.; Matsuzawa, T.; Eguchi, T.;
“Diacetone glucose architecture as a chirality template. Crucial effects of the intramolecular oxygens
upon the LiAlH4 reduction of the propargyl alcohol of 3-C-ethynyl-1,2-5,6-di-O-isopropylidene-alpha-Dallofuranose derivatives”; Tetrahedron; 1991; 47 (34); 6975-6982. c) Kakinuma, K.; Iihama, Y.; Takagi,
I.; Ozawa, K.; Yamauchi, N.; Imamura, N.; Esumi, Y.; Uramoto, M.; “Diacetone glucose architecture as
a chirality template. Versatile synthon for the chiral deuterium labeling and synthesis of all
diastereoisomers of chirally monodeuterated glycerol”; Tetrahedron; 1992; 48 (18); 3763-3774. d)
Kakinuma, K.; Terasawa, H.; Li, H. Y.; Miyazaki, K.; Oshima, T.; “Enantioselective synthesis of
(2R,3S)-3-alkylmalic acids, competent substrates for 3-isopropylmalate dehydrogenase”; Biosci.,
Biotechnol., Biochem.; 1993; 57 (11); 1916-1923. e) Eguchi, T.; Koudate, T.; Kakinuma, K.; “The
overman rearrangement on a diacetone-D-glucose template - kinetic and theoretical-studies on the
chirality transcription”; Tetrahedron; 1993; 49 (21); 4527-4540. f) Kishida, M.; Yamauchi, N.; Sawada,
K.; Ohashi, Y.; Eguchi, T.; Kakinuma, K.; “Diacetone-glucose architecture as a chirality template.
Enantioselective synthesis of (R)-mevalonolactone and (R)-[H-2(9)]mevalonolactone on carbohydrate
template”; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1; 1997; (6); 891-895.
8
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Kunz e colaboradores estudaram principalmente o uso da posição anomérica (C1) como fonte de indução de quiralidade 25. A estereosseletividade da reação de Strecker
visando à preparação de α-aminoácidos foi explorada usando-se diversos derivados
tetra-O-pivaloil-β-D-galactosilimina (24), gerando os produtos de adição de cianeto βpirânicos 25 com configuração R majoritariamente, e com excessos diastereioisoméricos
R:S variando de excelentes (100:0) a bons (6,5:1), como mostra o esquema 3 26.
PivO
PivO
PivO
OPiv
O
N
OPiv
(CH3)3SiCN
R
O
O
ZnCl 2
CN
OPiv
O
O
N
PivO
R
O
PivO
OPiv
H
N
OPiv
HCOOH
25a-i
Cl
R O
CN
R
Zn
24a-i
Cl
HCl
O
H3N
COOH
R
26a-i, quantitaivo
H
R
Solvente
Catalisador
(mol%)
p-MeC6H4
p-MeC6H4
p-NO2C6H4
p-NO2C6H4
p-FC6H4
p-FC6H4
p-ClC6H4
i-Pr
t-Bu
2-propanol
THF
2-propanol
THF
2-propanol
THF
THF
THF
THF
ZnCl2 (100%)
SnCl4 (130%)
ZnCl2 (5%)
SnCl4 (130%)
ZnCl2 (5%)
SnCl4 (130%)
SnCl4 (130%)
SnCl4 (130%)
SnCl4 (130%)
T (oC)
Tempo (h)
Diastereosseletividade
(αR)-14:(αS)-14
Anômero α
Rendimento (%)
0
-78 a-30
20
-30
20
-78 a-30
-60 a-10
-78 a-10
-78 a-10
1
8
48
8
24
8
4
5
3
6,5:1
12:1
7:1
100:0
6,5:1
10:1
11:1
8:1
13:1
Traços
Traços
5%
Traços
5%
Traços
Traços
Traços
78
87
80
91
75
84
84
74
86
Esquema 3: Síntese estereosseletiva de Strecker utilizando derivado amino-galactopiranosídico como
auxiliar de quiralidade
25. a) Kunz, H.; Pfrengle, W. ; “Asymmetric-synthesis on carbohydrate templates - stereoselective Ugi
synthesis of alpha-amino-acid derivatives”; J. Am. Chem. Soc.; 1988; 110 (2); 651-652. b) Kunz, H.;
Pfrengle, W.; “Carbohydrates as chiral templates - asymmetric ugi-synthesis of alpha-amino-acids using
galactosylamines as the chiral matrices”; Tetrahedron; 1988; 44 (17); 5487-5494. c) Kunz, H.; Sager, W.;
Pfrengle, W.; Schanzenbach, D.; “Reversal of asymmetric induction in stereoselective Strecker synthesis
on galactosyl amine as the chiral matrix”; Tetrahedron Lett.; 1988; 29 (35); 4397-4400. d) Kunz, H.;
Pfrengle, W.; “Carbohydrates as chiral templates - stereoselective tandem Mannich-Michael reactions for
the synthesis of piperidine alkaloids”; Angew. Chem., Int. Ed. Engl.; 1989; 28 (8); 1067-1068. e) Kunz,
H.; Schanzenbach, D.; “Carbohydrates as chiral templates - stereoselective synthesis of beta-amino
acids”; Angew. Chem., Int. Ed. Engl.; 1989; 28 (8); 1068-1069. f) Kunz, H.; Pfrengle, W.; Sager, W.;
“Carbohydrates as chiral templates - diastereoselective Ugi synthesis of (S)-amino acids using O-acylated
D-arabinopyranosylamine as the auxiliary”; Tetrahedron Lett.; 1989; 30 (31); 4109-4110. g) Pfrengle,
W.; Kunz, H.; “Hetero-Diels-Alder reactions on a carbohydrate template - stereoselective synthesis of
(S)-anabasin”; J. Org. Chem.; 1989; 54 (18); 4261-4263.
26. Kunz, H.; Sager, W.; “Diastereoselective Strecker synthesis of alpha-aminonitriles on carbohydrate
templates”; Angew. Chem., Int. Ed. Engl.; 1987; 26 (6); 557-559.
9
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
1.3.1. Reações de alquilação assimétrica
1.3.1.1 Reações de adição 1,4 a ésteres α,β-insaturados
Reações de adição 1,4 assimétricas encontram-se dentre as das mais
proeminentes reações de formação de ligação C-C com geração de um novo centro
quiral 27. Um grande número de auxiliares de quiralidade vêm sendo desenvolvidos para
este tipo de reação 28,29. Reações de adição de Michael a ésteres crotonílicos quirais
derivados dos acetonídeos da glicose 27a e frutose 27b foram bastante estudadas pelo
nosso grupo de pesquisa 30. A melhor diastereosseletividade (e.d. = 60%) foi obtida para
a adição conjugada de BuCuBF3 ao derivado crotonílico 27a em baixa temperatura (78oC) gerando o aduto R 28a (Esquema 4).
27. a) Totani, K.; Nagatsuka, T.; Takao, K.; Ohba, S.; Tadano, K.; “Highly stereoselective 1,4-conjugate
addition of organocopper reagents to methyl alpha-D-glucopyranoside derivatives tethering an
unsaturated ester moiety at C-4 or C-6”; Org. Lett.; 1999; 1 (9); 1447-1450. b) Totani, K.; Nagatsuka, T.;
Yamaguchi, S.; Takao, K.; Ohba, S.; Tadano, K.; “Highly diastereoselective 1,4-addition of an
organocuprate to methyl alpha-D-gluco-, alpha-D-manno-, or alpha-D-galactopyranosides tethering an
alpha,beta-unsaturated ester. Novel asymmetric access to beta-C-substituted butanoic acids”; J. Org.
Chem.; 2001; 66 (18); 5965-5975.
28. a) Tomioka, K.; Suenaga, T.; Koga, K.; “Asymmetric conjugate addition-reaction by the use of (S)gamma-trityloxymethyl-gamma-butyrolactam as a chiral auxiliary”; Tetrahedron Lett.; 1986; 27 (3); 369372. b) Oppolzer, W.; Kingma, A. J.; Poli, G.; “Asymmetric 1,4-additions of gilman reagents to
alpha,beta-disubstituted (E)-enoylsultams enolate protonations”; Tetrahedron; 1989; 45 (2); 479-488. c)
Amberg, W.; Seebach, D.; “(E,R,R)-5-Alkylidene-2-tert-butyl-6-methyl-1,3-dioxan-4-ones preparation
from (R)-3-hydroxybutyric acid, cuprate additions, and hydrolyzes to 3-hydroxycarboxylic acids with
chiral secondary alkyl substituents in the 2-position”; Chem. Ber.; 1990; 123 (12); 2413-2428. d) Enders,
D.; Vazquez, J.; “Asymmetric synthesis of alpha-substituted beta-formyl delta-lactones via a Michael
addition/alpha-alkylation protocol”; Synlett; 1999; (5); 629-631.
29. Rück, K.; Kunz, H.; “Stereoselective conjugate addition of organoaluminum chlorides to alpha,betaunsaturated carboxylic-acid derivatives”; Synthesis; 1993; (10); 1018-1028.
30. Pinheiro, S.; Pedraza, S. F.; Peralta, M. A.; Carvalho, E. M.; Farias, F. M. C.; Ferreira, V. F.; “1,2:5,6di-O-isopropylidene-alpha-D-glucofuranose and 2,3:4,5-di-O-isopropylidene-β-D-fructopyranose as
chiral auxiliaries in Michael and aldol addition reactions”; J. Carbohydr. Chem.; 1998; 17 (6); 901-913.
10
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
BuCuBF3
(10 equiv.)
O
Bu
O
OR
OR
Et2O, N2
27
28
O
O
O
O
ou
R=
O
O
OO
O
a
O
b
Crotonato
Temperatura (oC)
Aduto (Endo/Exo)
Rendimento (%)
27a
-20
28a
59
42
27a
-78
28a
57
60
27b
-20
28b
47
22
27b
-78
28b
61
16
e.d. (%)
Esquema 4: Adição de Michael a ésteres crotonílicos quirais derivados de carboidratos
A estereosseletividade pode ser racionalizada a partir da conformação S-trans do
crotonato 27a na qual a carbonila adota uma conformação syn-periplanar ao hidrogênio
H-3’. Adicionalmente, a coordenação do cobre com o oxigênio na posição 5’ promove a
adição conjugada principalmente pela face Si gerando o produto de adição R-28a. A
baixa estereosseletividade observada para o éster 27b pode ser atribuída à mistura de
confôrmeros na qual o grupo a carbonila é syn-periplanar ao hidrogênio H-1’ ou ao
hidrogênio H-1”. Neste caso, o ataque nucleofílico ocorre em ambas as faces (Esquema
5).
Bu
O
O
O
Cu
O
O
O
O
F3B
O
O
OO
H1'
O
O H "
1
Cu
Bu
Face Si
R-28a
Face Si
R-28b
O BF3
O
O
OO
H1'
O
OH "
1
O
Cu
Bu
BF3
Face Re
S-28b
Esquema 5: Estados de transição para o ataque nucleofílico aos derivados 27a e 27b
11
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Mais recentemente, Totani e colaboradores31 estudaram a estereosseletividade da
adição 1,4 de diferentes organocupratos de magnésio ao éster crotonil glicopiranosídeo
29 gerando o produto de adição pela face Re majoritariamente em relação ao carbono β,
e ainda, a reação com compostos organolítios dos que se adicionam preferencialmente
pela face Si (Esquema 6).
R
(a)
O
O
O
TBSO
TBSO
OCH3
O
S-30
R
R%
e.d.%
a
Et
85
90
b
t-Bu 58
86
c
Ph
85
90
R-30
R
R%
e.d.%
a
Et
92
92
b
t-Bu 95
96
c
Ph
92
94
S-30a-c (Re)
O
O
TBSO
TBSO
OCH3
29
R
a) CuBr.(CH3)2S, RMgX,
o
THF-(CH3)2S (2:1), -78 C
(b)
O
O
O
TBSO
TBSO
b) RLi, THF, -78 oC
OCH3
R-30a-c (Si)
Esquema 6: Adição 1,4 de organometálicos ao éster crotonil glicopiranosídeo 29
A razão da estereosseletividade pode ser visualizada através do esquema 7. No
caso da adição de cupratos, o ácido complexa com um par de elétrons da carbonila
forçando o éster crotonílico 29 a adquirir configuração s-trans. O volumoso grupo tbutila bloqueia uma das faces favorecendo o ataque do nucleófilo pela outra. Já no caso
da adição de compostos organolitiados, não há quelação, existindo apenas o bloqueio de
uma das faces. Assim, e o ataque em 29 ocorre na sua conformação S-cis,
diferentemente do caso anterior.
31. Totani, K.; Asano, S.; Takao, K.; Tadano, K.; “Highly stereoselective alpha-alkylations, 1,4-additions,
and one-pot 1,4-addition/alpha-methylations achieved on 4-O-acyl and 4-O-crotonyl derivatives of
methyl 6-deoxy-2,3-di-O-(t-butyldimethylsilyl)-alpha-D-glucopyranoside”; Synlett; 2001; (11); 17721776.
12
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Fernando de Carvalho da Silva
No Caso de R2CuMgBr
Espécie organometálica
ou haleto de magnésio
Ln-M
Ln-M
O
H
TBSO OCH3
s-cis,syn
H
O
O
TBSO
TBSO OCH
O
O
TBSO
O
3
s-trans,syn
O
Ln-M
O
Cuprato
O
Si
O
O
TBSO
TBSO OCH
R
H
H
3
O
O
TBSO OCH
3
R
O
H
O
O
TBSO
ET-I
TBSO OCH3
Aduto Re (S-30)
No Caso de RLi
s-cis,syn
RLi
R
O
Si
O
H
O
O
TBSO
O
O
O
H
TBSO OCH3
TBSO OCH3
Aduto Si (R-30)
ET-II
Esquema 7: Estados de transição para o ataque das espécies de organometálicos ao derivado 29
1.3.1.2. C-α-Alquilação assimétrica de ésteres
A α-alquilação estereosseletiva de ésteres ou cetonas é uma das reações de
formação
C-C
mais
estudadas.
Várias
C-α-alquilações
assimétricas
foram
desenvolvidas utilizando-se auxiliares quirais e os mecanismos destas reações foram
estudados com profundidade 32,33. Considerando-se os carboidratos, em nosso grupo de
32. a) Evans, D. A.; Asymmetric Synthesis; Vol. 3; Morrison, J. D., Ed.; Academic Press: New York;
1984; p. 1. b) Lutomski, K. A.; Meyers, A. I.; Asymmetric Synthesis; Vol. 3; Morrison, J. D., Ed.;
Academic Press: New York; 1984; p. 213. (c) Enders, D.; Asymmetric Synthesis; Vol. 3; Morrison, J. D.,
Ed.; Academic Press: New York; 1984; p. 275. d) Yu, H.; Ballard, C. E.; Boyle, P. D.; and Wang, B.;
“An inexpensive carbohydrate derivative used as a chiral auxiliary in the synthesis of α-hydroxy
carboxylic acids”; Tetrahedron; 2002; 58 (38); 7663-7679.
13
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Fernando de Carvalho da Silva
pesquisa foram também estudadas α-alquilações assimétricas de enolatos de vários
ésteres quirais derivados da frutose. A alquilação cinética dos enolatos 31-34a no
sistema LDA/THF a -78
o
C levou à formação dos derivados 35 e 36 com
diastereosseletividades moderadas (Esquema 8) 34.
R1
O
O
OO
O
O
O
R3
R1
O
Condições
O
R2
OO
O
O
OLi
O
O
O
O
OO
R3
R2
35, R1 = Bn, R2 = Me, R3 = H
31, R1 = Bn, R2 = R3 = H
O
32, R1 =
R1
O
R2
O
36, R1 =
R2 = R3 = H
O
O
33, R1 = Me, R2 = R3 = H
34, R1 =
R2 = H, R3 = Alil
OMe
R2 = iPr, R3 = H
OMe
Entrada
Enolato
1
2
3
4
5
31a
32a
33a
33a
34a
Condições
LDA/THF/-78 oC
LDA/THF/-78 oC
LDA/THF/-78 oC
LDA/THF/HMPA/-78 oC
LDA/THF/-78 oC
Produto
Rendimento (%)
S:R
35
36
35
35
Não reagiu
40
56
34
40
-
63:37
70:30
66:34
50:50
-
Esquema 8: C-α-alquilação assimétrica de ésteres derivados do 2,3:4,5-di-O-isopropilideno-β-Dfrutopiranose (31-34)
Para determinação geométrica dos enolatos gerados sob condições cinéticas, o
éster 33 foi convertido em seus cetenosililcetais 37 e 38 (Esquema 9). A formação do
silil enolato E é favorecida em THF, porém na presença de HMPA o silil enolato Z é
formado preferencialmente. Os resultados de excessos diastereoisoméricos vistos nas
entradas 1-3 na tabela, quando comparados com a razão de 37:38 sugere que a etapa de
alquilação de 33a é diastereosseletiva. Por exemplo, o enolato E gerou
33. a) Oppolzer, W.; Dudfield, P.; Stevenson, T.; Godel, T.; “Camphorsulfonamide-shielded, asymmetric
1,4-additions and enolate alkylations - synthesis of a southern corn-rootworm pheromone”; Helv. Chim.
Acta; 1985; 68 (1); 212-215. b) Oppolzer, W.; Rodriguez, I.; Starkemann, C.; Walther, E.; “Chiral
toluene-2,alpha-sultam auxiliaries - asymmetric alkylations, acylations and aldolizations of N-acyl
derivatives”; Tetrahedron Lett.; 1990; 31 (35); 5019-5022. c) Sarakinos, G.; Corey, E. J.; “A practical
new chiral controller for asymmetric Diels-Alder and alkylation reactions”; Org. Lett.; 1999; 1 (11);
1741-1741.
34. Costa, P. R. R.; Ferreira, V. F.; Alencar, K. G.; Filho, H. C. A.; Ferreira, C. M.; Pinheiro, S.; “2,3:4,5di-O-isopropylidene-β-D-fructopyranose as chiral auxiliary in asymmetric alpha-alkylation of ester
enolates”; J. Carbohydr. Chem.; 1996; 15 (6); 691-699.
14
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Fernando de Carvalho da Silva
preferencialmente o S-éster e o enolato Z favoreceu a formação do R-éster. Contudo,
este auxiliar quiral em particular não produziu enolatos com altas seletividades E/Z.
O
O
O
1) Condições
O
O
O
OO
2) TBDMSCl
O
O
O
O
OO
33
O
+
O
TBDMS
O
O
O
OO
37
TBDMS
38
Condições
Razão 37:38
LDA/THF, -78 oC
LDA/THF, HMPA, -78 oC
23:77
86:14
Esquema 9: Formação cinética dos cetenosililcetais 37 e 38
A origem da diastereosseletividade facial encontrada nos enolatos derivados de
33a provavelmente está relacionadas a pronunciada habilidade de complexação de
cátions com carboidratos. Os cátions de lítio complexam intramolecularmente com o
oxigênio do enolato e com O-2 e/ou O-3 na porção do auxiliar quiral. Isso aumenta a
rigidez da conformação do estado de transição bloqueando predominantemente a face
Si. Esta hipótese foi investigada através da reação na presença de HMPA (entrada 4),
um reagente que diminui a complexação intramolecular nos átomos de oxigênios do
carboidrato. Neste caso, o enolato Z predomina (Esquema 9).
Apesar de todas as tentativas de alquilação do enolato 34a terem falhado, o
enolato 31a reage com iodeto de metila produzindo o éster 35 com a mesma
configuração como visto na benzilação de 33a (Entrada 1). Para racionalizar este
resultado inesperado, notou-se que o enolato 31a foi gerado pelo LDA preparado de
uma solução de butillítio em hexano enquanto que o enolato 34a tratado com LDA livre
em uma solução de hexano. Essa diferença provavelmente é resultante da degradação
dos reagentes que influenciam diretamente na taxa, regioquímica e estereoquímica das
reações.
Além do auxiliar de quiralidade derivado da frutose, nosso grupo de pesquisa
estudou também a alquilação assimétrica de enolatos de lítio de ésteres quirais
15
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
derivados dos diacetonídeos da frutose, alose e glicose na síntese de (±)-β-piperonil-γbutirolactona (Esquema 10) 35.
LDA, THF, -78 oC
O
O
CO2R*
O
CO2R*
O
Brometo de alila
40a-c
39a-c
O
O
O
O
R* =
O
O
O
O
a
O
O
O
b
O
O
c
O
O
Entrada
R*
40 (%)
% e.d. (R:S)
1
2
3
a
b
c
56
52
44
40 (70:30)
16 (58:42)
40 (30:70)
Esquema 10: α-Alquilação assimétrica de 39a-c
Os
resultados
obtidos
mostram
claramente,
como
esperado,
que
a
diastereosseletividade foi dependente da estrutura do auxiliar quiral. A habilidade de
formação de complexos dos auxiliares derivados de carboidratos é bastante afetada
pelas várias possibilidades de sítios complexantes com lítio na etapa de alquilação. Com
exceção
do
enolato
derivado
do
éster
39b,
que
não
mostrou
qualquer
diastereodiferenciação, os enolatos de 39a e 39c apresentaram diastereosseleções
moderadas (Re e Si, respectivamente), provavelmente devido à maior rigidez do estado
de transição π-facial.
Mais recentemente, Totani e colaboradores estudaram a C-α-alquilação cinética
do éster propiônico 40 com diferentes haletos como agente alquilante e
hexametildisilazano de sódio (NaHMDS) como base, gerando os produtos com
configuração S no carbono alquilado (diastereoisômeros S-41a-c). LDA ou butillítio
também foram utilizados como base, empregando-se brometo de benzila como
eletrófilo,
gerando
o
produto
com
configuração
R
no
carbono
alquilado
(diastereoisômeros R-41a) como mostra o esquema 1131.
35. Costa, P. R. R.; Ferreira, V. F.; Filho, H. C. A.; Pinheiro, S.; “Carbohydrates and terpenes as chiral
auxiliaries: The stereoselective synthesis of (+) or (-)-β-piperonyl-gamma-butirolactone”; J. Braz. Chem.
Soc.; 1996; 7 (1); 67-73.
16
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
O
(a)
R
O
O
TBSO
TBSO
O
S-41
R
R%
e.d.%
a
Bn
97
>90
b
alil
85
>90
c
Bu
90
>90
OCH3
S-41(a-c)
O
O
TBSO
TBSO
O
OCH3
40
O
Bn TBSO
(b)
a) NaHMDS, RX, THF,
-78 oC a -18 oC
b) Base, BnBr,THF,
Base
R%
e.d.%
LDA
17
68
BuLi
72
46
O
TBSO
OCH3
R-41a
-78 oC a -18 oC
Na
N(CH3)3
NaHMDS =
(H3C)3N Si
N(CH3)3
Esquema 11: C-α-alquilação assimétrica utilizando um derivado 6-desoxi-glicopiranosídeo como
auxiliar de quiralidade
A estereosseleção da reação de C-α-alquilação pode ser visualizada melhor
através dos estados de transição I e II mostrados no esquema 12. Empregando-se
NaHMDS, há formação do enolato de sódio que assume uma configuração na qual o
grupo t-butila bloqueia uma das faces. Neste caso, não há equilíbrio entre rotâmeros.
Utilizando-se LDA, há formação do enolato de lítio que forma um agregado volumoso,
fazendo com que o enolato que vai se adicionar ao eletrófilo fique numa posição mais
afastada do grupo t-butila. Desta forma, há possibilidade de reação em ambas as faces,
diminuindo a estereosseletividade.
17
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Base: NaHMDS
RX
Na
O
O
O
O
O
Si
R
TBSO
O
O
TBSO
TBSO
OCH3
OCH3
S-41a-c
ET-I
Base: LDA
N
Li
Li
O
O
O
TBSO
Li
O
N
TBSO
O
O
TBSO
Li
TBSO
OCH3
OCH3
Mistura de agregados iônicos
Bn
RX
O
Li
O
O
TBSO
TBSO
Li
N
O
Si
O
O
O
TBSO
ET-II
OCH3
O
OCH3
O
Bn TBSO
O
TBSO
R-41a
OCH3
Esquema 12: Estados de transição para a reação de C-α-alquilação do derivado 40 usando-se diferentes
bases
Um outro derivado similar ao DAG, porém com grupos acetais mais volumosos
é a diciclohexilideno-α-D-glicofuranose (DCHG). Esta espécie foi usada por Kakinuma
e colaboradores na α-benzilação do éster propionílico 42 (Esquema 13). A indução de
quiralidade no carbono α foi governada pelo grupo alcóxido ligado ao carbono C-3 36.
36. Kishida, M.; Eguchi, T.; Kakinuma, K.; “Remote asymmetric induction observed in the alkylation of
propionate attached to a carbohydrate template”; Tetrahedron Lett.; 1996; 37 (12); 2061-2062.
18
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
DCHG
Bn
O
R=H, aditivo=LiCl (60%)
O
43, 92% ee
O
O
1) LDA, THF, aditivo, -78 oC
O
RO
2) BnBr, -78 oC - t.a.
O
O
O
DCHG
R=Si(CH3)3, aditivo=HMPA
(95%)
O
42
Bn
O
O
44, 91% ee
Esquema 13: C-α-Benzilação estereosseletiva utilizando o éster propiônílico do DCHG (42)
A origem da estereosseletividade pode ser justificada como ilustrado no
esquema 14 que mostra duas situações: a) quando se tem a hidroxila em C-3 livre há a
formação do E-enolato cíclico quelado 45 protegendo assim uma das faces frente ao
ataque do eletrófilo; b) quando se tem a hidroxila em C-3 protegida com TMS, a
quelação fica impedida. A razão da boa diastereosseleção do derivado O-sililado é
devida à conformação adquirida pelo Z-enolato 46.
Li
O
O O
TMSO O
O O
O
O
O
O O
O
O
O
OLi
45
46
Esquema 14: Estado de transição para a C-alquilação dos enolatos E (45) e Z (46)
1.3.1.3. Reações seqüenciais assimétricas 37
Totani e seu grupo de pesquisa também exploraram o potencial do éster
crotonílico 47 em reações seqüenciais (Tandem) do tipo adição 1,4 seguida de αalquilação (Esquema 15)27.
37. Rück-Braun, K.; Stamm, A.; Engel, S.; Kunz, H.; “β-Branched α-halo carboxylic acid derivatives via
stereoselective 1,4 addition of dialkylaluminum chlorides to α,β-unsaturated N-acyloxazolidinones”; J.
Org. Chem.; 1997; 62 (4); 967-975.
19
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Ph
3
TBSO
48, 52%
anti:syn = 6:94
>98% e.d.
O
O
Ph
TBSO
O
O
CH TBSO
(a)
O
TBSO
O
OCH3
47
O
O
CH TBSO
(b)
OCH3
3
O
TBSO
OCH3
49, 92%
anti:syn = 95:5
>98% e.d.
a) CuBr.(CH3)2S, PhMgBr, THF-(CH3)2S (2:1), -18 a 0 oC, em seguida CH3I
b) PhLi, THF, -78 oC, em seguida CH3I
Esquema 15: Reação Tandem estereosseletiva: adição-1,4/α-metilação
A estereosseletividade da reação pode ser explicada pelos dados mostrados no
esquema 16. A adição do tipo 1,4 segue o mesmo estado de transição apresentado
anteriormente no esquema 7: quando a adição é feita usando-se organocupratos, ela
ocorre preferencialmente pela face Re onde o enolato E predomina no equilíbrio devido
ao efeito estereoespacial.
Já na reação com compostos organolitiados o ataque é feito pela face Si.
M
Ph
O
O
O
TBSO
TBSO
M
OCH3
O
ou
M
Ph
O
O
TBSO
O
Ph
TBSO
O
O
TBSO
OCH3
E-enolato
TBSO
OCH3
CH3I
Z-enolato
O
H3C
CH3I
Ph
M
O
Si
Ph
TBSO
O
O
O
TBSO
ET
O
O
TBSO
Ph
OCH3
OCH3
O
O
TBSO
CH3
O
TBSO
OCH3
Esquema 16: Estado de transição para reações seqüenciais (Tandem) do tipo adição 1,4 seguida de αalquilação no éster crotonílico 47
20
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
A fim de verificar o potencial estereosseletivo do enolato gerado a partir do éster
propiônico 40 (ver Esquema 11) como um nucleófilo quiral eficaz, Totani e
colaboradores exploraram a adição 1,4 do enolato ao crotonato de metila (50). Em
seguida, para demonstrar a utilidade do aduto 51 realizaram então a síntese total do
monoterpeno acíclico (-)-lasiol (Esquema 17) 38.
O
O
H3CO
O
TBSO
TBS O
O
50
O
O
H3CO
o
O
Carboidrato
NaHMDS, THF, -78 a 0 C
OCH3
51, 75%
anti:syn = >95:5
>90% e.d.
40
DIBALH (1,2 eq)
CH2Cl2, -78 oC
O
O
Carboidrato
Ph3P=C(CH3)2, THF, -78 oC a t.a.
O
H
53, 76%
O
O
Carboidrato
52, 86%
DIBALH (5 eq.)
CH2Cl2, -78 oC
HO
TBSO
OH
54, 92%
(-)-lasiol
O
TBS O
OCH3
55, 93%
Esquema 17: Síntese total do (-)-lasiol (54)
38. Asano, S.; Tamai, T.; Totani, K.; Takao, K.; Tadano, K.; “Highly stereoselective 1,4-addition of the
enolate generated from 6-deoxy-D-glucopyranoside-derived propionyl ester to methyl crotonate:
application to total synthesis of (-)-lasiol”; Synlett; 2003; (14); 2252-2254.
21
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
1.3.1.4. Reações pericíclicas estereosseletivas
Nosso grupo de pesquisa relatou a utilização dos acrilatos 3-O-acriloil-4,5-di-Obenzoil-1,2-O-isopropilideno-β-D-frutopiranose (56a) e 3-O-benzil-5-O-acriloil-1,2-Oisopropilideno-α-D-xilofuranose (56b) como auxiliares de quiralidade em reações de
Diels-Alder assimétricas com o ciclopentadieno, sob condições térmicas e promovidas
por Et2AlCl. Os resultados indicaram relações endo/exo de moderadas a excelentes
(Esquema 18) 39.
O
R
O
CO2R
+
CO2R
56a-b
(R)-57a-b
O
R=
O
O
(S)-58a-b
O
OBn
ou
O
O
BzO OBz
a
b
Acrilato
Ácido de Lewis
T (oC)
Rendimento (%)
Aduto (Endo/Exo)
57:58
56a
-
0
99
a (74:26)
1:1
56a
Et2AlCl
-78
64
a (78:22)
6:4
56b
-
0
85
b (80:20)
1:1
56b
Et2AlCl
-78
50
b (96:4)
4:6
Esquema 18: Reação de Diels-Alder assimétricas utilizando-se auxiliares quirais derivados da frutose
(56a) e da xilose (56b)
A diastereosseletividade pode ser justificada através do esquema 19 onde a
interação aromática do tipo π-stacking leva a rigidez do sistema permitindo o ataque do
dienófilo apenas por uma das faces.
39. Ferreira, V. F.; Pinheiro,S.; Perrone, C. C.; Costa, P. R. R.; “Synthesis of new chiral auxiliares from
carbohydrates for Et2AlCl-promoted Diels-Alder reactions”; J. Braz. Chem. Soc.; 2000; 11 (3); 266-273.
22
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Cα - Si
Cα - Si
Et
O
O
O
O
O
O
δ+O δ− Cl
Al Et
BzO O
Et
Al
O
O
O
Cl
O
O
Et
Esquema 19: Formação dos adutos 57 e 58
Anteriormente, também foram avaliados outros auxiliares quirais derivados de
carboidratos em reações de Diels-Alder assimétricas com o ciclopentadieno,
promovidas por Et2AlCl, feitas em diferentes solventes, destacando-se o diacetonídeo
da alose (15, DAAL) e o diacetonídeo da galactose (11, DAGAL) que, apesar de
levarem
a
produtos
com
rendimentos
químicos
baixos,
apresentaram
boa
estereosseletividade (Esquema 20) 40.
O
R
O
CO2R
CH2Cl2, - 78 ºC
59a-b
+
CO2R
(R)-60a-b
O
O
O
R=
O
OO
(S)-61a-b
O
ou
O
O
O
a
b
Acrilato
Ácido de Lewis
Rendimento (%)
Aduto (Endo/Exo)
59a
EtAlCl 2
38
98:2
1:1
59a
Et2AlCl
11
98:2
3:7
59b
Et2AlCl
20
98:2
3:7
59b
EtAlCl 2
27
98:2
2:8
60:61
Esquema 20: Reação de Diels-Alder assimétrica utilizando auxiliares quirais derivados da galactose
(59a) e da alose (59b)
40. Ferreira, M. L. G.; Pinheiro, S.; Perrone, C. C.; Costa, P. R. R.; Ferreira, V. F.; “New carbohydratebased chiral auxiliaries in Diels-Alder reaction”; Tetrahedron: Asymmetry; 1998; 9 (15); 2671-2680.
23
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
A diastereosseletividade pode ser explicada pelo esquema 21 onde a
complexação do ácido de Lewis Et2AlCl com os oxigênios da carbonila do grupo
acrilato e do isopropilideno ou do anel pirânico leva a rigidez da conformação
permitindo o ataque do dienófilo preferencialmente por uma das faces.
OO
OO
Cα-Re
O
O
O
O Al
Et Et
Cl
O
O
O
OAlCl2Et
O
O
Cα-Re
Cα-Si
(S)-61a
(S)-61a
(R)-60a
O
O
O
O
EtCl2Al O
Cl
O
O
O
Et
O
(S)-61b
O
O
O
O
Cα-Re
Al
Et
Cα-Si
(R)-60b
O
Cα-Re
(S)-61b
Esquema 21: Formação dos adutos 60 e 61
Enholm e Jiang também estudaram reações de Diels-Alder assimétricas inter
(Esquema 22) e intramoleculares (Esquema 23) utilizando o diacetonídeo da D-frutose
como auxiliar de quiralidade 41.
Na versão intermolecular, foram usados Et2AlCl e EtAlCl2 como ácidos de
Lewis sendo que o primeiro levou a melhor resultado, obtendo-se razão endo/exo de
92:8 e 79% de rendimento.
41. Enholm, E. J.; Jiang, S.; “Highly diastereoselective Diels-Alder reactions using a fructose diacetonide
chiral scaffold”; J. Org. Chem.; 2000; 65 (15); 4756-4758.
24
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
O
O
Et
O
O
O
O
Ácido de Lewis
O
O
O
CH2Cl2, -78 oC
Al
O
O
O
O
Et
O
Cl
O
O
O
O
OO
O
63
62
LiAlH4
THF
Ácido de Lewis
Et2AlCl
EtAlCl2
Endo:Exo
92:8
85;15
H
Rendimento
79%
77%
OH
64, 61%
[α]D - 88 (c 0.98, EtOH 95%)
Esquema 22: Reação de Diels-Alder assimétricas utilizando diacetonídeo da frutose como auxiliar quiral
Paralelamente, a reação assimétrica de Diels-Alder intramolecular produziu
excelente relação entre os diastereoisômeros endo/exo: 99:1. Primeiramente foi
realizada a síntese do éster 66 a partir da reação entre o alcóxido 65 e o cloreto de ácido
67 (Esquema 23).
O
O
O
+
OLi
O
O
O
Cl
THF
O
O
O
66
65
O
O
O
O
67, 58%
23 oC
CH2Cl2
Et2AlCl
HO
RO
H
O
H
O
LiAlH4, THF
O
H
H
69, 58%
[α]D - 40 (c 1.9, EtOH)
68, 66%
99:1 (endo:exo)
O
O
O
O
O
Esquema 23: Reação de Diels-Alder assimétrica intramolecular utilizando diacetonídeo da frutose como
auxiliar quiral
25
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Seguindo a mesma linha de pesquisa em reações pericíclicas assimétricas
utilizando carboidrato como auxiliar quiral, Totani e colaboradores estudaram a
cicloadição assimétrica 1,3-dipolar (cicloadição [3+2]) de óxidos de nitrilas a ésteres
acrílicos derivados de carboidratos na preparação de isoxazolinas quirais. Como
observado anteriormente para este auxiliar quiral, o grupo t-butila ligado ao silício
bloqueia uma das faces do sistema α,β-insaturado levando aos heterociclos 72a e 72b
em excelentes excessos diastereoisoméricos (Esquema 24) 42.
R C N
O
O
TBSO
TBSO
O
R C N O
O
OCH3
O
CH2Cl2, t.a.
Si
O
O
O
TBSO
71
72
R
R%
e.d.%
a
Ph
96
98
O
N
b
t-Bu 90
OCH3
98
O
O
O
TBSO
R
TBSO
OCH3
72a-b
Esquema 24: Cicloadição 1,3-dipolar assimétrica utilizando derivado acrílico de um 6-desoxiglicopiranosídeo como auxiliar quiral (71)
1.3.1.5. Outras Aplicações Como Auxiliares Quirais
Lin e colaboradores 43 realizaram a síntese dos quatro estereoisômeros da γbutirolactona α,γ-substituída (76 e 77) em altas purezas enantioméricas (até 93% para o
isômero trans e >99% para o cis) usando vários acetonídeos de carboidratos como
auxiliares quirais, onde destacam-se os auxiliares a e b, através da reação de
42. a) Tamai, T.; Asano, S.; Totani, K.; Takao, K.; Tadano, K.; “Highly stereoselective [3+2]
cycloadditions of nitrile oxides to methyl-4-O-acryloyl-6-deoxy-2,3-O-(t-butyldimethylsilyl)-α-Dglucopyranoside”; Synlett; 2003; (12); 1865-1867.
43. Wang, W.; Zhong, Y; Lin, G.; “Carbohydrate as chiral auxiliares in enantioselective synthesis of four
stereoisomers of optically active α,γ-substituted γ-butyrolactones”; Tetrahedron Lett.; 2003; 44 (24);
4613-4616.
26
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
acoplamento redutivo promovida por SmI2 na presença de uma da sulfonamida quiral
78 como fonte protônica (Esquema 25) 44,45.
O
2SmI2, THF,
O
OR*
Ar
+
Ar
Fonte Protônica
-78 oC a -10 oC
O
O
+
Ar
trans
73 a-b
74, Ar = naftil
75, Ar = p-Br-C6H4
O
O
cis
76, Ar = naftil
77, Ar = p-Br-C6H4
Fonte
Protônica
O
R* =
O
O
O
O
O
O
O
O
NH
O
a
SO2
(-)-78
b
R*
Produto
Fonte Protônica (±78)
trans/cis
ee% (trans)
ee% (cis)
R%
a
76
(-)-78
3/97
-
98
75
a
76
(+)-78
2/98
26
92
67
b
76
(-)-78
3/97
-
92
65
a
77
(-)-78
3/97
-
99
59
b
77
(+)-78
1/99
-
>99
65
Esquema 25: Síntese do 2,4-dimetil-4-aril-γ-butirolactona usando acetonídeos de carboidratos como
auxiliares quirais
A reação de acoplamento redutivo promovida por SmI2 segue o mecanismo
radicalar proposto no esquema 26, onde inicialmente ocorre a formação de aril óxidoradical que em seguida sofre acoplamento redutivo com o éster metilacrílico derivado
da frutose (73a-b). A reação do aduto de redução com outro equivalente de iodeto de
44. Fukuzawa, S.; Seki, K.; Tatsuzawa, M.; Mutoh, K.; “A facile synthesis of chiral -butyrolactones in
extremely high enantioselectivity mediated by samarium(ii) iodide”; J. Am. Chem. Soc.; 1997; 119 (6);
1482-1483.
45. a) Xu, M.-H.; Wang, W.; Xia, L.-J.; Lin, G.-Q.; “Development of a new reaction system for the
synthesis of highly optically active α,γ-substituted γ-butyrolactones”; J. Org. Chem.; 2001; 66 (11); 39533962. b) Xu, M.-H.; Wang, W.; Lin, G.-Q.; “A highly efficient asymmetric synthesis of optically active
α,γ-substituted γ-butyrolactones using a chiral auxiliary derived from isosorbide”; Org. Lett.; 2000; 2
(15); 2229-2232. c) Wang, W.; Xu, M.-H.; Lei, X.-S.; Lin, G.-Q.; “Chiral sulfonamide induced
enantioselective protonation of samarium enolate in the reaction of α,β-unsaturated ester with ketone”;
Org. Lett.; 2000; 2 (24); 3773-3776.
27
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
samário leva à formação da espécie “enólica” que por sua vez é então hidrolisada
diastereosseletivamente pela fonte protônica (±)-78, formando então o primeiro centro
quiral para posterior ciclização e eliminação do auxiliar quiral, gerando as γbutirolactona α,γ-substituídas (76 e 77).
O
O
I
Sm
O
I
SmI2
Ar
OR*
O
OSmI2
Ar
OR*
Ar
SmI2
*RO
OSmI2
X-H
Ar
I
Sm
I
Ar
OSmI2 OSmI2
OR*
Ar
OSmI2
H
O
OSmI2 O
Ar
I
H
O
O
Sm
I
O
OR*
O
* *
Ar
OR*
OR*
Ar
O
* *
Esquema 26: Mecanismo de acoplamento redutivo promovida por SmI2 na síntese estereosseletiva de γbutirolactona
A origem da estereosseletividade da geração dos produtos 76 e 77 promovida
pelos auxiliares quirais a e b foi proposta pelos autores com base no estado de transição
mostrado no esquema 27.
O
O
O
O
I
Sm I
O
OH
O
O
Ar
O
O
O
I I
Sm O
Ar
O
O
O
Ar
O
O
Esquema 27: Intermediários para geração de 76 e 77
28
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Seguindo ainda a linha de síntese das γ-butirolactonas α,γ-substituídas Lin e
colaboradores 46 desenvolveram duas amidas derivadas dos carboidratos isosorbida (79)
isomanida (80) funcionando como auxiliares de quiralidade e uma fonte protônica
simultaneamente para a mesma reação anterior (Esquema 28).
O
O
OR*
2SmI2, THF,
+
Fonte Protônica
-78 oC a -10 oC
H3CO
81
79-80
H O
O H
H O
O H
NHR
79a, R = Ts
79b, R = Boc
79c, R = Cbz
R* =
Ar
O
O
+
Ar
82 (trans)
Auxiliar Quiral
Mts =
O
O
82 (cis)
O
S
O
Fonte Protônica
NHR
80a, R = Ts
80b, R = Boc
80c, R = Cbz
80d, R = Mts
80e, R = Tris
Tris =
O
S
O
Cbz =
O
O
Éster
82 (trans/cis)
ee% (trans)
ee% (cis)
79a
72/28
95 (+)
29 (-)
R%
57
79b
65/35
94 (+)
20 (-)
60
79c
71/29
96 (+)
>99 (-)
44
80a
31/69
77 (+)
87 (+)
91
80b
67/33
99 (+)
81 (+)
36
80c
75/25
71 (+)
79 (+)
82
80d
25/75
90 (+)
>99 (+)
59
80e
33/67
85 (+)
99 (+)
57
Esquema 28: Síntese enantiosseletiva de α-metil-γ-metil-γ-anisil-γ-butirolactona por reação de
acoplamento redutivo utilizando-se amidas quirais derivadas de carboidrato como auxiliares quirais e
fonte protônica
O estado de transição apresentado no esquema 29 foi proposto pelos autores para
explicar a etapa do processo de protonação. Neste caso, são mostrados três modelos nos
quais a diastereosseletividade da reação dependente diretamente da natureza do carboidrato
e do substituinte R da amida.
46. Huang, L. –L.; Xu, M. –H.; Lin, G. –Q.; “A new entry to asymmetric synthesis of optically active α,γsubstituted γ-butyrolactones, using a carbohydrate derived amide as both a chiral auxiliary and a proton
source”; J. Org. Chem.; 2005; 70 (2); 529-532.
29
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
No caso de 79a-c
I
Sm
OH
O
(Não-volumoso)
O
CH3
Ar
O O
CH3 (Volumoso)
H NHR
Sm
I
I
I
Ar
O
O
82
H* (Face Re)
No caso de 80b e 80c
I
Sm O
(Não-volumoso)
O
CH3
Ar
CH3 (Volumoso)
I
OH
O O
Sm H
I
RHN
I
Ar
O
O
82
No caso de 80a, 80d e 80e
(Volumoso)
Ar
CH3 (Não-volumoso)
Si O
O O
I
Sm H NH Sm
I
I
H3C S O
I
R O
OH
O
Ar
O
O
82
Esquema 29: Proposta de estado de transição para geração de 82
Na busca de novas metodologias para a síntese de aminoácidos quirais, Grison e
colaboradores 47 sintetizaram novas iminas quirais da (S)-α-metilbenzilamina (86a-e e
86’a-e), contendo derivados de carboidratos (85a-e) como auxiliares quirais para serem
reduzidas a α-aminoésteres substituídos (87a-e e 87’a-e) com e NaBH3CN ou H2 (sob
pressão) como agente redutor em diferentes solventes (Esquema 30).
47. Grison, C.; Coutrot, F.; Coutrot, P.; “Synthesis of new glycosyl-a-aminoacid derivatives for
glycopeptide chemistry”; Tetrahedron; 2001; 57 (29); 6215-6227.
30
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
CHCl2CO2iPr,
RCHO
CO2iPr
O
Et2O, iPrOK/iPrOH, 0oC
83a-e
1) MgI2, Et2O, 35oC
H O CO2iPr
Cl
R
99-79%
2) NaHSO3, H2O
R
67-89%
84a-e/84'a-e
Ph
H3C
85a-e
NH2
H
(n equivalente)
Ph
Peneira molecular,
H3C
N
o
solvente,T ( C), t1 (h)
H2 ou NaBH3CN
CO2iPr
H CH
2
R
Ph
H3C
solvente, 20oC, tempo t2 (h)
86a-e
O
O
R=
O
O
a
Éster
85a
O
O
O
c
O
O
O
OCH3
b
H CH
2
R
O
O
OCH3
OOO
O
CO2iPr
87a-e/87'a-e
OCH3
O
O
H
N
e
d
Produto
n
Solvente
T (oC)
t1 (h)
Agente redutor
t2 (h)
R global (%)
Razão diastereoisomérica
87a/87’a
1
iPrOH
20
24
H2, 1 bar
24
30
43/57
85a
87a/87’a
1
AcOEt
20
24
H2, 1 bar
24
36
50/50
85a
87a/87’a
1
C6H6
20
24
H2, 1 bar
24
-
-
85a
87a/87’a
2
iPrOH
20
24
H2, 1 bar
24
70
49/51
85a
87a/87’a
2
iPrOH
20
24
H2, 10 bar
8
86
49/51
85a
87a/87’a
2
C6H6
Refluxo
13
H2, 10 bar
8
92
45/55
85b
87b/87’b
2
iPrOH
20
24
H2, 1 bar
24
30
54/46
85b
87b/87’b
2
iPrOH
20
24
NaBH3CN
3,5
62
70/30
85c
87c/87’c
2
iPrOH
20
24
H2, 10 bar
8
40
60/40
85c
87c/87’c
2
iPrOH
20
24
NaBH3CN
3,5
65
60/40
85d
87d/87’d
2
iPrOH
20
24
H2, 1 bar
24
42
50/50
85d
87d/87’d
2
iPrOH
20
24
NaBH3CN
3,5
35
53/47
85e
87e/87’e
2
iPrOH
20
24
H2, 1 bar
24
45
39/61
Esquema 30: Síntese de novos glicosil-α-aminoácidos a partir de aminação redutiva de α-cetoéster
derivados de carboidratos
Mesmo com a combinação da unidade quiral do carboidrato e a configuração (S)
do carbono N-α-metilbenzílico, nenhum excesso diastereoisomérico significativo foi
obtido na geração dos α-aminoésteres (87a-e e 87’a-e). Contudo, um possível
mecanismo de adição do hidreto foi proposto pelos autores e está mostrado no esquema
31.
31
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Ataque pela
face Re
O
O
O
(R) O
HN
(S) H
H
Ph
CH3
OiPr
H3C
O
H
Ph (S) N
O
O
O
O
O
O
O
O
O
(R) O
OiPr
Ataque pela
face Si
N
(S)
Ph
O
O
O
OiPr
H
CH3
O
(S) O
HN
(S) H
H
Ph
CH3
OiPr
Esquema 31: Ataque do nucleófilo por ambas as faces na reação de redução diastereosseletiva de αenaminoésteres (86) utilizando derivados de carboidratos como auxiliar quiral
Bach e Höfer estudaram a fotodesconjugação assimétrica de glicoésteres α-(4trimetilsilil-3-butinil) substituídos (90a-e) em bons rendimentos 48. A conversão dos
quatro ésteres quirais derivados dos diacetonídeos da D-glicose, D-alose, D-gulose e Dfrutose (88a-d) nos seus correspondentes ésteres 90a-d foi obtida em bons rendimentos.
A fotodesconjugação gerou os ésteres β,γ-insaturados 91a-d em moderados a excelentes
excessos diastereoisoméricos. Os melhores resultados foram obtidos com os auxiliares
de quiralidade derivados da glicose e da frutose, como ilustrado no esquema 32.
Diante do fato de que a fotodesconjugação assimétrica dos ésteres 90a-d
apresentar diastereosseletividade R gerando assim os (R)-ésteres 91a-d exclusiva ou
majoritariamente. Os autores avaliaram o auxiliar de quiralidade derivado da L-frutose
na desconjugação fotoquímica do éster 90e produzindo assim seu respectivo éster 91e
com a mesma diastereosseletividade de seu enantiômero (>95%) e com a orientação do
centro quiral formado invertida (S).
48. Bach, T.; Höfer, F.; “Photochemical deconjugation of chiral 3-methyl-2-butenoates derived from
carbohydrate-based alcohols: the influence of the sugar backbone on the facial diastereoselectivity”; J.
Org. Chem.; 2001; 66 (10); 3427-3434.
32
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
O
*R
O
O
ClPO(OEt)2
*R
O
OPO(OEt)2
O
Me2CuLi, Et2O
O
*R
O
NaH, Et2O
90
89
88
TMS
TMS
O
OH
Me2N
*R
hν, C5H12
TMS
LiAlH4, Et2O
O
+
HO
HO
R-92
91
O
O
O
O
O
R* =
TMS
O
O
89
77
91
89
90
O
O
O
Rendimento (%)
90
91
88
85
61
73
73
80
82
70
Rendimento Global (%)
55
O
O
O
O
O
O
O
O
O
b
R*
e
O
O
TMS
O
O
O
a
b
c
d
TMS
O
a
S-92
d
c
92
88
78
80
85
e
e.d. % (91)
e.e. % (92)
>95
38
66
>95
>95 (R)
36 (R)
66 (R)
>95 (R)
>95
>95 (S)
Esquema 32: Síntese do álcool homoalílico 92 por fotodesconjugação assimétrica/redução
A origem da diastereosseletividade foi proposta pelos autores, onde a partir do
modelo enólico dos ésteres 93a, 93d e 93e a protonação ocorre preferencialmente por
uma das faces dependendo da conformação do carboidrato. No caso do derivado da Dglicose (93a), a protonação ocorre diastereosseletivamente pela face Si, pois o grupo
isopropilideno das posições 5’ e 6’ bloqueia o ataque protônico pela outra face. Quanto
aos derivados D (93d) e L (93e) da frutose, neste último os isopropilidenos estão
representados por pontos a fim de facilitar a visualização. A geometria é tal que a
hidroxila enólica permanece eclipsada com o hidrogênio H-3’ do anel pirânico. Assim,
o ataque protônico é realizado pelas faces Si e Re para os ésteres 90d e 90e
respectivamente (Esquema 33).
33
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
TMS
TMS
O
O
O
O
OH
O
O
O
Face Si
O
O
H
H
O
O
O
O
OH
O
93a
HO
93d
Face Si
Face Re
TMS
93e
Esquema 33: Proposta de geração do produto 91
34
Objetivos
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
2. Objetivos
2.1. Objetivo Geral
Desenvolver metodologias para a preparação de β-aminoésteres e triazóis a
partir de β-cetoésteres, utilizando-se carboidratos como auxiliares de quiralidade e
glicoconjugados com triazóis, respectivamente.
2.2. Objetivos específicos
Para entendimento dos objetivos gerais, estes foram subdivididos em
subprojetos.
2.2.1. Subprojeto A
Obtenção de β-cetoésteres derivados de carboidratos 49 (tipo I) através da reação
de transesterificação utilizando-se argilas naturais e nacionais como catalisadores
reutilizáveis sob condições térmicas (Esquema 34).
O
Carboidrato-OH
+ R
1
O
O
Transesterificação
OEt
Argila, Δ
R1
O
O
Carboidrato
Tipo I
Esquema 34: Proposta de estudo para a reação de transesterificação com argilas naturais em condições
térmicas.
2.2.1. Subprojeto B
Preparação de β-enaminoésteres quirais derivados de carboidratos do tipo II
(Esquema 35).
49. O termo carboidrato está sendo utilizado nos esquemas 34, 35 e 36 de forma geral para indicar os
derivados adequadamente protegidos, ou totalmente desprotegidos, como por exemplo, sob a forma de
acetonídeos.
35
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
O
O
NH
OEt, Catalisador
R1
Carboidrato-OH
O
Carboidrato
O
R1
BnNH2
Tipo II
Esquema 35: Proposta de reação de obtenção de enaminonas quirais com argilas naturais em um único
pote reacional
2.2.1. Subprojeto C
Redução quimio e diastereosseletiva de β-enaminoésteres quirais (tipo III e V)
utilizando-se derivados de carboidratos como auxiliares de quiralidade (Esquema 36).
NH
O
NH
R1
O
Carboidrato
Tipo II
Carboidrato
O
R1
Carboidrato
O
Carboidrato
Tipo III
Redução
Quimio e Diastereosseletiva
NH
O
NH
O
OEt
OEt
Tipo IV
Tipo V
Esquema 36: Proposta de redução quimio e diastereosseletiva de enaminoésteres quirais
2.2.1. Subprojeto D
Preparação de triazóis glicoconjugados (tipos VI e VII) para avaliação de sua
atividade inibitória frente a enzima transcriptase reversa do vírus HIV-1 (Esquema 37).
NH
R1
O
O
Tipo II
Carboidrato
MsN3
Bn
N
N
N
R1
TFA/H2O
O
Carboidrato
Bn
N
N
N
R1
Carboidrato Nativo
O
O
Tipo VI
O
Tipo VII
Esquema 37: Proposta de obtenção de triazóis glicoconjugados
36
Justificativa
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
3. Justificativa
O grupo de pesquisa em Síntese de Carboidratos e Nucleosídeos da UFF tem
trabalhado nos últimos anos com carboidratos como potenciais auxiliares de
quiralidade, em diversas reações assimétricas7,9,11,30,35, como por exemplo, DielsAlder39,40, α-alquilação34 e Reformatsky23. Assim, em 2001, foram iniciados estudos
com a reação de transesterificação que é um processo de transformação de um éster em
outro éster catalisado por ácidos ou bases 50.
Os carboidratos, por serem substâncias quirais, dotadas de características
funcionais, estereoquímicas e conformacionais peculiares, tornam-se substratos
interessantes para a manipulação química. Os acetonídeos derivados de carboidratos
têm sido utilizados como catalisadores e auxiliares quirais18, sendo que alguns
controlam com um alto grau de regio e estereosseletividade a formação de novos
centros quirais23,30,34,35,36,39,40,41,44,45,47,48. Já alguns mono e diacetonídeos são
comercialmente disponíveis com alto grau de pureza enantiomérica, como por exemplo,
o diacetonídeo da glicose, proveniente de fontes relativamente baratas e inesgotáveis,
pois ocorrem em todos os seres vivos 51.
Um outro aspecto da síntese orgânica assimétrica está relacionado com a
produção de fármacos enantiomericamente puros, uma vez que, freqüentemente, apenas
um dos enantiômeros de fármacos quirais possui a atividade biológica desejada. Isto
tem levado a um aumento do uso de monossacarídeos como substratos quirais,
catalisadores quirais, matéria-prima para preparação de pequenos blocos quirais,
ligantes quirais, indutores de quiralidade e auxiliares quirais30,34,35,39,40. Estes fatos
tornam estas substâncias muito atrativas para a síntese orgânica, tanto do ponto de vista
do seu emprego como reagentes de partida quanto como catalisadores e auxiliares de
quiralidade. Sem dúvida, os carboidratos têm suas maiores aplicações em síntese
assimétrica como substrato quiral. Pode-se afirmar que a D-Glicose (1) é o carboidrato
mais utilizado na síntese assimétrica7.
50. Otera, J.; “Transesterification”; Chem. Rev.; 1993; 93 (4); 1449-1470.
51. a) Stinson, S. C.; “Chiral Drugs”; Chem. Eng. & News; 1992; 70 (39); 46-79. 95. b) Wainer, I. W.;
“Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology”; 2ª Ed; Marcel Decker, N.Y. 1993. c)
Federsel, H. J.; “Drug Chirality-Scale-UP, Manufacturing and Control”; Chemtech; 1993; 23 (12); 24-33.
d) Chan, A. S. C.; “A New Route to Important Chiral Drugs”; Chemtech; 1993; 23 (3); 46-51. e) Crosby,
J.; “Synthesis of Opically Active Compounds: A large scale perspective”; Tetrahedron; 1991; 47 (27);
4789-4846. f) Eliel, E. L.; Wilen, S. H.; Mander, L. N.; “Stereochemistry of Organic Compounds”; N.Y.
1994.
37
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Os β-aminoácidos estão presentes como componentes em uma variedade de
produtos naturais 52, assim como blocos de construção quiral 53 úteis na síntese de novos
candidatos a fármacos. Embora menos abundantes na natureza, estão também presentes
em peptídeos naturais. Comparado aos α-aminoácidos, poucos procedimentos para a
produção de β-aminoácidos opticamente puros estão disponíveis tanto em escala
laboratorial quanto industrial. Neste aspecto, alguns métodos foram relatados na
literatura,
mas
muito
poucos
envolvem
a
redução
diastereosseletiva
de
enaminoésteres 54.
A importância dos compostos heterocíclicos é incontestável, particularmente no
que se refere ao fato de que sistemas heterocíclicos fazem parte das estruturas de
inúmeras substâncias em uso como medicamentos 55. Dentre os sistemas heterocíclicos
mais estudados atualmente destacam-se os triazóis, que têm despertado muito interesse
pelo fato de possuírem um vasto campo de aplicações, que vão desde usos como
explosivos, até como agroquímicos e fármacos 56.
Por todas as informações apresentadas nos parágrafos anteriores, justifica-se
plenamente a continuidade dos estudos dos carboidratos como auxiliares de quiralidade,
associada ao desenvolvimento de novas metodologias para obtenção de β-aminoácidos
quirais e para a preparação de novos triazóis glicoconjugados que possam ter seu perfil
farmacológico investigado.
52. Nicoloau, K. C.; Guy, R. K.; “The Conquest of Taxol”; Angew Chem. Int., Ed. Engl.; 1995; 34 (19);
2079-2090.
53. Spatola, A. F. In Chemistry and Biochemistry of Amino acids, peptides and Proteins; Weinstein, B.,
Ed., Marcel Dekker; N.Y.; 1983.
54. a) Bártoli, G.; Cimarelli, C.; Mercantoni, E.; Palmiere, G.; Petrini, M.; “Chemoselective and
diastereoselective reduction of beta-enamino esters - a convenient synthesis of both cis-gamma-amino
and trans-gamma-amino alcohols and beta-amino esters”; J. Org. Chem.; 1994; 59 (18); 5328-5335. b)
Cimarelli, C.; Palmieri, G.; “Stereoselective reduction of enantiopure beta-enamino esters by hydride: A
convenient synthesis of both enantiopure beta-amino esters”; J. Org. Chem.; 1996; 61 (16); 5557-5563. c)
Palmiere, G.; Cimarelli, C.; “Chemo- and stereoselective reduction of enaminones for the preparation of
biologically active compounds”; Arkivoc; 2006; (VI); 104-126.
55. a) Roth, H. J.; Kleemann, A.; Beisswenger, T.; Pharmaceutical Chemistry Drug Synthesis, Chichester:
Ellis Harwood, 1988; Tavares, W.; Manual de Antibióticos e Quimioterápicos Antiinfecciosos, Atheneu:
Belo Horizonte, 1996. b) Gilmam, A. G.; Rall, T. W.; Nies, A. S.; Taylor, P.; Goodman & Gilman - As
Bases Farmacológicas da Terapêutica, 8a ed., Guanabara Koogan: Rio de Janeiro, 1991.
56. Melo; J. O. F.; Donnici, C. L.; Augusti, R.; Ferreira, V. F.; de Souza, M. C. B. V.; Ferreira M. L. G.;
Cunha, A. C.; “Heterociclos 1,2,3-triazólicos: histórico, métodos de preparação, aplicações e atividades
farmacológicas”; 2006; 29 (3); 569-579.
38
Metodologia
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
4. Metodologia
Subprojeto A: Obtenção dos β-cetoésteres derivados de carboidratos utilizando-se
argilas nacionais como catalisadores reutilizáveis em condições térmicas
Para alcançar este objetivo, propõe-se a metodologia apresentada no Esquema 38,
que consiste na utilização de argilas naturais como catalisadores na reação de
transesterificação para obtenção dos β-cetoésteres derivados de carboidratos (99a-q) a
partir dos seus respectivos acetonídeos (10-15, 94-95) ou do α-metilglicosídeo 96, na
presença dos β-cetoésteres 97 ou 98, em condições térmicas.
O
R2*-OH
+
O
O
OEt
R1
R1
97, R1=CH3
98, R1=Ph
10-15 ou 94-96
O
OR2*
99a-q
R2* = acetonídeos de carboidratos ou o α-metilglicosídeo
Esquema 38: Proposta de síntese para obtenção dos β-cetoésteres 99a-q
Subprojeto B: Desenvolvimento de um novo método de obtenção de βenaminoésteres quirais sob catálise por argilas naturais em um único pote reacional
Para obtenção dos β-enaminoésteres 100 propõe-se uma metodologia sintética a
partir da reação dos respectivos acetonídeos de carboidratos (10-15, 94-95) ou do αmetilglicosídeo 96 com β-cetoésteres como 97 ou 98 (Esquema 39) seguindo-se da
reação dos β-cetoésteres derivados de carboidratos 99a-q com benzilamina, sob catálise
ácida.
O
R2*-OH
10-15 ou 94-96
+
R1
O
NH
OEt
97, R1=CH3
98, R1=Ph
O
R1
OR2*
100a-q
R2* = acetonídeos de carboidratos ou o α-metilglicosídeo
Esquema 39: Proposta de síntese para obtenção dos β-cetoésteres 100a-q
39
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Subprojeto C: Desenvolvimento de método de obtenção de aminoésteres por
redução quimiosseletiva de enaminoésteres quirais visando a síntese de aminoácidos
quirais
Para alcançar este objetivo de obtenção dos β-aminoésteres quirais 102a-q e
103a-b, propõe-se a metodologia apresentada no Esquema 40, que consiste na utilização
de derivados de carboidratos como auxiliares de quiralidade através da redução quimio
e diastereosseletiva dos enaminoésteres quirais 100a-q, obtidos no subprojeto B, ou
ainda dos N-glicosil enaminoésteres 101a-b, em meio de hidreto de sódio e boro e ácido
carboxílico. Espera-se que o carboidrato exerça uma ação que leve o agente redutor a
discriminar uma das faces da enamina, gerando β-aminoésteres com bons excessos
diastereoisoméricos.
NH
O
R1
NH
OR2*
O
OR2*
R1
100a-q
102a-q
Redução
Quimio e Diastereosseletiva
*R2
NH
*R2
O
NH
O
OEt
OEt
101a-b
103a-b
R2* = acetonídeos de carboidratos ou o
α-metilglicosídeo
Esquema 40: Proposta de síntese para obtenção dos aminoésteres quirais 102 e 103 utilizando-se
derivados de carboidratos como auxiliares de quiralidade
Subprojeto D: Obtenção de triazóis glicoconjugados com potencial atividade
farmacológica
Visando produzir novos derivados 1,2,3-triazólicos quirais do tipo 104 e 105
com potencial farmacológico serão preparados triazóis glicoconjugados. Para a
obtenção dos triazóis 104 e 105 (Esquema 41) propõe-se a metodologia sintética que
emprega os β-enaminoésteres 100 obtidos, como descritos anteriormente, em uma
40
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
reação de transferência de grupo diazo seguida de ciclização intramolecular. Com o
objetivo de aumentar o hidrofilicidade dos compostos triazólicos glicoconjugados a
serem avaliados biologicamente, propõe-se realizar a desproteção das hidroxilas do
carboidrato removendo-se por hidrólise os grupos isopropilidênicos em meio de ácido,
gerando os respectivos triazóis glicoconjugados do tipo 105 (Esquema 41).
NH
R1
O
OR2*
Bn
N
N
N
R1
OR2*
O
100
104
Bn
N
N
N
R1
OR3*
O
105
R2* = acetonídeos de carboidratos
R3* = carboidrato livre
Esquema 41: Proposta de síntese para compostos triazólicos gliconjugados dos tipos 104 e 105
41
Resultados e Discussão
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
5. Resultados e Discussão
A reação de transesterificação é um processo de transformação de um éster em
outro éster catalisada por ácidos ou bases. Vários catalisadores são relatados na
literatura para esta reação, como por exemplo, DMAP 57, triflato de difenilamônio 58,
amberlist-15 59, hexametilenotetramina 60, etc. Tendo em vista aspectos relativos à
demanda ambiental atual, vários grupos iniciaram estudos com catalisadores sólidos
inorgânicos para reações orgânicas, como por exemplo, zeólitas 61, óxidos metálicos 62,
argilas 63, etc. Assim, é grande o interesse em muitas áreas da química orgânica por
catalisadores eficientes, de baixo custo, não tóxicos, utilizáveis em condições reacionais
brandas, que sejam de fácil recuperação e reutilizáveis. Estes catalisadores são ditos
ambientalmente recomendáveis63, como são por exemplo, argilas modificadas como
caolinitas (montmorilonitas K-10) 64, alumina 65, sílica 66 e hidrocalcitas 67 usadas como
catalisadores em reações de transesterificação. Recentemente, nosso grupo demonstrou
que argilas naturais brasileiras podem ser utilizadas eficientemente para a reação de
57. a) Taber, D. F.; Amedio, J. C.; Patel, Jr. Y. K.; “Preparation of .beta.-keto esters by 4-DMAPcatalyzed ester exchange”; J. Org. Chem.; 1985; 50 (19); 3618-3619. b) Gilbert, J. C.; Kelly, T. A.;
“Transesterification of 3-oxo esters with allylic alcohols”; J. Org. Chem.; 1988; 53 (2); 449-450.
58. Wakasugi, K.; Misaki, T.; Yamada, K.; Tanabe, Y.; “Diphenylammonium triflate (DPAT): efficient
catalyst for esterification of carboxylic acids and for transesterification of carboxylic esters with nearly
equimolar amounts of alcohols”; Tetrahedron Lett.; 2000; 41 (27); 5249-5252.
59. Chavan, S. P.; Subbarao, Y. T.; Dantale, S. W.; Sivappa, R.; “Transesterification of ketoesters using
Amberlyst-15”; Synth. Commun.; 2001; 31 (2); 289-294 .
60. Ribeiro, R. S.; de Souza, R. O. M. A.; Vasconcellos, M. L. A. A.; Oliveira, B. L.; Ferreira, L. C.;
Aguiar, L. C. S.; “Hexamethylenetetramine-mediated transesterification of beta-keto esters”; Synthesis;
2007; (1); 61-64.
61. Balaji, B. S.; Sasidharan, M.; Kumar, R.; Chanda, B.; “A facile and selective synthesis of beta-keto
esters via zeolite catalysed transesterification”; Chem. Commun.; 1996; (6); 707-708.
62. Ma, X. B.; Gong, J. L.; Wang, S. P; He, F.; Yang, X.; Wang, G.; Xu, G. H.; “Characterization and
reactivity of silica-supported bimetallic molybdenum and stannic oxides for the transesterification of
dimethyl oxalate with phenol”; J. Mol. Catal. A: Chem.; 2004; 218 (2); 253-259.
63. a) Kaneda, K.; “Cation-Exchanged Montmorillonites as Solid Acid Catalysts for Organic Synthesis”;
Synlett; 2007; (7); 999-1015. b) Vaccari, A.; “Clays and catalysis: a promising future”; Appl. Clay Sci.;
1999; 14 (4); 161-168.
64. Ponde, D. E.; Deshpande, V. H.; Bulbule, V. J.; Sudalai, A.; Gajare, A. S. ; “Selective catalytic
transesterification, transthiolesterification, and protection of carbonyl compounds over natural Kaolinitic
Clay”; J. Org. Chem.; 1998; 63 (4); 1058-1063.
65. Xie, W. L.; Peng, H.; Chen, L. G.; “Transesterification of soybean oil catalyzed by potassium loaded
on alumina as a solid-base catalyst”; Appl. Catal. A; 2006; 300 (1); 67-74.
66. Yadav, G. D.; Jadhav, S. R.; “Synthesis of reusable lipases by immobilization on hexagonal
mesoporous silica and encapsulation in calcium alginate: Transesterification in non-aqueous medium”;
Microporous Mesoporous Mater.; 2005; 86 (1-3); 215-222.
67. Choudary, B. M.; Kantam, M. L.; Reddy, C. V.; Aranganathan, S.; Santhi, P. L.; Figueras, F.; “MgAl-O-t-Bu hydrotalcite: a new and efficient heterogeneous catalyst for transesterification”; J. Mol. Catal.
A: Chem.; 2000; 159 (2); 411-416.
42
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
transesterificação de β-cetoésteres com carboidratos (Esquema 42) 68. Neste trabalho
utilizaram-se três tipos de argilas naturais das classes esmectita, atapulgita e vermiculita
que se mostraram catalisadores eficientes e reutilizáveis68, em condições térmicas
(tolueno em refluxo). A desvantagem deste processo é o longo tempo reacional, iguais
ou superior a 48 horas, que acarreta grande consumo de energia externa.
O
R2OH
Tolueno,
refluxo, argila
O
+
R1
OEt
O
OR2
R1
Δ, 48h
10, 12-15
O
+ EtOH
99a-j
97, R1=CH3
98, R1=Ph
O
a, R2=
OCH3
O
b, R2=
O
O
O
O
O
O
R1 = Me, R2 = a, 73-93%
R1 = Me, R2 = b, 76-98%
R1 = Me, R2 = c, 50-51%
O
O
O
c, R2=
d, R2=
O
O
O
O
O
O
O
R1 = Me, R2 = d, Quant
R1 = Me, R2 = e, 84-95%
R1 = Ph, R2 = a, 72-76%
R1 = Ph, R2 = b, 82-89%
R1 = Ph, R2 = c, 78-82%
R1 = Ph, R2 = d, 87-98%
O
O
R1 = Ph, R2 = e, 60-99%
O
e, R2=
O
O
Esquema 42: Obtenção dos carboidratos transesterificados
5.1. Obtenção dos β-cetoésteres derivados de carboidratos utilizando-se argilas
nacionais como catalisadores reutilizáveis, em condições térmicas e sob
irradiação de microondas
Tendo em vista o excelente resultado obtido com estas argilas citadas
anteriormente nas reações de transesterificação sob condições térmicas, decidiu-se
utilizá-las para a preparação dos β-cetoésteres. Porém, como mencionado anteriormente,
68. da Silva, F. C.; Ferreira, V. F.; Rianelli, R. S.; Perreira, W. C.; “Natural clays as efficient catalyst for
transesterification of beta-keto esters with carbohydrate derivatives”; Tetrahedron Lett.; 2002; 43 (7);
1165-1168.
43
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
o longo tempo reacional (~48h) era um fator limitante do processo. Decidiu-se assim,
estudar uma alternativa para acelerar a esta reação.
Nos dias atuais nos quais as demandas por processos sintéticos mais limpos e
eficientes têm sido consideradas muito relevante devido a aspectos ambientais 69, duas
condições reacionais parecem ser bastante adequadas para as reações químicas em
escala preparativa: reações livres de solventes e reações aceleradas sob irradiação de
microondas 70. Neste sentido, devido à eficiência dos aparelhos de microondas em
aquecer rapidamente meios reacionais, estes têm sido muito utilizados em diversas
transformações orgânicas reduzindo o seu tempo reacional, muitas vezes de dias e horas
para minutos ou segundos. Artigos de revisões recentes sobre reações aceleradas por
microondas 71 mostram que é grande a diversidade de tipos de reações beneficiadas por
esta espécie de aquecimento 72.
Existem no mercado nacional diferentes fornos de microondas que se adaptam a
várias finalidades. Porém este possuem ainda preços elevados. Assim, muitos
pesquisadores têm optado por desenvolver projetos próprios de fabricação de fornos de
microondas 73,74 ou utilizar fornos domésticos para fins laboratoriais, com ou sem
adaptações 75.
Neste nosso trabalho, para as reações de transesterificação, adaptamos um forno
de microondas doméstico. O efeito da irradiação de microondas sobre os tempos das
reações de transesterificação foi avaliado usando-se como modelo a reação entre β69. a) Sanseverino, A. M.; “Síntese orgânica limpa”; Quim. Nova; 2000; 23 (1); 102-107. b) Anastas, P.
T.; Kirchhoff, M. M.; Williamson, T. C.; “Catalysis as a foundational pillar of green chemistry”; Appl.
Catal., A; 2001; 221 (1-2); 3-13. c) Anastas, P. T.; Bartlett, L. B.; Kirchhoff, M. M.; Williamson, T. C.;
“The role of catalysis in the design, development, and implementation of green chemistry”; Catal. Today;
2000; 55 (1-2); 11-22.
70. a) Lew, A.; Krutzik, P. O.; Hart, M. E.; Chamberlin, A. R.; “Increasing Rates of Reaction:
Microwave-assisted Organic Synthesis for Combinatorial Chemistry”; J. Comb. Chem.; 2002; 4 (2); 95105. b) Pillai, U. R.; Demessei, E. S.; Varma, R. S.; “Microwave-expedited olefin epoxidation over
hydrotalcites using hydrogen peroxide and acetonitrile”; Tetrahedron Lett.; 2002; 43 (16); 2909-2911.
71. a) Lidström, P.; Tierney, J.; Wathey, B.; Westman, J.; “Microwave assisted organic synthesis-a
review”; Tetrahedron; 2001; 57 (45); 9225-9283. b) Larhed, M.; Moberg, C.; Hallberg, A.; “Microwaveaccelerated homogeneous catalysis in organic chemistry”; Acc. Chem. Res.; 2002; 35 (9); 717-727. c)
Sanseverino, A. M.; “Microondas em Síntese Orgânica”; Quim. Nova; 2002; 25 (4); 660-667. d) Varma,
R. S.; “Solvent-free accelerated organic syntheses using microwaves”; Pure Appl. Chem.; 2001; 73 (1);
193-198.
72. Graebin, C. S.; Eifler-Lima, V. L.; “O Uso do Forno de Microondas na Síntese Orgânica em Fase
Sólida”; Quim. Nova; 2005; 28 (1); 73-76 e referências citadas.
73. Carmosini, N.; Ghoreshy, S.; Koether, M. C.; “The gravimetric analysis of nickel using a microwave
oven”; J. Chem. Educ.; 1997; 74 (8); 986-987.
74. Arruda, M. A. Z.; Santelli, R. E.; “Mecanização no Preparo de Amostras por Microondas: o Estado da
Arte”; Quim. Nova; 1997; 20 (6); 638-643.
75. Pecoraro, E.; Davolos, M. R.; Jafelicci Jr., M. R.; “Adaptações em Forno de Microondas Doméstico
para Utilização em Laboratório”; Quim. Nova; 1997; 20 (1); 89-92.
44
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
cetoésteres 97 e 98 e acetonídeos de carboidratos 10-15 e 94-96, sob catálise das argilas
naturais: esmectita, atapulgita e vermiculita.
5.1.1. Adaptação de forno microondas doméstico para realização de reações
sob refluxo e catalisadas por argilas
Primeiramente foi adaptado um forno de microondas doméstico da marca
Eletrolux modelo ME27F com capacidade de 28 L e os primeiros testes realizados com
o equipamento indicaram que as reações de transesterificação ocorreriam com um
tempo reacional entre 7-9 h, na qual foi muito inferior aquele necessário para realizar
estas mesmas reações sob aquecimento convencional (48 h).
Mesmo com as adaptações realizadas no forno visando o resfriamento do
magnetron, este pode vir a sofrer danos irreversíveis, devido à baixa absorção das
microondas excedentes e da irradiação não absorvida pelo meio reacional. Isto ocorre
principalmente quando se emprega solvente de baixa polaridade, como por exemplo
tolueno. Sabendo-se que a freqüência do aparelho é de 2450 MHz e que solventes
polares, em especial a água, absorvem bem este tipo de radiação, foi confeccionado
então um tubo de vidro em forma de “U” (Figura 2) pelo qual se fez passar água
resfriada externamente para captação das microondas excedentes. Essa absorção pode
ser regulada na medida em que se aumente ou diminua o volume de água no tubo ou
que o mesmo avance ou recue em relação à face posterior do forno. Este tubo foi de
suma importância para a vida útil do magnetron uma vez que nas reações utilizou-se
tolueno, como solvente. A introdução do tubo em “U” para moderação das microondas
no interior do forno já havia sido descrita por Hogarth e colaboradores 76 para reações
sob refluxo. Entretanto, no nosso caso, o tubo se localiza na face posterior do forno,
como já mencionado, próximo ao fundo do mesmo, permitindo a circulação de água no
ponto de maior focalização das ondas.
76. Ardon, M.; Hayes, P. D.; Hogartha, G.; “Microwave-assisted reflux in organometallic chemistry:
Synthesis and structural determination of molybdenum carbonyl complexes - An intermediate-level
organometallic-inorganic experiment”; J. Chem. Educ.; 2002; 79 (10); 1249-1251.
45
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
(a)
(b)
(c)
Figura 2: Sistema moderador de ondas. (a) Tubo em “U” e adaptador 24/40 para balão e condensador de
refluxo. (b) Foto da face posterior do forno. (c)Tubo em “U” e balão de reação conectados ao forno de
microondas
5.1.2. Calibração do aparelho de microondas adaptado
Antes dos experimentos de transesterificação foi preciso verificar se as
adaptações feitas não comprometeriam significativamente a segurança do usuário e a
eficiência original do forno. Para isto, foi realizado um teste simples para verificar
vazamento de microondas que consiste em expor uma maçã imersa em um copo d’água
nos pontos de suspeita de vazamento. Em caso de vazamento, a fruta terá sua maturação
acelerada pelas ondas e conseqüentemente haverá um escurecimento na sua região
central. Assim, foram dispostas quatro maçãs: uma na posição frontal, uma acima do
aparelho, próximo ao furo superior, e duas na posição posterior em frente aos furos de
encaixe do tubo em “U”. Após, a realização de uma reação teste de transesterificação,
46
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
nas condições já citadas, por um tempo de cinco minutos, observou-se que não havia
vazamento.
A determinação da potência do forno de microondas foi realizada pela medida
indireta da elevação da temperatura da água por um tempo estabelecido. Um bécher de
2 L contendo 1L de água destilada foi posicionado exatamente no ponto assinalado pelo
papel de fax (Figura 4). O aquecimento foi realizado por 120 s, nos graus de potência
disponíveis no aparelho (10 a 100). A potência (P) foi determinada pela razão entre a
energia absorvida pela água (nCpΔT) e o tempo de irradiação (t), conforme a equação P = nCpΔT/t - na qual, “n” é o número de mols de água, neste caso 55,6 mols; Cp é a
capacidade calorífica molar da água (75,3 J K-1 mol-1); ΔT é a variação de temperatura
observada e t é o tempo de irradiação (120 s). É conhecido que esta elevação de
temperatura (ΔT) é diretamente proporcional à potência da radiação de microondas.
Maiores detalhes sobre este procedimento foram recentemente relatados por Nascentes e
colaboradores 77 e Sabadini e colaboradores 78. Os resultados obtidos neste processo
estão mostrados na Tabela 2 e a curva de calibração correspondente está apresentada na
figura 3. Observou-se que a potência do forno é crescente em função da temperatura,
mas não corresponde ao valor relatado pelo fabricante no manual do aparelho.
Tabela 2: Determinação da potência do forno de MO adaptado
Grau de Potência (%)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Variação de Temperatura (K)
1,0
2,0
4,0
6,0
7,0
10,0
12,0
13,0
18,0
19,0
Potência (W)
34,89
139,56
169,77
209,33
244,22
348,89
418,67
453,56
628,00
662,89
77. Rosini, F.; Nascentes, C. C.; Nóbrega, J. A.; “Experimentos Didáticos Envolvendo Radiação
Microondas”; Quim. Nova 2004, 27 (6), 1012-1015.
78. Barboza, A. C. R. N.; Cruz, C. V. M. S.; Graziani, M. B.; Lorenzetti, M. C. F.; Sabadini, E.;
“Aquecimento em Forno de Microondas/Desenvolvimento de Alguns Conceitos Fundamentais”; Quim.
Nova; 2001; 24 (6); 901-904.
47
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
700
600
500
400
300
200
100
0
0
20
40
60
80
100
120
Grau de P otência (%)
Figura 3: Curva de calibração da potência do aparelho de MO
A posição do ponto ótimo de irradiação no interior do forno foi determinada
através de mapeamento do seu interior, utilizando-se papel de fax termo-sensível
(Figura 4). Na Figura 2 pode-se observar a localização do ponto ótimo de irradiação.
(a)
(b)
Figura 4: Mapeamento do forno de MO usando papel de fax termo-sensível. (a) Forramento total da base
com folha de papel de fax. (b) Ponto ótimo de irradiação no interior do forno
5.1.3. Preparação dos álcoois derivados de carboidratos 10-15 e 94-95
Inicialmente, preparou-se os acetonídeos dos carboidratos 10-15 e 94-95 e o αmetilglicosídeo tribenzilado 96 (Figura 5) precursores para os subprojetos seguintes BD.
48
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
HO
OCH3
O
O
O
O
O
HO
O
O
O
OH
O
O
O
O
O
O
O
O
OCH3
O
O
O
O
OH O
15
HO
O
OBn
O
OH
O
O
14
BnO
HO
BnO
O
94
O
13
12
HO
O
O
O
OH
O
O
O
11
10
O
O
Bn
O
95
OCH3
96
Figura 5: Álcoois derivados de carboidratos estudados nas reações de transesterificação
Os acetonídeos 10-15 foram obtidos diretamente a partir dos seus respectivos
monossacarídeos por métodos já descritos na literatura 79,80,81,82. O diacetonídeo da alose
15 foi preparado em duas etapas a partir de uma seqüência de reações envolvendo
primeiramente a síntese do diacetonídeo da glicose 12, oxidação da hidroxila 3’-OH e
redução diastereosseletiva da carbonila cetônica obtida usando-se NaBH4 em meio de
solução etanol/água. As etapas de oxidação e redução na posição C-3’ foi realizada em
um único pote reacional (Esquema 43) 83.
HO
O
OH
I2, Acetona
OH
O
O
O
OH
Refluxo, 6h
OH
OH
D-glicose (1)
1) (COCl)2,CH2Cl2, Et3N
DMSO, -80 ºC, 1,5h
O
O
2) NaBH4, EtOH/H2O
-60 a -40 ºC
12, 80%
O
O
O
O
OH O
15, 98%
Esquema 43: Rota sintética de preparação do diacetonídeo da alose 15
79. Verhart, C. G. J.; Carls, B. M. G.; Zwanenburg, B.; Chittenden, G. J. F.; “Acetalation studies.
Reaction of sucrose and some related sugars with acetone in the presence of iodine - a novel cleavage
isopropylidenation method”; Rec. Trav. Chim. Pays-Bas; 1992; 111 (7-8); 348-352.
80. Silva, F. C.; Ferreira, V. F.; Perrone, C. C.; “Sacarose no laboratório de química orgânica de
graduação”; Quim. Nova; 2001; 24 (6); 905-907.
81. Fisher, E.; “Ueber die Verbindungen der Zucker mit den alkoholen und ketonen”; Chem. Ber.; 1895;
28; 1145-1167.
82. Sowa, W.; Thomas, G. H. S.; “Oxidation of 1,2-5,6-di-O-isopropylidene-D-glucose by dimethyl
sulfoxide-acetic anhydride”; Can. J. Chem.; 1966; 44 (7); 836-838.
83. Mancuso, A. J.; Huang, S. –L.; Swern, D.; “Oxidation of long-chain and related alcohols to carbonyls
by dimethyl-sulfoxide activated by oxalyl chloride”; J. Org. Chem.; 1978; 43 (12); 2480-2482.
49
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Os acetonídeos 94 e 95 foram preparados a partir de uma seqüência de reações
envolvendo a síntese do diacetonídeo da glicose 12, seguida de O-alquilação da
hidroxila 3’-OH com um haleto de alquila 84, gerando os diacetonídeos 106 e 107.
Posterior hidrólise seletiva do grupo isopropilidênico nas posições C-5’ e C-6’ destes
acetonídeos utilizando-se ácido fosfomolíbdico (1%) suportado em gel de sílica 85 levou
aos derivados diidroxilados 108 e 109 que foram submetidos a clivagem oxidativa da
ligação C-5’ – C-6’ com NaIO4, em etanol/água, seguida de redução do grupo aldeído
formado empregando-se NaBH4 em etanol/água (Esquema 44) 86.
O
O
RX, NaH
O
OH
O
O
O
THF, DMSO
O
OR
O
O
12 O
106, R = Bn, X = Br, Refluxo; 3h; 95%
107, R = Me, X = I, t.a.; 24h; 99%
PMA/SiO2 (1 mol%)
CH3CN, t.a., 24h
HO
O
OR
1) NaIO4, EtOH/H2O
O
O
94, R = Bn, 92%
95, R = Me, 90%
HO
HO
O
OR
2) NaBH4, EtOH/H2O
O
O
108, R = Bn, 85%
109, R = Me, 80%
Esquema 44: Rota sintética de preparação dos diacetonídeos derivados da xilose 94 e 95
O derivado α-metilglicosídeo tribenzilado 96 foi preparado a partir da αmetilglicose através de uma seqüência de reações envolvendo a proteção das hidroxilas
84. Heathcock, C. H.; White, C. T.; Morrison, J. J.; VanDerveer, D.; “Acyclic stereoselection. Double
stereo-differentiation as a method for achieving superior crams rule selectivity in aldol condensations
with chiral aldehydes”; J. Org. Chem.; 1981; 46 (7); 1296-1309.
85. Yadav, J. S.; Raghavendra, S.; Satyanarayana, M.; “Phosphomolybdic acid supported on silica gel: an
efficient, mild and reusable catalyst for the chemoselective hydrolysis of acetonides”; Synlett; 2005; (16)
2461-2464.
86. Fleet, G. W. J.; Witty, D. R.; “Synthesis of Homochiral β-Hydroxy-α-Aminoacids [(2S,3R,4R)-3,4Dihydroxyproline and (2S,3R,4R)-3,4-Dihydroxypipecolic Acid] and of 1,4-Dideoxy-1,4-Imino-DArabinitol [DAB1] and Fagomine [1,5-Imino-1,2,5-Trideoxy-D-Arabino-Hexitol]”; Tetrahedron:
Asymmetry; 1990; 1 (2); 119-136.
50
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
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4’-OH e 6’-OH com o acetal metílico do benzaldeído PhCH(OCH3)2, sob catálise de
ácido p-toluenossulfônico 87; benzilação das hidroxilas 2’-OH e 3’-OH na presença de
brometo de benzila e THF como solvente, conforme descrito na literatura84,88; reação de
abertura regiosseletiva do anel benzilidênico, usando-se NaCNBH3 em THF. Posterior
adição de uma solução de 1M de HCl/éter etílico (seca) levou ao isolamento do
derivado tribenzilado 96 (Esquema 45) 89.
HO
HO
HO
O
a
OH
OCH3
110
O
O
HO
O
OH
OCH3
111, 87%
b
BnO
HO
BnO
O
Bn
c, d
O
O
O
BnO
Bn
OCH3
96, 95%
O
O
OCH3
112, 99%
a) PhCH(OCH3)2, DMF, TsOH, 50ºC, 87%
b) BnBr, THF, NaH, Refluxo, 3h, 99%
c) NaCNBH3, THF d) HCl, Et2O
Esquema 45: Rota de síntese do α-metilglicosídeo tribenzilado 96
Os derivados de carboidratos 10-15 e 94-96 tiveram suas estruturas confirmadas
por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 1H e
13
C e de infravermelho.
Seus dados espectroscópicos encontram-se listados na parte experimental e os
rendimentos globais estão apresentados na Tabela 3.
87. Roën, A.; Padrón, J. I.; Vázquez, J. T.; “Hydroxymethyl Rotamer Populations in Disaccharides”; J.
Org. Chem.; 2003; 68 (12); 4615-4630.
88. Szolcsányi, P.; Gracza, T.; Koman, M.; Prónayová; Liptajc, T.; “Pd(II)-catalysed aminocarbonylation
as a key step in the total synthesis of C-6 homologues of 1-deoxynojirimycin and1-deoxy-lidonojirimycin”; Tetrahedron: Asymmetry; 2000; 11 (12); 2579-2597.
89. Elhalabi, J.; Rice, K. J.; “Thiosugar nucleotide analogues: synthesis of uridine 5’-(2,3,6-tri-O-acetyl4-S-acetyl-4-thio-α-D-galactopyranosyl diphosphate)”; Carbohydr. Res.; 2001; 335 (3); 159-165.
51
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Tabela 3: Resultados obtidos na preparação dos derivados de carboidratos (carboidrato-OH)
Entrada
Carboidrato-OH
HO
O
Rendimento Global
(%)
1
95
1
80
1
80
2
33
1
80
2
78
4
59
4
57
4
82
OCH3
O
1
Número de
Etapas
O
10
O
2
HO
O
O
O
O
11
O
O
O
OH
3
O
O
12
O
O
4
OH
O
O
O
13
O
5
O
O
OH
O
O
14
O
O
O
6
O
OH O
HO
15
O
OBn
7
O
O
94
HO
O
OCH3
8
O
O
95
9
BnO
HO
BnO
O
Bn
O
OCH3 96
52
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
5.1.4. Reações de transesterificação catalisadas por argilas
Uma vez obtidos os álcoois quirais derivados de carboidratos 10-15 e 94-96
foram efetuadas as reações de transesterificação com os β-cetoésteres etílicos 97 e 98.
Os acetonídeos foram dissolvidos em tolueno (20 mL/1 g de acetonídeo) e em seguida
foram misturados com 1,5 equivalentes de acetoacetato de etila (97) ou benzoilacetato
de etila (98), adicionando-se ao meio a argila apropriada. Cabe ressaltar que as argilas
utilizadas neste trabalho têm sido alvo de diversas pesquisas tanto sob o ponto de vista
das suas propriedades físico-químicas 90, como o de sua utilização como catalisadores
em reações de transferência de diazo 91.
As reações sob condições térmicas foram realizadas fazendo-se aquecimento
através de manta aquecedora e as efetuadas sob ação das microondas foram feitas no
equipamento desenvolvido para esta finalidade. As reações de obtenção de 99a-q estão
mostradas no Esquema 46 e os resultados obtidos em termos de rendimentos, com o uso
das diferentes argilas, nas duas condições reacionais estão apresentados na Tabela 4.
90. a) Araujo, A.; de Santos, O.; “Estudo de propriedades de argilas esmectíticas (montmoriloníticas) de
Campina Grande, Paraíba. Parte IV Ocorrência de paligorsquita (grupo das hormitas) no Sítio Bravo,
distrito de Boa Vista”; Cerâmica; 1986; 32 (203); 339-350. b) Díaz, F. R.; “Estudos, em escala de
laboratório, visando corrigir a viscosidade plástica dilatante de esmectita de cor verde-lodo, de Lages,
Boa Vista, Campina Grande, Paraíba”; Cerâmica; 1986; 32 (203); 319-331.
91. Rianelli, R. S.; de Souza, M. C. B. V.; Ferreira, V. F.; “Mild diazo transfer reaction catalyzed by
modified clays”; Synth. Commun.; 2004; 34 (5); 951-959.
53
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
O
R2OH
+
O
R1
10-15
ou
94-96
OEt
Tolueno,
refluxo, argila
M.O. ou Δ
O
99a, R1 = Me, R2 = a
99b, R1 = Me, R2 = b
O
+ EtOH
OR2
R1
99c, R1 = Me, R2 = c
99a-q
97, R1=CH3
98, R2=Ph
99d, R1 = Me, R2 = d
99e, R1 = Me, R2 = e
99f, R1 = Me, R2 = f
O
O
OCH3
O
O
O O
O
O
O O
O
O
O
OBn
O
O
O
O
f
OO
O
c
g O
O O
O O
O
b
a
R2=
O
O
O
OCH3
h
O
O
O
OO
d
BnO
HO
BnO
Bn
i
99h, R1 = Me, R2 =h
99i, R1 = Me, R2 = i
e
O
O
99g, R1 = Me, R2 = g
99j, R1 = Ph, R2 = a
99k, R1 = Ph, R2 = b
99l, R1 = Ph, R2 = c
99m, R1 = Ph, R2 = d
99n, R1 = Ph, R2 = e
OCH3
99o, R1 = Ph, R2 = f
99p, R1 = Ph, R2 = g
99q, R1 = Ph, R2 = i
Esquema 46: Esquema reacional utilizado nas transesterificações catalisadas por argilas
No processo térmico de transesterificação, a mistura foi aquecida sob refluxo
durante 48 horas. Os rendimentos das reações variaram entre 50 e 99% (Tabela 4). Nas
reações com o uso de microondas, cada mistura de reagentes, em solvente tolueno, foi
submetida a sucessivos pulsos microondas de 90 minutos, na potência máxima do
aparelho, durante um período que variou entre 6 a 9 horas. Deve-se ressaltar que o
marcador de tempo do aparelho só permitia irradiações de no máximo 90 minutos, por
vez. Em ambos os processos, após as reações, foi efetuada filtração e o solvente foi
evaporado sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado por cromatografia em
coluna de silicagel do tipo “flash” eluindo-se com uma mistura de hexano/acetato de
etila (9:1) como gradiente. Os rendimentos das reações variaram entre 35% e 95%
(Tabela 4).
54
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Fernando de Carvalho da Silva
Tabela 4: Resultados obtidos nas reações de transesterificação entre 10-15 ou 94-96 e 97 ou 98
catalisadas por argilas, em condições térmicas e sob irradiação por microondas
Entrada
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
Produto
99a
99b
99c
99d
99e
99f
99g
99h
99i
99j
99k
99l
99m
99n
99o
99p
99q
Esmectita
73
76
50
98
95
73
72
75
82
72
89
78
91
60
75
85
68
Térmico, % em 48h
Atapulgita
Vermiculita
93
93
86
98
50
51
99
98
94
84
96
62
70
73
65
70
81
79
75
76
82
82
80
82
87
98
93
99
90
68
89
90
66
67
Microondas, % (tempo)
Esmectita
Atapulgita
Vermiculita
70 (7h)
73 (7h)
93 (7h)
76 (7h)
73 (7h)
80 (7h)
52 (9h)
35 (9h)
43 (9h)
73 (6h)
90 (6h)
95 (6h)
60 (7h)
70 (7h)
55 (7h)
62 (9h)
68 (9h)
63 (9h)
70 (7,5h)
69 (7,5h)
72 (7,5h)
65 (7,5h)
60 (7,5h)
75 (7,5h)
83 (7,5h)
81 (7,5h)
80 (7,5h)
65 (9h)
65 (9h)
67 (9h)
70 (9h)
72 (9h)
85 (9h)
50 (9h)
47 (9h)
55 (9h)
60 (9h)
57 (9h)
55 (9h)
60 (9h)
60 (9h)
83 (9h)
82 (9h)
72 (9h)
79 (9h)
88 (9h)
83 (9h)
87 (9h)
63 (9h)
64 (9h)
66 (9h)
As reações feitas sob irradiação por microondas ocorreram com significantes
aumentos de velocidade, sendo o tempo reacional reduzido em até 88% (entrada 4).
Analisando-se a Tabela 4 pode-se observar que a vermiculita (6 derivados
obtidos com rendimentos > 90% e 3 com rendimentos entre 80 e 90%) e a atapulgita (6
derivados isolados com rendimentos > 90% e 6 com rendimentos entre 80 e 90%) foram
as argilas de melhor performance no método que empregou o aquecimento
convencional. Por outro lado, nas reações aceleradas por microondas a vermiculita (2
derivados obtidos com rendimentos > 90% e 5 com rendimentos entre 80 e 90%)
mostrou-se a mais eficiente das três argilas. Em uma análise geral, pode-se dizer que a
vermiculita foi a argila mais eficiente dentre as estudadas, tanto nas reações sob
aquecimento convencional quanto naquelas irradiadas por microondas. Isto pode ser
explicado pela sua maior área superficial 119,67 m2/g em relação a da esmectita, com
área superficial de 68,88 m2/g e da atapulgita, com área superficial de 49,30 m2/g.
Observou-se, em ambos os tipos de procedimentos, que as reações foram mais
eficientes para álcoois primários do que secundários, e que seus rendimentos químicos
são dependentes da estrutura do carboidrato. Deve-se ressaltar que as argilas foram
reutilizadas nas diversas reações efetuadas, mantendo sua eficiência, e mostrando que a
irradiação de microondas não alterou sua estrutura durante o processo.
Sabendo-se que as argilas testadas possuem caráter ácido, foi proposto, então um
mecanismo para a formação dos β-cetoésteres 99a-q, o qual a reação se desenvolve
55
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
através da formação do intermediário ceteno conforme descrito por Clemens e
colaboradores 92 (Esquema 47).
O
R1
H
H H H H H H
Argila
O
O
O
-H
OEt
R1
OEt
H H
OH
R1
OR2
O
H
OEt
R1
-EtOH
EtOH
O
-H+
R1
O
H
R1 = CH3 (97) ou Ph (98)
R2OH = 10-15 ou 94-96
O
O
+
O
OH
OR2
H
C
R1
H
OH
R2OH
O
OR2
R1
99a-q
Esquema 47: Mecanismo de transesterificação
Este estudo de adaptação do forno de microondas doméstico para promover
reações de transesterificação catalisadas por argilas naturais foi apresentado no X
Encontro Regional de Química da Sociedade Brasileira de Química-SBQ-Rio (2003)
sob título “Uso de um microondas doméstico adaptado para reações de
transesterificação catalisadas por argilas naturais” e na XXVI Congresso Latinoamericano de Química/27ª Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química em 2004
sob o título “Uso de Espongolita e Argilas Naturais na Reação de Transesterificação
Acelerada por Microondas” sendo eleito como um dos melhores painéis apresentados
do na seção de química orgânica. Posteriormente, este trabalho foi publicado como nota
técnica no periódico Química Nova (2006) sob o título “Adaptação de Forno de
Microondas Doméstico para Realização de Reações de Transesterificação Sob
92. a) Clemens, R. J.; Hyatt, J. A.; “Acetoacetylation with 2,2,6-trimethyl-4H-1,3-dioxin-4-one - A
convenient alternative to diketene”; J. Org. Chem.; 1985; 50 (14); 2431-2435. b) Clemens, R. J.;
Witzeman, J. S.; “Kinetic and spectroscopic studies on the thermal-decomposition of 2,2,6-trimethyl-4H1,3-dioxin-4-one - generation of acetylketene”; J. Am. Chem. Soc.; 1989; 111 (6); 2186-2193.
56
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Refluxo e Catálise Por Argilas” (ver anexo) 93. No trabalho publicado na Química
Nova93 foram citados apenas os resultados obtidos para as reações com os acetonídeos
10-15 que geraram os β-cetoésteres 99a-l. Posteriormente a esta publicação, foram
realizadas as preparações dos demais β-cetoésteres 99m-q derivados dos demais
carboidratos usados neste trabalho de tese.
5.2. Desenvolvimento de um novo método de obtenção de β-enaminoésteres
quirais sob catálise por argilas naturais em um pote reacional
Obtidos os β-cetoésteres derivados de carboidratos 99a-f prosseguiu-se o
trabalho com a preparação dos seus β-enaminoésteres correspondentes. O método mais
comum de preparação de enaminonas é a condensação de compostos β-dicarbonílicos
com aminas primárias ou secundárias, em refluxo de benzeno ou tolueno, com remoção
azeotrópica de água 94. Adaptações bastante comuns desta reação envolvem o uso de
acetato de aminas voláteis ou amônia 95, o emprego de catalisadores ácidos, como ácido
ascórbico 96, e a utilização de derivados carbonílicos mais reativos, como ésteres ou
cloretos de ácidos vinílogos (no caso de aminas pouco básicas) 97, usando-se acetonitrila
como solvente, quando a amina estiver na forma de cloridrato98. A condensação de
aminas com derivados 1,3-dicarbonílicos 99, ainda hoje é o método mais utilizado na
preparação de enaminonas 100. Adaptações recentes deste método envolvem o uso de
93. Da Silva, F. C.; Ferreira, V. F.; de Souza, M. C. B. V.; “Adaptação de forno de microondas doméstico
para realização de reações de transesterificação sob refluxo e catálise por argilas”; Quim. Nova; 2006; 29
(2); 376-380.
94. Dixon, K.; Greenhill, J. V.; “Study of rates of hydrolysis of certain enaminones”; J. Chem. Soc.
Perkin Trans. 2; 1974; (2); 164-168.
95. Baraldi, P. G.; Simoni, D.; Manfredini, S.; “An improved preparation of enaminones from 1,3diketones and ammonium acetate or amine acetates”; Synthesis; 1983; (11); 902-903.
96. Okamudo, T.; Shudo, K.; “A new cyclization to indole derivatives from arylhydroxylamines”;
Tetrahedron Lett.; 1973; 14 (45); 4533-4535.
97. Dixon, K.; Greenhill, J. V.; “Use of cyclohexane-1,3-dione derivatives in preparation of enaminones”;
J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 1976; (20); 2211-2214.
98. Hojo, M.; Masuda, R.; Okada, E.; Sakaguchi, S.; Narumiya, H.; Morimoto, K.; “O-N, S-N and N-N
exchange reactions at olefinic carbon atoms: Facile synthetic method for β-trifluoroacetylvinylamines”;
Tetrahedron Lett.; 1989; 30 (45); 6173-6176.
99. Ferraz, H. M. C.; Pereira, F. L. C.; “Síntese de enaminonas”; Quim. Nova; 2004; 27 (1); 89-95.
100. Kolotova, N. V.; Koz’minykh, V. O.; Dolbilkina, E. V.; Koz’minykh, E. N.; “The reactions of
aroylpyruvic acids and their derivatives with o-aminophenyldiphenylmethanol”; Russ. Chem. Bull.; 1998;
47 (11); 2246-2248.
57
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Fernando de Carvalho da Silva
catalisadores como BF3⋅Et2O 101, TsOH 102, nitrato cérico amoniacal (CAN) 103, TMSOTf
e cloreto cérico em condições ambientalmente favoráveis sem solventes 104, e ainda as
que fazem uso de ultra-som em meio a ácido acético105, na presença de perclorato de
zinco 106, líquido iônico 107, peneira molecular 4 A 108 e tribrometo de índio 109.
Tendo em vista nossa experiência com o emprego de argilas naturais como
mencionado anteriormente, decidiu-se utilizá-las também como catalisadores sólidos
para a preparação dos β-enaminoésteres desejados. Assim, foi realizada a preparação do
β-enaminoéster etílico 100u reagindo-se acetoacetato de etila (97) com benzilamina, em
tolueno, utilizando-se as argilas naturais esmectita, vermiculita e atapulgita como
catalisadores sólidos conforme mostrado no Esquema 48.
O
O
BnNH2, Tolueno
OEt
97
NH
O
OEt
Argila, 24h, t.a.
100u
Esquema 48: Preparação da enaminona 100u sob catálise com argila
101. Benovsky, P.; Stephenson, G. A.; Stille, J. R.; “Asymmetric formation of quaternary centers through
aza-annulation of chiral β-enamino amides with acrylate derivatives”; J. Am. Chem. Soc.; 1998; 120 (11);
2493-2500.
102. a) Parr, R. W.; Reiss, J. A.; “An application of the nenitszescu reaction to the synthesis of 1,2annulated indoles and benz[6]indoles”; Aust. J. Chem.; 1984; 37 (6); 1263-1270. b) Yapi, A. D.;
Mustofa, M.; Valentin, A.; Chavignon, O.; Teulade, J. C.; Mallie, M.; Chapat, J. P.; Blache, Y.; “New
potential antimalarial agents: Synthesis and biological activities of original diaza-analogs of
phenanthrene”; Chem. Pharm. Bull.; 2000; 48 (12); 1886-1889. c) Fukuda, Y.; Furuta, H.; Shiga, F.;
Asahina, Y.; Terashima, S.; “Novel syntheses of optically active CC-1065, U-73,975 (adozelesin), U80,244 (carzelesin), U-77,779 (bizelesin), KW-2189, and DU-86”; Heterocycles; 1997; 45 (12); 23032308. d) Ovenden, S. P. B.; Capon, R. J.; Lacey, E.; Gill, J. H.; Friedel, T.; Wadsworth, D.;
“Amphilactams A-D: Novel nematocides from southern Australian marine sponges of the genus
Amphimedon”; J. Org. Chem.; 1999; 64 (4); 1140-1144.
103. Sridharan, V.; Avendaño, C.; Menéndez, J. C.; “General, mild and efficient synthesis of betaenaminones catalyzed by ceric ammonium nitrate”; Synlett; 2007; (6); 881-884.
104. Khodaei, M. M.; Khosropour, A. R.; Kookhazadeh, M; “Enamination of beta-dicarbonyl compounds
catalyzed by CeCl3 center dot 7H2O at ambient conditions: Ionic liquid and solvent-free media”; Synlett;
2004; (11); 1980-1984.
105. Brandt, C. A.; da Silva, A. C. M. P.; Pancote, C. G.; Brito, C. L.; Silveira, M. A. B.; “Efficient
synthetic method for beta-enamino esters using ultrasound”; Synthesis; 2004; (10); 1557-1559.
106. Bartoli, G.; Bosco, M.; Locatelli, M.; Marcantoni, E.; Melchiorre, P.; Sambri, L; “Zn(ClO4)2 center
dot 6H2O as a powerful catalyst for the conversion of beta-ketoesters into beta-enamino esters”; Synlett;
2004; (2); 239-242.
107. Bhosale, R. S.; Suryawanshi, P. A.; Ingle, S. A.; Lokhande, M. N.; More, S. P.; Mane, S. B.; Bhosale
S. V.; Pawar, R. P.; “Ionic liquid promoted synthesis of beta-enamino ketones at room temperature”;
Synlett; 2006; (6); 933-935.
108. Belanger, G.; Dore, M.; Menard, F.; Darsigny, V.; “Highly chemoselective formation of aldehyde
enamines under very mild reaction conditions”; J. Org. Chem.; 2006; 71 (19); 7481-7484.
109. Zhang, Z. -H.; Yin, L.; Wang, Y. -M; “A General and Efficient Method for the Preparation of bEnamino Ketones and Esters Catalyzed by Indium Tribromide”; Adv. Synth. Catal.; 2006; 348 (1-2); 184190.
58
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Fernando de Carvalho da Silva
Após a adição da benzilamina à solução contendo tolueno, acetoacetato de etila
(97) e 20% em peso da argila, o sistema foi submetido a agitação magnética por 24
horas, sob temperatura ambiente. O andamento da reação foi acompanhado por c.c.f.. ao
fim da mesma, a mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado. O β-enaminoéster 100u
foi obtido na forma de um óleo amarelo viscoso e os rendimentos das reações estão
discriminados na Tabela 5.
Tabela 5: Rendimentos obtidos nas reações de obtenção do β-enaminoéster 100u promovidas por argilas
Argila
NH
Vermiculita
Atapulgita
Esmectita
98%
95%
94%
O
OEt
100u
Realizadas as reações teste de obtenção da enaminona 100u, os βenaminoésteres quirais derivados de carboidratos 100a-q foram preparados em um
único pote reacional por reações de transesterificação seguida de formação do βenaminoéster. Cabe destacar que não há qualquer referência na literatura sobre a síntese
de β-enaminoésteres em um único pote reacional, sob catálise de argilas ou de zeólitas
(Esquema 49).
O
R2OH
10-15
ou
94-96
+
Tolueno,
refluxo, argila, 48h
O
R1
OEt
NH O
R1
depois BnNH2, t.a., 24h
97, R1=CH3
98, R2=Ph
OR2
100a-q
+ EtOH
100a, R1 = Me, R2 = a
100b, R1 = Me, R2 = b
100c, R1 = Me, R2 = c
100d, R1 = Me, R2 = d
100e, R1 = Me, R2 = e
100f, R1 = Me, R2 = f
O
O
OCH3
O O
O
O
O O
R2=
O
O
a
O
OBn
O
O
O
O
f
OO
O
b
c
O
O
O
O O
O
g O
O
O O
O
O
O
d
100g, R1 = Me, R2 = g
100h, R1 = Me, R2 =h
e
100i, R1 = Me, R2 = i
100j, R1 = Ph, R2 = a
O
OCH3
h
O
O
BnO
HO
BnO
O
Bn
i
O
OCH3
100k, R1 = Ph, R2 = b
100l, R1 = Ph, R2 = c
100m, R1 = Ph, R2 = d
100n, R1 = Ph, R2 = e
100o, R1 = Ph, R2 = f
100p, R1 = Ph, R2 = g
100q, R1 = Ph, R2 = i
Esquema 49: Esquema reacional utilizado na síntese de enaminoésteres catalisadas por argilas em um
único pote reacional
59
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Fernando de Carvalho da Silva
Nestas reações, os derivados de carboidratos 10-15 e 94-96 foram reagidos com
os β-cetoésteres 97 ou 98 e posteriormente com a benzilamina para produzirem os βenaminoésteres 100a-q. A reação de transesterificação entre os álcoois quirais derivados
de carboidratos 10-15 e 94-96 e o β-cetoéster 97 ou 98 foi conduzida em condições
térmicas68, sob catálise de argilas, conforme já descrito anteriormente. Em seguida, sem
prévio isolamento do β-cetoéster derivado de carboidrato (99a-q), o sistema foi
resfriado a temperatura ambiente e foram adicionados 3,0 equivalentes de benzilamina e
agitou-se a solução por mais 24 horas a temperatura ambiente. Após filtração e
evaporação do solvente sob pressão reduzida, o óleo resultante foi cromatografado em
coluna de silicagel do tipo “flash”, eluindo-se com um gradiente de hexano/trietilamina
(98:2) a hexano/trietilamina (9:1). Os resultados estão discriminados na Tabela 6.
Tabela 6: Resultados obtidos nas reações de obtenção dos β-enaminoésteres 100a-q catalisadas por
argilas realizadas em um único pote reacional
Entrada
Produto
Bn
NH
Esmectita (%) Atapulgita (%) Vermiculita (%)
O
O
1
OCH3
O
O
94
65
75
80
79
69
50
75
60
55
60
98
81
70
53
O
100a
O
2
O
Bn
NH
O
O
O
O
O
100b
O
O
O
3
HN
Bn
O
O
O
O
100c
O
O
4
O
O
O
O
O
HN
Bn
100d
O
5
O
O
O
O
O
O
HN
Bn
100e
60
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
O
O
O
6
O
O
Bn
Bn
NH
NH
51
43
60
40
50
63
45
53
67
83
84
87
75
73
20
89
59
66
62
55
82
85
70
40
80
40
39
O
O
100f
O
O
7
O
OBn
O
O
100g
Bn
NH O
O
8
O
OCH3
O
O
Bn
NH
O
BnO
O
BnO
9
O
O
Bn
Bn
10
NH
100h
OCH 3
100i
O
Ph
O
OCH3
O
O
O
100j
O
Ph
11
Bn
O
NH
O
O
O
O
O
100k
O HN
O
O
12
O
Bn
Ph
O
O
O
100l
O
O
13
O
O
O
O
Ph
O
HN
Bn
100m
O
14
O
O
O
O
O
O
Ph
HN
Bn
100n
61
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
O
O
15
O
Ph
Bn
Bn
16
O
NH
O
NH
40
30
60
20
35
43
34
33
25
O
O
100o
O
O
Ph
O
OBn
O
O
Bn
17
Ph
NH
O
100p
BnO
O
O
BnO
Bn
O
OCH3
100q
Analisando-se a Tabela 6 pode-se observar que a esmectita (1 derivado obtido
com rendimento > 90% e 6 com rendimentos entre 80 e 90%) e a vermiculita (1
derivado obtido com rendimento > 90% e 2 com rendimentos entre 80 e 90%) levaram a
melhores resultados de reação do que a atapulgita, quando realizadas sob aquecimento
convencional. Em uma análise geral, também a esmectita foi a que se mostrou mais
eficiente dentre as três argilas empregadas. Sabendo-se que a primeira etapa de reação é
a de transesterificação e, como já visto anteriormente, a área superficial das argilas
influencia diretamente no desempenho catalítico, a segunda etapa, que é a reação de
condensação da benzilamina com o β-cetoéster, é regida pelo índice de acidez da argila.
Logo, dentre as três argilas estudadas, a de menor pH é a esmectita, com pH de 7,04, a
este fato deve estar relacionado o seu melhor desempenho frente a vermiculita (pH =
8,40) e atapulgita (pH = 7,45). A Figura 6 apresenta um gráfico demonstrativo do
desempenho catalítico das argilas frente à reação de obtenção das enaminonas em um
único pote reacional.
62
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Esmectita
Atapulgita
Vermiculita
100
90
80
Rendimento
70
60
50
40
30
20
10
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17
Figura 6: Desempenho catalítico das argilas na preparação dos β-enaminoésteres 100a-q
Os rendimentos das reações variaram entre 20% e 98% para os β-enaminoésteres
e observou-se que quando o β-cetoéster precursor era o acetoacetato de etila (100a-i,
R1=CH3) as reações apresentaram rendimentos superiores as de obtenção das
enaminonas fenílicas (100j-q, onde R1 = Ph). Isto pode ser explicado pela menor
reatividade da carbonila cetônica nos β-cetoésteres 99j-q frente ao ataque nucleofílico
da benzilamina devido à conjugação do sistema π-aromático com o sistema πcarbonílico. Adicionalmente, deve-se ressaltar, para o caso desta cetona, a alta
concentração da forma “enólica” presente em média em cerca de 22% 110 em relação a
forma “ceto”, conforme ilustrado no Esquema 50, reduzindo assim, a concentração do
derivado cetônico mais reativo.
BnNH2
O
X
O
OH
O
OR2
99j-q, 78%
OR2
22%
Esquema 50: Possibilidades de ataque nucleofílico no sistema ceto-enol de 99j-q
110. Burdett, J. L.; Rogers, M. T.; “Keto-enol tautomerism in β-dicarbonyls studied by nuclear magnetic
resonance spectroscopy. Proton chemical shifts and equilibrium constants of pure compounds”; J. Am.
Chem. Soc.; 1964; 86 (11); 2105-2109.
63
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
A fim de se contornar o problema dos baixos rendimentos para obtenção dos βenaminoésteres 100j-q em conseqüência da baixa reatividade da carbonila cetônica
frente ao nucleófilo, a benzilamina, o sistema reacional foi mantido sob refluxo, ao
invés de se usar temperatura ambiente para a reação. Em seguida, foram adicionados 3,0
equivalentes de benzilamina. Nestas condições, após 6 horas, comprovou-se o término
da reação por meio de análise por c.c.f.. O sistema reacional foi então resfriado até a
temperatura ambiente, seguindo-se de filtração e evaporação do solvente sob pressão
reduzida. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silicagel do
tipo “flash”, eluindo-se com um gradiente de hexano/trietilamina (98:2) a
hexano/trietilamina (9:1), obtendo-se dois produtos: um menos polar sob a forma de um
óleo amarelo viscoso e outro mais polar, que se tratava do álcool derivado dos
carboidratos 10-15, 94 ou 96, ou seja, dos materiais de partida.
Ao se investigar a estrutura do produto menos polar formado, por meio de
técnicas espectroscópicas, pode-se concluir que se tratava da acrilamida 114 (N-benzil3-benzilamino-3-fenil-acrilamida) ao invés do β-enaminoéster desejado. A Figura 7
ilustra o espectro de ressonância magnética nuclear de hidrogênio da acrilamida 114
(300,00 MHz, solvente: CDCl3, padrão de referência: TMS).
Figura 7: Espectro de ressonância magnética nuclear de 1H da acrilamida 114
64
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Três fatores podem ter contribuído para a formação da acrilamida 114: a alta
temperatura do sistema reacional; a alta labilidade do radical derivado de carboidrato
combinada a baixa nucleofilicidade da carbonila cetônica dos β-cetoésteres 99j-q frente
ao nucleófilo benzilamina, conforme já ilustrado no esquema 50; a quantidade em
excesso de benzilamina no meio reacional (3 equivalentes), em relação a do β-cetoéster.
A relação indicada anteriormente representa um total de 1,5 eq (1,0 do βcetoéster quiral derivado de carboidrato formado na primeira etapa + 0,5 eq do βcetoéster 97 ou 98 remanescente). Acredita-se que a formação da acrilamida 114 ocorre
em duas etapas: a primeira em que há a adição da benzilamina à carbonila do éster com
eliminação do radical carboidrato, formando assim a β-cetoamida 113; outra, em
seguida, em que 113 reage novamente com a benzilamina formando uma imina que se
encontra em equilíbrio com a acrilamida 114. O Esquema 51 ilustra uma proposta
mecanística para este processo.
O
H H H H H H
Argila
O
Ph
O
OH
Ph
OR2
O
-H+
OR2
H
O
Ph
H H
OR2
H
R2OH = 10-15 ou 94-96
-R2OH
O
OH
-H
Ph
NHBn
O
O
+
Ph
O
O
OH
Ph
NHBn
H
H
OH O
BnH2N
Argila
Ph
NHBn
Ph
113
Bn
N
Bn
O
-H+
NHBn
NH
NHBn
OH
BnNH2
OH O
Ph
NHBn
BnNH2
Ph
Bn
C
Ph
NH
O
-H2O
NHBn
BnHN OH2 O
Ph
NHBn
O
Ph
NHBn
114
Esquema 51: Proposta mecanística para formação da acrilamida 114
65
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Fernando de Carvalho da Silva
Em uma tentativa de se contornar o problema, fez-se uma nova reação, partindose do monoacetonídeo da ribose (10) ou do diacetonídeo da glicose (12). A primeira
etapa de reação que foi a transesterificação foi realizada nas mesmas condições
empregadas anteriormente e em seguida, mantendo-se o refluxo, adicionou-se 1,5 eq de
benzilamina. Após 6 horas de reação, comprovou-se o total consumo do β-cetoéster
benzoílico (99a ou 99c) gerado na etapa anterior por meio de análise por c.c.f. e o
sistema foi resfriado até a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o solvente foi
evaporado sob pressão reduzida. O óleo resultante foi cromatografado em coluna de
silicagel do tipo “flash” eluindo-se com um gradiente de hexano/trietilamina (98:2) a
hexano/trietilamina (9:1).
Ao se investigar a estrutura do produto isolado, por meio de técnicas
espectroscópicas, pode-se concluir que se tratava do β-iminoéster 115j ou 115l e não o
β-enaminoéster 100j ou 100l desejado. As Figuras 8 e 9 ilustram os espectros de
ressonância magnética nuclear de hidrogênio dos β-iminoésteres 115j e 115l,
respectivamente (300,00 MHz, solvente: CDCl3, padrão de referência: TMS).
Figura 8: Espectro de ressonância magnética nuclear de 1H do iminoéster 115j
66
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Pode-se observar no espectro do produto 115j (Figura 8) a presença do sinal
singleto em 3,99 ppm relativo aos hidrogênios α-metilênicos e a ausência do sinal do
hidrogênio do tipo NH em torno de 9,0 ppm que estaria presente no caso de se tratar do
seu tautômero enaminoéster 100j.
No espectro de ressonância magnética nuclear de hidrogênio do β-iminoéster
115l, mostrado na Figura 9, observa-se também a presença do sinal em 4,01 ppm na
forma de um singleto referente aos hidrogênio α-metilênicos (300,00 MHz, solvente:
CDCl3, padrão de referência: TMS).
Figura 9: Espectro de ressonância magnética nuclear de 1H do iminoéster 115l
Existem vários relatos na literatura quanto à predominância da forma imínica e
sobre a enamínica, ou vice-versa, dependendo do solvente e do pH do meio 111.
111. a) Caccamese, S.; Principato G.; “Resolution of the enantiomers of tetrahydrozoline by chiral HPLC.
The racemization of the enantiomers via an imine-enamine tautomerism”; Tetrahedron: Asymmetry;
1998; 9 (16); 2939-2945. b) Kurasawa, Y.; Hosaka, T.; Takada, A.; Kim, H. S.; Okamoto, Y.;
“Substituent and Solvent Effects on the Tautomer Ratios between the Hydrazone Imine and Diazenyl
Enamine Forms in p- and m- Substituted 3-(Arylhydrazono)methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalines”; J.
Heterocycl. Chem.; 1995; 32 (2); 445-450. c) Boulard S, Gordon, P.; Stanforth, S. P.; “The Wittig
Reaction of Fluorinated Amides: an Unusual Fragmentation of Oxaphosphetane Intermediates”; J. Chem.
Res., Synop.; 1998; (12); 728-729. d) Stanforth, P.; “The Wittig reaction of fluorinated amides: formation
of enamine and imine tautomers”; Tetrahedron; 2001; 57 (9); 1833-1836. e) Guthrie, J. P.; Jordan, F.;
67
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Fernando de Carvalho da Silva
Considerando a baixa nucleofilicidade da carbonila cetônica nos benzoilésteres 99j-q e
o fato das argilas serem catalisadores ácidos muito fracos, concluímos que após a adição
da benzilamina ao meio reacional o pH do sistema aumenta. Esta elevação do pH
favorece a formação da imina 112, conforme ilustrado no Esquema 52.
O
H H H H H H
Argila
O
Ph
OR2
OH
O
Ph
BnH2N OH O
OR2
99a, R2OH = 10
99c, R2OH = 12
Ph
OR2
BnNH2
BnNH2 ou Argila
Bn
H
N
Bn
pH ácido
O
Ph
OR2
N
H
O
Ph
BnHN OH2O
OR2
Ph
OR2
H H
H+
Enamina
pH básico
Bn
N
O
Ph
OR2
Imina
Esquema 52: Mecanismo de formação do enaminoéster 100 e do iminoéster 115
Os enaminoésteres 100 e os iminoésteres 115 foram usado como matériasprimas no subprojeto C, que estudou a avaliação dos grupos de carboidrato como
auxiliares quirais na redução quimio e distereosseletiva para a formação de derivados βaminoésteres.
Este estudo de desenvolvimento de um novo método de síntese de βenaminoésteres quirais derivados de carboidratos catalisada por argilas naturais em um
único pote reacional foi apresentado no 10th Brazilian Meeting on Organic Synthesis
(2003) sob título “Natural Clays as Efficient Catalysts for Obtaining Chiral β“Enamine formation and hydrolysis. Ethyl β-cyanomethylaminocrotonate”; J. Am. Chem. Soc.; 1972; 94
(26); 9132-9136. f) Jordan, F.; “Direct determination of C-protonation and hydrolysis rates in enamines.
Application to ethy1 β-cyanomethylaminocrotonate”; J. Am. Chem. Soc.; 1974; 96 (3); 825-828.
112. Coward, J. K.; Bruice, T. C.; “Mechanism of hydrolysis of primary and secondary enamines”; J. Am.
Chem. Soc.; 1969; 91 (19); 5329-5339.
68
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Fernando de Carvalho da Silva
Enamino Esters”. Posteriormente, este trabalho foi publicado no periódico Catalysis
Communications (2004) sob o título “Natural Clays as Efficient Catalysts for
Obtaining Chiral β-Enamino Esters” (ver anexo) 113. Neste trabalho publicado no
Catalysis Communications (referência 112) foram incluídos apenas os acetonídeos 1015 dos quais foram gerados os β-enaminoésteres 100a-f e 100k-o. Posteriormente a esta
publicação foram estudadas as preparações dos demais β-enaminoésteres 100g-i e 100pq.
5.3. Estudo da redução quimiosseletiva de β-enaminoésteres visando a síntese
de β-aminoácidos quirais
O uso de carboidratos como auxiliares quirais ainda continua atual e em muitos
casos supera outras metodologias18 sintéticas, sendo a desvantagem mais aparente do
seu emprego o fato de envolver pelo menos duas etapas de síntese a mais uma vez que o
grupo quiral é inserido para transferir quiralidade para a molécula desejada, sendo esta
ligação apenas transitória. Vários exemplos que demonstram a utilidade dos
carboidratos como auxiliares de quiralidade já foram mostrados na introdução desta
tese.
Comparando-se
outros
produtos
naturais
com
os
carboidratos
como
pentofuranoses e hexofuranoses, nota-se que estes têm sido pouco empregados em
síntese assimétrica, apesar de estarem disponíveis para uso na forma de vários
estereoisômeros.
Os carboidratos são importantes blocos de construção quiral na síntese orgânica,
especialmente na síntese de produtos naturais19. São também considerados uma
importante ferramenta para a síntese assimétrica, uma vez que a unidade quiral
evidencia uma excelente possibilidade para o reconhecimento molecular, como
exemplificado pelo fato de que as glicoproteínas e os oligossacarídeos participam na
modulação da função biológica20.
Nesta parte do trabalho estudou-se a redução quimio e distereosseletiva dos βenaminoésteres quirais 100 derivados de carboidratos e dos iminoésteres 115, em uma
avaliação dos carboidratos 10-15 e 95-96 como auxiliares de quiralidade. A síntese
113. da Silva, F. C.; Souza, M. C. B. V.; Ferreira, V. F. ; Sabino, S. J. ; Antunes, O. A. C.; “Natural clays
as efficient catalysts for obtaining chiral β-enaminosters”; Catal. Commun.; 2004; 5 (3); 151-155.
69
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Fernando de Carvalho da Silva
destes β-aminoéteres quirais visa a obtenção de β-aminoácidos enantiomericamente
puros.
Os β-aminoácidos estão presentes como componentes de uma variedade de
produtos naturais52 assim como se constituem em blocos de construção quiral53, úteis na
síntese de compostos biologicamente ativos. Embora menos abundantes na natureza,
estão presentes nas estruturas de peptídeos naturais. Os poli-β-peptídeos sintéticos
possuem
propriedades
estruturais
interessantes
e
têm
potencial
importância
farmacológica. Além disso, os β-aminoácidos são precursors sintéticos das β-lactamas,
que são compostos biologicamente ativos e têm despertado grande interesse atualmente.
Comparado-se com os α-aminoácidos, poucos procedimentos para a produção de βaminoácidos opticamente puros estão disponíveis tanto em escala laboratorial quanto
industrial. Neste aspecto, alguns métodos foram relatados na literatura, sendo que muito
poucos envolvem a redução diastereoselective de enaminoésteres54.
Existem alguns métodos de redução de enaminoésteres a aminoésteres, como por
exemplo, empregando-se hidreto de sódio e boro que é um excelente agente redutor e é
amplamente usado na redução de iminas e β-cetoésteres 114 ou ainda combinado ao ácido
bórico 115 ou ao cloreto cérico 116 apresenta alta quimiosseletividade na redução de
iminas. Hidreto de zinco e boro também é usado na redução de enaminonas 117. Por
outro lado, a redução de enaminoésters por hidrogenação catalítica é um dos mais
eficientes e convenientes métodos na preparação de β-aminoésteres 118, como por
exemplo, na hidrogenação de β-enaminoésteres usando-se catalisador de ródio 119.
114. Gribble, G. W.; Nutaitis, C. F.; “Sodium-borohydride in carboxylic-acid media - a review of the
synthetic utility of acyloxyborohydrides”; Org. Prep. Proced. Int.; 1985; 17 (4-5); 317-384.
115. Cho, B. T.; Kang, S. K.; “Clean and simple chemoselective reduction of imines to amines using
boric acid-activated sodium borohydride under solvent-free conditions”; Synlett; 2004; (9); 1484-1488.
116. Palmieri, G.; “Synthesis of enantiopure o-hydroxybenzylamines by stereoselective reduction of 2imidoylphenols: Application in the catalytic enantioselective addition of diethylzinc to aldehydes”; Eur.
J. Org. Chem.; 1999; 65 (4); 805-811.
117. Cimarelli, C.; Palmieri, G.; “Asymmetric reduction of enantiopure imines with zinc borohydride:
stereoselective synthesis of chiral amines”; Tetrahedron: Asymmetry; 2000; 11 (12); 2555-2563.
118. Zhang, F. -Y.; Kwok, W. H.; Chan, A. S. C.; “A comparison of the asymmetric hydrogenation
catalyzed by rhodium complexes containing chiral ligands with a binaphthyl unit and those with a
5,5’,6,6’,7,7’,8,8’-octahydro-binaphthyl unit”; Tetrahedron: Asymmetry; 2001; 12 (16); 2337-2342.
119. a) Dai, Q.; Yang, W.; Zhang, X.; “ Efficient rhodium-catalyzed asymmetric hydrogenation for the
synthesis of a new class of N-aryl β-amino acid derivatives”; Org. Lett.; 2005; 7 (23); 5343-5345. b)
Gridnev, I. D.; Higashi, N.; Imamoto, T.; “On the origin of opposite stereoselection in the asymmetric
hydrogenation of phenyl- and tert-butyl-substituted enamides”; J. Am. Chem. Soc.; 2000; 122 (42);
10486-10487. c) Gridnev, I. D.; Yasutake, M.; Higashi, N.; Imamoto, T.; “Asymmetric hydrogenation of
enamides with Rh-BisP* and Rh-miniPHOS catalysts. Scope, limitations, and mechanism”; J. Am. Chem.
Soc.; 2001; 123 (22); 5268-5276. d) Enthaler, S.; Erre, G.; Junge, K.; Holz, J.; Borner, A.; Alberico, E.;
70
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Contudo, a redução de β-enaminoésteres quirais usando-se hidreto de sódio e boro ainda
é pouco estudada.
O método empregado em nosso trabalho foi o mesmo desenvolvido por
Cimarelli e Palmieri54 na qual a redução é realizada usando-se hidreto de sódio e boro
em ácido carboxílico, neste caso em ácido acético, formando-se então o agente redutor
triacetoxi hidreto de sódio e boro em meio de acetonitrila, conforme ilustrado no
Esquema 53.
NaBH4 + 3HOAc
R3
NH
R1
O
NaBH4, HOAc
OR3
100
NaBH(OAc)3 + 3H2
CH3CN
R3
NH
O
OR3
R1
102
Esquema 53: Redução quimiosseletiva do enaminoéster 100 promovida por NaBH4/HOAc
Antes da avaliação dos carboidratos como auxiliares de quiralidade na redução
dos enaminoésteres quirais 100a-q, com o objetivo de validação do método, realizou-se
uma reação protótipo usando-se hidreto de sódio e boro em ácido acético.
A partir do β-enaminoéster etílico 100u sintetizado anteriormente foi realizada a
reação de redução, onde primeiramente foi preparado o agente redutor NaBH(OAc)3 em
um balão tritubulado munido de condensador de ar, borbulhador e de um adicionador de
sólido contendo hidreto de sódio e boro. Certificando-se de que o sistema estivesse seco
e de que a atmosfera era inerte, adicionou-se a 30 equivalentes de ácido acético glacial,
no balão, e a este foram adicionadas pequenas porções de 3 equivalentes de NaBH4,
durante 30 minutos, mantendo-se a temperatura em aproximadamente 10 ºC. Após o
término da evolução de gás (cerca de 1 hora) adicionou-se o mesmo volume de
acetonitrila seca. Em seguida adicionou-se o β-enaminoéster 100u dissolvido em
acetonitrila e o sistema foi mantido sob agitação magnética, à temperatura ambiente. A
reação foi acompanha por c.c.f. e após 24 horas observou-se que o β-enaminoéster foi
totalmente consumido. Em seguida, o meio foi neutralizado com solução aquosa
saturada de bicarbonato de sódio e o produto foi extraído com clorofórmio. A fase
Nieddu, I.; Gladiali, S.; Beller, M.; “Development of practical rhodium phosphine catalysts for the
hydrogenation of β-dehydroamino acid derivatives”; Org. Process Res. Dev.; 2006; (No Prelo)
71
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e evaporada sob pressão reduzida
obtendo-se dois produtos de polaridades distintas na forma de um óleo amarelo claro
(Esquema 54).
NaBH4 + 3HOAc
NH
NaBH(OAc)3 + 3H2
NaBH4 (3 eq),
HOAc (30 eq)
O
OEt
MISTURA DE DOIS PRODUTOS
CH3CN, t.a., 24h
100u
Esquema 54: Redução do enaminoéster 100u usando NaBH(OAc)3 como agente redutor
Para se determinar a estrutura de cada um dos dois produtos formados a reação
foi repetida e acompanhada por cromatografia gasosa acoplada a espectrômetro de
massas de baixa resolução (Esquema 55).
Esquema 55: Monitoramento da reação de redução do enaminoéster 100u por GC-MS
72
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Os cromatogramas mostraram que após 4 horas de reação houve o consumo
quase total do enaminoéster 100u, originando o β-aminoéster 102u desejado com m/z =
221, e que em seguida iniciou-se a formação de um outro produto com 28 unidades de
massa atômica a mais do que o β-aminoéster 102u (m/z = 249), indicando ter ocorrido a
adição de um radical etila ao produto ao produto anterior da redução.
Ainda visando elucidar a estrutura dos dois produtos em questão, o óleo
resultante da reação foi cromatografado em coluna de silicagel do tipo “flash” eluindose com um hexano/acetato de etila (1:1). Por meio de técnicas espectroscópicas pode-se
concluir que o produto menos polar isolado se tratava do β-aminoéster N-etilado 116 e
que o produto mais polar correspondia ao β-aminoéster desejado 102u. As Figuras 10 e
11 ilustram os espectros de ressonância magnética nuclear de hidrogênio dos
aminoésteres 102u e 116, respectivamente (300,00 MHz, solvente: CDCl3, padrão de
referência: TMS).
Figura 10: Espectro de ressonância magnética nuclear de 1H do N-etil-β-aminoéster 102u
Pode-se observar na Figura 10 observa-se presença de um dubleto em 1,33 ppm
e de um tripleto em 1,24 ppm referente aos hidrogênio metílicos da cadeia principal e do
73
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
grupo carboxietila. O sexteto em 3,16 ppm é referente ao hidrogênio metínico do centro
assimétrico gerado na redução.
No espectro de ressonância magnética nuclear de hidrogênio de 116 (Figura 11),
pode-se destacar o sinal tripleto em 1,01 ppm relativo à metila do grupamento N-etila e
ainda os hidrogênios metilênicos relativos ao grupamento N-benzila em 3,47 e 3,66 ppm
(300,00 MHz, solvente: CDCl3, padrão de referência: TMS).
Figura 11: Espectro de ressonância magnética nuclear de 1H do N-etil-β-aminoéster 116
Objetivando-se aperfeiçoar as condições reacionais para obtenção apenas do
produto de redução 102u variou-se alguns parâmetros reacionais como as quantidades
do agente de redução (NaBH(OAc)3) assim como a temperatura e o tempo de reação.
Com a diminuição da temperatura reacional para 0 ºC e mantendo-se a
quantidade do agente redutor em 3,0 equivalentes (condição A) observou-se que após 4
horas houve a formação apenas do produto de redução 102u em rendimento
quantitativo. Na condição C, que envolvia temperatura superior (temperatura ambiente)
e o mesmo tempo reacional (4 horas) houve a formação de uma mistura equimolar dos
produtos de redução 102u e N-alquilação 116. Ao aumentar-se a quantidade do agente
de redução para 12,5 equivalentes e o tempo reacional para 24 horas, mantendo a
74
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
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temperatura a 0 ºC (condição B) observou-se a formação dos produtos de N-alquilação
116 e de redução 102u, em proporção de 9:1. Porém, ao se elevar a temperatura desta
reação até a ambiente (condição D) observou-se a formação apenas do produto de Nalquilação 116 (Esquema 56). Em todas as situações as misturas reacionais resultantes
foram cromatografadas em coluna de silicagel do tipo “flash” conforme dito
anteriormente e as proporções entre os produtos de redução 102u e de N-alquilação 116
isolados foram calculados a partir dos seus isolamentos.
N
O
NH
+
O
OEt
OEt
102u, 53%
116, 47%
C
N
O
NH
D
O
A
NH
O
OEt
OEt
116
OEt
102u
100u
B
N
O
+
NH
OEt
OEt
116, 90%
O
102u, 10%
A = NaBH4 (3 eq), HOAc (30 eq), CH3CN, 4h, 0 oC
B = NaBH4 (12,5 eq), HOAc (150 eq), CH3CN, 4h, 0 oC
C = NaBH4 (3 eq), HOAc (30 eq), CH3CN, 24h, t.a.
D = NaBH4 (12,5 eq), HOAc (150 eq), CH3CN, 24h, t.a.
Esquema 56: Condições reacionais para redução de β-enaminona 100u
A reação de redução do β-enaminoéster 100u segue o mecanismo proposto por
Cimarelli e Palmieri54, conforme mostrado no Esquema 57.
75
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
NaBH4 + 3 HOAc
NaBH(OAc)3 + 3 H2
Ac
OAc
O
O
B OAc
H
OAc
HN
-OAc
O
Ac O
B
O HN
H
O
100u
HOAc, CH3CN
Ac O
B
O
OAc
NHBn
H
O
Ac O
Ac
O
B
HOAc
-B(OAc)3
O
Ac
H
N
O
H
O
O
HN
O
102u
Esquema 57: Mecanismo de redução do β-enaminoéster 100u
Apesar da seqüência dos cromatogramas gasosos (Esquema 55) já ter
confirmado que a reação de N-alquilação era consecutiva, ou seja, ocorria a partir do βaminoéster formado, foi realizada a reação de alquilação do β-aminoéster 102u nas
condições reacionais D (Esquema 56) para reforçar as conclusões a que se chegou pelos
resultados observados (Esquema 58). Neste experimento, o produto 116 foi obtido
quantitativamente, confirmando a hipótese anterior.
NH
O
NaBH4, HOAc,
OEt
102u
N
O
OEt
CH3CN, 24h, t.a.
116, 100%
Esquema 58: N-alquilação do β-aminoéster 102u em NaBH4/HOAc
A reação de N-alquilação de 102u segue o mecanismo proposto no Esquema 59.
76
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Fernando de Carvalho da Silva
O
NH
O
OBH(OAc)2
O
N
O
O BH(OAc)2
H
N
O
H
O BH(OAc)2
O
OEt
OEt
OEt
102u
OAc
AcO
N
B
OAc
O
H
O
O
B OAc
OAc
N
H
OAc
N
O
OEt
O B OAc
O
OEt
OEt
H+
N
OAc
O
N
O B OAc
O
OEt
OEt
116
Esquema 59: Mecanismo proposto para N-alquilação do β-aminoéter 102u
Em uma pesquisa na literatura, observou-se que a N-alquilação controlada de
aminas promovida por NaBH4, em meio de ácido carboxílico já é amplamente
conhecida 120 como por exemplo, as N-alquilações de indóis descritas por Gribble e
colaboradores 121 (Esquema 60).
N
118, 53%
NaBH4
HCO2H
CH3CO2H
N
CF3
NaBH4
NaBH4
117
N
H
CF3CO2H
rt --> Δ
119, 86%
N
H
121, 40%
NaBH4
(CH3)2CHCO2H
+
N
F3C
122, 5%
+
N
N
F3C
CF3
123, 13%
Produto de condensação de
Bayer
N
120, 49%
Esquema 60: N-alquilações de indóis promovida por NaBH4 em meio de ácido carboxílico
120. Grible, G. W.; “Sodium borohydride in carboxilic media: a phenomenal reduction system”, Chem.
Soc. Rev.; 1998; 27 (6); 395-404.
121. a) Grible, G. W.,; Lord, P. D.; Dietz, S. E.; Eaton, J. T.; Johnson, J. L.; “Reactions of sodium
borohydride in acidic media. Reduction of indoles and alkylation of aromatic amines with carboxylic
acids”; J. Am. Chem. Soc.; 1974; 96 (25); 7812-7814. b) Gribble, G. W.; Nataitis, C. F.; Leese, R. M.;
“Reactions of sodium-borohydride in acidic media on the reaction of indole with sodium-borohydride in
trifluoroacetic-acid”; Heterocycles; 1984; 22 (2); 379-386.
77
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Gribble e colaborares120 também estudaram a N-alquilação controlada de
anilinas promovida por hidreto de sódio e boro em meio de ácido carboxílico, conforme
ilustrado no esquema 61.
NHEt
N
NaBH4/EtCO2H
50 oC, 70%
132
NEt2
131
125
NaBH4
HOAc
20 oC
88%
HN
1) Acetona
2) NaBH4/HOAc
NaBH4/HOAc
50-60 oC
74%
NH2
1) PhCHO
2) NaBH4/HOAc
20 oC
NHCH2Ph
68%
130
NaBH4
HOAc
50-55 oC
69%
Et
1) Acetona
2) NaBH4
HOAc
50-55 oC
79%
N
126
124
1) PhCHO
2) NaBH4/HOAc
50-60 oC, 80%
NaBH4
(CH3)3CCO2H
40-45 oC
Et
N
CH2Ph
NHCH2C(CH3)3
127
129
128
Esquema 61: N-alquilações de anilinas promovida por NaBH4 em meio de ácido carboxílico
Uma vez determinadas as condições experimentais mais adequadas para a
redução quimio e diastereosseletiva apenas dos β-enaminoésteres 100a-h, partiu-se para
a avaliação dos álcoois quirais 10-15 e 94-96 como auxiliares de quiralidade, utilizandose como agente redutor o triacetato hidreto de sódio e boro (NaBH(OAc)3 preparado in
situ em ácido acético e acetonitrila à temperatura de 0 ºC, conforme mostrado no
Esquema 62.
78
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
NaBH4, HOAc
NH O
NH O
OR2
OR2 CH3CN, 0 ºC, 6h
100a-h
O
OCH3
O
O
O
O O
O
O
O O
O
O O
O
c
102a, R2 = a
102b, R2 = b
102c, R2 = c
OO
d
O
102d, R2 = d
102e, R2 = e
O O
O
O
102f, R2 = f
O
OBn
O
O
OO
O
b
a
R2=
102a-h
O
O
O
e
g O
O
OCH3
h
102g, R2 = g
O
O
102h, R2 =h
f
Esquema 62: Reação de redução dos β-enaminoésteres 100a-h
Primeiramente foi preparado o agente redutor NaBH(OAc)3 em um balão
tritubulado munido de condensador de ar, borbulhador e de um adicionador de sólido
contendo hidreto de sódio e boro. O sistema foi flambado sob argônio e a seguir
adicionou-se 30 equivalentes de ácido acético glacial, pequenas porções de 3,0
equivalentes de NaBH4, durante 30 minutos, mantendo-se a temperatura em
aproximadamente 10 ºC. Após o término da evolução de gás hidrogênio (cerca de 1
hora) adicionou-se acetonitrila seca (50% v/v do HOAc) e levou-se a temperatura do
sistema a 0 ºC. Em seguida adicionou-se o β-enaminoéster (100a-h) correspondente
dissolvido em acetonitrila. O sistema foi mantido sob agitação magnética mantendo-se a
temperatura a 0 ºC. A reação foi acompanhada por c.c.f. e após 6 horas o meio foi então
neutralizado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e o produto foi
extraído com clorofórmio. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e o
solvente foi evaporado sob pressão reduzida em evaporador rotatório. Obteve-se os βaminoésteres 102a-h como um óleo amarelo claro. Vale ressaltar que os rendimentos
reacionais foram calculados sem prévia purificação dos produtos e que os espectros de
ressonância magnética nuclear de hidrogênio foram obtidos a partir dos produtos brutos
isolados das reações. Os excessos diastereoisoméricos foram então medidos por
espectroscopia de RMN de hidrogênio e os resultados estão mostrados na Tabela 7.
79
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Tabela 7: Resultados obtidos na redução diastereosseletiva dos β-enaminoésteres 100a-h
Entrada
Produto
NH
Rendimento (%)
Excesso
Diastereoisomérico (%)
82
N/A
80
16
87
N/A
85
32
99
N/A
80
10
99
N/A
94
N/A
O
O
OCH3
O
1
O
O
102a
O
2
O
NH
O
O
O
O
O
102b
O HN
O
O
3
O
O
O
O
102c
O
4
O
O
O
O
O
O
HN
102d
O
5
O
O
O
O
O
O
HN
102e
O
O
O
6
O
O
NH
NH
O
102f
O
O
O
7
O
OBn
O
O
102g
NH O
O
8
O
OCH3
O
O
102h
Na Tabela 7 pode-se observar que os rendimentos reacionais variaram entre 8099% e os espectros de ressonância magnética nuclear de hidrogênio mostraram que os
auxiliares de quiralidade derivados dos álcoois dos carboidratos 10-15, 94 e 95 não se
mostraram eficientes na reação de redução quimio e diastereosseletiva dos βenaminoéteres 100a-h.
80
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Fernando de Carvalho da Silva
Os excessos diastereoisoméricos dos produtos formados foram medidos com
base nos sinais dos hidrogênios metilênicos α-carbonílicos que se apresentaram como
duplos dubletos entre 2,40-2,50 ppm com constante de acoplamento J = 15,4 Hz entre
si, conforme ilustrado na Figura 11, onde pode-se observar a presença dos duplos
dubletos duplicados correspondentes aos dois diastereoisômeros formados (300,00
MHz, solvente: CDCl3, padrão de referência: TMS).
Figura 12: Expansão de área do espectro de RMN de 1H relativa aos sinais hidrogênios metilênicos αcarbonílicos da mistura diastereoisomérica dos β-aminoéteres 102a-i
Com o objetivo de se aumentar a diastereosseleção da redução e considerando-se
o mecanismo proposto no Esquema 57 foi feita uma nova tentativa de reação usando-se
hidreto de boro e sódio em ácido benzóico. Pensou-se que com o aumento do volume
estérico do agente de redução a diastereosseleção também aumentaria.
Para isso, foi empregado na reação teste o β-enaminoéster 100e derivado do
diacetonídeo da frutose e o sistema redutor NaBH4/PhCO2H, uma vez que na sua
redução usando-se ácido acético, o excesso diastereoisomérico foi de apenas 4%. A
reação foi realizada então nas mesmas condições anteriores com a diferença de que
agora o ácido benzóico foi adicionado ao meio reacional, tendo sido dissolvido em
acetonitrila seca. O β-aminoéster 102e foi obtido também na forma de um óleo amarelo
em rendimento quantitativo. Porém, a diastereosseleção foi de apenas 4% (Entrada 4,
Tabela 7), ou seja, a diastereosseleção de 4% não foi alterada em relação ao sistema
81
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
NaBH4/HOAc (Esquema 63), levando a suspeita de que diastereosseletividade é regida
pela estrutura do auxiliar quiral.
O
O
O
O
O
O
NaBH4, PhCO2H,
O
O
HN
CH3CN, 4h, 0 oC
O
O
O
100e
O
O
O
HN
102e, 99%
e.d. = 4%
Esquema 63: Reação de redução do β-enaminoéster 102e usando o sistema NaBH4/PhCO2H
Uma outra hipótese aventada foi que a aproximação do auxiliar quiral do
carbono onde ocorrerá a redução acarrete em maior diastereosseleção da reação de
redução. Para testar esta hipótese, seria necessário sintetizar um β-enaminoéster na qual
a porção carboidrato estivesse incorporada a amina. Foram então sintetizados dois
novos enaminoésteres N-glicosilado derivados do monoacetonídeo da ribose 101a e do
diacetonídeo da galactose 101b e foram feitas as suas respectivas reações de redução,
com mesma metodologia já empregada (NaBH4/HOAc).
Primeiramente foi realizada a síntese dos carboidratos aminados 135a-b. A
primeira etapa da síntese consistiu na preparação dos derivados tosilados 133a-b 122 a
partir dos acetonídeos 10 e 11, os quais foram posteriormente submetidos à reação de
substituição nucleofílica, levando à formação dos respectivos azidocarboidratos 134ab 123. Estes, por sua vez, sofreram redução, levando aos aminocarboidratos 135a-b 124,125
(Esquema 64). Todas as etapas de preparação destes carboidratos tiveram rendimentos
122. a) Lerner, L. M.; “Enantiomeric forms of 9-(5-deoxy-β-erythro-pent-4-enofuranosyl)adenine and a
new preparation of 5-deoxy-D-lyxose”; Carbohydr. Res.; 1977; 53 (2); 177-185.
b) Raymond, A. L.; Schröeder, E. F.; “Synthesis of some iodo-sugar derivatives”; J. Am. Chem. Soc.;
1948; 70 (8); 2785-2791. b) Schmidt, O. T.; “Isopropylidene Derivatives”; Methods in Carbohydr.
Chem.; 1963; Vol. 2; Academic Press; NY; 318-325.
123. Hill, J.; Hough, L.; Richardson, A. C.; “Nucleophilic replacement reactions of sulphonates. The
preparation of derivatives of 4,6-diamino-4,6-dideoxy-D-glucose and D-galactose”; Carbohyd. Res.;
1968; 8 (1); 7-18.
124. Secrist, J. A.; Logue, M. W.; “Amine Hydrochlorides by Reduction in the Presence of Chloroform”;
J. Org. Chem.; 1972; 37 (2); 335-336.
125. Staudinger, H.; Hauser, E.; “Über neuer organische. Phosphosrverbindungen IV. Phosphinimine”;
Helv. Chim. Acta; 1921; 4; 861-886.
82
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
muito bons. Suas estruturas foram confirmadas por espectroscopia de infravermelho e
de ressonância magnética nuclear de 1H e de 13C.
a
b
R2OH
10, R2 = a
11, R2 = b
c
R2OTs
R2N3
133a, R2 = a, 78%
133b, R2 = b, 75%
134a, R2 = a, 75% (17h)
134b, R2 = b, 85% (40h)
R2 =
O
O
135a, R2 = a, 90%
135b, R2 = b, 85%
O
OCH3
O
R2NH2
O
O
O
O
b
a
a) TsCl, piridina, t.a., 24h. b) NaN3, DMF, 110 oC. c) PPh3, THF, H2O, Refluxo, 24 h
Esquema 64: Síntese dos carboidratos aminados 135a-b
Em seguida, foram realizadas as sínteses dos β-enaminoésteres 101a-b pela
metodologia já descrita anteriormente113, em tolueno utilizando-se as argilas esmectita,
vermiculita e atapulgita como catalisadores sólidos, conforme mostrado no Esquema 66.
O
O
R2
R2NH2, Tolueno,
OEt
NH
O
OEt
Argila, 24h, t.a.
97
101a-b
O
R2=
O
O
OCH3
O
O
O
O
O
a
b
Esquema 65: Rota de preparação para os β-enaminoésteres 101a-b
Os rendimentos ficaram bem abaixo dos obtidos na síntese dos β-enaminoésteres
100. Neste caso, a relação molar entre as aminas 135a-b e o β-cetoéster 97 foi de 1:1.
Os rendimentos variaram entre 50-60% e estão mostrados na Tabela 8.
Tabela 8: Rendimentos da preparação dos β-iminoésteres 101a-b catalisadas por argilas
Produto Esmectita Atapulgita Vermiculita
60%
57%
59%
101a
50%
51%
55%
101b
83
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Fernando de Carvalho da Silva
Finalmente, os β-enaminoésteres 101a e 101b foram submetidos às reações de
redução nas mesmas condições reacionais empregadas anteriormente, com NaBH4 em
meio de ácido acético a 0 ºC durante 6 horas (Esquema 67).
R2
NH
R2
HOAc, NaBH4,
O
OEt
R2 =
O
103a-b
O
OCH3
O
O
OEt
CH3CN, 0oC, 6h
101a-b
NH
O
O
O
O
O
a, 80%
b, 50%
Esquema 66: Síntese dos β-aminoésteres 103a-b
Os excessos diastereoisoméricos dos β-aminoésteres 103a-b formados foram
medidos por RMN de 1H integrando-se o sinal dos hidrogênios da metila da cadeia
principal, um dubleto, conforme ilustrado na figura 12 (300,00 MHz, solvente: CDCl3,
padrão de referência: TMS).
84
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Figura 13: Espectro parciais de RMN de 1H relativo ao sinal da metila da cadeia principal da mistura
diastereoisomérica dos β-aminoéteres 103a-b
A maior proximidade do auxiliar de quiralidade derivado da galactose ao sítio da
reação de redução do enaminoéster 101b não contribuiu para um aumento da
diastereosseleção. Com o auxiliar de quiralidade na posição carbóxiester na redução de
100b o excesso diastereoisomérico foi de 16% (Entrada 2, Tabela 7) e com o βenaminoéster contendo o carboidrato na posição β à carbonila o excesso foi de 10%. Por
outro lado, para o auxiliar de quiralidade derivado do monoacetonídeo da ribose a
aproximação do carboidrato ao centro de redução contribuiu significativamente para o
aumento da diastereosseleção: pois com o auxiliar quiral na posição carbóxiéster,
conforme na redução do β-enaminoéster 100a, o excesso diastereoisomérico foi de
apenas 4% e com o N-carboidrato na posição β à carbonila o excesso foi de 18%.
Apesar do aumento na diastereosseleção, um excesso de 18% ainda não é considerado
um valor significativo para o objetivo de síntese de β-aminoácidos enantiomericamente
puros.
Dando
continuidade
ao
objetivo
de
síntese
de
β-aminoácidos
enantiomericamente puros usando-se derivados de carboidratos como auxiliares de
85
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
quiralidade, foi realizado um estudo de redução dos iminoésteres fenílicos 115j e 115m,
já obtidos anteriormente, com a hipótese de que o radical fenil na posição γ à carbonila
pudesse contribuir para o aumento da diastereosseletividade da redução.
Usando-se a mesma metodologia de redução empregada para os βenaminoésteres 102a-i com o sistema de redução hidreto de sódio e boro em ácido
acético (Esquema 62), realizou-se a tentativa de redução dos β-iminoésteres 115j e
115m. Após a geração do agente redutor in situ, NaBH(OAc)3, o sistema foi mantido
sob agitação magnética, a temperatura de 0 ºC. A reação foi acompanhada por
cromatografia em camada fina e observou-se que após 6 horas a reação não havia
ocorrido. Assim, manteve-se o sistema reacional sob agitação magnética por mais 24
horas, a temperatura ambiente, e em seguida o meio foi neutralizado com solução
saturada de NaHCO3 e a solução foi extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi seca
com sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado em evaporador rotatório. O
produto bruto isolado em cada caso correspondia ao β-iminoéster 115j ou 115m não se
observando a formação dos β-aminoésteres 102j e 102m desejados (Esquema 67).
N
NaBH4, HOAc
O
Ph
OR2
NH
CH3CN, 0 ºC (6h)
depois t.a. (24h)
O
Ph
115j, R2 = a
115m, R2 = c
OR2
102j, R2 = a
102m, R2 = c
O
R2=
OCH3
O
O
O
O O
a
O
c
O
Esquema 67: Tentativa de redução dos β-iminoésteres 115j e 115m
Apesar de existirem alguns exemplos na literatura 126 de redução de iminas
usando-se NaBH(OAc)3, não há relatos sobre a redução de β-iminoésteres usando-se
126. a) Menand M.; Blais, J. C.; Valery, J. M.; Xie, J.; “De Novo synthesis of sugar-aza-crown ethers via
a domino Staudinger aza-Wittig reaction”; J. Org, Chem.; 2006; 71 (8); 3295-3298. b) Rylabder, P. N.;
Hydrogenation Methods; 1985; Academic Press; NY. c) Tarasevich, V. A.; Kozlov, N. G.; “Reductive
amination of oxygen-containing organic compounds”; Russ. Chem. Rev.; 1999; 68 (1); 55-72. d) AbdelMagid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D.; “Reductive amination of
aldehydes and ketones with sodium triacetoxyborohydride. Studies on direct and indirect reductive
86
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
este sistema de redução empregado por nós. Isto pode ser explicado pelo fato de que a
estrutura do β-iminoéster não permite a formação do intermediário borado do tipo VIII,
como acontece para β-enaminoésteres, e conseqüentemente não há a transferência do
hidreto para formar então o intermediário do tipo IX (Esquema 68).
OAc
O
B OAc
H
OAc
HN
R2O
-OAc
R1
Tipo VIII
Enaminoéster
OAc
O
R2O
H
N
R1
Ac
O
Ac O
B
O HN
H
R2O
R1
B OAc
OAc
-OAc
Iminoéster
Ac
O
Ac O
B
O
N
H
R1
R2O
O
Ac O
Ac
B H
O
N
R2O
R1
Tipo IX
Tipo X
Esquema 68: Formação do intermediário IX para formação de β-aminoéster
Considerando-se que as enaminonas fenílicas 100j-p eram de grande interesse
para a obtenção dos β-aminoésteres fenílicos 102j-p e baseando-se na idéia de que o
radical fenil na posição γ à carbonila pudesse levar a um aumento da
diastereosseletividade da redução, decidiu-se pela preparação das mesmas e estudar seu
comportamento na redução.
Tendo em vista os baixos rendimentos obtidos na preparação dos β-enaminoéster
fenílicos 100j-p (Tabela 6, Entradas 10-16, Páginas 61 e 62) utilizando-se a
metodologia em um único pote reacional, sob catálise de argilas, buscou-se outra
metodologia para sua síntese.
Sabendo-se que a forma tautomérica da enamina é favorecida em meio ácido
conforme já mostrado no esquema 51 (Página 66), os β-enaminoésteres fenílicos 100j-p
foram obtidos a partir dos β-cetoésteres fenílicos 99j-p por metodologia 127 já descrita na
literatura usando-se o sal acetato da benzilamina em tolueno sob refluxo (Esquema 69).
amination procedures”; J. Org. Chem.; 1996; 61 (11); 3849-3862. e) Abdelmagid, A. F.; Harris, B. D.;
Maryanoff, C. A.; “A reductive amination/lactamization procedure using borohydride reagents”; Synlett;
1994; (1); 81-83.
127. Sano, T.; Horiguchi, Y.; Toda, J.; Imafuku, K.; Tsuda, Y.; “Dioxopyrrolines Syntheses of 2-aryl-3ethoxycarbonyl-delta-2-pyrroline-4,5-diones”; Chem. Pharm. Bull.; 1984; 32 (2); 497-503.
87
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
O
O
Ph
BnNH2; HOAc,
OR2
99j-p
R2=
O
O
O O
O
O
O O
Ph
Tolueno, refluxo
O
OCH3
O
NH O
O
O O
O
O
b
c
a
OR2
100j-p
OO
O
d
100j, R2 = a
100k, R2 = b
100l, R2 = c
100m, R2 = d
100n, R2 = e
O O
O
O
O
O
O
100o, R2 = f
O
OBn
O
O
O
O
e
100p, R2 = g
g O
f
Esquema 69: Síntese dos β-enaminoésteres 100j-p
Primeiramente, 5,0 equivalentes da benzilamina foram neutralizados com ácido
acético glacial em um bécher e imediatamente houve a cristalização do sal acetato de
benzilamônio e este foi adicionado ao balão contento o β-cetoéster 99j-p dissolvido em
tolueno. O sistema foi submetido a agitação magnética e foi mantido sob refluxo em
banho de óleo de silicone. A reação foi acompanhada por cromatografia em camada fina
e observou-se que após 6 horas todo o β-cetoéster havia sido consumido. Em seguida a
mistura foi lavada com água e a fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro. O
solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O óleo resultante foi cromatografado em
coluna de gel de sílica do tipo “flash” eluindo-se com uma mistura de
hexano/trietilamina (98:2) a hexano/trietilamina (9:1) como gradiente. Os βenaminoésteres fenílicos 100j-q foram obtidos na forma de um óleo amarelo viscoso e
os rendimentos variaram entre 56-80%. Os rendimentos estão mostrados na Tabela 9.
88
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Tabela 9: Resultados obtidos na preparação dos β-enaminoésteres 100j-q
Entrada
Produto
Bn
1
NH
Rendimento (%)
O
Ph
O
OCH3
O
O
80
O
100j
2
O
Ph
Bn
O
NH
O
62
O
O
O
O
100k
O
O
O
3
HN
O
Bn
Ph
60
O
O
O
100l
O
4
O
O
O
O
O
61
Ph
O
HN
Bn
100m
O
5
O
O
O
O
50
O
O
Ph
HN
Bn
O
O
6
O
57
O
Ph
Bn
Bn
7
100n
Ph
NH
O
NH
O
O
100o
O
O
O
OBn
56
O
O
100p
Estes rendimentos foram considerados bons, destacando-se a obtenção do βenaminoéster 100j como o melhor. As estruturas dos compostos foram confirmadas por
espectroscopia de infravermelho e de ressonância magnética nuclear de 1H e de 13C. A
figura 14 ilustra o espectro de ressonância magnética nuclear de 1H do β-enaminoéster
100j no qual se pode destacar o singleto do hidrogênio olefínico α à carbonila em 4,71
ppm e o sinal do hidrogênio NH em 8,87 ppm como um singleto largo (300,00 MHz,
solvente: CDCl3, padrão de referência: TMS).
89
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Fernando de Carvalho da Silva
Figura 14: Espectro de RMN de 1H do β-enaminoéster 100j
Em seguida, foram promovidas as reações de redução dos β-enaminoésteres
fenílicos 100j-p pela mesma metodologia empregada anteriormente usando-se
NaBH(OAc)3 como agente de redução.
NaBH4, HOAc
NH O
Ph
O
O
O O
O
O
O O
R2=
O
OCH3
O
NH O
OR2 CH3CN, 0 ºC, 8h
100j-p
O
c
OR2
102j-p
O
O O
O
b
a
Ph
OO
O
d
102j, R1 = Ph, R2 = a
102k, R1 = Ph, R2 = b
102l, R1 = Ph, R2 = c
102m, R1 = Ph, R2 = d
102n, R1 = Ph, R2 = e
O O
O
OO
O
O
102o, R1 = Ph, R2 = f
O
OBn
O
O
O
O
e
102p, R1 = Ph, R2 = g
g O
f
Esquema 70: Reação de redução dos β-enaminoésteres fenílicos 100j-p
Após a formação in situ do agente redutor, o β-enaminoéster fenílico dissolvido
em acetonitrila foi adicionado ao meio e a temperatura foi mantida a 0 ºC durante todo o
90
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processo reacional. A reação foi acompanhada por cromatografia em camada fina e
observou-se que após 8 horas todo o β-enaminoéster fenílico havia sido consumido. Os
β-aminoésteres 102j-p foram obtidos como um óleo amarelo claro. Os excessos
distereoisoméricos foram então medidos por espectroscopia de RMN de 1H e os
resultados estão mostrados na Tabela 10.
Tabela 10: Resultados obtidos na redução diastereosseletiva dos β-enaminoésteres 100j-p
Entrada
Produto
Bn
1
NH
Rendimento (%)
Excesso
Diastereoisomérico (%)
96
N/A
85
N/A
O
Ph
O
OCH3
O
O
O
100j
O
Ph
2
Bn
O
NH
O
O
O
O
O
100k
O
O
O
HN
O
Bn
Ph
N/A
O
3
90
O
O
100l
O
O
4
O
O
O
O
Ph
O
HN
80
Bn
N/A
100m
O
O
5
O
O
O
N/A
O
O
HN
Bn
O
O
6
100n
O
O
Ph
Bn
Bn
7
82
Ph
Ph
NH
O
NH
80
10
87
N/A
O
O
100o
O
O
O
OBn
O
O
100p
91
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Na Tabela 10 observa-se que os rendimentos reacionais variaram entre 80-96%.
Os espectros de ressonância magnética nuclear de hidrogênio mostraram que a presença
do grupo fenil β-carbonílico combinada a do radical derivado de carboidrato na
molécula não foram fatores eficientes em termos de diastereosseleção da reação de
redução quimiosseletiva dos β-enaminoéteres 100j-p.
Vale ressaltar que os rendimentos reacionais foram calculados sem prévia
purificação dos produtos e que os espectros de ressonância magnética nuclear de
hidrogênio também foram obtidos diretamente a partir dos produtos brutos. As medidas
da relação diastereoisomérica dos isômeros formados e assim como no caso da redução
dos β-enaminoésteres 100a-h, foram realizadas tomando-se por base os sinais dos
hidrogênios metilênicos α-carbonílicos que se apresentaram como um duplo dubleto
entre 2,50-3,00 ppm com constante de acoplamento J = 15,6 Hz, conforme ilustrado na
Figura 15. No caso, do derivado 102n os sinais destes hidrogênios apresentavam-se
sobrepostos, dificultando assim a medida de sua integração. Neste caso, o cálculo do
excesso diastereoisomérico foi feito com base no sinal do hidrogênio anomérico H-1’
do carboidrato (300,00 MHz, solvente: CDCl3, padrão de referência: TMS).
Figura 15: Expansão do espectro de RMN de 1H relativo aos hidrogênios metilênicos α-carbonílicos da
mistura diastereoisomérica dos β-aminoéteres 102j-q
92
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Existem vários exemplos na literatura de reações assimétricas induzidas por
interações π-stacking39,41,128 e diante destes resultados ruins quanto ao uso dos
carboidratos 10-15, 94 e 96 na reação de redução dos seus respectivos β-enaminoéster
metílicos (100a-h) e fenílicos (100j-p) decidiu-se realizar a redução dos βenaminoésteres 100i e 100q derivados do α-metilglicosídeo tribenzilado 96 acreditandose que um possível efeito de π-stacking poderia contribuir para um aumento da
diastereosseleção neste tipo de reação de redução (Esquema 71).
OBn
NH O
R1
NH O
O
O
BnO
Bn
100i, R1= CH3
100q, R1 = Ph
O
R1
OBn
O
O
BnO
Bn
OCH3
O
OCH3
102i, R1= CH3, 0 ºC, 8h, 85%, e.d. = 20%
102q, R1 = Ph, 0 ºC (8h) a t.a. (24h), não reagiu
Esquema 71: Reação de redução dos β-enaminoésteres 100i e 100q
Cabe destacar que a síntese do β-enaminoéster fenílico 100q foi realizada a
partir da metodologia já empregada anteriormente usando-se o sal acetato de
benzilamina obtendo-se um rendimento de 70%.
No Esquema 71 pode-se observar que para a reação de redução do βenaminoéster 100i o excesso diastereoisomérico foi de apenas 20%. Isto pode ser
explicado pelo fato de que o grupo metila na posição β a carbonila não ter característica
de aceptor π-stacking e sim de doador. Com isso, a interação ocorre entre os grupos Obenzílicos O-2’ e O-3’ permitindo que a transferência do hidreto aconteça por ambos os
lados, acarretando assim a baixa diastereosseleção, conforme detalhado no Esquema 72.
Por outro lado, excepcionalmente para na reação de redução do β-enaminoéster
100q, após a geração do agente redutor in situ NaBH(OAc)3 o sistema foi mantido sob
agitação magnética a uma temperatura de 0 ºC e a observou-se que após 8 horas a
reação não havia iniciado. Sendo assim, manteve-se o sistema reacional sob agitação
magnética por mais 48 horas e em seguida o ácido acético foi neutralizado com solução
128. a) Aoyagi, S.; Tanaka, R.; Naruse, M.; Kibayashi, C.; “Asymmetric total synthesis of (-)epibatidine”; Tetrahedron Lett.; 1998; 39 (25); 4513-4516. b) Sato, M.; Aoyagi, S.; Yago, S.; Kibayashi,
C.; “Lewis acid-promoted asymmetric conjugate allylation of N-acyl-2,3-dihydro-4-pyridones induced by
intramolecular pi interactions”; Tetrahedron Lett.; 1996; 37 (50); 9063-9066. c) Chiappe, C.; LoMoro,
G.; Munforte, P.; “Naphthyl 3,4,6-tri-O-methyl-beta-D-glucopyranoside as a chiral auxiliary in an
asymmetric 1,4-addition reaction”; Tetrahedron Asymm.; 1997; 8 (14); 2311-2317.
93
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Fernando de Carvalho da Silva
saturada de NaHCO3 saturada e extraída com clorofórmio, a fase orgânica foi seca e o
solvente evaporado em evaporador rotatório. Ao final, todo o β-enaminoéster 100q foi
quase totalmente recuperado, não observando-se a formação dos β-aminoésteres 102q
desejado. Isto pode ser explicado pelo fato de que os grupamentos O-benzílicos nas
posições O-3’ e O-6’ em interação do tipo π-stacking com a dupla ligação da cadeia
enamínica impedirem estericamente a transferência do hidreto na reação de redução de
100q, essa interação é favorecida pelo fato do anel fenílico α,β-insaturado desempenhar
o papel de aceptor π-stacking (Esquema 72).
Bn
NH
Bn
OBn
O
O
O
Bn
O
Bn
O
OAc
OAc
NH O
O
H
O
O
B
B
O
Bn
OCH3
O
OCH3
O
NH
O
O
O
Bn
Ac
H
N
R2O
Ph
100q
Bn
O
Ac O
R2 = i
Bn
OBn
O
Bn
AcO
OAc
B
NH O
H
O
O
O
OCH3
100i
O
Ac O
OBn
B
O
O
Ac
H
N
R2O
O
OCH3
R2 = i
e.d. = 20%
Esquema 72: Elucidação para diastereosseleção da redução dos β-enaminoésteres 100q e 100i
5.4. Subprojeto D: Obtenção de triazóis derivados de carboidratos, com
potencial atividade farmacológica
Em continuidade aos objetivos traçados iniciamos um estudo para a ampliação
do emprego destes β-enaminoésteres 100 em síntese orgânica. Esta é uma linha de
trabalho intensivamente estudada no nosso grupo e aqui visa explorar o potencial destes
compostos na síntese de triazóis 129. A idéia central então, é a preparação de compostos
1,2,3-triazólicos derivados de carboidratos derivatizados (104), ou contendo a unidade
carboidrato com suas hidroxilas livres (105, nativos 130), a partir dos β-enaminoésteres
quirais 100.
129. Romeiro, G. A.; Pereira, L. O. R.; de Souza, M. C. B. V.; Ferreira, V. F.; Cunha, A. C.; “A new and
efficient procedure for preparing 1,2,3-triazoles”; Tetrahedron Lett.; 1997; 38 (29); 5103-5106.
130. Neste trabalho, para simplificação, será denominado de carboidrato nativo, aquele carboidrato
totalmente desprotegido, similar ao seu monossacarídeo de partida.
94
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
A importância dos compostos heterocíclicos é incontestável, particularmente no
que se refere ao fato de que inúmeros deles possuem usos como medicamentos55. Dentre
os sistemas heterocíclicos mais estudados na atualidade encontram-se os triazóis, que
têm despertado muito interesse pelo fato de possuírem um vasto campo de aplicações,
que vão desde usos como explosivos, até como agroquímicos e fármacos56,131.
A síntese pioneira de 1,2,3-triazóis foi a preparação de 2-aril-1,2,3-2H-triazóis
desenvolvida por von Pechmann, em 1888, que tratou bis-fenil-hidrazonas derivadas de
compostos 1,2-dicarbonílicos com ácido nítrico 132 (Esquema 73).
H
R
R
H
N
N
N
N
Ph
R
R
HNO3
Δ
N
N
+
PhNH2
N
Ph
Ph
137
136, R = H ou CH3
Esquema 73: Síntese de 1,2,3-triazóis a partir de bis-fenil-hidrazonas
Os 1,2,3-triazóis podem ser sintetizados por diversas rotas sintéticas clássicas ou
modernas. A metodologia clássica via osazona (ex. 136) foi desenvolvida por Hudson e
colaboradores que por oxidação com sulfato de cobre em solução aquosa fornece o
derivado 1,2,3-triazólico 133. A clivagem oxidativa da unidade carboidrato pode gerar a
derivados úteis em síntese orgânica como 139 e 140.
131. Tomé, A. C. Em Hetarenes and Related Ring System with three or More Heteroatoms.1,2,3Triazoles. Storr, R. C.; Gilchrist, T. L. Eds.; George Thieme Verlag: New York; 2004; Chapter 13; pp
415-602.
132. a) Pechmann, H. V.; Weshsarg, K.; “Dinitrosoacetonhydrazon CH(NOH).C(N2HC6H6).CH(NOH)”;
Ber.; 1888; 21; 2992-2996.
133. a) Hudson, C. S.; Hann, R. M.; “The action of copper sulfate on phenylosazones of the sugars.
Phenyl-D-glucosotriazole”; J. Am. Chem. Soc.; 1944; 66 (5); 735-738. b) Hudson, C. S.; Hann, R. M.;
Haskins, W. T.; “The action of copper sulfate on the phenyl osazones of the sugars. II. Some new
osotriazoles”; J. Am. Chem. Soc.; 1945; 67 (6); 939-941. c) Hudson, C. S.; Hann, R. M.; Haskins, W. T.;
“The action of copper sulfate on the phenylosazones of the sugars. IV. The phenylosotriazoles of some
heptoses”; J. Am. Chem. Soc.; 1947; 69 (5); 1050-1052.
95
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
OH
HOH2C
HO
O
HO
OH
1) PhNHNH2; 65-70 ºC
OH
2) CuSO4(aq) 1%, Δ
OH
1
OH
OH
N
CHO
NaIO4
N
N
Ph
N
H2O
N
N
139, 59%
Ph
138, >97%
CO2H
KMnO4
N
H2O
N
N
Ph
140, 87%
Esquema 74: Conversão da D-glicose, através da glucosazona, em 1,2,3-triazóis
Como exemplo de metodologia moderna pode-se citar a cicloadição 1,3-dipolar,
que é bastante empregada na síntese de derivados 1,2,3-triazólicos. As referidas
cicloadições 1,3-dipolares entre azidas e alcinos, de modo geral ocorrem rapidamente,
sendo um dos métodos mais versáteis para preparação de 1,2,3-triazóis. O uso de
acetilenos simétricos, de fácil obtenção, é o ponto de partida para a preparação de
muitos outros derivados triazólicos. Normalmente, o derivado acetilênico simplesmente
é aquecido juntamente com a azida, com ou sem solvente. A desvantagem desta reação
é que o uso de acetilenos não-simétricos nestas reações com azidas leva à mistura de
dois 1,2,3-triazóis isoméricos, uma vez que a regiosseletividade é baixa ou inexistente
(Esquema 75) 134.
R1
N
N N
Δ
R3
+
R2
R2
R3
N
N
N
R1
R3
+
R2
N
N
N
R1
Esquema 75: Cicloadição 1,3-dipolar entre derivados azidas e derivados acetilênicos
134. Orgueira, H.A.; Fokas, D.; Isome, Y.; Chan, P.C.M.; Baldino, C.M.; “Regioselective synthesis of
[1,2,3]-triazole catalyzed by Cu(I) generated in situ from Cu(0) nanosize activated powder and amine
hydrochloride salts”; Tetrahedron Lett.; 2005; 46 (16); 2911-2914.
96
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Vários esforços têm sido direcionados para o controle da regiosseletividade 135
destas cicloadições em questão. Recentemente, foi descrito o uso do cobre como
catalisador na reação entre os derivados azidas e acetilenos terminais (141). Isto além de
aumentar a velocidade da reação, controla integralmente sua regiosseletividade levando
ao produto 1,4. Segundo Sharpless e colaboradores 136, a reação se passa via um
intermediário formado pelo derivado acetileno e o metal (142), o que favorece o
processo de anelação de maneira regiosseletiva levando a obtenção somente do
regioisômero 1,4 (143) em altos rendimentos (Esquema 76)134,137.
R1
R2
N
N
N
Cu (I)
+
H2O, t.a
R2
141
R2
Cu
N
N
N
N
N
R1
142
N
R1
143
Esquema 76: Reação 1,3-dipolar catalisada por cobre
Esta metodologia, denominada de click chemistry 138 foi empregada para a
preparação, com rendimentos quantitativos, de 50 novos compostos triazólicos com
135. a) Hlasta, D. J.; Ackerman, J. H.; “Steric Effects on the Regioselectivity of an Azide-Alkyne Dipolar
Cycloaddition Reaction: The Synthesis of Human Leukocyte Elastase Inhibitors”; J. Org. Chem.; 1994;
59 (21); 6184-6189. b) Mock, W. L.; Irra, T. A.; Wepsiec, J. P.; Adhya, M.; “Catalysis by cucurbituril The significance of bound-substrate destabilization for induced triazole formation”; J. Org. Chem.; 1989;
54 (22); 5302-5308. c) Peng, W.; Zhu, S.; “Efficient synthesis of 5-fluoroalkylated 1H-1,2,3-triazoles and
application of the bromodifluoromethylated triazole to prepare new gem-difluorinated triazole
compounds.”; Synlett; 2003; (2); 187-190.
136. Rostovtsev, V. V.; Green, L. G.; Fokin, V. V.; Sharpless, K. B.; “A stepwise Huisgen cycloaddition
process: Copper(I)-catalyzed regioselective "ligation" of azides and terminal alkynes”; Angew. Chem.,
Int. Ed.; 2002; 41 (14); 2596-2599.
137. a) Wu, Y. M.; Deng, J.; Fang, X.; Chen, Q. Y.; “Regioselective synthesis of fluoroalkylated [1,2,3]triazoles by Huisgen cycloaddition”; J. Fluorine Chem.; 2004; 125 (10); 1415-1423. b) Reddy, K. R.;
Rajgopal, K.; Kantam, M. L.; “Copper(II)-Promoted Regioselective Synthesis of 1,4-Disubstituted 1,2,3Triazoles in Water”; Synlett; 2006; (6); 957-959.
138. A “Click Chemistry” é um conceito que foi introduzido por Barry Sharpless em 2001 que descreve
uma química voltada para a síntese rápida e eficiente de moléculas orgânicas a partir da união de
pequenos fragmentos. a) Kolb, H. C.; Finn, M. G.; Sharpless, K. B.; “Click chemistry: Diverse chemical
function from a few good reactions”; Angew. Chem. Int. Ed.; 2001; 40 (11); 2004-2021. b) Oliveira, R.
N.; Sinou, D.; Srivastava, R. M.; “A very simple synthesis of 1-(ethyl 6-O-acetyl-2,3,4-trideoxy-alpha-Derythro-hex-2-enopyranos-4-yl)-1,2,3-triazole derivatives”; Synthesis; 2006; (3); 467-470. c) Hotha, S.;
Kashyap, S.; “Click Chemistry. Inspired synthesis of pseudo-oligosaccharides and amino acid
glycoconjugates”; J. Org. Chem.; 2006; 71 (1); 364-367. d) Girard, C.; Önen, E.; Aufort, M.; Beauvière,
S.; Samson, E.; Herscovici, J.; “Reusable polymer-supported catalyst for the [3+2] Huisgen cycloaddition
in automation protocols”; Org. Lett.; 2006; 8 (8); 1689-1692. e) Gao, Y.; Lam, Y.; “[3+2] Cycloaddition
reactions in the solid-phase synthesis of 1,2,3-triazoles”; Org. Lett.; 2006; 8 (15); 3283-3285. f)
97
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
potencial atividade inibitória da enzima protease do HIV 139. Dentre estes os compostos
144 e 145, inibiram e alto grau a enzima protease do vírus HIV e três de suas variáveis
mutantes (Esquema 77).
O
OH
N3
N
O
BOC
CH3
N N
R
S
O
R
H
N
N N
O CH
3
OH
N
S
O O
H2O:t-BuOH (1:1)
Cu0/Cu+2
OH
N
H
N
O CH
3
OH
N
N
S
O O
O
144
N N
H
N
O
O CH
3
OH
N
N
O
O
S
O
145
Esquema 77: Síntese de novos inibidores da enzima protease do HIV
Outra metodologia moderna utilizada na síntese de triazóis é a de ciclização
[2N+1N]. Esta nomenclatura está relacionada ao número de átomos de nitrogênio, em
cada molécula, que reage para a formação do anel triazólico. Esta abordagem está
baseada no equilíbrio tautomérico anelar, que ocorre em altas temperaturas, entre o anel
1,2,3-triazólico (149) e a forma aberta diazoimina (150)56,140, conforme mostrado no
Esquema 79.
Beckmann, H. S. G.; Wittmann, V.; “One-pot procedure for diazo transfer and azide-alkyne
cycloaddition: triazole linkages from amines”; Org. Lett.; 2007; 9 (1); 1-4. g) Andersen, J.; Bolvig, S.;
Liang, X.; “Efficient one-pot synthesis of 1-aryl-1,2,3-triazoles from aryl halides and terminal alkynes in
the presence of sodium azide”; Synlett; 2005; (19); 2941-2947. h) Aucagne, V.; Leigh, D. A.;
“Chemoselective formation of successive triazole linkages in one pot: “Click-Click” chemistry”; Org.
Lett.; 2006; 8 (20); 4505-4507.
139. Sharpless, K. B.; Hartmuth, C. K.; “The growing impact of click chemistry on drug discovery”;
Drug Disc. Today; 2003; 8 (24); 1128-1137.
140. Ferreira, V. F.; Souza, M. C. B. V.; Ferreira, M. L. G.; Cunha, A. C.; “Heterociclos contendo o
núcleo triazólico: Métodos de síntese, reatividade e atividade biológica”; Cadernos do Instituto de
Química-UFRJ; Pinto, A.C.; Bicca, R.A.; eds; 1999, pág. 2.
98
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
α-diazoimina
R
N
N
H2N
N
Ph
159
R
N2
R
N
H2N
N
Ph
HN
Ph
N
H
160
N
R
Ciclização
Pseudopericíclica
HN
Ph
N
H
N
N
162
161
Esquema 78: Equilíbrio tautomérico seguido de um rearranjo de Dimroth
Esta metodologia foi explorada por vários grupos de pesquisa para a obtenção de
derivados 1,2,3-triazóis com diferentes atividade biológicas 141,142 e na preparação de
nucleosídeos reversos triazólicos 143 (Esquema 79).
N2
R
NH2
O
O
O
O O
163 ou 164
O
R
N
MeOH /H2O (2:1),
AcOH
O
O
135b
O
O
O
O O
Diazoacetilacetona
N2
N2
H
O
O
163
O
R
O O
165a, R = R = H, 38%
165b, R = R = CH3, 30%
Diazomalonaldeido
H
N
N
N
R
O
H3C
CH3
O
O
164
Esquema 79: Síntese de nucleosídeos reversos triazólicos
Um dos processos mais recentes para a síntese de triazóis, baseado na
metodologia [2N+1N], mas com inversão da ordem de introdução dos átomos de
141. Dabak, K.; Sezer, O.; Akar, A.; Anaç, O.; “Synthesis and investigation of tuberculosis inhibition
activities of some 1,2,3-triazole derivatives”; Eur. J. Med. Chem.; 2003; 38 (2); 215-218.
142. Cunha, A. C.; Figueiredo, J. M.; Tributino, J. L. M.; Miranda, A. L. P.; Castro, H. C.; Zingali, R. B.;
Fraga, C. A. M.; de Souza, M. C. B. V.; Ferreira, V. F.; Barreiro, E. J.; “Antiplatelet properties of novel
N-substituted-phenyl-1,2,3-triazole-4-acylydrazone derivates”; Bioorg. Med. Chem.; 2003; 11 (9); 20512059.
143. Cunha, A. C.; Pereira, L. O. R.; Souza, R. O. P.; de Souza, M. C. B. V.; Ferreira, V. F.; “Synthesis of
4-Acyl-1H-1,2,3-Triazolic Nucleosides”; Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids; 2001; 20 (8); 15551569.
99
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
nitrogênio, foi desenvolvida por Ferreira e colaboradores129,140. Nesta nova metodologia
utilizam-se agentes de transferências de diazo 144,145 com a finalidade de ceder o grupo
diazo (2N) para uma enamina (1N) previamente formada (Esquema 80).
O
R1
H3C
R2
NH O
1) NaH, CH3CN
R2
2) R3N3, CH3CN
166a, R1 = Bn, R2 = CH3
166b, R1 = Ph, R2 = CH3
166c, R1 = Bu, R2 = CH3
N
N
N
R1
CH3
167a, R1 = Bn, R2 = CH3, 97% (R3 = Ms)
167b, R1 = Ph, R2 = CH3, 40% (R3 = Ts)
167c, R1 = Bu, R2 = CH3, 79% (R3 = Ms)
Esquema 80: Síntese de triazóis por transferência de diazo
Este procedimento tem sido aplicado com sucesso na síntese de nucleosídeos
reversos triazólicos143 (Esquema 81).
144. a) Wolf, A. W.; Hendrickson, J. B.; “The direct introduction of the diazo function in organic
synthesis”; J. Org. Chem.; 1968; 33 (9); 3610-3618. b) Taber, D.F.; Ruckle, R.E.; Hennessy, M.J.;
“Methyl azide: A superior reagent for diazo transfer”; J. Org. Chem.; 1986; 51 (21); 4077- 4078.
145. a) Melo, J. O. F.; Rattom, P. M.; Augusti, R.; Donnici, C. L.; “Preparation of novel 1,2,3-triazoles
and a comparative study involving two recent methods for 1,2,3-triazole synthesis”; Synthetic Commun.;
2004; 34 (2); 369-376. b) Melo, J. O. F.; Donnici, C. L.; Augusti, R.; Lopes, M. T. P.; Mikchailovskii, A.
G.; “Synthesis of novel and Hardly-obtainable 1,2,3-triazoles with potential antitumoral activity by a
diazo-transfer reaction from 5,7-dinitro-3-diazo-1,3-dihydro-2H-indol-2-one to enaminones”; Heterocycl.
Commun.; 2003; 9 (3); 235-238.
100
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
CH3
H2N
OCH3
O
O
R
O
CH3
H3C
N
H
97 ou 167
OCH3
O
O
O
K-10, 24h, t.a
O
101a, R = CH3 - 60%
168, R = OEt - 50%
135a
NaH, CH3CN
MsN3, 24h t.a
N N
O
R
N
O
CH3 OH
OCH3
OH
170a, R = CH3, 70%
170b, R = OEt, 75%
N N
I2, CH3OH
10h, 70 ºC
N
O
R
CH3 O
OCH3
O
O
169a, R = CH3, 74%
169b, R = OEt, 70%
Esquema 81: Síntese de nucleosídeos reversos triazólicos utilizando a metodologia de transferência de
diazo
O interesse em derivados 1,2,3-triazólicos pela área farmacológica deve-se ao
fato destes compostos serem bioisósteros dos anéis heterocíclicos imidazólico, 1,2,4triazólico e tetrazólico, encontrados em substâncias com atividades farmacológicas
diversas, como antifúngica, antidepressiva, antiviral, antitumoral e anti-hipertensiva.
Os 1,2,3-triazóis e seus derivados representam uma classe de compostos em
desenvolvimento no campo da química moderna de heterociclos. 1,2,3-triazóis são
substâncias de origem sintética 146 e com múltiplas aplicações. Exibem atividade
biológica variadas, incluindo atividades anti-HIV 147 e antiviral 148 em geral,
antimicrobiano 149, antiepilética 150, antitumoral 151, antifúngica 152, antitrombótica142,
146. Katrinski, A. R.; Ress, C. W.; In Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The structure, Reactions,
Synthesis and Uses of Heterocyclic Compound; 1984; Vol 5; Pergamon Press Ltd.; NY; p. 669-732.
147. a) Alvarez, R.; Velazquez, S.; San-Felix, A.; Aquaro, S.; Clerq, E. D.; Perno, C. -F.; Karlsson, A.;
Balzrini, J.; Camaraza, M. J.; “1,2,3-Triazole-[2',5'-bis-o-(tert-butyldimethylsilyl)-beta-D-ribofuranosyl]3'-spiro-5''-(4''-amino-1'',2''-oxathiol 2'',2''-dioxide) (TSAO) analogs - synthesis and anti-HIV-1 activity”;
J. Med. Chem.; 1994; 37 (24); 4185-4194. b) Talekar, R. R.; Wightman, R. H.; “Synthesis of some
pyrrolo[2,3-d]pyrimidine and 1,2,3-triazole isonucleosides”; Tetrahedron; 1997; 53 (10); 3831-3842.
148. Xia, Y.; Fan, Z. J.; Yao, J. H.; Liao, Q.; Li, W.; Qu, F. Q.; Peng, L.; “Discovery of bitriazolyl
compounds as novel antiviral candidates for combating the tobacco mosaic virus”; Bioorg. Med. Chem.
Lett.; 2006; 16 (10); 2693-2698.
149. a) Genin, M. J.; Alwine, D. A.; Anderson, D. J.; Barbachyn, M. R.; Emmert, E.; Garmon, S. A.;
Graber, D. R.; Grega, K. C.; Hester, J. B.; Hutchinson, D. K.; Morris, J.; Reischer, R. J.; Ford, C. W.;
Zurenko, G. E.; Hamel, J. C.; Schaadt, R. D.; Stapert, D.; Yagi, B. H.; “Substituent effects on the
antibacterial activity of nitrogen-carbon-linked (azolylphenyl)oxazolidinones with expanded activity
101
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
antituberculostática 153 e imunoestimulante 154. São ainda empregados como corantes,
inibidores de corrosão, materiais fotográficos e também como fungicidas, herbicidas e
inseticidas.
Em continuidade aos objetivos traçados e utilizando-se os β-enaminoésteres
100a-g obtidos anteriormente, partiu-se para a preparação dos compostos 1,2,3triazólicos derivados de carboidratos 104a-g e 105a-g.
A metodologia empregada para obtenção destes triazóis foi a de ciclização
[2N+1N] explorada anteriormente pelo nosso grupo de pesquisa129,140, usando-se a
mesilazida com reagente de transferência de grupo diazo144. No Esquema 82 está
mostrada a rota que foi estabelecida para este estudo.
against the fastidious gram-negative organisms haemophilus influenzae and moraxella catarrhalis”; J.
Med. Chem.; 2000; 43 (5); 953-970. b) Coultan, S.; François, I.; “Synthesis of (5R) (E)-6-[(1-methyl1,2,3-triazol-4-yl)methylene]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid, a novel carbapenem
derivative, from 6-aminopenicillanic acid”; Tetrahedron Lett.; 1989; 30 (23); 3117-3120. c) Eby, P.;
Cumming, M. D.; Phillips, O. A.; Czajkowski, D. P.; Singh, M. P.; Spevak, P.; Micetich, R. G.; Maiti, S.
N.; “β-Lactamase Inhibitors: Synthesis and in vitro Evaluation of 6-[(1-Substituted1,2,3-Triazol-4yl)methylene]penicillanic Acid Sulfones”; Heterocycles; 1995; 42 (2); 653-668.
150. Palhagen, S.; Canger, R.; Henriksen, O.; van Parys, J. A.; Riviere, M. -E.; Karolchyk, M. A.;
Rufinamide; “A double-blind, placebo-controlled proof of principle trial in patients with epilepsy”;
Epilepsy Res.; 2001; 43 (2); 115-124.
151. a) Hager, C.; Miethchen, R.; Reinke, H.; “Organofluorine compounds and fluorinating agents, Part
26 New reversed nucleosides - perfluoroalkyl substituted 1,2,3-triazoles linked to D-galactose and Daltrose”; J. Fluorine Chem.; 2000; 104 (2); 135-142. b) Saravanan, N.; Yusuff, K. K. M.; “ New
complexes of iron(III), cobalt(II), nickel(II) and copper(II) with 2-phenyl-1,2,3-triazole-4-carboxalidene2-aminophenol”; Transition Met. Chem.; 1996; 21 (5); 464-468. c) Masiero, L.; Figg, W. D.; Kohn, E. C.;
“ New anti-angiogenesis agents: review of the clinical experience with carboxyamido-triazole (CAI),
thalidomide, TNP-470 and interleukin-12”; Angiogenesis; 1997; 1 (1); 23-35. d) Guo, L.; Li, Z. S.; Wang,
H. L.; Ye, C. Y.; Zhang, D. C.; “ Carboxyamido-triazole inhibits proliferation of human breast cancer
cells via G(2)/M cell cycle arrest and apoptosis”; Eur. J. Pharmacol.; 2006; 538 (1-3); 15-22. e) Wan, Q.;
Chen, J. H.; Chen, G.; Danishefsky, S. J.; “A Potentially valuable advance in the synthesis of
carbohydrate-based anticancer vaccines through extended cycloaddition chemistry”; J. Org. Chem.; 2006;
71 (21); 8244-8249. f) Kallander, L. S.; Lu, Q.; Chen, W.; Tomaszek, T.; Yang, G.; Tew, D.; Meek, T.
D.; Hofmann, G. A.; Schulz-Pritchard, C. K.; Smith, W. W.; Janson, C. A.; Ryan, M. D.; Zhang, G.-F.;
Johanson, K. O.; Kirkpatrick, R. B.; Ho, T. F.; Fisher, P. W.; Mattern, M. R.; Johnson, R. K.; Hansbury,
M. J.; Winkler, J. D.; Ward, K. W.; Veber, D. F.; Thompson, S. K.; “4-Aryl-1,2,3-triazole: A novel
template for a reversible methionine aminopeptidase 2 inhibitor, optimized to inhibit angiogenesis in
vivo”; J. Med. Chem.; 2005; 48 (18); 5644-5647. g) Cheng, Z. Y.; Li, W. J.; He, F.; Zhou, J. M.; Zhu, X.
F.; “Synthesis and biological evaluation of 4-aryl-5-cyano-2H-1,2,3-triazoles as inhibitor of HER2
tyrosine kinase”; Bioorg. Med. Chem.; 2007; 15 (3); 1533-1538.
152. Pore, V. S.; Aher, N. G.; Kumar, M.; Shukla, P. K.; “Design and synthesis of fluconazole/bile acid
conjugate using click reaction”; Tetrahedron; 2006; 62 (48); 11178-11186.
153. Costa, M. S.; Boechat, N.; Rangel, E. A.; da Silva, F. C.; de Souza, A. M. T.; Rodrigues, C. R.;
Castro, H. C.; Junior, I. N.; Lourenço, M. C. S.; Wardell, S. M. S. V.; Ferreira, V. F.; “Synthesis,
tuberculosis inhibitory activity, and SAR study of N-substituted-phenyl-1,2,3-triazole derivatives”;
Bioorg. Med. Chem.; 2006; 14 (24); 8644-8653.
154. Lee, T.; Cho, M.; Ko, S. Y.; Youn, H. J.; Baek, D. J.; Cho, W. J.; Kang, C. Y.; Kim, S.; “Synthesis
and evaluation of 1,2,3-triazole containing analogues of the immunostimulant alpha-GalCer”; J. Med.
Chem.; 2007; 50 (3); 585-589.
102
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
MsN3, NaH
NH O
OR2
100a-g
N
N
N
CH3CN, 48h, t.a.
104a-g
OR1
O
104a, R2 = a
104b, R2 = b
O
O
OCH3
O
O
O O
R2=
O
O
O O
O
O
O
b
c
a
O O
O
O
O
O O
O
O
OO
O
d
104c, R2 = c
104d, R2 = d
104e, R2 = e
104f, R2 = f
104g, R2 = g
O
OBn
O
O
O
O
e
g O
f
Esquema 82: Rota de preparação dos derivados 1,2,3-triazólicos 104a-g
Inicialmente, a um balão de fundo redondo contendo uma solução de 4,0
equivalentes de hidreto de sódio e acetonitrila seca foi adicionado o β-enaminoéster
100a-g dissolvido em acetonitrila anidra. A mistura foi submetida a agitação magnética
durante 30 minutos e em seguida, adicionou-se, lentamente, 3,0 equivalentes de
mesilazida dissolvida em CH3CN. O sistema foi mantido sob agitação magnética por
mais 48 horas. Após este período, foi adicionada, ao meio reacional, água destilada até
dissolução completa do resíduo sólido. O produto desejado foi extraído com
clorofórmio e a fase orgânica foi lavada com água, seca com sulfato de magnésio anidro
e evaporada sob pressão reduzida em evaporador rotatório. Obteve-se os derivados
1,2,3-triazólicos 104a-d e 104g como um óleo amarelo claro e 104e (P.F. = 164-165 ºC)
e 104f (P.F. = 97-98 ºC) na forma de um sólido amarelo claro. A seguir, a Tabela 11
apresenta os rendimentos das reações e os valores das rotações ótica específica dos
produtos.
103
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Tabela 11: Resultados obtidos na obtenção dos triazóis 104a-g
Entrada
Produto
1
O
N
N N
OCH3
O
Rendimento (%)
Rotação Ótica
92
[α] D20 – 33 (c 1.5, CHCl3)
50
[α] D20 – 40 (c 1.5, CHCl3)
50
[α] D20 – 30 (c 1.6, CHCl3)
70
[α] D20 – 14 (c 1.6, CHCl3)
80
[α] D20 – 105 (c 1.6, CHCl3)
50
[α] D20 + 83 (c 1.5, CHCl3)
70
[α] D20 – 25 (c 1.5, CHCl3)
O
O
O
104a
N
N
N
2
O
O
O
O
O
O
O
104b
N N
N
O
O
3
O
O
O
O
O
N
N
N
O
4
O
O
O
104c
O
O
O
104d
O
5
O
O
N N
N
O
O
O
O
104e
O
O
6
O
N
N
N
O
O
O
104f
O
7
N
N
N
O
O
O
OBn
O
O
104g
Analisando-se os dados mostrados nesta Tabela 11, pode-se constatar que os
rendimentos reacionais variaram de moderados a muito bons, sendo o melhor aquele
obtido para o produto 104a. Estes derivados 1,2,3-triazólicos foram caracterizados por
104
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
espectroscopia de RMN de 1H e de 13C e infravermelho. Nos espectros de RMN de 1H
pode-se destacar o desaparecimento do sinal NH tripleto existente antes no espectro do
β-enaminoéster em 8,90 ppm, e do sinal do hidrogênio olefínico α-carbonílico em 4,61
ppm. Observam-se ainda a desblindagem dos hidrogênios metilênicos do grupamento
benzílico cujo deslocamento químico passou de 4,51 ppm para 5,50 ppm, conforme
exemplificado para os derivados do diacetonídeo da alose 100f e 104f na figura 16
(300,00 MHz, solvente: CDCl3, padrão de referência: TMS).
Figura 16: Expansões dos espectros de RMN de 1H de 100f e 104f
Visando a realização de ensaios de atividade biológica, em seguida foi feita a
desproteção das hidroxilas da unidade de carboidrato aumento assim a solubilidade
desses triazóis em solventes polares, especialmente em água (Esquema 84).
105
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
N
N
N
104a-g
TFA/H2O (1:1)
N
N
N
105a-g
t.a., 48h
OR1
O
OR2
O
OH
O
a
R2=
OH
O OH
HO OH
b
OH
OH OH
OH
O
OH
HO
HO
d
c
OH
OH
105c, R2 = c
105d, R2 = d
OH
OH OH
HO
O
105a, R2 = a
105b, R2 = b
O
HO
O
OH
HO OH
e
f
OH
O
OBn
g
105e, R2 = e
OH
OH
105f, R2 = f
105g, R2 = g
Esquema 83: Rota de preparação dos derivados 1,2,3-triazólicos 105a-g
A remoção dos grupamentos isopropilidênicos foi efetuada por metodologia já
conhecida 155 na qual os derivados 1,2,3-triazólicos 104a-g foram adicionados em balão
contendo uma solução de TFA/H2O (1:1). O sistema foi submetido a agitação
magnética, durante 48 horas e, em seguida, o solvente foi removido em bomba de alto
vácuo e os derivados 1,2,3-triazólicos foram isolados como um óleo marrom, em
rendimentos quantitativos.
Os derivados 1,2,3-triazólicos 105a-g foram obtidos como uma mistura de seus
anômeros α e β e observou-se que 105c e 105f quem contém os radicais D-glicose (1) e
D-alose (7), respectivamente, em suas estruturas apresentaram-se nas suas formas α e βpirânicas. A figura 15 mostra a expansão de uma região do espectro de ressonância
magnética nuclear de hidrogênio da mistura α e β-pirânica do composto 1,2,3-triazólico
derivado da D-glicose (105c). Pode-se observar um dubleto em 5,11 ppm (J = 9,3 Hz)
relativo ao hidrogênio anomérico α e um dubleto em 4,56 ppm (J = 7,6 Hz)
correspondente ao hidrogênio anomérico β.
155. Winans, K. A.; Bertozzi, C. R.; “An inhibitor of the human UDP-GlcNAc 4-epimerase identified
from a uridine-based library: A strategy to inhibit O-linked glycosylation”; Chem. Biol.; 2002; 9 (1); 113129.
106
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Figura 17: Expansão do espectro de ressonância magnética nuclear de 1H de 105c
As substâncias 104 e 105 foram submetidas à avaliação da atividade biológica,
em sistemas acelulares e in vitro, investigando-se possíveis efeitos inibitórios frente das
mesmas à atividade da enzima de células Transcriptase Reversa do vírus HIV-1 e os
efeitos citotóxicos, utilizando-se culturas. Os ensaios foram realizados no Instituto de
Biologia da Universidade Federal Fluminense, no Laboratório de Virologia, sob a
supervisão da Professora Izabel Christina de Palmer Paixão Frugulhetti.
Foram efetuados testes de porcentagem de inibição da atividade da enzima
transcriptase reversa do HIV-1, utilizando-se as substâncias na concentração de 50
μM 156. Os valores de CC50 157 também foram determinados e para as substâncias mais
ativas (%inibição > 60%) foram realizados testes de IC50 (número de repetições igual a
cinco, n = 5) 158, conforme mostrado na tabela 12.
Analisando-se os dados contidos nesta tabela pode-se observar que dentre as
substâncias 104a-g e 105a-g os derivados 1,2,3-triazólicos 104a, 104d e 104g
apresentaram uma expressiva atividade inibitória da enzima transcriptase reversa do
vírus HIV-1: 63,6%, 64,7% e 65,4% (Entradas 1, 4 e 7), respectivamente, na
concentração de 50 μM. O padrão de verificação foi o AZT (Entrada 15), que
apresentou inibição de 94,3%, na mesma concentração. Observou-se também que as
156. Porcentagem de inibição a 50 μM é a porcentagem de inibição da atividade da enzima Transcriptase
Reversa a uma concentração de 50 μM.
157. Concentração CC50 é a concentração da droga capaz de inibir 50% a viabilidade celular ou
citotoxicidade.
158. Concentração IC50 é a concentração da droga capaz de inibir 50% a atividade da enzima
Transcriptase Reversa (in vitro).
107
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
substâncias 104a e 104g apresentaram valores de IC50 expressivos (2,2 ± 0,8 μM e 1,98
± 0,4 μM respectivamente) e excelente viabilidade celular (CC50) com valores maiores
de 500 μM (Entradas 1 e 7).
Tabela 12: Resultado dos testes contra transcriptase reversa do vírus HIV dos 1,2,3-triazóis 104 e 105
Entrada
1,2,3-triazol
1
O
N
N N
OCH3
O
% Inibição (50 μM)
CC50 (μM)
IC50 (μM)
63,6
837,45
2,2 ± 0,8
28,8
123,42
N.R.
3,0
3529,00
N.R.
64,7
208,37
5,0 ± 0,5
43,5
2745,47
N.R.
47,9
3382,47
N.R.
65,4
724,06
1,98 ± 0,4
O
O
O
104a
N
2
O
N
O
N
O
O
O
O
O
104b
O
O
3
O
N
N
N
O
O
O
104c
O
N N
N
4
O
O
O
O
O
O
O
O
5
O
O
N N
N
O
O
O
104d
O
104e
N
O
6
O
N
O
O
O
O
N
O
104f
7
N
N
N
O
O
O
OBn
O
O
104g
108
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
8
O
N
N N
O
1172,64
N.R.
45,6
25640,55
N.R.
14,0
1437,50
N.R.
35.9
1798,60
N.R.
45,6
648,90
N.R.
35,8
800,45
N.R.
36,2
596,00
N.R.
94,3
126,00
0,01 ± 0,8
O
105a
OH OH
N
9
33,2
OH
N
O
N
OH
OH
O
O
HO
OH
105b
OH
HO
O
O
10
OH
O
OH
N
N N
105c
OH
11
N
N
N
OH
O
OH
O
12
O
HO
O
105d
OH
O
HO
OH
OH
N N
N
O
105e
O
HO
OH
14
N
N
N
OH
OHO
O
13
N
N
N
O
O
105f
O
OBn
OH
15
AZT
OH
105g
Comparando-se as atividades da enzima transcriptase reversa do vírus HIV-1
tratadas com os derivados 1,2,3-triazólicos derivados de acetonídeos 104a, 104d e 104g
(Entradas 1, 4 e 7) com as de seus análogos 105a, 105d e 105g (Entradas 8, 11 e 14)
observou-se que os 1,2,3-triazóis glicoconjugados derivatizados foram mais ativos do
que os 1,2,3-triazóis derivados de carboidratos nativos demonstrando que a
109
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
lipofilicidade dessas substâncias é um dos possíveis fatores que podem contribuir para a
atividade inibitória desses compostos.
A ausência de uma enzima análoga à RT em células humanas e o conhecimento
prévio de inibidores de RT, utilizados no tratamento de retroviroses animais tornaram a
inibição da RT o alvo terapêutico óbvio para o tratamento da infecção por HIV 159.
Atualmente, no mercado, existem sete medicamentos nucleosídeo-nucleotídeo
capazes de inibir a enzima transcriptase reversa 160: AZT (zidovudina), d4T (stavudina),
ddC (zalcitabina), 3TC (lamivudina), ddI (didadosina), ABC (abacavir) e tenofovir
diisopropil (viread) (Figura 18) 161.
159. a) Peçanha, E. P.; Antunes, O. A. C.; “Estratégias farmacológicas para a terapia anti-AIDS”; Quim.
Nova; 2002; 25 (6B); 1108-1116. b) Shimada, M.; Hosaka, H.; Takaku, H.; Smith, J. S.; Roth, M. J.;
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160. de Souza, M. V. N.; de Almeida, M. V.; “Drogas anti-HIV: passado, presente e perspectivas
futuras”; Quim. Nova; 2003; 26 (3); 366-372.
161. a) De Clercq, E.; “Structures and activities of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
(NNRTIs)”; Med. Mal. Infect.; 2000; 30 (7); 421-430. b) Tavel, J. A.; Miller, K. D.; Masur, H.; “Guide to
major clinical trials of antiretroviral therapy in human immunodeficiency virus-infected patients: Protease
inhibitors, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, and nucleotide reverse transcriptase
inhibitors”; Clin. Infect. Dis.; 1999; 28 (3); 643-676. c) De Clercq, E.; “New acquisitions in the
development of anti-HIV agents”; Antiviral Res.; 1989; 12 (1); 1-19. d) De Clercq, E.; “New
developments in anti-HIV chemotherapy”; Biochim. Biophys. Acta; 2002; 1587 (2-3); 258-275. e) De
Clercq, E.; “Antiviral drugs: current state of the art”; J. Clin. Virol.; 2001; 22 (1); 73-89. f) Li, X. L.;
Chan, K.; “Transport, metabolism and elimination mechanisms of anti-HIV agents”; Adv. Drug Delivery
Rev.; 1999; 39 (1-3); 81-103. g) De Clercq, E.; “Development of resistance of human immunodeficiency
virus (HIV) to anti-HIV agents: how to prevent the problem?”; Int. J. Antimicrob. Agents; 1997; 9 (1); 2136. h) Huff, J. R.; “Abacavir sulfate”; Bioorg. Med. Chem.; 1999; 7 (12); 2667-2669. i) Schultze, L. M.;
Chapman, H. H.; Dubree, J. P.; Jones, R. J.; Kent, K. M.; Lee, T. T.; Louie, M. S.; Postich, M. J.; Prisbe,
E. J.; Rodhloff, J. C.; Yu, R. H.; “Practical synthesis of the anti-HIV drug, PMPA”; Tetrahedron Lett.;
1998; 39 (14); 1853-1856. j) De Clercq, E.; “Toward Improved Anti-HIV Chemotherapy: Therapeutic
Strategies for Intervention with HIV Infections”; J. Med. Chem.; 1995; 38 (14); 2491-2517. k) De Clercq,
E.; “New Approaches toward Anti-HIV Chemotherapy”; J. Med. Chem.; 2005; 48 (5); 1297-1313.
110
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
O
CH3
HN
O
HO
O
N
NH2
CH3
N
O
HO
O
N
HO
O
NH2
N
O
N
N
O
HO
O
N
S
O
N3
170, AZT
Zidovudina
171, d4T
Stavudina
172, ddC
Zalcitabina
173, 3TC
Lamivudina
NH2
O
N
HN
HO
NH
N
O
N
N
N
H2N
HO
N
N
O
175, ABC
Abacavir
N
N
O
O
O
O
O
174, ddI
Didadosina
N
N
OO
P
O
O
CH3
176
Tenofovir diisopropil
Viread
Figura 18: Medicamentos nucleosídeo-nucleotídeo disponíveis no mercado capazes de inibir a enzima
transcriptase reversa
Para que os nucleosídeos tenham atividade inibitória na enzima transcriptase
reversa, eles necessitam ser fosforilados pelas enzimas celulares chamadas de quinases.
Após fosforilação, são incorporados ao RNA e então interrompem a replicação viral 162.
Dentre os análogos de nucleosídeos utilizados na clínica médica encontram-se os
fármacos 170-176, onde o único que já um tipo de fosforilação é Tenofovir (176).
Novos possíveis medicamentos anti-HIV inibidores da enzima transcriptase
reversa baseados na analogia nucleosídeo-nucleotídeo (IsTRN), estão em fase de testes
clínicos (Figura 19)161. O BCCH-10652 (177, dOTC) demonstrou ter atividade anti-HIV
e, apesar de sua similaridade estrutural com o 3TC (173), se mostrou ativo contra o
vírus HIV-1 resistente a este último medicamento. O (-)-FTC (178) está em fase de
testes clínicos do tipo III para o vírus HIV e fase II para o vírus da hepatite tipo B
162. a) Clair, S.; Richards, C. A.; Spector, T.; Weinhold, K. J.; Miller, W. H.; Langlois, A. J.; Furman, P.
A.; “3’-Azido-3’-deoxythymidine triphosphate as an inhibitor and substrate of purified human
immunodeficiency virus reverse transcriptase”; Antimicrob. Agents Chemother.; 1987; 31 (12); 19721977. b) Huang, P.; Farquhar, D.; Plunkett, W.; “Selective action of 3’-azido-3’-deoxythymidine-5’triphosphate on viral reverse transcriptases and human DNA-polymerases”; J. Biol. Chem.; 1990; 265
(20); 11914-11918. c) Ikemoto, T.; Nishiguchi, A.; Mitsudera, H.; Wakimasu, M.; Tomimatsu, K.;
“Convenient efficient synthesis of TAK-779, a nonpeptide CCR5 antagonist: development of preparation
of various ammonium salts using trialkylphosphite and N-halogenosuccinimide”; Tetrahedron; 2001; 57
(8); 1525-1529.
111
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
(BHV), sendo considerado como um forte candidato para se incorporar ao coquetel antiHIV, assim como no combate a infecções causadas pelo vírus da hepatite tipo B. O
ciclosaligenil d4TMP (179) e o d4T (180) ariloxi-fosforamida possuem potente
atividade anti-HIV contra o HIV-1 resistente, estando em fase de testes clínicos do tipo
I. O bis(POM)-PMEA (181, adefovir dipivoxil) está em fase de testes III contra o HIV e
o BHV. O fosfotriester bis-(S-acetil-2-tioetil) do ddA [bis(SATE)ddAMP] se mostra
1000 vezes mais potente contra o vírus HIV-1 que o ddA. O amdoxovir [DAPD, (-)-βD-2,6-diaminopurina dioxolano] (182) foi ativo contra vírus HIV-1 resistentes ao AZT
(170) e ao 3TC (173), estando em fase II de testes clínicos.
NH2
N
O
HO
O
NH2
N
O
HO
S
HN
F
N
O
O
P
O
O
O
N
S
O
CH3
O
N
O
H3CO
O
P
N
H
H3C
O
O
CH3
HN
O
O
N
O
O
N3
177, dOTC
180, d4T Ariloxi-fosforamidato
179, d4TMP
Ciclosaligenil
178, (-)-FTC
Emtricitabina
NH2
N
RO
O
P
RO
N
N
N
O
NH2
NH2
N
N
H2N
HO
N
O
N
O
181, R = CH2OCO(CH3)3
bis(POM)-PMEA
Adefovir dipivoxil
182, DAPD
Amdoxovir
N
N
O
H3C
S
H3C
S
O
O
P
O
O
N
O
N
O
183, R = CH2CH2SCOCH3
bis(SATE)ddAMP
Figura 19: Compostos anti-HIV inibidores da transcriptase reversa nucleosídeo-nucleotídeo (IsTRN) em
fase de testes clínicos
Atualmente, existem no mercado três medicamentos não nucleosídeonucleotídeos, capazes de inibir a enzima transcriptase reversa: nevirapina 163,
efavirenz 164 e delavirdina (Figura 20).
163. Grozinger, K. G.; Fuchs, V.; Hargrave, S.; Mauldin, J.; Vitous, C.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32,
259.
164. a) Cocuzza, A. J.; Chidester, D. R.; Cordova, B. C.; Klabe, R. M.; Jeffrey, S.; Diamond, S.; Weigelt,
C. A.; Ko, S. S.; Bacheler, L. T.; Erickson-Viitanen, S. K.; Rodgers, J. D.; “4,1-Benzoxazepinone
analogues of efavirenz (Sustiva (TM)) as HIV-1 reverse transcriptase inhibitors”; Bioorg. Med. Chem.
Lett.; 2001; 11 (11); 1389-1392. b) Cocuzza, A. J.; Chidester, D. R.; Cordova, B. C.; Jeffrey, S.; Parsons,
R. L.; Ko, S. S.; Bacheler, L. T.; Erickson-Viitanen, S; Trainor, G. L.; “Synthesis and evaluation of
efavirenz (Sustiva (TM)) analogues as HIV-1 reverse transcriptase inhibitors: Replacement of the
cyclopropylacetylene side chain”; Bioorg. Med. Chem. Lett.; 2001; 11 (9); 1177-1179.
112
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
H3C
H3CO2S
O
NH
HN
H3C
F3C
N
CH3
Cl
HN
N
H
184, Nevirapina
(Vitramune)
O
185, Efavirenz
HN
N
N
N
186, Delavirdina
Figura 20: Medicamentos não nucleosídeo-nucleotídeos disponíveis no mercado capazes de inibir a
enzima TR
Mais de 30 classes de diferentes compostos já foram identificadas como
inibidoras da transcriptase reversa da classe dos não nucleosídeo-nucleotídeo (IsTRNN).
Novos possíveis medicamentos anti-HIV do tipo IsTRNN estão em fase de testes
clínicos 165.
Contudo, existem poucos relatos na literatura sobre derivados 1,2,3-triazólicos
com atividade inibitória da enzima transcriptase reversa. Alvarez e colaboradores 166
sintetizaram alguns análogos não nucleosídeos do tipo Triazol-Silil-Amino-Oxatio
(TSAO) - 1,2,3-triazol-[2’,5’-bis-O-(-tert-butildimetilsilil)-β-D-ribofuranosil]-3’-espiro5’-(4’-amino-l”,2”-oxatio-2”,2”-dióxido) (Figura 21).
Estes análogos 1,2,3-triazólicos mostraram expressivos valores de inibição,
expresso em EC50 167, nas enzimas transcriptase reversa, obtidas de linhagens de células
CEM e MT-4, onde podem ser destacados os compostos 187b, 187g e 195 como os
mais ativos (Figura 21).
165. De Clercq, E.; “The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy
of HIV-1 infection”; Antiviral Res.; 1998; 38 (3); 153-179.
166. Alvarez, R.; Velazquez, S.; Sanfelix, A.; Aquaro, S.; DeClercq, E.; Perno, C. F.; Karlsson, A.;
Balzarini, J; Camarasa, M. J.; “1,2,3-Triazole-[2’,5’-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-beta-Dribofuranosyl]-3’-spiro-5”-(4”-amino-1”,2”-oxathiol-2”,2”-dioxide) (TSAO) analogs - Synthesis and antiHIV-1-activity”; J. Med. Chem.; 1994; 37 (24); 4185-4194.
167. Concentração EC50 é a concentração da droga capaz de inibir 50% a atividade da enzima
Transcriptase Reversa (in vivo).
113
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
N
R2
N
N
N
N
N
R1
N
N
R1
187a-k
a, R2 = CO2CH3
b, R2 = CO2Et
c, R2 = COCH3
d, R2 = CH(OEt)2
R2
N
R1
189
189a-b
e, R2 = CH2OCH3
f, R2 = CH2Br
g, R2 = (CH2)2CH3
h, R2 = (CH2)3CH3
COR
N
N
N
N
R1
R3
188a-j
N
N
N
N
R1
R2
N
R1
190, R = NH2
191, R = NHCH3
192, R = N(CH3)2
i, R2 = (CH2)3Cl
j, R2 = TMS
k, R2 = CH3
COR
193, R = NH2
194, R = NHCH3
195, R = N(CH3)2
EC50
TBSO
R1=
H2N
CEM
O
187b
O
S
O O
0,79
0,13
MT-4
0,54
0,39
1,30
0,20
0,12
0,012
OTBS
187g
195
0,92
0,06
0,06
Figura 21: 1,2,3-triazólicos Análogos TSAO com atividade contra transcriptase reversa
A unidade ribosídica (ou análogo) presente nas estruturas dos compostos antiHIV inibidores da transcriptase reversa nucleosídeo-nucleotídeo (IsTRN), nos análogos
não nucleosídeos TSAO e principalmente dos derivados 1,2,3-triazólicos 104a, 104d e
104g desempenha uma importante função na interação destes compostos com a enzima
transcriptase reversa. Contudo, similarmente aos análogos não nucleosídeos triazólicos
TSAO, o anel 1,2,3-triazol presente nos compostos 104a, 104d e 104g permite a
interação destes com os grupos funcionais polares presentes na enzima transcriptase
reversa que pode ter natureza eletrostática, lipofílica ou ligações de hidrogênio166
favorecendo sua atividade inibitória. Em adição, como já descrito anteriormente, os
compostos 1,2,3-triazólicos contendo a unidade carboidrato com suas hidroxilas livres
(nativos) 105a e 105g (derivados da ribose e xilose, respectivamente), mostraram-se
menos ativos do que seus análogos 104a e 104g (derivados dos monoacetonídeos da
ribose e xilose, respectivamente) demonstrando que a lipofilicidade dessas substâncias é
um fator importante na atividade inibitória desses compostos.
114
Conclusões e Perspectivas
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
6. Conclusões e Perspectivas
• Conclusões
Neste trabalho foram desenvolvidas três novas metodologias sintéticas: obtenção
de β-cetoésteres 99a-q derivados de carboidratos por reações de transesterificação com
álcoois derivados de acetonídeos (ou não) de carboidratos 10-15 e 94-96 promovidas
por aquecimento convencional ou aceleradas por microondas utilizando argilas naturais
como catalisadores; obtenção de β-enaminoésteres quirais derivados de carboidratos
100a-q em um único pote reacional utilizando argilas naturais como catalisadores;
obtenção de β-aminoésteres 102 e 103 quirais derivados de carboidratos por redução
quimio e diastereosseletiva de β-enaminoésteres quirais utilizando derivados de
carboidratos como auxiliares de quiralidade; e por último a preparação de 1,2,3-triazóis
glicoconjugados para avaliação de atividade inibitória da enzima transcriptase reversa
do vírus HIV. Por estas metodologias foram sintetizadas 84 substâncias das quais 50
destas são inéditas
A obtenção β-cetoésteres 99a-q derivados de carboidratos, via reações de
transesterificação com álcoois derivados de acetonídeos (ou não) de carboidratos 10-15
e 94-96 promovidas por aquecimento convencional, utilizando-se argilas dos tipos
esmectita, atapulgita e vermiculita como catalisadores mostrou-se bastante eficiente e
produziu os β-cetoésteres em bons rendimentos (50-99%). Em continuidade, o estudo
destas reações com estas argilas recuperadas e reutilizáveis mostrou-se bastante eficaz,
mostrando que estes catalisadores são ambientalmente recomendáveis. A adaptação do
forno de microondas doméstico com equipamento para refluxo na realização das
reações de transesterificação catalisadas por argilas naturais resultou numa redução do
tempo reacional em até 88% e a com rendimentos que variaram de bons a excelentes
(47-95%).
Foi desenvolvida uma metodologia de obtenção de β-enaminoésteres quirais
derivados de carboidratos 100a-q em um único pote reacional utilizando argilas naturais
como catalisadores em rendimentos que variaram entre 20-98% e ainda foram
estabelecidas condições reacionais para obtenção de β-iminoésteres fenílicos.
Foram estabelecidas condições reacionais para a obtenção dos β-aminoésteres a
partir da redução quimio e diastereosseletiva dos β-enaminoésteres quirais 100a-q
115
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
utilizando derivados de acetonídeos (ou não) de carboidratos como auxiliares de
quiralidade usando o NaBH(OAc)3 ou NaBH(OBz)3, ambos gerados in situ, como
agentes de redução para produzir β-aminoésteres quirais derivados de carboidratos 102
e 103 em rendimentos entre 50-99%. Os auxiliares de quiralidade 10-15 e 94-96
derivados de carboidratos não se mostraram eficientes na diastereosseleção da reação de
redução dos seus β-enaminoésteres, pois o maior excesso diastereoisomérico obtido foi
de 32% na redução do β-enaminoéster derivado da frutose 100d usando o NaBH(OAc)3
como agente redutor na qual gerou o β-aminoéster 102d.
A obtenção dos derivados 1,2,3-triazólicos 104a-g e 105a-g derivados de
carboidratos a partir dos β-enaminoésteres 100a-g usando a metodologia [2N + 1N],
mostrou-se eficiente. Os 1,2,3-triazóis 104a, 104d e 104g apresentaram uma expressiva
atividade inibitória da enzima Transcriptase Reversa do vírus HIV-1 com 63,6%, 64,7%
e 65,4%, respectivamente.
116
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
• Perspectivas
Como perspectiva geral para continuidade deste trabalho de tese sugere-se novos
estudos envolvendo derivados de carboidratos em síntese assimétrica como auxiliares
de quiralidade e catalisadores quirais, por exemplo, e ainda na síntese de substâncias
bioativas pelo nosso grupo de pesquisa.
Para
continuação
do
estudo
da
síntese
de
β-aminoésteres
diastereoisomericamente puros a partir da redução estereosseletiva de β-enaminoésteres
propõem-se
o
uso
do
derivado
5-metil-6-desoxi-α-glicopiranose13
contendo
grupamentos volumosos como o radical pivaloila ou t-butildimetilsilila nas posições 2’
e 3’ a fim de se aumentar a diastereosseleção da reação de redução de β-enaminoésteres
(Esquema 84).
NH
R1
NH
O
O
O
R3O
R3
O
OCH3
100v, R1 = CH3 e R3 = TBS
100w, R1 = Ph e R3 = TBS
100x, R1 = CH3 e R3 = Piv
100y, R1 = Ph e R3 = Piv
NaBH4, HOAc,
CH3CN
R1
O
O
O
R3O
R3
O
OCH3
102v, R1 = CH3 e R3 = TBS
102w, R1 = Ph e R3 = TBS
102x, R1 = CH3 e R3 = Piv
102y, R1 = Ph e R3 = Piv
Esquema 84: Obtenção de β-aminoésteres 102v-y utilizando outros carboidratos
Com isso, espera-se que o bloqueio da face Re provido por pelo radical R3
(pivaloila ou TBS) na posição 3’ promova a adição do hidreto seletivamente apenas pela
face Si, conforme exemplificado pelo Esquema 85, levando ao β-aminoéster 102v de
configuração R. A ausência de um grupo substituinte na posição C-6’ amplificaria a
diastereosseleção.
117
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
NH
OAc
OAc
B
NH O
H
H
O
O
O
Si
TBSO OCH3
O
NaBH4, HOAc,
O
O
TBSO
TBS
CH3CN
O
OCH3
100v
NH
O
O
O
TBSO
TBS
102v
O
OCH3
Esquema 85: Redução diastereosseletiva do β-enaminoéster 100v usando NaBH4/HOAc
Ainda nesta mesma linha de trabalho, outra perspectiva para incremento da
diastereosseletividade das reações de redução dos β-enaminoésteres derivados de
carboidratos 100a-q é a utilização de Zn(BH4)2 como agente redutor117 (Esquema 86).
As enaminas propostas anteriormente 100v-y também poderiam ser avaliadas com este
agente de redução.
Zn(BH4)2, THF
NH O
R1
102a, R1 = Me, R2 = a
102b, R1 = Me, R2 = b
NH O
R1
OR2
100a-q
OR2
102c, R1 = Me, R2 = c
102d, R1 = Me, R2 = d
102a-q
102e, R1 = Me, R2 = e
102f, R1 = Me, R2 = f
O
O
OCH3
O O
O
O
O O
R2=
O
O
O
O
c
a
O
O
O
OBn
O
f
OO
O
g O
O
O
O
d
102g, R1 = Me, R2 = g
102h, R1 = Me, R2 =h
e
102i, R1 = Me, R2 = i
102j, R1 = Ph, R2 = a
O
OCH3
O
O
O
O O
O
b
O O
O
h
O
BnO
HO
BnO
O
Bn
i
O
OCH3
102k, R1 = Ph, R2 = b
102l, R1 = Ph, R2 = c
102m, R1 = Ph, R2 = d
102n, R1 = Ph, R2 = e
102o, R1 = Ph, R2 = f
102p, R1 = Ph, R2 = g
102q, R1 = Ph, R2 = i
Esquema 86: Redução dos β-enaminoésteres 100a-q usando Zn(BH4)2 como agente redutor
118
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Espera-se que a coordenação do zinco com os oxigênios do radical de
carboidrato forneça uma rigidez conformacional ao estado de transição promovendo
assim a adição do hidreto principalmente pela face Re, conforme exemplificado no
esquema 87, levando ao β-aminoéster 102d de configuração R.
O
O
O
O
Zn(BH4)2
O
O
O
O
O
O
H
OO H B O
H H
N
H
Zn
Bn
H
H
B
H H
O
NHBn
THF
100d
O
O
O
O
NHBn
O
O
O
102d
Esquema 87: Redução diastereosseletiva do β-enaminoéster 100d usando Zn(BH4)2
Outra alternativa seria um estudo de hidrogenação catalítica dos βenaminoésteres 100a-q utilizando catalisador do ródio118,119 ou paládio 168 visando a
síntese de β-aminoésteres diastereoisomericamente puros (Esquema 88).
168. a) Dondoni, A.; Massi, A.; Minghini, E.; “A facile and general entry to C-glycosyl (R)- and (S)-bamino acid pairs from glycosyl cyanides through enamino ester intermediates”; Synlett, 2006; (4); 539542. b) Furukawa, M.; Okawara, T.; Noguchi, Y.; Terawaki, Y.; “Asymmetric syntheses of betaaminoacids by the reduction of enamines”; Chem. Phram. Bull.; 1979; 27 (9); 2223-2226.
119
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
NH O
R1
OR2
102a, R1 = Me, R2 = a
102b, R1 = Me, R2 = b
NH O
H2 (6atm), Tolueno
R1
Catalisador de Pd ou Rh
100a-q
OR2
102c, R1 = Me, R2 = c
102d, R1 = Me, R2 = d
102a-q
102e, R1 = Me, R2 = e
102f, R1 = Me, R2 = f
O
O
OCH3
O
O
O O
O
O
O O
c
O
O
O
OBn
O
f
O
g O
O O
O
O
O
d
102g, R1 = Me, R2 = g
102h, R1 = Me, R2 =h
e
102i, R1 = Me, R2 = i
102j, R1 = Ph, R2 = a
O
OCH3
O
O
O
OO
O
b
a
R2=
O
O O
O
O
h
O
BnO
HO
BnO
O
Bn
O
OCH3
i
102k, R1 = Ph, R2 = b
102l, R1 = Ph, R2 = c
102m, R1 = Ph, R2 = d
102n, R1 = Ph, R2 = e
102o, R1 = Ph, R2 = f
102p, R1 = Ph, R2 = g
102q, R1 = Ph, R2 = i
Esquema 88: Proposta de hidrogenação catalítica dos β-enaminoésteres 100a-q
Dando continuidade ao estudo farmacológico dos triazóis glicoconjugados 104 e
105 pretende-se ainda avaliá-los quanto a atividade anti-agregação plaquetária em
colaboração com a profª. Helena C. Castro (IB-UFF/Labiomol).
Tendo em vista que os análogos do TSAO citados anteriormente como os únicos
compostos 1,2,3-triazólicos relatados na literatura166 inibidores da enzima transcriptase
reversa do vírus HIV-1 pretende-se sintetizar e estudar o poder inibitório frente a
enzima transcriptase reversa de outros 1,2,3-triazóis contendo anel furânico em sua
estrutura.
120
Parte Experimental
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Fernando de Carvalho da Silva
7. Parte Experimental
7.1. Materiais e Métodos
A determinação estrutural das substâncias sintetizadas foi realizada através dos
métodos instrumentais de espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear de
Hidrogênio (RMN de 1H) e de carbono 13 (RMN de
13
C) a 300 e 75 MHz,
respectivamente, por Espectroscopia de Infravermelho (IV) e por espectroscopia de
massas. Os espectros de RMN foram obtidos em aparelho Varian Unity e os
deslocamentos químicos foram determinados utilizando-se TMS ou o solvente como
referência interna. Os valores destes deslocamentos foram referidos em partes por
milhão (ppm) em relação ao TMS e as constantes de acoplamento (J) em Hertz (Hz). As
áreas dos sinais foram obtidas por integração eletrônica, suas multiplicidades descritas
da seguinte forma: s-singlete; d-dublete; t-triplete; m-multiplete.
Os espectros na região do infravermelho foram obtidos em espectrofotômetro
Perkin-Elmer, modelo 1420 de feixe duplo, em pastilhas de KBr anidro ou em feixe
sobre janelas de NaCl. Os valores para as absorções foram expressos em número de
onda, utilizando como unidade o centímetro recíproco (cm-1).
Os espectros de massas foram realizados em aparelho do tipo Hewlett Packard
5985 instrumento de alta resolução, utilizando a técnica de impacto de elétrons (70 eV)
no laboratório do Prof. Dr. Marcos N. Eberlin (IQ – UNICAMP).
O processo de monitoramento das reações foi realizado através da cromatografia
em camada fina (c.c.f.), em cromatofolhas de sílica gel 60-F-254, com 0,2 mm de
espessura (ref. Merck 5554). Os eluentes foram preparados volume a volume (v/v) e a
visualização das substâncias foi efetuada por revelação com reagente sulfato de amônio
ou com solução etanólica de vanilina 3% em ácido sulfúrico. Para purificação de
substâncias por cromatografia em coluna foi utilizada silicagel 60 do tipo flash 230-400
Mesh ASTM (0,035-0,070 mm, ref. Acros Organics).
O ácido acético glacial empregado nos trabalhos experimentais foi submetido a
refluxo com anidrido crômico (CrO3) em uma proporção de 2,0 g para cada 100 mL do
121
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Fernando de Carvalho da Silva
ácido por 1 hora 169 e os demais solventes utilizados foram previamente tratados
conforme descrito na literatura 170. O hidreto de sódio e boro (Ref. Aldrich, 19,807-2) e
o cianohidreto de sódio e boro (Ref. Fluka, 71435) foram obtidos comercialmente.
As argilas utilizadas foram fornecidas pelo Centro de Tecnologia Mineral
(CETEM). Estas foram obtidas da Fazenda Bravo, no distrito de Boa Vista, Paraíba do
Sul. Em trabalhos anteriores no grupo68,113, estas foram submetidas a uma série de
etapas de preparação envolvendo operações de cominuição, homogeneização e
quarteamento. Foram feitas pilhas cônicas e triangulares para homogeneizar o material
e, após quarteá-lo em frações, obteve-se a amostra final com massa e granulometria
adequadas (0,1-0,15 mm) à realização das reações. Não foi realizado qualquer tipo de
tratamento ou ativação das argilas. Estas apresentaram as seguintes áreas superficiais
medida pelo método BET 171: esmectita 68,88 m2/g, atapulgita 49,30 m2/g e vermiculita
119,67 m2/g.
As determinações das rotações ópticas foram feitas em um polarímetro PerkinElmer 243B em cubeta de 1 dm, no laboratório do Prof. Dr. José Oswaldo Previato do
Instituto de Biofísica da UFRJ.
Para as reações em microondas, foi usado um forno da marca Eletrolux modelo
ME27F, convenientemente adaptado às condições de refluxo.
Os espectros dos compostos encontram-se gravados em um CD-ROM que está
anexado a esta tese.
7.1.1. Adaptação do forno de MO doméstico
O forno de MO utilizado em todos os experimentos é da marca Eletrolux®, 110
V, modelo ME27F, 28 L, com gerador de MO na faixa de freqüência de 2450 MHz.
Para execução dos experimentos de transesterificação em refluxo sob irradiação
de MO foi necessário efetuar-se um furo na parte superior do forno, exatamente no
centro de sua cuba. Este furo foi revestido internamente com um anel de cobre (Figura
169. Armareg, W. L. F.; Perrin, D. D.; “Purification of laboratory chemicals”; Pergamon Press: NY; 3ª
ed.; 1988.
170. Ferreira, V. F.; “Alguns aspectos sobre a secagem dos principais solventes orgânicos”; Quim. Nova;
1992; 15 (4); 348-351.
171. Clausen, L.; Fabricius, I.; “BET measurements: Outgassing of minerals”; J. Colloid Interface Sci.;
2000; 227 (1); 7-15.
122
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Fernando de Carvalho da Silva
2, Página 46). Para adaptação de um condensador de refluxo ao forno foi confeccionado
um adaptador de vidro, com 24 cm de comprimento e com conexões 24/40 (Figura 2a,
Página 46). É importante ressaltar que o condensador e o anel de cobre foram bem
ajustados, para evitar o vazamento de microondas. Para aumentar a segurança, os pontos
por onde passavam as conexões de vidro, foram vedados externamente com cola de
silicone, que além de impedir o possível vazamento de microondas, também é de fácil
remoção, e resiste a temperaturas superiores a 110oC. as reações também devem ser
realizadas no interior de capela fechada.
Com a finalidade de aumentar a vida útil do magnetron, adaptou-se uma
ventoinha de tamanho 12x12x2 cm acima do magnetron e foram feitos 88 furos de 0,50
cm de diâmetro na face lateral direita do forno, permitindo a saída do ar quente. A
alimentação da ventoinha foi feita através da fonte do aparelho (110 V) e era acionada
pelo botão liga/desliga, situado atrás da mesma.
Estes dois dispositivos, ventoinha e
conjunto de furos, conferiram maior refrigeração ao magnetron, evitando seu
desarmamento por superaquecimento pelo termostato do forno (Figura 2b, Página 46).
Confeccionou-se um tubo de vidro em forma de “U” (Figura 2, Página 46) pelo qual se
fez passar água tendo a função de absorver as microondas excedentes sendo esta
absorção regulada na medida em que se aumentava ou diminuía o volume de água no
tubo ou ainda em que se fazia o seu avanço ou recuo, tomando como base a face
posterior do interior do forno.
7.1.2. Mapeamento da posição do feixe de MO
A base inferior do forno, sem o prato giratório, foi totalmente coberta com uma
folha de papel de fax termo-sensível (Figura 4, Página 48) e fez-se irradiar microondas
na potência 100% do aparelho, durante 10 segundos.
7.1.3. Determinação da potência do forno de MO
A determinação da potência do forno de MO foi realizada pela medida indireta
da elevação da temperatura da água por um tempo estabelecido. Um bécher de 2 L
contendo 1L de água destilada foi posicionado exatamente no ponto assinalado no papel
123
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de fax (Figura 4, Página 48). O aquecimento foi realizado por 120 s, nos graus de
potência disponíveis no aparelho (10 a 100). A potência (P) foi determinada pela razão
entre a energia absorvida pela água (nCpΔT) e o tempo de irradiação (t), conforme a
equação - P = nCpΔT/t - na qual, “n” é o número de mols de água, neste caso 55,6 mols;
Cp é a capacidade calorífica molar da água (75,3 J K-1mol-1); ΔT é a variação de
temperatura observada e t é o tempo de irradiação (120 s).
7.1.4. Protocolo dos Testes Farmacológicos
Os testes farmacológicos foram realizados no laboratório de virologia da IBUFF pelo grupo da professora Izabel Christina de Palmer Paixão Frugulhetti.
7.1.5. Avaliação da atividade anti-HIV
a) Cultivo das bactérias Escherichia coli DH5α
O estoque bacteriano foi preparado a partir de culturas em fase estacionária de
crescimento. Após a adição de glicerol estéril (50%), a suspensão bacteriana foi
congelada a -70 °C. Para realização dos experimentos, foi retirada com auxilio de alça
de platina uma pequena alíquota da cultura congelada, e semeada sobre a superfície de
placa de Petri contendo meio NZYN-Agar (NZ amine, NaCl, Bacto Yest Extract,
MgSO4.7H2O, bacto-agar). As placas foram incubadas em estufa a 37 ºC, durante
aproximadamente 12 horas. Uma colônia foi retirada e inoculada em meio NZYN. A
cultura em suspensão foi incubada a 37 °C, sob agitação, durante um período de 12
horas.
b) Plasmídeo
O plasmídeo pUC12N contém a região codificante para a enzima transcriptase
reversa do vírus HIV-1, subunidade p66. A enzima transcriptase reversa foi obtida
124
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Fernando de Carvalho da Silva
através de sistema de expressão em Escherichia coli transformada com o plasmídeo
pUC12N 172.
c) Transformação de bactérias
O plasmídeo pUC12N foi utilizado para transformação das bactérias Escherichia
coli DH5α e posterior estocagem. Foi utilizada a técnica descrita por Mandel e Higa 173,
na qual as células competentes foram preparadas mediante tratamento com cloreto de
cálcio.
As bactérias foram cultivadas em meio de cultura NZYN a 37 °C, com agitação
durante 15 horas. A cultura foi diluída em meio NZYN na proporção de 1:50 e,
novamente, colocada para crescer até atingir a fase exponencial de crescimento
(DO600nm = 0,6). A seguir, 20 mL da cultura foram centrifugados a 5.000 rpm por 10
minutos a 4 °C (Centrífuga Sigma 3K30K). O precipitado foi ressuspenso e as bactérias
foram submetidas a uma centrifugação. Em seguida, o precipitado resultante foi
ressuspenso em 2 mL de CaCl2 100 mM gelado. Para a transformação, foram
misturados 0,1 mL da suspensão de células competentes com 2 μL do DNA de
plasmídeo (50 ng). A mistura de transformação foi mantida no gelo durante 30 minutos
e submetida a um choque térmico de 42 ºC por 90 segundos. A seguir as bactérias foram
espalhadas sobre placas contendo meio seletivo NZYN + Ampicilina (100 μg/mL) e
incubadas a 37" \s 12 ºC por 15 horas.
d) Isolamento e purificação da transcriptase reversa do HIV-1
A cultura de E. coli DH5α transformada com o plasmídeo pUC12N foi crescida
por 12 horas em incubadora com agitação orbital a 37 ºC. As células foram coletadas
por centrifugação a 10.000 rpm por 2 minutos (Centrífuga Sigma 3K30K) e o sedimento
lavado com tampão de lavagem (100mM NaCl, 20mM Tris-HCl, 20% de glicerol
(V/V), 1% Triton X-100, 1 mM EDTA, 2 mM ditiotreitol, 25 mM Tris-HCl, pH 8,0) e
172. Hizi, A.; McGill, C.; Hughes, H.; “Expression of soluble, enzymatically active, human
immunodeficiency virus reverse transcriptase in Escherichia coli and analysis of mutants”; Proc. Natl.
Acad. Sci. U. S. A.; 1988; 85 (4); 1218-1222.
173. Mandel, M.; Higa, A.; “Calcium-dependent bacteriophage DNA infection”; J. Mol. Biol.; 1970; 53
(1); 159-162.
125
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Fernando de Carvalho da Silva
mantidas a 4°C por 15 minutos. O material insolúvel foi removido por centrifugação a
10.000 rpm por 2 minutos e o sobrenadante foi imediatamente processado para a etapa
de purificação172.
A purificação foi realizada utilizando-se o sistema HPLC (Shimadzu Liquid
Chomatography System) e todo o procedimento foi realizado à temperatura ambiente
(18-20 ºC) com um fluxo de 1 mL/min, sem perda significativa da atividade enzimática.
e) Eletroforese em Gel de Poliacrilamida:
A partir das amostras de proteínas mantidas em tampão T∅ foram preparados
géis de eletroforese. As amostras foram analisadas em relação ao controle. As amostras
foram aquecidas por 100 ºC por 2 minutos e submetidas a um gel contendo 10% de
poliacrilamida, 0,1% de SDS e corado com azul de coomassie 0,1%. Em seguida, o gel
foi desidratado e submetido a um autorradiograma em filme X-KODAK.
Posteriormente, o perfil protéico foi analisado.
f) Avaliação da atividade polimerase da enzima transcriptase reversa
A mistura de reação para a atividade polimerase continha em 10 μl de reação: 50
mM de Tris-HCl, pH 7,8, 50 mM de KCl, 6 mM de MgCl2, 1 mM de ditiotreitol, 1
mg/ml de BSA, 5 μM de dTTP, 20 μCi/ml de [3H]dTTP (62 Ci/mmol), 0.20 DO de
poly (rA).o (dT) e 1 pmol da enzima. O tempo de incubação foi de 30 minutos a 37 °C,
e a reação foi interrompida pela adição de TCA 10%, contendo 20 mM de pirofosfato de
sódio. O precipitado foi então coletado em filtro Whatman GF/C e lavado com TCA
10%. A radioatividade foi determinada através de cintilação líquida.
g) Viabilidade Celular
A viabilidade celular foi determinada segundo o método de exclusão do corante
vital azul de Trypan 174. Neste teste, utilizou-se placas de 24 poços e os derivados 1,2,3-
174. Chen, K. S.; Katz, J.; “Zonation of glycogen and glucose syntheses, but not glycolysis, in rat liver”;
Biochem. J.; 255; 99-104.
126
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
triazólicos em diferentes concentrações que foram comparadas com o controle não
tratado. As células foram mantidas a 37 ºC e 5% de atm de CO2.
VIABILIDAD E =
VIÁVEIS
× 100
TOTAIS
Também foram realizados testes de citotoxicidade usando-se placas de 96 poços
de fundo chato, onde as monocamadas confluentes foram tratadas com as substâncias a
serem analisadas e após 72 h foi adicionado 5 mg/mL de MTT. Após 4 h de incubação a
37 ºC será adicionado 10 % de SDS e 0,01 N de HCl, e após 24 h os poços foram lidos
em leitor de Elisa em 540 e 650 nm.
7.2. Procedimentos para obtenção dos álcoois derivados de carboidratos 10-15 e
94-96
7.2.1. Obtenção do 1-O-metil-2,3-O-isopropilideno-β-D-ribofuranose (10)79
5
HO
O
4
3
O
10
OCH3
1
2
O
6
Em um balão de fundo redondo de 25 mL, imerso em um banho
de gelo, contendo uma solução de 1,0 g (5 mmols) de D-ribose
(2), 5 mL de acetona seca e 5 mL de metanol, foi adicionado,
lentamente, 0,5 mL de H2SO4 98%. A mistura foi submetida à
agitação magnética sob atmosfera de nitrogênio por 48 horas. Logo após, foi adicionado
NaHCO3 até se alcançar pH neutro. A mistura foi filtrada a vácuo e o solvente foi
evaporado sob pressão reduzida. A mistura foi dissolvida em 50 mL de acetato de etila e
a camada orgânica foi lavada com água (3 x 50 mL) e seca com sulfato de sódio anidro.
Após evaporação do solvente sob pressão reduzida em evaporador rotatório, obteve-se o
produto 10 como um óleo amarelo com 95% de rendimento (1,30 g). A substância foi
analisada pelas espectroscopias de massas, de RMN de 1H e de 13C e por infravermelho.
IV νmax (cm-1, filme): 3453 (OH); 1374 e 1382 (estiramentos de ligações C-H de
metilas geminais dos grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,32 (3H, s, CH3); 1,49 (3H, s, CH3); 3,43
(3H, s, OCH3); 4,97 (1H, s, H-1); 4,59 (1H, d, J = 6,1 Hz, H-2); 4,83 (1H, d, J = 6,1 Hz,
127
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H-3); 4,42 (1H, t, J = 2,9 Hz, H-4); 3,61 (1H, dd, J = 3,7 e 12,5 Hz, H-5); 3,69 (1H, dd,
J = 2,7 e 12,5 Hz, H-5’).
RMN de
13
C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,5 (CH3); 26,1 (CH3); 55,2
(OCH3); 109,7 (C-1); 85,6 (C-2); 81,3 (C-3); 88,1 (C-4); 63,7 (C-5); 111,9 (C-6).
7.2.2.
Obtenção
do
1,2:3,4-di-O-isopropilideno-α-D-galactopiranose
(11)79,122
O 7
5
6
1
HO
O O
4
O3 2
O
11
8
Em um balão de fundo redondo contendo 9,0 g (50 mmols) de Dgalactose (3), 200 mL de acetona seca e 20,0 g de (125 mmols)
de sulfato cúprico anidro foi adicionado, gota a gota, 1,0 mL de
ácido sulfúrico concentrado. A mistura foi mantida sob agitação
magnética por 24 horas, sendo monitorada através de c.c.f.. Após o término da reação,
filtrou-se a mistura reacional sob vácuo e a solução foi neutralizada com NaHCO3. Após
filtração, o solvente foi evaporado sob vácuo e o óleo resultante foi dissolvido em 100
mL de acetato de etila. A solução foi lavada com água (3 x 50 mL), e em seguida foi
seca com sulfato de sódio anidro. Obteve-se o diacetonídeo da galactose 11 na forma de
um óleo amarelo, com 80% de rendimento (10,4 g). A substância foi analisada por
espectroscopia de RMN de 1H e de 13C e de infravermelho.
IV (filme) νmáx. (cm-1): 3487 (OH); 1382 (estiramentos de ligações C-H das metilas
geminais dos grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,34 (6H, s, CH3); 1,35 (6H, s, CH3); 1,46
(3H, s, CH3); 1,54 (3H, s, CH3); 5,58 (1H, d, J = 5,1 Hz, H-1’); 4,34 (1H, dd, J = 5,1 e
2,4 Hz, H-2’); 4,28 (1H, dd, J = 7,8 e 1,5 Hz, H-4’); 3,90-3,81 (1H, m, H-5); 3,90- 3,81
(2H, m, H-6’ e H-6”).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,1 (CH3); 24,7 (CH3); 25,7 (CH3);
25,8 (CH3); 96,1 (C-1’); 70,3 (C-2’); 70,5 (C-3’); 71,3 (C-4’); 68,0 (C-5’); 62,0 (C-6’);
109,2 (C-7’); 108,5 (C-8’).
128
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7.2.3. Obtenção do 1,2:5,6-di-O-isopropilideno-α-D-glicofuranose (12)79
6
O
8 O
Em um balão de fundo redondo de 1000 mL, foi adicionada uma
5
O
OH
4
3
12
1
2 O
O 7
solução de D-Glicose (1) (10 g; 56,0 mmols), acetona seca (500
mL) e iodo (700 mg). A mistura foi mantida sob agitação
magnética e refluxo durante 6 horas. Em seguida, resfriou-se o
sistema até à temperatura ambiente e adicionou-se solução de tiossulfato de sódio 0,5 M
até descoloração do meio. Após evaporação do solvente a solução foi extraída com
diclorometano (3 x 100 mL) e as fases orgânicas foram combinadas e a solução
resultante foi lavada com água e foi seca com sulfato de sódio anidro. O produto foi
recristalizado com hexano à quente e carvão ativo. Obteve-se o diacetonídeo da glicose
12 na forma de cristais brancos com 80% de rendimento (11,6 g) e p.f. 108-109 ºC (p.f.
107-108 ºC81). A substância foi analisada por espectroscopia de RMN de 1H e de 13C e
de infravermelho.
IV νmax (cm-1, filme): 3475 (OH).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,32 (3H, s, CH3); 1,36 (3H, s, CH3); 1,45
(3H, s, CH3); 1,50 (3H, s, CH3); 5,94 (1H, d, J = 3,7 Hz, H-1); 4,53 (1H, d, J = 3,7 Hz,
H-2); 4,31 (1H, d, J = 2,9 Hz, H-3); 4,07 (1H, dd, J = 2,7 e 7,6 Hz, H-4); 4,35 (1H, ddd,
J = 5,4; 6,1 e 7,8 Hz, H-5); 3,99 (1H, dd, J = 5,4 e 8,5 Hz, H-6); 4,17 (1H, dd, J = 6,1 e
8,5 Hz, H-6’); 2,65 (1H, d, J = 3,4 Hz, OH).
RMN de
13
C (75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25,0 (CH3); 26,0 (CH3); 26,6 (CH3); 26,7
(CH3); 105,1 (C-1); 85,0 (C-2); 81,0 (C-3); 74,7 (C-4); 73,1 (C-5); 67,5 (C-6); 111,7 (C7); 109,5 (C-8).
7.2.4. Obtenção do 2,3:4,5-di-O-isopropilideno-β-D-frutopiranose (13)
O
2
O O OH
5
1
O4 3
O
6
13
80
Um erlenmeyer de 500 mL contendo uma mistura de açúcar
comercial (sacarose (5), 15 g, 44,8 mmols) e acetona (200 mL) foi
resfriado externamente em banho de gelo até cerca de 5 ºC. A
mistura reacional foi agitada vigorosamente e a seguir foram
adicionados, lentamente, 8,0 mL de H2SO4 98%. Manteve-se a agitação por mais 2,5 h à
129
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
temperatura ambiente e, após este tempo o sistema foi resfriado até atingir uma
temperatura entre 0 – 10 ºC. Fez-se então a neutralização do meio inicialmente com a
adição de 8,0 mL de solução aquosa de NaOH 50% p/v e o pH neutro final da solução
foi controlado com a adição de Na2CO3. A mistura foi filtrada a vácuo e o solvente foi
evaporado sob pressão reduzida, resultando em um xarope amarelo claro que foi
dissolvido em 200 mL de diclorometano sendo a solução resultante transferida para um
erlenmeyer contendo 200 mL de solução de H2SO4 0,5 M. A mistura foi então
submetida à agitação vigorosa por 2 horas e em seguida, a fase orgânica foi separada,
lavada sucessivamente com solução aquosa saturada de NaHCO3 (2 x 50 mL) e com
água (4 x 50 mL). Após, secagem com sulfato de sódio anidro o solvente foi evaporado
sob pressão reduzida obtendo-se um sólido branco, o qual foi recristalizado em hexano a
quente e carvão ativo. O diacetonídeo da frutose 13 foi obtido sob forma de agulhas
finas com p.f. 94-95 °C (p.f. 96-96 ºC79) em 33% de rendimento (3,80 g). A substância
foi analisada por espectroscopia de RMN de 1H e de 13C e de infravermelho.
IV (filme) νmáx. (cm-1): 3295 (OH); 1376 (estiramentos de ligações C-H das metilas
geminais dos grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,37 (3H, s, CH3); 1,40 (3H, s, CH3);
1,49 (3H, s, CH3); 1,55 (3H, s, CH3); 3,69 (1H, d, J = 11,4 Hz, H-1’ ou H-1”); 3,70 (1H,
d, J = 8,1 Hz, H-1’ ou H-1”); 4,35 (1H, d, J = 2,7 Hz, H-3’); 4,62 (1H, dd, J = 8,0 e 2,6
Hz, H-4’); 4,25 (1H, ddd, J = 8,0; 2,0 e 0,8 Hz, H-5’); 3,78 (1H, dd, J = 13,1 e 0,8 Hz,
H-6’ ou H-6”); 3,93 (1H, dd, J = 13,05 e 2,0 Hz, H-6’ ou H-6”).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25,6 (CH3), 26,3 (CH3), 23,8 (CH3),
25,2 (CH3), 65,2 (C-1’), 102,9 (C-2’), 70,6 (C-3’), 69,6 (C-4’), 70,7 (C-5’), 61,0 (C-6’),
108,9 (C-7’), 108,3 (C-8’).
7.2.5. Obtenção do 1,2:4,5-di-O-isopropilideno-β-D-frutopiranose (14)79
7
O
2 1O
O OH
5 4
3
O
O
8
14
6
A um balão de 250 mL sob agitação mecânica, contendo uma
suspensão de D-frutose (3,00 g; 16,7 mmols) e acetona seca (60 mL),
foi adicionado lentamente 0,30 mL de H2SO4 98%. A mistura foi
agitada por duas horas sob temperatura ambiente e depois foi resfriada
até 0 ºC. Em seguida, foi adicionado NaHCO3 até se alcançar pH neutro. Após a
130
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Fernando de Carvalho da Silva
evaporação da acetona sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com diclorometano
(4 x 15 mL). As fases orgânicas foram combinadas e a solução resultante foi lavada com
água (2 x 15 mL) e seca com sulfato de magnésio anidro, o solvente foi evaporado sob
pressão reduzida e o resíduo obtido foi recristalizado em hexano. O 1,2:4,5-di-Oisopropilideno-β-D-frutopiranose (14) foi obtido sob a forma de cristais brancos, com
80% de rendimento (3,50 g), e com p.f. 117-118 ºC (p.f. 117-118 oC79). A substância foi
analisada por espectroscopia de RMN de 1H e de 13C e de infravermelho.
IV (filme) νmáx. (cm-1): 3460 (OH); 1377 (estiramentos de ligações C-H das metilas
geminais dos grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,37 (3H, s, CH3); 1,44 (3H, s, CH3); 1,52
(3H, s, CH3); 1,54 (3H, s, CH3); 3,98 (1H, d, J = 8,7 Hz, H-1’ ou H-1”); 4,19 (1H, d, J =
8,7 Hz, H-1’ ou H-1”); 3,67 (1H, d, J = 6,9 Hz, H-3’); 4,15 (1H, d, J = 1,5 Hz, H-4’);
4,2 (1H, ddd, J = 6,1; 2,7 e 0,9 Hz, H-5’); 4,01 (1H, d, J = 12,9 Hz, H-6’ ou H-6”); 4,12
(1H, dd, J = 11,0 e 2,4 Hz, H-6’ ou H-6”).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25,7 (CH3); 26,0 (CH3); 26,1 (CH3);
27,7 (CH3); 71,8 (C-1’); 104,3 (C-2’); 69,6 (C-3’); 73,1 (C-4’); 77,0 (C-5’); 60,3 (C-6’);
111,6 (C-7’); 109,0 (C-8’).
7.2.6. Obtenção de 1,2:5,6-di-O-isopropilideno-α-D-alofuranose (15)82,83
O
O
Um balão de fundo redondo de 500 mL contendo uma solução de
cloreto de oxalila (5,0 mL, 57,2 mmols) em CH2Cl2 seco (70 mL)
O
O
15
OH O
foi resfriado até a temperatura de -80 ºC em banho de gelo seco e
acetona. Em seguida, foi adicionado solução de 8,2 mL (115,3
mmols) de DMSO dissolvido em 20 mL de CH2Cl2 seco, gota a gota, utilizando-se
cânula, por um período de 20 min. A mistura reacional foi agitada por 15 min, e em
seguida foram adicionados 5 g (19,2 mmols) de 1,2:5,6-di-O-isopropilideno-α-Dglicofuranose (12) dissolvidos em 150 mL de CH2Cl2 seco, gota a gota, por um período
de 30 min. A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética por 90 min, a -80 ºC
e, em seguida, foram adicionados, ao meio reacional, 20,2 mL (144,6 mmols) de
trietilamina, gota a gota por um período de 20 min. Durante esta adição a temperatura
foi mantida a -70 ºC. Em seguida, foram adicionados 1,45 g (38,8 mmols) de NaBH4
131
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Fernando de Carvalho da Silva
dissolvidos em 100 mL de uma mistura de EtOH/H2O (8:2), mantendo-se, durante a
adição, a temperatura entre -60 to -40 ºC. A seguir, manteve-se a mistura reacional sob
agitação magnética até que o sistema atingisse a temperatura ambiente e foram
adicionados então ao meio 150 mL de uma solução saturada de NaCl. A mistura
resultante foi extraída com CH2Cl2 (3 x 100 mL) e a fase orgânica foi lavada com água
destilada (3 x 100 mL), e foi seca com Na2SO4 anidro. A evaporação do solvente sob
pressão reduzida em evaporador rotatório levou ao diacetonídeo da alose 15, com 98%
de rendimento (7,10 g) sob a forma de cristais brancos com p.f. 75-77 ºC (p.f. 77-78
ºC82). A substância foi analisada por espectroscopias de RMN de 1H e de
13
C e de
infravermelho.
IV (filme) νmáx. (cm-1): 3478 (OH); 1373 (estiramentos de ligações C-H das metilas
geminais dos grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,47 (3H, s, CH3), 1,48 (3H, s, CH3), 1,37
(3H, s, CH3), 1,38 (3H, s, CH3), 5,82 (1H, d, J = 3,9 Hz, H-1’), 4,62 (1H, dd, J = 3,9;
5,2 Hz, H-2’), 4,05 (1H, m, H-3’), 2,67 (1H, s, OH), 3,82 (1H, dd, J = 4,8; 8,4 Hz, H4’), 4,31 (1H, dt, J = 4,8; 6,6 Hz, H-5’), 4,05 (2H, m, H-6’ e H-6”).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25,0 (CH3), 26,0 (CH3), 26,2 (CH3),
26,3 (CH3), 103,6 (C-1’), 78,7 (C-2’), 72,2 (C-3’), 79,4 (C-4’), 75,3 (C-5’), 65,5 (C-6’),
112,5 (C-7’), 109,5 (C-8’).
7.2.7. Obtenção do 3-O-benzil-1,2:5,6-di-O-isopropilideno-α-D-glicofuranose
(106)84
4'a
3'a
2'a
1'a
Ha
O 6'O
Hb
8' O 5'
O
1'
4'
2'
O
3'
106
O 7'
A uma suspensão de NaH (920 mg, 38,5 mmols) em 40 mL de
THF seco foi adicionado 10 g (38,5 mmols) de diacetonídeo da
glicose (12) dissolvidos em THF (20 mL) e em seguida
adicionou-se 5 mL de DMSO. A mistura foi submetida a refluxo
e então 4,6 mL (38,5 mmols) de brometo de benzila foram
adicionados e o refluxo foi mantido por mais 3 horas. Em
seguida, a mistura foi vertida em 500 mL de água destilada e a
solução obtida foi saturada com NaCl e sendo então extraída com acetato de etila (3 x
100 mL). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água destilada (3 x 50
132
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mL), seca com Na2SO4 anidro e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O óleo
resultante foi cromatografado em coluna de silicagel do tipo flash usando-se gradiente
de hexano/acetato de etila (9:1) como eluente. O produto 106 foi obtido como óleo
amarelo com 95% de rendimento (12,8 g). A substância foi analisada por espectroscopia
de RMN de 1H e de 13C e de infravermelho.
IV νmax (cm-1, filme): 1500 e 1450 (C=C); 1380 (estiramentos de ligações C-H das
metilas geminais dos grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,31 (3H, s, CH3); 1,38 (3H, s, CH3); 1,43
(3H, s, CH3); 1,49 (3H, s, CH3); 5,90 (1H, d, J = 3,7 Hz, H-1’); 4,59 (1H, d, J = 3,7 Hz,
H-2’); 4,02 (1H, d, J = 2,9 Hz, H-3’); 4,15 (1H, dd, J = 2,9 e 7,8 Hz, H-4’); 4,37 (1H, t,
J = 6,1 e 7,8 Hz, H-5’); 4,01 (1H, dd, J = 5,9 e 8,5 Hz, H-6’); 4,12 (1H, dd, J = 6,1 e 8,5
Hz, H-6”); 4,69 (1H, d, J = 12,0 Hz, Ha); 4,63 (1H, d, J = 12,0 Hz, Hb); 7,27-7,36 (2H,
m, H-2’a); 7,27-7,36 (2H, m, H-3’a); 7,27-7,36 (1H, m, H-4’a).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25,3 (CH3); 26,1 (CH3); 26,6 (CH3);
26,7 (CH3); 105,2 (C-1’); 82,5 (C-2’); 81,2 (C-3’); 81,5 (C-4’); 72,2 (C-5’); 67,3 (C-6’);
11,6 (C-7’); 108,8 (C-8’); 72,4 (OCH2Ph); 137,5 (C-1’a); 127,5 (C-2’a); 128,3 (C-3’a);
127,7 (C-4’a).
7.2.8.
Obtenção
do
3-O-benzil-1,2-O-isopropilideno-α-D-glicofuranose
85
(108)
4'a
3'a
2'a
1'a
Ha
HO
O
Hb
HO 5'
O
1'
4'
2'
O
3'
108
O 7'
6'
A uma solução contendo 3,5 g (10 mmols) do diacetonídeo da
glicose benzilado (106) e 20 mL de acetonitrila foram adicionados
1 mol% do catalisador PMA/SiO2 (0,01 mmol, calculado em
relação ao PMA) 175 seguindo-se de adição de 0,4 mL de H2O. A
mistura foi agitada sob temperatura ambiente por mais 24 horas.
Em seguida, fez-se filtração a mistura foi filtrada e o sólido lavado
com THF. A evaporação do solvente sob pressão reduzida levou a
um óleo que foi cromatografado em coluna de silicagel do tipo flash usando-se
175. Kishore Kumar, G. D.; Baskaran, S.; “Opening of N-tosyl aziridines with nucleophiles catalyzed by
phosphomolybdic acid supported on silica gel”; Synlett; 2004; (10); 1719-1722.
133
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Fernando de Carvalho da Silva
gradiente de hexano/acetato de etila (1:1) como eluente. O produto 108 foi obtido como
óleo incolor, com 85% de rendimento (2,63 g). A substância foi analisada por
espectroscopia de RMN de 1H e de 13C e de infravermelho.
IV νmax (cm-1, filme): 3460 (OH); 1500 e 1460 (C=C); 1387 (estiramentos de ligações
C-H das metilas geminais dos grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,33 (3H, s, CH3); 1,49 (3H, s, CH3); 5,95
(1H, d, J = 3,7 Hz, H-1’); 4,64 (1H, d, J = 3,7 Hz, H-2’); 4,10-4,15 (1H, m, H-3’); 4,104,15 (1H, m, H-4’); 4,03 (1H, ddd, J = 3,4; 5,6 e 7,8 Hz, H-5’); 3,69 (1H, dd, J = 5,6 e
11,5 Hz, H-6’); 3,82 (1H, dd, J = 3,4 e 11,5 Hz, H-6”); 4,74 (1H, d, J = 11,7 Hz, Ha);
4,54 (1H, d, J = 11,7 Hz, Hb); 7,32-7,41 (2H, m, H-2’a); 7,32-7,41 (2H, m, H-3’a);
7,32-7,41 (1H, m, H-4’a).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 26,0 (CH3); 26,5 (CH3); 104,9 (C-1’);
81,9 (C-2’); 81,7 (C-3’); 79,7 (C-4’); 68,9 (C-5’); 64,1 (C-6’); 111,6 (C-7’); 72,0
(OCH2Ph); 137,1 (C-1’a); 127,6 (C-2’a); 128,4 (C-3’a); 127,9 (C-4’a).
7.2.9. Obtenção do 3-O-benzil-1,2-O-isopropilideno-α-D-xilofuranose (94)86
4'a
3'a
2'a
1'a
Ha
O
Hb
HO 5'
O
1'
4'
2'
O
3'
94
O 7'
A uma solução do diol 106 (1,5g, 4,8 mmols) em 35 mL de uma
solução de etanol/água (9:1) foram adicionados sob agitação
vigorosa, em pequenas porções, 1,5 g (7 mmols) de NaIO4. Após 3
horas foram adicionados 10 mL de CH2Cl2 e o precipitado resultante
foi filtrado. Este sólido foi lavado com CH2Cl2. A solução orgânica
foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida até o volume
de 30 mL, sendo então resfriada à 0°C. Em seguida, adicionou-se,
gota a gota, solução de NaBH4 (360 mg, 9,5 mmols) em 13 mL de solução de
etanol/água (8:2). A mistura foi agitada adicionalmente pó 12 horas, a temperatura
ambiente, sendo então interrompida pela adição de sulfato de amônio até que não mais
houvesse evolução de gás amônia. Neste ponto, a mistura foi filtrada e o solvente foi
evaporado sob pressão reduzida. Em seguida, foram adicionados 100 mL de CH2Cl2 e a
fase orgânica foi lavada com água (3 x 50 mL), seca com sulfato de sódio anidro e o
solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O derivado da xilose 94 foi obtido como
134
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Fernando de Carvalho da Silva
um óleo incolor, com 92% de rendimento (1,25 g). A substância foi analisada por
espectroscopia de RMN de 1H e de 13C e de infravermelho.
IV νmax (cm-1, filme): 3500 (OH); 1497 e 1455 (C=C); 1377 (estiramentos de ligações
C-H das metilas geminais dos grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,33 (3H, s, CH3); 1,49 (3H, s, CH3); 5,99
(1H, d, J = 3,9 Hz, H-1’); 4,64 (1H, d, J = 3,9 Hz, H-2’); 4,01 (1H, d, J = 3,4 Hz, H-3’);
4,03 (1H, td, J = 3,4 e 5,1, H-4’); 3,85 (1H, dd, J = 5,1 e 12,0 Hz, H-5’); 3,94 (1H, dd, J
= 5,1 e 12,0 Hz, H-5”); 2,13 (1H, sl, OH); 4,72 (1H, d, J = 12,0 Hz, Ha); 4,49 (1H, d, J
= 12,0 Hz, Hb); 7,28-7,40 (2H, m, H-2’a); 7,28-7,40 (2H, m, H-3’a); 7,28-7,40 (1H, m,
H-4’a).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 26,0 (CH3); 26,5 (CH3); 104,8 (C-1’);
82,0 (C-2’); 80,0 (C-3’); 82,4 (C-4’); 60,6 (C-5’); 111,5 (C-6’); 71,6 (OCH2Ph); 136,9
(C-1’a); 127,5 (C-2’a); 128,4 (C-3’a); 127,9 (C-4’a).
7.2.10.
Obtenção
do
3-O-metil-1,2:5,6-di-O-isopropilideno-α-D-
84
glicofuranose (107)
6'
O
8' O
5'
O
4'
2'
3'
107
A uma suspensão de NaH (920 mg, 38,5 mmols) em 40 mL de
OCH3
1'
O
O 7'
THF seco foram adicionados 10 g (38,5 mmols) do diacetonídeo
da glicose (12) dissolvidos em THF (20 mL). A mistura foi
mantida sob agitação magnética e adicionou-se 2,4 mL (38,5
mmols) de iodeto de metila. Manteve-se a agitação por mais 3
horas. A seguir, a mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O
óleo resultante foi dissolvido em acetato de etila e as fases orgânicas foram combinadas
e lavadas com água destilada (3 x 50 mL), seca com Na2SO4 anidro e o solvente foi
evaporado a pressão reduzida. O produto 107 foi obtido como óleo incolor com 99% de
rendimento (10,4 g). A substância foi analisada por espectroscopia de RMN de 1H e de
13
C e de infravermelho.
IV νmax (cm-1, filme): 1373 e 1382 (estiramentos de ligações C-H de metilas geminais
dos grupamentos isopropilidênicos).
135
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,32 (3H, s, CH3); 1,36 (3H, s, CH3); 1,43
(3H, s, CH3); 1,50 (3H, s, CH3); 5,87 (1H, d, J = 3,7 Hz, H-1’); 4,57 (1H, d, J = 3,7 Hz,
H-2’); 3,78 (1H, d, J = 2,9 Hz, H-3’); 4,10 (1H, dd, J = 2,9 e 7,8 Hz, H-4’); 4,30 (1H,
ddd, J = 5,4; 6,1 e 7,8 Hz, H-5’); 4,00 (1H, dd, J = 5,4 e 8,5 Hz, H-6’); 4,08 (1H, dd, J =
6,1 e 8,5 Hz, H-6”); 3,46 (3H, s, OCH3).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25,6 (CH3); 26,4 (CH3); 27,0 (CH3);
27,1 (CH3); 105,4 (C-1’); 83,8 (C-2’); 81,2 (C-3’); 82,0 (C-4’); 72,6 (C-5’); 67,4 (C-6’);
11,9 (C-7’); 109,2 (C-8’); 58,4 (OCH3).
7.2.11.
Obtenção
do
3-O-metil-1,2-O-isopropilideno-α-D-glicofuranose
(108)85
6'
HO
HO
5'
A uma solução contendo 3,5 g (10 mmols) do derivado 107 e 20 mL
OCH3
O
4'
109
2'
3'
1'
O
O 7'
de acetonitrila foram adicionados 1 mol% do catalisador PMA/SiO2
(0,01 mmol, calculado sobre o PMA)175 seguindo-se de adição de
0,4 mL de H2O. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24
horas. A seguir, a mistura foi filtrada e o sólido isolado foi lavado com THF. Em
seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o óleo resultante foi
cromatografado em coluna de silicagel do tipo flash usando-se gradiente de
hexano/acetato de etila (1:1) como eluente. O produto 108 foi obtido como óleo incolor
com 85% de rendimento (2,63 g). A substância foi analisada por espectroscopia de
RMN de 1H e de infravermelho.
IV νmax (cm-1, filme): 1373 e 1382 (estiramentos de ligações C-H de metilas geminais
dos grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,33 (3H, s, CH3); 1,50 (3H, s, CH3); 5,92
(1H, d, J = 3,9 Hz, H-1’); 4,60 (1H, d, J = 3,9 Hz, H-2’); 3,89 (1H, d, J = 3,4 Hz, H-3’);
4,14 (1H, dd, J = 3,4 e 7,6 Hz, H-4’); 4,01 (1H, ddd, J = 3,4; 5,4 e 7,6 Hz, H-5’); 3,73
(1H, dd, J = 5,6 e 11,5 Hz, H-6’); 3,84 (1H, dd, J = 3,4 e 11,5 Hz, H-6”); 3,47 (3H, s,
OCH3).
136
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
7.2.11. Obtenção do 3-O-metil-1,2-O-isopropilideno-α-D-xilofuranose (95)86
5'
HO
O
4'
1'
solução de etanol/água (9:1), foram adicionados, em pequenas
O
O 7'
porções, 1,9 g (9 mmols) de NaIO4, sob agitação vigorosa. Após 3
2'
3'
95
A uma solução do diol 108 (1,5g, 6,4 mmols) em 35 mL de uma
OCH3
horas de reação, adicionou-se 10 mL de CH2Cl2 e o precipitado
obtido foi filtrado e lavado com CH2Cl2. A solução obtida foi concentrada por
evaporação até o volume de 30 mL e em seguida, resfriou-se a mesma até uma
temperatura de 0°C para adição, gota a gota, de solução de NaBH4 (460 mg, 12,2
mmols) em 13 mL de solução de etanol/água (8:2). A mistura resultante foi mantida sob
agitação por 12 horas e à temperatura ambiente. A seguir, a reação foi interrompida pela
adição de sulfato de amônio até que não houvesse mais evolução de amônia. A mistura
foi filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Em seguida, foram
adicionados 100 mL de CH2Cl2 e a solução foi lavada com água (3 x 50 mL), foi seca
com sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto
95 foi obtido como um óleo incolor, com 90% de rendimento (1,20 g). A substância foi
analisada por espectroscopia de RMN de 1H e de 13C e de infravermelho.
IV νmax (cm-1, filme): 3460 (OH); 1375 e 1384 (estiramentos de ligações C-H de
metilas geminais dos grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,34 (3H, s, CH3); 1,50 (3H, s, CH3); 5,96
(1H, d, J = 3,9 Hz, H-1’); 4,60 (1H, d, J = 3,9 Hz, H-2’); 3,83 (1H, d, J = 3,7 Hz, H-3’);
4,29 (1H, td, J = 3,7 e 4,9, H-4’); 3,88 (1H, dd, J = 4,9 e 12,0 Hz, H-5’); 3,94 (1H, dd, J
= 4,9 e 12,0 Hz, H-5”); 2,18 (1H, sl, OH); 3,43 (3H, s, OCH3).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 26,0 (CH3); 26,5 (CH3); 104,7 (C-1’);
81,4 (C-2’); 79,9 (C-3’); 85,1 (C-4’); 60,4 (C-5’); 111,4 (C-6’); 57,8 (OCH3).
7.2.12. Obtenção do 1-O-metil-4,6-O-benzilideno-α-D-glicopiranose (111)87
3'a
4'a
2'a
7'
O
1'a O
HO
111
6'
5' O
1'
3' 2'OH
OCH3
Uma solução de 10 g (51,5 mmols) de 1-metil-α-Dglicopiranose (110), 97 mg (0,5 mmol) de ácido ptoluenossulfônico e 11,6 mL (77,3 mmols) de dimetoxi-
137
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fenilmetano 176 em 100 mL de DMF seco foi aquecida em evaporador rotatório à
temperatura de 50 ºC. Depois de 2 horas, o DMF foi removido por destilação sob
pressão reduzida (~ 1 mmHg) e o sólido resultante foi filtrado a vácuo e lavado
sucessivamente com éter etílico, água gelada e éter etílico. Os cristais foram secos em
dessecador contendo P2O5 como agente dessecante por 24 horas e obteve-se 1-O-metil4,6-O-benzilideno-α-D-glicopiranose (111) na forma de cristais brancos em 87% de
rendimento (12,6 g) com p.f. 159-161 ºC (p.f. 158-160 ºC87). A estrutura da substância
foi analisada e confirmada por espectroscopia de RMN de 1H e de
13
C e de
infravermelho.
IV νmax (cm-1, filme): 3406 (OH).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,45 (3H, s, OCH3); 4,78 (1H, d, J = 3,9
Hz, H-1’); 3,61 (1H, dd, J = 3,9 e 9,3 Hz, H-2’); 3,92 (1H, t, 9,3 Hz, H-3’); 3,48 (1H, t,
J = 9,3 Hz, H-4’); 3,70-3,95 (1H, m, H-5’); 4,29 (1H, dd, J = 3,7 e 9,0 Hz, H-6’); 3,703,95 (1H, m, H-6”); 5,52 (1H, s, H-7’); 3,45 (1H, s, 2’-OH); 3,00 (1H, sl, 3’-OH); 7,487,51 (2H, m, H-2’a); 7,36-7,39 (2H, m, H-3’a); 7,36-7,39 (1H, m, H-4’a).
RMN de
13
C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 55,3 (OCH3); 99,7 (C-1’); 72,5 (C-
2’); 71,0 (C-3’); 80,7 (C-4’); 62,2 (C-5’); 68,7 (C-6’); 101,7 (C-7’); 136,9 (C-1’a);
129,0 (C-2’a); 126,2 (C-3’a); 128,1 (C-4’a).
7.2.13.
Obtenção
do
1-O-metil-2,3-di-O-benzil-4,6-O-benzilideno-α-D-
84,88
glicopiranose (112)
2'a
6'
O
5' O
1'a O
4'a
1'
O 2'
1'b
3' O
OCH3
8'
4'b
9'
2'b 1'c
3'b
2'c
3'a
112
7'
4'c
3'c
A uma suspensão de NaH (920 mg, 38,5 mmols) em 40
mL de THF seco foram adicionados 5,3 g (19 mmols) do
1-metil-4,6-O-benzilideno-α-D-glicopiranose
(111)
dissolvidos em THF (20 mL). Em seguida, 5 mL de
DMSO foram adicionados. A mistura foi levada ao
176. Procedimento para preparação do dimetoxi-fenilmetano: a uma solução contendo 20 mL (2,23
mols) de benzaldeído 100 mL de metanol seco e Na2SO4 anidro foram adicionados 8 mL de H2SO4 98% e
a mistura foi agitada durante 6 horas. A seguir, a solução foi neutralizada com adição de NaHCO3 e a
mistura foi filtrada a vácuo. Em seguida o solvente foi evaporado e dimetilacetal do benzaldeído foi
obtido como um líquido incolor em rendimento quantitativo.
138
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refluxo e 4,6 mL (38,5 mmols) de brometo de benzila foram adicionados. O refluxo foi
mantido por mais 3 horas. Em seguida, a mistura foi vertida sobre 500 mL de água
destilada e a solução resultante foi saturada com NaCl e a seguir foi extraída com
acetato de etila (3 x 100 mL). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água
destilada (3 x 50 mL). Secou-se com Na2SO4 anidro e o solvente foi evaporado sob
pressão reduzida. O óleo resultante foi cromatografado em coluna de gel de sílica do
tipo flash usando-se gradiente de hexano/acetato de etila (9:1) como eluente. O produto
112 foi obtido como um óleo amarelo, com 99% de rendimento (8,60 g). A substância
foi analisada e sua estrutura foi confirmada por espectroscopias de RMN de 1H e de 13C.
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,40 (3H, s, OCH3); 4,59 (1H, d, J = 3,9
Hz, H-1’); 3,56 (1H, dd, J = 3,7 e 9,3 Hz, H-2’); 4,05 (1H, t, 9,3 Hz, H-3’); 3,60 (1H, t,
J = 9,3 Hz, H-4’); 3,83 (1H, td, J = 4,6 e 10,0 Hz, H-5’); 4,27 (1H, dd, J = 4,6 e 10,0
Hz, H-6’); 3,72 (1H, d, J = 10,0 Hz, H-6”); 5,55 (1H, s, H-7’); 4,70 (1H, d, J = 12,2 Hz,
H-8’) ou 4,84 (1H, d, J = 11,2 Hz, H-8’); 4,70 (1H, d, J = 12,2 Hz, H-8”) ou 4,84 (1H,
d, J = 11,2 Hz, H-8”); 4,70 (1H, d, J = 12,2 Hz, H-9’) ou 4,84 (1H, d, J = 11,2 Hz, H9’); 4,70 (1H, d, J = 12,2 Hz, H-9”) ou 4,84 (1H, d, J = 11,2 Hz, H-9”); 7,27-7,51 (2H,
m, H-2’a); 7,27-7,51 (2H, m, H-3’a); 7,27-7,51 (1H, m, H-4’a); 7,27-7,51 (2H, m, H2’b); 7,27-7,51 (2H, m, H-3’b); 7,27-7,51 (1H, m, H-4’b); 7,27-7,51 (2H, m, H-2’c);
7,27-7,51 (2H, m, H-3’c); 7,27-7,51 (1H, m, H-4’c).
RMN de
13
C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 55,2 (OCH3); 99,0 (C-1’); 79,0 (C-
2’); 78,4 (C-3’); 81,9 (C-4’); 62,1 (C-5’); 68,9 (C-6’); 101,1 (C-7’); 73,6 ou 75,2 (C-8’);
73,6 ou 75,2 (C-9’); 137,2 ou 138,0 ou 138,5 (C-1’a); 127,4 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9
ou 128,0 ou 128,1 ou 128,3 ou 128,7 (C-2’a); 127,4 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou
128,0 ou 128,1 ou 128,3 ou 128,7 (C-3’a); 127,4 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou 128,0
ou 128,1 ou 128,3 ou 128,7 (C-4’a); 137,2 ou 138,0 ou 138,5 (C-1’b); 127,4 ou 127,7
ou 127,8 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,3 ou 128,7 (C-2’b); 127,4 ou 127,7 ou
127,8 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,3 ou 128,7 (C-3’b); 127,4 ou 127,7 ou 127,8
ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,3 ou 128,7 (C-4’b); 137,2 ou 138,0 ou 138,5 (C1’c); 127,4 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,3 ou 128,7 (C-2’c);
127,4 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,3 ou 128,7 (C-3’c); 127,4
ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,3 ou 128,7 (C-4’c).
139
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7.2.14. Obtenção do 1-O-metil-2,3,6-tri-O-benzil-α-D-glicopiranose (96)
A uma solução contendo 4,5 g (9,7 mmols) de 1-O-metil-
4'a
3'a
2,3-di-O-benzil-4,6-O-benzilideno-α-D-glicopiranose (112)
2'a 1'a 7'
6'
O
5' O
HO
1'
O
1'b
3' 2'O
OCH3
8'
4'b
9'
2'b 1'c
3'b
2'c
96
4'c
3'c
dissolvido em 100 mL de THF seco foram adicionados 8,0 g
(0,13 mol) de cianohidreto de sódio e boro. A mistura foi
agitada sob temperatura ambiente até completa dissolução
do NaBH3CN. Em seguida, foi adicionada lentamente uma
solução 1 M de HCl em éter etílico recém preparada e isenta
de água até que não mais houvesse evolução de gás HCN. Em seguida, a mistura foi
diluída em 400 mL de diclorometano e a solução foi lavada com água (2 x 100 mL). A
fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida
em evaporador rotatório. O óleo resultante foi cromatografado em coluna de gel de
sílica do tipo flash usando-se gradiente de hexano/acetato de etila (7:3) como eluente. O
produto 96 foi obtido como óleo amarelo, com 95% de rendimento (7,6 g). A substância
foi analisada por espectroscopia de RMN de 1H e de 13C.
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,38 (3H, s, OCH3); 4,63 (1H, d, J = 3,4
Hz, H-1’); 3,53 (1H, dd, J = 3,4 e 9,3 Hz, H-2’); 3,79 (1H, t, 9,3 Hz, H-3’); 3,60 (1H, t,
J = 9,3 Hz, H-4’); 3,67-3,74 (1H, m, H-5’); 3,67-3,74 (1H, m, H-6’); 3,67-3,74 (1H, m,
H-6”); 5,00 (1H, d, J = 11,2 Hz, H-7’) ou 4,77 (1H, d, J = 12,2 Hz, H-7’) ou 4,59 (1H,
d, J = 12,2 Hz, H-7’); 4,73 (1H, d, J = 11,2 Hz, H-7”) ou 4,66 (1H, d, J = 12,2 Hz, H7”) ou 4,53 (1H, d, J = 12,2 Hz, H-7”); 5,00 (1H, d, J = 11,2 Hz, H-8’) ou 4,77 (1H, d, J
= 12,2 Hz, H-8’) ou 4,59 (1H, d, J = 12,2 Hz, H-8’); 4,73 (1H, d, J = 11,2 Hz, H-8”) ou
4,66 (1H, d, J = 12,2 Hz, H-8”) ou 4,53 (1H, d, J = 12,2 Hz, H-8”); 5,00 (1H, d, J =
11,2 Hz, H-9’) ou 4,77 (1H, d, J = 12,2 Hz, H-9’) ou 4,59 (1H, d, J = 12,2 Hz, H-9’);
4,73 (1H, d, J = 11,2 Hz, H-9”) ou 4,66 (1H, d, J = 12,2 Hz, H-9”) ou 4,53 (1H, d, J =
12,2 Hz, H-9”); 7,25-7,39 (2H, m, H-2’a); 7,25-7,39 (2H, m, H-3’a); 7,25-7,39 (1H, m,
H-4’a); 7,25-7,39 (2H, m, H-2’b); 7,25-7,39 (2H, m, H-3’b); 7,25-7,39 (1H, m, H-4’b);
7,25-7,39 (2H, m, H-2’c); 7,25-7,39 (2H, m, H-3’c); 7,25-7,39 (1H, m, H-4’c).
RMN de
13
C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 55,1 (OCH3); 98,0 (C-1’); 70,5 (C-
2’); 81,3 (C-3’); 69,7 (C-4’); 79,4 (C-5’); 69,2 (C-6’); 73,0 ou 73,4 ou 75,2 (C-7’); 73,0
ou 73,4 ou 75,2 (C-8’); 73,0 ou 73,4 ou 75,2 (C-9’); 137,8 ou 137,9 ou 138,6 (C-1’a);
140
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Fernando de Carvalho da Silva
127,4 ou 127,6 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,4 (C-2’a); 127,4
ou 127,6 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,4 (C-3’a); 127,4 ou
127,6 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,4 (C-4’a); 137,8 ou 137,9
ou 138,6 (C-1’b); 127,4 ou 127,6 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou 128,2 ou 128,3 ou
128,4 (C-2’b); 127,4 ou 127,6 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,4
(C-3’b); 127,4 ou 127,6 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,4 (C4’b); 137,8 ou 137,9 ou 138,6 (C-1’c); 127,4 ou 127,6 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou
128,2 ou 128,3 ou 128,4 (C-2’c); 127,4 ou 127,6 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou 128,2
ou 128,3 ou 128,4 (C-3’c); 127,4 ou 127,6 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou 128,2 ou
128,3 ou 128,4 (C-4’c).
7.3. Procedimento geral para obtenção dos β-cetoésteres (99a-q) derivados de
carboidratos
Em um balão de fundo redondo de 50 mL contendo 4 mmol do carboidrato
derivatizado 10-15 ou 94-96, a argila em quantidade correspondente a 20 % p/p em
relação ao carboidrato e 20 mL de tolueno, adicionou-se 6 mmol do β-cetoéster (97,
0,76 mL ou 98, 1,04 mL) apropriado. O sistema foi refluxado em banho de óleo (48h)68
ou sob radiação de microondas (6-9h)93. Em seguida, resfriou-se a mistura até a
temperatura ambiente e após filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida
em evaporador rotatório, resultando em um óleo que foi cromatografado em coluna de
gel de sílica do tipo flash e eluída com gradiente hexano/acetato de etila (9:1). Os βcetoésteres 99a-q foram analisados por espectroscopias de RMN de 1H e de
13
C, de
infravermelho e por espectrometria de massas de alta resolução.
141
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7.3.1. Obtenção de 3-oxo-butirato de 5-(1-metil-2,3-O-isopropilideno)-β-Dribofuranose (99a)
O
O
Sólido branco – p.f. 39-40 ºC
5'
O
O
4'
3'
99a
O
OCH3
1'
2'
O
6'
[α] D20 - 54 (c 1.220, CH2Cl2).
IV νmax (cm-1, filme): 1747 e 1716 (C=O), 1373 e 1374
(estiramentos de ligações C-H de metilas geminais dos
grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,33 (3H, s, CH3); 1,48 (3H, s, CH3); 4,98
(1H, s, H-1’); 4,60 (1H, d, J = 6,1 Hz, H-2’); 4,67 (1H, dd, J = 0,7 e 6,1 Hz, H-3’); 4,38
(1H, dt, J = 0,7 e 6,8 Hz, H-4’); 4,22 (1H, dd, J = 7,1 e 11,2 Hz, H-5’); 4,16 (1H, dd, J
= 6,8 e 11,2 Hz, H-5”); 2,28 (3H, s, COCH3); 3,51 (2H, s, (OCOCH2COCH3).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,7 (CH3); 26,2 (CH3); 109,2 (C-1’);
84,9
(C-2’);
81,5
(OCOCH2COCH3);
(C-3’);
83,8
29,9
(C-4’);
(COCH3);
65,2
(C-5’);
166,4
112,4
(C-6’);
(OCOCH2COCH3);
49,6
200,0
(OCOCH2COCH3).
E.M. m/z (intensidade relativa %): 273 (M+·-15, 35), 189 (14), 173 (18), 129 (11), 111
(23), 85 (53), 61 (68). Calculado para C13H27O8: 288,1209 e [C12H17O7]+·: 273,0974.
Encontrado: 273,0913 (para M+·-15).
7.3.2. Obtenção de 3-oxo-butirato do 6-(1,2:3,4-di-O-isopropilideno)-α-Dgalactopiranose (99b)
O 7'
5'
1'
O 6'
O O
4' 3'
O 2'
O
O 8'
Hb Ha
O
99b
Sólido branco – p.f. 75-76 ºC
[α] D20 - 47 (c 1.0, CH2Cl2).
IV νmax (cm-1, filme): 1749 e 1714 (C=O), 1384 e 1371
(estiramentos de ligações C-H de metilas geminais dos
grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,33 (3H, s, CH3); 1,34 (3H, s, CH3); 1,45
(3H, s, CH3); 1,51 (3H, s, CH3); 5,54 (1H, d, J = 4,9 Hz, H-1’); 4,33 (1H, dd, J = 2,7 e
5,1 Hz, H-2’); 4,63 (1H, dd, J = 2,4 e 7,8 Hz, H-3’); 4,24 (1H, dd, J = 1,9 e 7,8 Hz, H4’); 4,05 (1H, ddd, J = 1,7; 4,6 e 7,1 Hz, H-5’); 4,28 (1H, dd, J = 7,6 e 11,5 Hz, H-6’);
142
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Fernando de Carvalho da Silva
4,36 (1H, dd, J = 4,4 e 11,4 Hz, H-6”); 3,47 (1H, d, J = 15,8 Hz, Ha); 3,53 (1H, d, J =
15,8 Hz, Hb); 2,28 (3H, s, COCH3).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,2 (CH3); 24,7 (CH3); 25,7 (CH3);
25,8 (CH3); 96,1 (C-1’); 70,2 (C-2’); 70,5 (C-3’); 70,8 (C-4’); 65,6 (C-5’); 64,0 (C-6’);
109,5 (C-7’); 108,6 (C-8’); 49,8 (OCOCH2COCH3); 29,9 (COCH3); 166,8
(OCOCH2COCH3); 200,2 (OCOCH2COCH3).
E.M. m/z (intensidade relativa %): 329 (M+·-15, 80), 245 (10), 169 (11), 113 (26), 81
(63). Calculado para C16H24O8: 344,1471 e [C15H21O8]+·: 329,1236. Encontrado:
329,1228 (para M+·-15).
7.3.3. Obtenção do 3-oxo-butirato de 3-(1,2:5,6-di-O-isopropilideno)-α-Dglicofuranose (99c)
O
O
8' O
6' O
O
Hb Ha
5'
O
1'
4'
2'
O
3'
O 7'
99c
Óleo amarelo
[α] D20 - 28 (c 1.4, CH2Cl2).
IV νmax (cm-1, filme): 1753 e 1721 (C=O), 1374 e 1374
(estiramentos de ligações C-H de metilas geminais dos
grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,32 (3H, s, CH3); 1,32 (3H, s, CH3); 1,41
(3H, s, CH3); 1,52 (3H, s, CH3); 5,88 (1H, d, J = 3,5 Hz, H-1’); 4,58 (1H, d, J = 3,5 Hz,
H-2’); 5,31 (1H, d, J = 2,9 Hz, H-3’); 4,19-4,25 (1H, m, H-4’); 4,19-4,25 (1H, m, H-5’);
3,99-4,11 (1H, m, H-6’); 3,99-4,11 (1H, m, H-6”); 2,28 (3H, s, COCH3); 3,56 (1H, d, J
= 16,0 Hz, Ha); 3,50 (1H, d, J = 16,0 Hz, Hb).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25,0 (CH3); 26,0 (CH3); 26,5 (CH3);
26,7 (CH3); 104,9 (C-1’); 83,0 (C-2’); 76,7 (C-3’); 79,5 (C-4’); 72,0 (C-5’); 67,2 (C-6’);
112,2 (C-7’); 109,3 (C-8’); 49,7 (OCOCH2COCH3); 29,9 (COCH3); 165,6
(OCOCH2COCH3); 199,9 (OCOCH2COCH3).
E.M. m/z (intensidade relativa %): 329 (M+·-15, 67), 330 (10), 127 (19), 113 (24), 109
(10), 101 (100), 85 (45), 59 (15). Calculado para C16H24O8: 344,1471 e [C15H21O8]+·:
329,1236. Encontrado: 329,1237 (para M+·-15).
143
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
7.3.4. Obtenção do 3-oxo-butirato de 1-(2,3:4,5-di-O-isopropilideno)-β-Dfrutopiranose (99d)
O
2' 7'
O O O
5'
4' 3' 1'
O
O
O
8'
99d
Óleo amarelo
6'
[α] D20 - 18 (c 0.4, CH2Cl2).
O
IV νmax (cm-1, filme): 1749 e 1721 (C=O), 1376
(estiramentos de ligações C-H de metilas geminais dos
grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,35 (3H, s, CH3); 1,38 (3H, s, CH3); 1,48
(3H, s, CH3); 1,54 (3H, s, CH3); 4,14 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-1’); 4,45 (1H, d, J = 11,7
Hz, H-1”); 4,29 (1H, d, J = 2,4 Hz, H-3’); 4,61 (1H, dd, J = 2,7 e 8,1 Hz, H-4’); 4,264,22 (1H, m, H-5’); 3,77 (1H, dd, J = 0,7 e 12,9 Hz, H-6’); 3,91 (1H, dd, J = 1,9 e 12,9
Hz, H-6”); 2,29 (3H, s, COCH3); 3,50 (2H, s, (OCOCH2COCH3).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 23,9 (CH3); 25,0 (CH3); 25,7 (CH3);
26,2 (CH3); 65,9 (C-1’); 101,1 (C-2’); 70,4 (C-3’); 69,8 (C-4’); 70,6 (C-5’); 61,1 (C-6’);
109,0 (C-7’); 108,7 (C-8’); 49,6 (OCOCH2COCH3); 29,9 (COCH3); 166,3
(OCOCH2COCH3); 199,9 (OCOCH2COCH3).
E.M. m/z (intensidade relativa %): 329 (M+·-15, 100), 245 (22), 171 (23), 127 (33), 85
(60). Calculado para C16H24O8: 344,1471 e [C15H21O8]+·: 329,1236. Encontrado:
329,1138 (para M+·-15).
7.3.5. Obtenção do 3-oxo-butirato de 3-(1,2:4,5-di-O-isopropilideno)-β-Dfrutopiranose (99e)
7'
O
6'
2' 1' O
O O Ha
5'
Hb
4' 3'
O
O
8'
O
O
99e
Sólido branco – p.f. 72-73 ºC
[α] D20 - 127 (c 0.4, CH2Cl2).
IV νmax (cm-1, filme): 1727 e 1727 (C=O), 1372 (estiramentos de
ligações
C-H
de
metilas
geminais
dos
grupamentos
isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,36 (3H, s, CH3); 1,38 (3H, s, CH3); 1,48
(3H, s, CH3); 1,55 (3H, s, CH3); 3,97 (2H, s, H-1’); 5,16 (1H, d, J = 7,8 Hz, H-3’); 4,29
(1H, dd, J = 5,1 e 7,8 Hz, H-4’); 4,23 (1H, ddd, J = 1,0; 2,2 e 5,4 Hz, H-5’); 4,12-4,10
144
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
(1H, m, H-6’); 4,12-4,10 (1H, m, H-6”); 3,52 (1H, d, J = 15,5 Hz, Ha); 3,58 (1H, d, J =
15,5 Hz, Hb); 2,29 (3H, s, COCH3).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25,8 (CH3); 26,2 (CH3); 26,3 (CH3);
27,6 (CH3); 71,5 (C-1’); 103,2 (C-2’); 71,0 (C-3’); 74,5 (C-4’); 73,6 (C-5’); 60,2 (C-6’);
112,0 (C-7’); 109,5 (C-8’); 50,0 (OCOCH2COCH3); 29,9 (COCH3); 166,5
(OCOCH2COCH3); 199,7 (OCOCH2COCH3).
E.M. m/z (intensidade relativa %): 329 (M+·-15, 20), 245 (17), 185 (12), 169 (17), 143
(12), 127 (38), 126 (50), 117 (18), 109 (18), 100 (17), 86 (11), 85 (100), 72 (21), 69
(20), 59 (46), 57 (20). Calculado para C16H24O8: 344,1471 e [C15H21O8]+·: 329,1236.
Encontrado: 329,1236 (para M+·-15).
7.3.6. Obtenção de 3-oxo-butirato do 3-(1,2:5,6-di-O-isopropilideno)-α-Dalofuranose (99f)
6'
O
8' O
5'
4'
Sólido branco – p.f. 45-46 ºC
O
3' 2'
O
O
O
1'
O
O 7'
[α] D20 + 105 (c 1.3, CH2Cl2).
IV νmax (cm-1, filme): 1749 e 1720 (C=O), 1373 (estiramentos de
ligações
99f
C-H
de
metilas
geminais
dos
grupamentos
isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,35 (3H, s, CH3); 1,43 (3H, s, CH3); 1,53
(3H, s, CH3); 1,60 (3H, s, CH3); 5,84 (1H, d, J = 3,6 Hz, H-1’); 4,85 (1H, dd, J = 3,7 e
5,1 Hz, H-2’); 4,90 (1H, dd, J = 5,1 e 8,5 Hz, H-3’); 4,14 (1H, dd, J = 4,6 e 8,3 Hz, H4’); 4,29 (1H, ddd, J = 4,6; 5,6 e 6,8 Hz, H-5’); 4,10 (1H, dd, J = 6,8 e 8,5 Hz, H-6’);
3,89 (1H, dd, J = 5,8 e 8,5 Hz, H-6”); 2,31 (3H, s, COCH3); 3,50 (2H, s,
(OCOCH2COCH3).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,9 (CH3); 26,2 (CH3); 26,5 (CH3);
26,6 (CH3); 104,1 (C-1’); 77,4 (C-2’); 73,4 (C-3’); 77,5 (C-4’); 74,9 (C-5’); 65,6 (C-6’);
113,1 (C-7’); 109,9 (C-8’); 49,8 (OCOCH2COCH3); 29,8 (COCH3); 166,1
(OCOCH2COCH3); 199,6 (OCOCH2COCH3).
E.M. m/z (intensidade relativa %): 329 (M+·-15, 90), 330 (16), 271 (12), 245 (19), 243
(10), 185 (46), 143 (12), 127 (17), 113 (11), 101 (100), 85 (40), 72 (12), 58 (21), 54
145
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
(10). Calculado para C16H24O8: 344,1471 e [C15H21O8]+·: 329,1236. Encontrado:
329,1237 (para M+·-15).
7.3.7. Obtenção do 3-oxo-butirato de 5-(3-O-benzil-1,2-O-isopropilideno)-αD-xilofuranose (99g)
4'a
3'a
O
2'a
1'a
6'
O
5' O
O
4'
O
2'
3'
99g
1'
O
O
Sólido amarelo – p.f. 90-91 ºC
[α] D20 - 40 (c 1.5, CH2Cl2).
IV νmax (cm-1, filme): 1744 e 1721 (C=O), 1389 e 1378
(estiramentos de ligações C-H de metilas geminais dos
grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,32 (3H, s,
CH3); 1,49 (3H, s, CH3); 5,96 (1H, d, J = 3,9 Hz, H-1’); 4,63 (1H, d, J = 3,9 Hz, H-2’);
3,97 (1H, d, J = 2,0 Hz, H-3’); 4,38-4,42 (1H, m, H-4’); 4,38 (1H, dd, J = 7,1 e 10,2 Hz,
H-5’); 4,43 (1H, dd, J = 6,8 e 10,2 Hz, H-5”); 4,68 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-6’); 4,48 (1H,
d, J = 12,0 Hz, H-6”); 2,25 (3H, s, COCH3); 3,46 (2H, s, OCOCH2COCH3); 7,28-7,39
(2H, m, H-2’a); 7,28-7,39 (2H, m, H-3’a); 7,28-7,39 (1H, m, H-4’a).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 26,0 (CH3); 26,6 (CH3); 105,0 (C-1’);
81,8 (C-2’); 81,3 (C-3’); 77,6 (C-4’); 62,9 (C-5’); 71,6 (C-6’); 111,7 (C-7’); 49,6
(OCOCH2COCH3); 29,9 (COCH3); 136,9 (C-1’a); 127,5 (C-2’a); 128,3 (C-3’a); 127,8
(C-4’a); 166,7 (OCOCH2COCH3); 200,1 (OCOCH2COCH3).
7.3.8. Obtenção do 3-oxo-butirato de 5-(3-O-metil-1,2-O-isopropilideno)-αD-xilofuranose (99h)
O
O
O
99h
Óleo amarelo
5'
O
4' OCH3
1'
3' 2' O
O 7'
[α] D20 - 28 (c 1.4, CH2Cl2).
IV νmax (cm-1, filme): 1747 e 1721 (C=O), 1385 e 1376
(estiramentos de ligações C-H de metilas geminais dos
grupamentos isopropilidênicos).
146
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,34 (3H, s, CH3); 1,51 (3H, s, CH3); 5,93
(1H, d, J = 3,9 Hz, H-1’); 4,60 (1H, d, J = 3,9 Hz, H-2’); 3,77 (1H, d, J = 3,1 Hz, H-3’);
(1H, ddd, J = 3,1; 3,9 e 6,7 Hz, H-4’); 4,46 (1H, dd, J = 3,9 e 10,9 Hz, H-5’); 4,29 (1H,
dd, J = 6,7 e 10,9 Hz, H-5”); 2,28 (3H, s, COCH3); 3,51 (2H, s, OCOCH2COCH3); 3,41
(1H, s, OCH3).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 26,1 (CH3); 26,6 (CH3); 105,1 (C-1’);
81,2
(C-2’);
84,1
(C-3’);
77,7
(C-4’);
63,1
(C-5’);
111,7
(C-7’);
49,7
(OCOCH2COCH3); 30,0 (COCH3); 57,7 (OCH3); 166,8 (OCOCH2COCH3); 200,2
(OCOCH2COCH3).
7.3.9. Obtenção do 3-oxo-butirato de 4-(1-O-metil-2,3,6-tri-O-benzil)-α-Dglicopiranose (99i)
3'a
4'a
2'a
O
1'a
O
O
7'
6'
5' O
Ha
Hb O O
1'
1'b
3' 2'O
OCH3
8'
4'b
9'
2'b 1'c
3'b
2'c
99i
4'c 3'c
Óleo incolor
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,39 (3H, s,
OCH3); 4,61 (1H, d, J = 3,4 Hz, H-1’); 3,60 (1H, dd, J =
3,4 e 9,5 Hz, H-2’); 3,92 (1H, t, 9,5 Hz, H-3’); 5,12 (1H,
dd, J = 9,5 e 10,0 Hz, H-4’); 3,79 (1H, ddd, J = 2,7; 4,6 e
10,0 Hz, H-5’); 3,53 (1H, dd, J = 4,6 e 10,7 Hz, H-6’);
3,59 (1H, dd, J = 2,7 e 10,7 Hz, H-6”); 4,90 (1H, d, J =
11,5 Hz, H-7’) ou 4,79 (1H, d, J = 12,2 Hz, H-7’) ou 4,54 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-7’);
4,63 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-7”) ou 4,63 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-7”) ou 4,49 (1H, d, J =
11,7 Hz, H-7”); 4,90 (1H, d, J = 11,5 Hz, H-8’) ou 4,79 (1H, d, J = 12,2 Hz, H-8’) ou
4,54 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-8’); 4,63 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-8”) ou 4,63 (1H, d, J = 12,0
Hz, H-8”) ou 4,49 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-8”); 4,90 (1H, d, J = 11,5 Hz, H-9’) ou 4,79
(1H, d, J = 12,2 Hz, H-9’) ou 4,54 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-9’); 4,63 (1H, d, J = 12,0 Hz,
H-9”) ou 4,63 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-9”) ou 4,49 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-9”); 7,24-7,37
(2H, m, H-2’a); 7,24-7,37 (2H, m, H-3’a); 7,24-7,37 (1H, m, H-4’a); 7,24-7,37 (2H, m,
H-2’b); 7,24-7,37 (2H, m, H-3’b); 7,24-7,37 (1H, m, H-4’b); 7,24-7,37 (2H, m, H-2’c);
7,24-7,37 (2H, m, H-3’c); 7,24-7,37 (1H, m, H-4’c); 2,10 (3H, s, COCH3); 3,11 (1H, d,
J = 15,7 Hz, Ha); 3,21 (1H, d, J = 15,7 Hz, Hb).
RMN de 13C (75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 55,2 (OCH3); 97,9 (C-1’); 70,8 (C-2’); 79,4
(C-3’); 68,3 (C-4’); 78,9 (C-5’); 68,4 (C-6’); 73,3 ou 73,4 ou 75,0 (C-7’); 73,3 ou 73,4
147
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
ou 75,0 (C-8’); 73,3 ou 73,4 ou 75,0 (C-9’); 137,6 ou 137,7 ou 138,5 (C-1’a); 127,4 ou
127,6 ou 127,8 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 (C-2’a); 127,4 ou 127,6 ou 127,8
ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 (C-3’a); 127,4 ou 127,6 ou 127,8 ou 128,0 ou
128,1 ou 128,2 ou 128,3 (C-4’a); 137,6 ou 137,7 ou 138,5 (C-1’b); 127,4 ou 127,6 ou
127,8 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 (C-2’b); 127,4 ou 127,6 ou 127,8 ou 128,0
ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 (C-3’b); 127,4 ou 127,6 ou 127,8 ou 128,0 ou 128,1 ou
128,2 ou 128,3 (C-4’b); 137,6 ou 137,7 ou 138,5 (C-1’c); 127,4 ou 127,6 ou 127,8 ou
128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 (C-2’c); 127,4 ou 127,6 ou 127,8 ou 128,0 ou 128,1
ou 128,2 ou 128,3 (C-3’c); 127,4 ou 127,6 ou 127,8 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou
128,3 (C-4’c); 30,0 (COCH3); 49,6 (OCOCH2COCH3); 165,6 (OCOCH2COCH3); 200,1
(OCOCH2COCH3).
7.3.10.
Obtenção
do
3-oxo-3-fenil-propionato
de
5-(1-metil-2,3-O-
isopropilideno)-β-D-ribofuranose (99j)
3a
2a
O
1a
O
Óleo amarelo
5'
O
4a
99j
OCH3
1'
O
4'
3'
O
2'
O
6'
[α] D20 - 40 (c 1.7, CH2Cl2).
IV νmax (cm-1, filme): 1748 e 1689 (C=O), 1652 e
1624 (C=C).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,31
(3H, s, CH3); 1,47 (3H, s, CH3); 4,96 (1H, s, H-1’); 4,57 (1H, d, J = 5,8 Hz, H-2’); 4,64
(1H, d, J = 6,1 Hz, H-3’); 4,38 (1H, dt, J = 0,7 e 6,8 Hz, H-4’); 4,17 (1H, dd, J = 6,8 e
11,2 Hz, H-5’); 4,24 (1H, dd, J = 6,3 e 11,2 Hz, H-5”); 4,05 (2H, s, OCOCH2COPh);
7,94 (2H, dd, J = 1,5 e 7,1 Hz, H-2a); 7,49 (1H, dd, J = 6,3 e 7,1 Hz, H-3a); 7,59 (2H,
dd, J = 1,5 e 6,3 Hz, H-4a).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,8 (CH3); 26,3 (CH3); 109,3 (C-1’);
85,0 (C-2’); 81,6 (C-3’); 83,9 (C-4’); 65,3 (C-5’); 112,4 (C-6’); 135,6 (C-1a); 128,6 (C2a); 133,6 (C-3a); 128,4 (C-4a); 45,6 (OCOCH2COPh); 167,0 (OCOCH2COPh); 192,0
(OCOCH2COPh).
E.M. m/z (intensidade relativa %): 335 (M+·-15, 27), 245 (15), 147 (23), 105 (100), 68
(37). Calculado para C18H22O7: 350,1366 e [C17H19O7]+·: 335,1131. Encontrado:
335,1168 (para M+·-15).
148
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
7.3.11.
Obtenção
do
3-oxo-3-fenil-propionato
de
6-(1,2:3,4-di-O-
isopropilideno)-α-D-galactopiranose (99k)
4a
3a
2a
1a
O 7'
5'
6'
1'
O
O O
4'
3' 2'
O
O
O
8'
O
Óleo amarelo
[α] D20 - 42 (c 1.3, CH2Cl2).
IV νmax (cm-1, filme): 1745 e 1688 (C=O), 1383
(estiramentos de ligações C-H de metilas
99k
geminais dos grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,32 (3H, s, CH3); 1,32 (3H, s, CH3); 1,44
(3H, s, CH3); 1,48 (3H, s, CH3); 5,52 (1H, d, J = 4,9 Hz, H-1’); 4,37-4,30 (1H, m, H2’); 4,60 (1H, dd, J = 2,4 e 7,8 Hz, H-3’); 4,19 (1H, dd, J = 1,8 e 8,0 Hz, H-4’); 4,04
(1H, ddd, J = 1,9; 5,1 e 7,8 Hz, H-5’); 4,37-4,30 (1H, m, H-6’); 4,37-4,30 (1H, m, H6”); 4,05 (2H, s, OCOCH2COPh); 7,93 (2H, dd, J = 1,5 e 7,1 Hz, H-2a); 7,58 (1H, dd, J
= 7,1 e 7,8 Hz, H-3a); 7,48 (2H, dd, J = 1,5 e 7,8 Hz, H-4a).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,3 (CH3); 24,8 (CH3); 25,8 (CH3);
25,8 (CH3); 96,1 (C-1’); 70,3 (C-2’); 70,5 (C-3’); 70,7 (C-4’); 65,6 (C-5’); 64,0 (C-6’);
109,4 (C-7’); 108,7 (C-8’); 135,8 (C-1a); 128,6 (C-2a); 133,5 (C-3a); 125,9 (C-4a); 45,6
(OCOCH2COPh); 167,2 (OCOCH2COPh); 192,1 (OCOCH2COPh).
E.M. m/z (intensidade relativa %): 391 (M+·-15, 41), 147 (30), 105 (100), 81 (56).
Calculado para C21H26O8: 406,1628. Encontrado: 391,0457 (para M+·-15).
7.3.12.
Obtenção
do
3-oxo-3-fenil-propionato
de
3-(1,2:5,6-di-O-
isopropilideno)-α-D-glicofuranose (99l)
O
6'
O
8' O
5'
O
O
4'
99l
O
2'
3'
1'
O
O 7'
1a 2a
Óleo amarelo
3a
4a
[α] D20 - 19 (c 0.3, CH2Cl2).
IV νmax (cm-1, filme): 1753 e 1688 (C=O), 1373 e 1374
(estiramentos de ligações C-H de metilas geminais dos
grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,29 (3H, s, CH3); 1,31 (3H, s, CH3); 1,40
(3H, s, CH3); 1,51 (3H, s, CH3); 5,81 (1H, d, J = 3,7 Hz, H-1’); 4,58 (1H, dd, J = 3,7
Hz, H-2’); 5,33 (1H, d, J = 2,7 Hz, H-3’); 4,19 (1H, dd, J = 2,7 e 7,9 Hz, H-4’); 3,96-
149
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
4,05 (1H, m, H-5’); 3,96-4,05 (1H, m, H-6’); 3,96-4,05 (1H, m, H-6”); 4,11 (1H, d, J =
10,9 Hz, Ha); 4,05 (1H, d, J = 10,9 Hz, Hb); 7,92 (2H, dd, J = 1,5 e 7,1 Hz, H-2a); 7,49
(1H, dd, J = 7,1 e 7,8 Hz, H-3a); 7,61 (2H, dd, J = 1,5 e 7,8 Hz, H-4a).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25,0 (CH3); 26,0 (CH3); 26,5 (CH3);
26,7 (CH3); 104,9 (C-1’); 82,9 (C-2’); 76,8 (C-3’); 79,4 (C-4’); 72,1 (C-5’); 67,0 (C-6’);
112,2 (C-7’); 109,2 (C-8’); 135,6 (C-1a); 128,2 (C-2a); 133,8 (C-3a); 126,0 (C-4a); 45,6
(OCOCH2COPh); 166,1 (OCOCH2COPh); 191,9 (OCOCH2COPh).
E.M. m/z (intensidade relativa %): 391 (M+·-15, 50), 147 (26), 105 (100). Calculado
para C21H26O8: 406,1628 e [C20H23O8]+·: 391,1393. Encontrado: 391,1079 (para M+·15).
7.3.13.
Obtenção
do
3-oxo-3-fenil-propionato
de
1-(2,3:4,5-di-O-
isopropilideno)-β-D-frutopiranose (99m)
O 7' Hb
2'
O O O
5'
4' 3' 1'
O
O
O 8'
99m
6'
Ha
4a
1a 2a 3a
O
Óleo amarelo
[α] D20 - 25 (c 1.6, CH2Cl2).
IV νmax (cm-1, filme): 1750 e 1688 (C=O), 1376
(estiramentos de ligações C-H de metilas geminais
dos grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,34 (3H, s, CH3); 1,34 (3H, s, CH3); 1,47
(3H, s, CH3); 1,53 (3H, s, CH3); 4,58 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-1’); 4,19 (1H, d, J = 11,7
Hz, H-1”); 4,29 (1H, d, J = 2,7 Hz, H-3’); 4,60 (1H, dd, J = 2,7 e 7,8 Hz, H-4’); 4,274,22 (1H, m, H-5’); 3,76 (1H, dd, J = 0,7 e 12,9 Hz, H-6’); 3,91 (1H, dd, J = 1,7 e 12,9
Hz, H-6”); 4,11 (1H, d, J = 15,6, Ha); 4,05 (1H, d, J = 15,6, Hb); 7,94 (2H, dd, J = 1,5 e
7,1 Hz, H-2a); 7,48 (1H, dd, J = 7,1 e 7,8 Hz, H-3a); 7,60 (2H, dd, J = 1,5 e 7,8 Hz, H4a).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 23,9 (CH3); 25,0 (CH3); 25,7 (CH3);
26,3 (CH3); 65,9 (C-1’); 101,4 (C-2’); 70,3 (C-3’); 69,8 (C-4’); 70,6 (C-5’); 61,1 (C-6’);
108,9 (C-7’); 108,6 (C-8’); 135,7 (C-1a); 128,4 (C-2a); 133,6 (C-3a); 125,9 (C-4a); 45,5
(OCOCH2COPh); 166,6 (OCOCH2COPh); 191,7 (OCOCH2COPh).
E.M. m/z (intensidade relativa %): 391 (M+·-15, 85), 245 (13), 171 (16), 147 (42), 105
(100), 77 (18). Calculado para C21H26O8: 406,1628 e [C20H23O8]+·: 391,1393.
Encontrado: 391,1230 (para M+·-15).
150
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
7.3.14.
Obtenção
do
3-oxo-3-fenil-propionato
de
3-(1,2:4,5-di-O-
isopropilideno)-β-D-frutopiranose (99n)
Sólido branco – p.f. 82-83 ºC
7'
O
2' 1' O
O O
5'
2a 3a
4'
3'
O
1a
O
4a
O
8'
O
6'
99n
[α] D20 - 140 (c 1.2, CH2Cl2)
IV νmax (cm-1, filme): 1749 e 1688 (C=O), 1384 e 1373
(estiramentos de ligações C-H de metilas geminais dos
grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,31 (3H, s,
CH3); 1,36 (3H, s, CH3); 1,47 (3H, s, CH3); 1,56 (3H, s, CH3); 3,96 (1H, d, J = 9,3 Hz,
H-1’); 4,03 (1H, d, J = 9,3 Hz, H-1”); 5,20 (1H, d, J = 7,8 Hz, H-3’); 4,27 (1H, dd, J =
5,3 e 7,8 Hz, H-4’); 4,23 (1H, ddd, J = 1,0; 2,3 e 5,4 Hz, H-5’); 4,17-4,08 (1H, m, H6’); 4,17-4,08 (1H, m, H-6”); 4,17-4,08 (2H, m, OCOCH2COPh); 7,94 (2H, dd, J = 1,5
e 7,1 Hz, H-2a); 7,48 (1H, dd, J = 7,1 e 7,8 Hz, H-3a); 7,60 (2H, dd, J = 1,5 e 7,8 Hz,
H-4a).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25,7 (CH3); 26,2 (CH3); 26,5 (CH3);
27,6 (CH3); 71,3 (C-1’); 103,3 (C-2’); 70,8 (C-3’); 74,6 (C-4’); 73,6 (C-5’); 60,1 (C-6’);
112,0 (C-7’); 109,5 (C-8’); 135,6 (C-1a); 128,7 (C-2a); 133,7 (C-3a); 126,0 (C-4a); 45,9
(OCOCH2COPh); 167,0 (OCOCH2COPh); 191,8 (OCOCH2COPh).
E.M. m/z (intensidade relativa %): 391 (M+·-15, 12), 147 (32), 126 (21), 105 (100), 77
(22), 59 (18). Calculado para C21H26O8: 406,1628 e [C20H23O8]+·: 391,1393.
Encontrado: 391,1393 (para M+·-15).
7.3.15.
Obtenção
do
3-oxo-3-fenil-propionato
de
3-(1,2:5,6-di-O-
isopropilideno)-α-D-alofuranose (99o)
6'
O
8' O
4'
4a
3a
5'
Hb Ha
2a
Óleo amarelo
O
3' 2'
O
1a
O
O
1'
O
O 7'
[α] D20 + 85 (c 1.8, CH2Cl2).
IV νmax (cm-1, filme): 1748 e 1689 (C=O), 1373
(estiramentos de ligações C-H de metilas geminais dos
99o
grupamentos isopropilidênicos).
151
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,31 (3H, s, CH3); 1,35 (3H, s, CH3); 1,39
(3H, s, CH3); 1,48 (3H, s, CH3); 5,83 (1H, d, J = 3,8 Hz, H-1’); 4,85 (1H, dd, J = 3,9 e
5,1 Hz, H-2’); 4,91 (1H, dd, J = 5,1 e 8,4 Hz, H-3’); 4,14 (1H, dd, J = 3,9 e 8,5 Hz, H4’); 4,32-4,26 (1H, m, H-5’); 4,01 (1H, dd, J = 7,0 e 8,6 Hz, H-6’); 3,84 (1H, dd, J = 6,0
e 8,7 Hz, H-6”); 4,12 (1H, d, J = 15,5 Hz, Ha); 4,06 (1H, d, J = 15,5 Hz, Hb); 7,97 (2H,
dd, J = 1,5 e 7,1 Hz, H-2a); 7,48 (1H, dd, J = 7,1 e 7,8 Hz, H-3a); 7,60 (2H, dd, J = 1,5
e 7,8 Hz, H-4a).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,9 (CH3); 26,0 (CH3); 26,4 (CH3);
26,5 (CH3); 103,9 (C-1’); 77,8 (C-2’); 73,0 (C-3’); 77,3 (C-4’); 74,6 (C-5’); 65,1 (C-6’);
113,0 (C-7’); 109,8 (C-8’); 135,7 (C-1a); 128,5 (C-2a); 133,6 (C-3a); 126,0 (C-4a); 45,4
(OCOCH2COPh); 166,4 (OCOCH2COPh); 191,4 (OCOCH2COPh).
E.M. m/z (intensidade relativa %): 391 (M+·-15, 61), 247 (13), 147 (18), 105 (100), 101
(53), 77 (17). Calculado para C21H26O8: 406,1628 e [C20H23O8]+·: 391,1393.
Encontrado: 391,1393 (para M+·-15).
7.3.16. Obtenção do 3-oxo-3-fenil-propionato de 5-(3-O-benzil-1,2-Oisopropilideno)-α-D-xilofuranose (99p)
4'a
3'a
2a
3a
O
2'a
1'a
6'
O
O
1a
5' O
4'
4a
99p
O
2'
3'
O
1'
O
Óleo amarelo
[α] D20 - 41 (c 1.6, CH2Cl2).
IV νmax (cm-1, filme): 1747 e 1687 (C=O), 1384 e
1375 (estiramentos de ligações C-H de metilas
geminais dos grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,32
(3H, s, CH3); 1,47 (3H, s, CH3); 5,95 (1H, d, J = 3,7 Hz, H-1’); 4,61 (1H, d, J = 3,7 Hz,
H-2’); 3,94 (1H, d, J = 2,6 Hz, H-3’); 4,38-4,48 (1H, m, H-4’); 4,38-4,48 (1H, m, H-5’);
4,38-4,48 (1H, m, H-5”); 4,38-4,48 (1H, m, H-6’); 4,64 (1H, d, J = 11,5 Hz, H-6”); 4,01
(2H, s, OCOCH2COPh); 7,28-7,94 (2H, m, H-2’a); 7,28-7,94 (2H, m, H-3’a); 7,28-7,94
(1H, m, H-4’a); 7,28-7,94 (2H, m, H-2a); 7,28-7,94 (2H, m, H-3a); 7,28-7,94 (1H, m,
H-4a).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 26,1 (CH3); 26,6 (CH3); 105,1 (C-1’);
81,9 (C-2’); 81,4 (C-3’); 77,7 (C-4’); 62,9 (C-5’); 71,7 (C-6’); 111,7 (C-7’); 45,6
152
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
(OCOCH2COPh); 137,0 (C-1’a); 127,6 (C-2’a); 128,3 (C-3’a); 127,8 (C-4’a); 135,7 (C1a); 128,3 (C-2a); 128,6 (C-3a); 128,4 (C-4a); 167,1 (OCOCH2COPh); 192,1
(OCOCH2COPh).
7.3.17. Obtenção do 3-oxo-3-fenil-propionato de 4-(1-O-metil-2,3,6-tri-Obenzil)-α-D-glicopiranose (99q)
3'a
4'a
2'a
3a 2a
O
1'a
1a
4a
O
O
7'
6'
5' O
Ha
Hb O O
1'
1'b
3' 2'O
OCH3
8'
4'b
9'
1'c
2'b
3'b
2'c
99q
4'c 3'c
Óleo incolor
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,37
(3H, s, OCH3); 4,60 (1H, d, J = 3,4 Hz, H-1’);
3,60 (1H, dd, J = 3,4 e 9,5 Hz, H-2’); 3,91 (1H, t,
9,5 Hz, H-3’); 5,17 (1H, dd, J = 9,5 e 10,0 Hz, H4’); 3,77 (1H, ddd, J = 2,7; 4,6 e 10,0 Hz, H-5’);
3,53 (1H, dd, J = 4,6 e 10,8 Hz, H-6’); 3,61 (1H,
dd, J = 2,7 e 10,8 Hz, H-6”); 4,86 (1H, d, J = 11,7
Hz, H-7’) ou 4,78 (1H, d, J = 12,1 Hz, H-7’) ou 4,51 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-7’); 4,67
(1H, d, J = 11,7 Hz, H-7”) ou 4,61 (1H, d, J = 12,1 Hz, H-7”) ou 4,43 (1H, d, J = 11,7
Hz, H-7”); 4,86 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-8’) ou 4,78 (1H, d, J = 12,1 Hz, H-8’) ou 4,51
(1H, d, J = 11,7 Hz, H-8’); 4,67 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-8”) ou 4,61 (1H, d, J = 12,1 Hz,
H-8”) ou 4,43 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-8”); 4,86 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-9’) ou 4,78 (1H,
d, J = 12,1 Hz, H-9’) ou 4,51 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-9’); 4,67 (1H, d, J = 11,7 Hz, H9”) ou 4,61 (1H, d, J = 12,1 Hz, H-9”) ou 4,43 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-9”); 7,19-7,84
(2H, m, H-2a); 7,19-7,84 (2H, m, H-3a); 7,19-7,84 (1H, m, H-4a); 7,19-7,84 (2H, m, H2’a); 7,19-7,84 (2H, m, H-3’a); 7,19-7,84 (1H, m, H-4’a); 7,19-7,84 (2H, m, H-2’b);
7,19-7,84 (2H, m, H-3’b); 7,19-7,84 (1H, m, H-4’b); 7,19-7,84 (2H, m, H-2’c); 7,197,84 (2H, m, H-3’c); 7,19-7,84 (1H, m, H-4’c); 3,63 (1H, d, J = 15,6 Hz, Ha); 3,78 (1H,
d, J = 15,6 Hz, Hb).
RMN de 13C (75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 55,1 (OCH3); 98,0 (C-1’); 70,8 (C-2’); 79,4
(C-3’); 67,4 (C-4’); 79,0 (C-5’); 68,3 (C-6’); 73,3 ou 73,5 ou 75,0 (C-7’); 73,3 ou 73,5
ou 75,0 (C-8’); 73,3 ou 73,5 ou 75,0 (C-9’); 135,6 ou 137,7 ou 137,9 ou 138,6 (C-1a);
127,3 ou 127,4 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 ou
128,4 128,6 ou 128,7 (C-2a); 127,3 ou 127,4 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou 128,0 ou
128,1 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,4 128,6 ou 128,7 (C-3a); 127,3 ou 127,4 ou 127,7 ou
153
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
127,8 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,4 128,6 ou 128,7 (C-4a);
135,6 ou 137,7 ou 137,9 ou 138,6 (C-1’a); 127,3 ou 127,4 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9
ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,4 128,6 ou 128,7 (C-2’a); 127,3 ou 127,4
ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,4 128,6 ou
128,7 (C-3’a); 127,3 ou 127,4 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2
ou 128,3 ou 128,4 128,6 ou 128,7 (C-4’a); 135,6 ou 137,7 ou 137,9 ou 138,6 (C-1’b);
127,3 ou 127,4 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 ou
128,4 128,6 ou 128,7 (C-2’b); 127,3 ou 127,4 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou 128,0 ou
128,1 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,4 128,6 ou 128,7 (C-3’b); 127,3 ou 127,4 ou 127,7 ou
127,8 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,4 128,6 ou 128,7 (C-4’b);
135,6 ou 137,7 ou 137,9 ou 138,6 (C-1’c); 127,3 ou 127,4 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9
ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,4 128,6 ou 128,7 (C-2’c); 127,3 ou 127,4
ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,4 128,6 ou
128,7 (C-3’c); 127,3 ou 127,4 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2
ou 128,3 ou 128,4 128,6 ou 128,7 (C-4’c); 45,7 (OCOCH2COPh); 166,0
(OCOCH2COPh); 191,2 (OCOCH2COPh).
7.4. Procedimento geral para reação de obtenção dos β-enaminoésteres (100a-u)
derivados de carboidratos
7.4.1. Obtenção dos β-enaminoésteres (100a-q) derivados de carboidratos,
em um único pote reacional, catalisada por argilas113
Em um balão de fundo redondo de 50 mL contendo 4 mmols do álcool derivado
de carboidrato 10-15 ou 94-96, a argila em quantidade correspondente a 20 % p/p em
relação ao carboidrato e 20 mL de tolueno, adicionou-se 6 mmols do β-cetoéster 97
(0,76 mL) ou 98 (1,04 mL). O sistema foi levado ao refluxo em banho de óleo e
manteve-se a agitação por 48h68. Em seguida, resfriou-se a mistura até a temperatura
ambiente, adicionaram-se 12 mmols (1,3 mL) de benzilamina e deixou-se sob agitação
por mais 24 h. A seguir, filtrou-se o sólido e o solvente foi evaporado sob pressão
reduzida, resultando em um óleo que foi cromatografado em coluna de gel de sílica
sendo eluída com uma mistura de hexano/trietilamina com gradiente de 98:2 até 95:5.
154
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
Os enaminoésteres foram analisados por medida de rotação ótica específica, por
espectrometria de massas, por espectroscopia de RMN de 1H e de
13
C e por
infravermelho.
7.4.2. Obtenção dos β-enaminoésteres (100a-u) derivados de carboidratos
via sal acetato da benzilamina127
Em um bécher contendo 5,0 mmols de benzilamina (0,535 g) foram adicionados
5,0 mmols de ácido acético glacial e obteve-se o sal acetato de benzilamônio na forma
de cristais brancos. Em seguida, em um balão de fundo redondo de 50 mL contendo 1,0
mmol do β-cetoéster 99 foram adicionados 5,0 mmols do acetato de benzilamônio e a
mistura foi mantida sob refluxo durante 6 horas. O sistema foi então resfriado e a
mistura foi lavada com água (2 x 50 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato sódio
anidro seguida de filtração e o solvente evaporado sob pressão reduzida, resultando em
um óleo que foi cromatografado em coluna de silicagel sendo eluída com uma mistura
de hexano/trietilamina com gradiente de 98:2 até 95:5. Os β-enaminoésteres foram
analisados por medida de rotação ótica específica, por espectrometria de massas,
espectroscopias de RMN de 1H e de 13C e por infravermelho.
7.4.3. Obtenção do 3-Benzilamino-but-2-enoato de 5-(1-O-metil-2,3-Oisopropilideno)-β-D-ribofuranose (100a)
3a
4a
2a
1a
NH
4
3
2
Óleo amarelo
O
5'
O
4'
100a
O
3' 2'
O
O
6'
OCH3
1'
[α] D20 - 31 (c 0.3, CH2Cl2).
IV νmax (cm-1, filme): 1652 (C=O), 1605
(C=C).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm):
1,32 (3H, s, CH3); 1,48 (3H, s, CH3); 4,97 (1H, s, H-1’); 4,60 (1H, d, J = 6,1 Hz, H-2’);
4,70 (1H, dd, J = 0,7 e 6,1 Hz, H-3’); 4,38 (1H, t, J = 7,2 Hz, H-4’); 4,06 (2H, d, J = 7,3
Hz, H-5’); 3,31 (3H, s, OCH3); 4,58 (1H, s, H-2); 1,92 (3H, s, H-4); 4,43 (2H, d, J = 6,3
Hz, NHCH2Ph); 7,24-7,37 (2H, m, H-2a); 7,24-7,37 (2H, m, H-3a); 7,24-7,37 (1H, m,
H-4a); 8,91 (1H, sl, NH).
155
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,8 (CH3); 26,2 (CH3); 109,0 (C-1’);
85,0 (C-2’); 81,9 (C-3’); 84,5 (C-4’); 62,5 (C-5’); 112,2 (C-6’); 54,6 (OCH3); 46,6
(NHCH2Ph); 82,5 (C-2); 162,2 (C-3); 19,2 (C-4); 138,4 (C-1a); 127,2 (C-2a); 128,6 (C3a); 126,5 (C-4a); 169,6 (C=O).
E.M. m/z (intensidade relativa %): 377 (100), 362 (M+·-15, 100), 195 (23), 174 (55),
147 (24), 113 (25), 91 (100). Calculado para C20H27NO6: 377,1838 e [C19H24NO6]+·:
362,1604. Encontrado: 362,1265 (para M+·-15).
7.4.4.
Obtenção
do
3-Benzilamino-but-2-enoato
de
6-(1,2:3,4-di-O-
isopropilideno)-α-D-galactopiranose (100b)
4 3 2
4a
3a
1a
2a
NH
O 7'
5'
6'
1'
O
O O
4'
3'
O 2'
O
O
8'
100b
Óleo amarelo
[α] D20 - 42 (c 0.2, CH2Cl2).
IV νmax (cm-1, filme): 1650 (C=O), 1607
(C=C).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm):
1,32 (3H, s, CH3); 1,34 (3H, s, CH3); 1,45 (3H, s, CH3); 1,51 (3H, s, CH3); 5,54 (1H, d,
J = 5,1 Hz, H-1’); 4,31 (1H, dd, J = 2,4 e 5,1 Hz, H-2’); 4,61 (1H, dd, J = 2,4 e 7,8 Hz,
H-3’); 4,27 (1H, dd, J = 1,9 e 7,8 Hz, H-4’); 4,06 (1H, ddd, J = 1,8; 4,9 e 7,1 Hz, H-5’);
4,26 (1H, dd, J = 5,6 e 11,2 Hz, H-6’); 4,18 (1H, dd, J = 7,1 e 11,2 Hz, H-6”); 4,60 (1H,
s, H-2); 1,90 (3H, s, H-4); 4,43 (2H, d, J = 5,6 Hz, NHCH2Ph); 7,23-7,36 (2H, m, H2a); 7,23-7,36 (2H, m, H-3a); 7,23-7,36 (1H, m, H-4a); 8,92 (1H, sl, NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,3 (CH3); 24,8 (CH3); 25,8 (CH3);
25,8 (CH3); 96,2 (C-1’); 70,4 (C-2’); 70,5 (C-3’); 70,9 (C-4’); 66,0 (C-5’); 61,2 (C-6’);
109,3 (C-7’); 108,5 (C-8’); 46,5 (NHCH2Ph); 82,9 (C-2); 161,9 (C-3); 19,2 (C-4); 138,6
(C-1a); 127,1 (C-2a); 128,5 (C-3a); 126,4 (C-4a); 169,9 (C=O).
E.M. m/z (intensidade relativa %): 433 (20), 300 (30), 245 (25), 210 (19), 174 (70), 127
(20), 91 (100). Calculado para C23H31NO7: 433,2101. Encontrado: 433,1545 (para M+·).
156
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
7.4.5.
Obtenção
do
3-Benzilamino-but-2-enoato
de
3-(1,2:5,6-di-O-
isopropilideno)-α-D-glicofuranose (100c)
O
6' O
O
8' O
5'
2
O
4'
3'
3
2a
3a
4a
4
Óleo amarelo
[α] D20 - 13 (c 1.5, CH2Cl2).
IV νmax (cm-1, filme): 1655 (C=O), 1604 (C=C).
1'
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,29
O
O 7'
(3H, s, CH3); 1,33 (3H, s, CH3); 1,42 (3H, s, CH3);
2'
100c
1a
HN
1,51 (3H, s, CH3); 5,88 (1H, d, J = 3,7 Hz, H-1’);
4,53 (1H, d, J = 3,7 Hz, H-2’); 5,20 (1H, d, J = 2,9 Hz, H-3’); 4,25-4,33 (1H, m, H-4’);
4,25-4,33 (1H, m, H-5’); 4,05 (2H, d, J = 5,6 Hz, H-6’); 4,52 (1H, s, H-2); 1,94 (3H, s,
H-4); 4,44 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2Ph); 7,25-7,38 (2H, m, H-2a); 7,25-7,38 (2H, m,
H-3a); 7,25-7,38 (1H, m, H-4a); 8,96 (1H, t, J = 6,3 Hz, NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25,2 (CH3); 26,0 (CH3); 26,6 (CH3);
26,6 (CH3); 104,8 (C-1’); 83,5 (C-2’); 74,3 (C-3’); 79,5 (C-4’); 72,6 (C-5’); 66,4 (C-6’);
111,7 (C-7’); 108,7 (C-8’); 46,7 (NHCH2Ph); 82,0 (C-2); 162,9 (C-3); 19,2 (C-4); 138,0
(C-1a); 127,3 (C-2a); 128,6 (C-3a); 126,6 (C-4a); 168,7 (C=O).
E.M. m/z (intensidade relativa %): 433 (100). Calculado para C23H31NO7: 433,2101.
Encontrado: 433,1278 (para M+·).
7.4.6.
Obtenção
do
3-Benzilamino-but-2-enoato
de
1-(2,3:4,5-di-O-
isopropilideno)-β-D-frutopiranose (100d)
O
2 3 4
2' 7' O
4a
O
O
5'
1'
4' 3'
O
O HN
3a
O
1a
8'
2a
100d
6'
Óleo amarelo
[α] D20 - 22 (c 1.6, CH2Cl2).
IV νmax (cm-1, filme): 1658 (C=O), 1606 (C=C).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,34
(3H, s, CH3); 1,43 (3H, s, CH3); 1,48 (3H, s, CH3); 1,54 (3H, s, CH3); 4,05 (1H, d, J =
11,7 Hz, H-1’); 4,36 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-1”); 4,38 (1H, d, J = 2,0 Hz, H-3’); 4,61
(1H, dd, J = 2,3 e 8,0 Hz, H-4’); 4,24 (1H, dd, J = 1,4 e 7,5 Hz, H-5’); 3,92 (1H, dd, J =
1,8 e 13,1 Hz, H-6’); 3,75 (1H, d, J = 13,1 Hz, H-6”); 4,55 (1H, s, H-2); 1,91 (3H, t, J =
157
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
6,3 Hz, H-4); 4,42 (2H, d, J = 6,1 Hz, NHCH2Ph); 7,23-7,36 (2H, m, H-2a); 7,23-7,36
(2H, m, H-3a); 7,23-7,36 (1H, m, H-4a); 8,94 (1H, t, J = 6,3 Hz, NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 23,9 (CH3); 25,1 (CH3); 25,7 (CH3);
26,3 (CH3); 63,0 (C-1’); 102,0 (C-2’); 70,2 (C-3’); 70,0 (C-4’); 70,7 (C-5’); 61,0 (C-6’);
108,8 (C-7’); 108,4 (C-8’); 46,6 (NHCH2Ph); 82,6 (C-2); 162,1 (C-3); 19,2 (C-4); 138,4
(C-1a); 127,1 (C-2a); 128,5 (C-3a); 126,4 (C-4a); 169,2 (C=O).
E.M. m/z (intensidade relativa %): 245 (32), 195 (21), 127 (13), 91 (100). Calculado
para C23H31NO7: 433,2101. Encontrado: 433,2010 (para M+·).
7.4.7.
Obtenção
do
3-Benzilamino-but-2-enoato
de
3-(1,2:4,5-di-O-
isopropilideno)-β-D-frutopiranose (100e)
Sólido branco – p.f. 128,5-129 oC
7'
O
2' O
O O 1'
5' 4'
2
3'
O
3
O
4
8'
O
HN
[α] D20 - 115 (c 1.1, CH2Cl2).
6'
100e
1a
IV νmax (cm-1, filme): 1652 (C=O), 1607 (C=C).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,36 (3H, s,
4a
2a 3a
CH3); 1,40 (3H, s, CH3); 1,50 (3H, s, CH3); 1,57 (3H, s,
CH3); 3,90 (1H, d, J = 9,3 Hz, H-1’); 3,95 (1H, d, J = 9,3
Hz, H-1”); 5,12 (1H, d, J = 7,8 Hz, H-3’); 4,30 (1H, dd, J = 5,4 e 7,8 Hz, H-4’); 4,22
(1H, ddd, J = 0,7; 2,4 e 5,4 Hz, H-5’); 4,14 (1H, dd, J = 2,4 e 13,4 Hz, H-6’); 4,06 (1H,
d, J = 13,4 Hz, H-6”); 4,60 (1H, s, H-2); 1,91 (3H, s, H-4); 4,43 (2H, d, J = 6,3 Hz,
NHCH2Ph); 7,24-7,40 (2H, m, H-2a); 7,24-7,40 (2H, m, H-3a); 7,24-7,40 (1H, m, H4a); 8,89 (1H, t, J = 6,3 Hz, NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25,8 (CH3); 26,2 (CH3); 26,7 (CH3);
27,7 (CH3); 71,4 (C-1’); 104,1 (C-2’); 67,4 (C-3’); 75,1 (C-4’); 73,6 (C-5’); 60,1 (C-6’);
111,7 (C-7’); 109,2 (C-8’); 46,6 (NHCH2Ph); 82,4 (C-2); 162,6 (C-3); 19,3 (C-4); 138,4
(C-1a); 127,2 (C-2a); 128,6 (C-3a); 126,5 (C-4a); 169,2 (C=O).
E.M. m/z (intensidade relativa %): 418 (M+·-15, 100), 174 (100), 91 (85). Calculado
para C23H31NO7: 433,2101. Encontrado: 433,1599 (para M+·).
158
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
7.4.8. Obtenção do 3-Benzilamino-but-2-enoato de 3-Benzilamino-but-2enoato de 3-(1,2:5,6-di-O-isopropilideno)-α-D-alofuranose (100f)
5'
4'
4 3 2
4a
3a
2a
NH
1a
Sólido branco – p.f. 124-124,5 oC
6'
O
8' O
O
3' 2'
IV νmax (cm-1, filme): 1648 (C=O), 1606 (C=C).
O
O 7'
O
O
[α] D20 + 160 (c 0.4, CH2Cl2).
1'
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,34 (3H,
100f
s, CH3); 1,35 (3H, s, CH3); 1,43 (3H, s, CH3); 1,55 (3H,
s, CH3); 5,82 (1H, d, J = 3,9 Hz, H-1’); 4,81 (1H, dd, J = 3,7 e 4,6 Hz, H-2’); 4,91 (1H,
dd, J = 4,9 e 8,8 Hz, H-3’); 4,20 (1H, dd, J = 3,4 e 8,8 Hz, H-4’); 4,35 (1H, ddd, J = 3,4;
6,6 e 6,6 Hz, H-5’); 4,04 (1H, dd, J = 6,8 e 8,5 Hz, H-6’); 3,92 (1H, dd, J = 6,3 e 8,3
Hz, H-6”); 4,61 (1H, s, H-2); 2,03 (3H, s, H-4); 4,51 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2Ph);
7,29-7,39 (2H, m, H-2a); 7,29-7,39 (2H, m, H-3a); 7,29-7,39 (1H, m, H-4a); 8,89 (1H, t,
J = 6,3 Hz, NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25,1 (CH3); 26,0 (CH3); 26,5 (CH3);
26,6 (CH3); 103,8 (C-1’); 78,2 (C-2’); 70,2 (C-3’); 77,1 (C-4’); 74,8 (C-5’); 64,9 (C-6’);
112,8 (C-7’); 109,6 (C-8’); 46,7 (NHCH2Ph); 82,2 (C-2); 162,7 (C-3); 19,3 (C-4); 138,2
(C-1a); 127,2 (C-2a); 128,6 (C-3a); 126,6 (C-4a); 168,8 (C=O).
E.M. m/z (intensidade relativa %): 418 (M+·-15, 14), 245 (23), 192 (20), 174 (20), 135
(12), 127 (24), 113 (11), 106 (18), 101 (46), 92 (20), 91 (100), 59 (26). Calculado para
C23H31NO7: 433,2101. Encontrado: 433,2101 (para M+·).
7.4.9. Obtenção do 3-Benzilamino-but-2-enoato de 5-(3-O-benzil-1,2-Oisopropilideno)-α-D-xilofuranose (100g)
Óleo amarelo
4'a
3'a
2a
3a
4a
1a
NH
4 3 2
100g
O
O
5' O
2'a
1'a
6'
O
2'
4'
3'
1'
O
O 7'
[α] D20 - 25 (c 1.2, CH2Cl2).
IV νmax (cm-1, filme): 1651 (C=O), 1606 (C=C).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm):
1,31 (3H, s, CH3); 1,48 (3H, s, CH3); 5,94 (1H, d,
J = 3,7 Hz, H-1’); 4,61 (1H, d, J = 3,9 Hz, H-2’);
3,97 (1H, d, J = 2,9 Hz, H-3’); 4,39-4,42 (1H, m, H-4’); 4,33 (1H, dd, J = 6,3 e 11,7 Hz,
159
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
H-5’); 4,39-4,42 (1H, m, H-5”); 4,66 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-6’); 4,52 (1H, d, J = 12,0
Hz, H-6”); 4,56 (1H, s, H-2); 1,90 (3H, s, H-4); 4,42 (2H, d, J = 6,0 Hz, NHCH2Ph);
7,23-7,35 (2H, m, H-2a); 7,23-7,35 (2H, m, H-3a); 7,23-7,35 (1H, m, H-4a); 7,23-7,35
(2H, m, H-2’a); 7,23-7,35 (2H, m, H-3’a); 7,23-7,35 (1H, m, H-4’a); 8,92 (1H, t, J = 5,8
Hz, NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 26,1 (CH3); 26,6 (CH3); 105,0 (C-1’);
82,1 (C-2’); 81,5 (C-3’); 78,4 (C-4’); 59,9 (C-5’); 71,8 (C-6’); 111,5 (C-7’); 46,6
(NHCH2Ph); 82,7 (C-2); 162,0 (C-3); 19,2 (C-4); 138,4 (C-1a); 126,5 (C-2a); 128,6 (C3a); 128,3 (C-4a); 137,2 (C-1’a); 127,2 (C-2’a); 127,7 (C-3’a); 127,5 (C-4’a); 169,7
(C=O).
E.M. m/z (intensidade relativa %): 195 (27), 194 (22), 92 (20), 91 (100), 77 (10).
Calculado para C26H31NO6: 453,2151. Encontrado: 453,2151 (para M+·).
7.4.10. Obtenção do 3-Benzilamino-but-2-enoato de 5-(3-O-metil-1,2-Oisopropilideno)-α-D-xilofuranose (100h)
3a
4a
2a
1a
Óleo amarelo
NH
4 3 2
100h
O
5' OCH3
O
O
4'
2' 1'
O
3'
O 6'
[α] D20 - 12 (c 2.0, CH2Cl2).
IV νmax (cm-1, filme): 1651 (C=O), 1607 (C=C).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm):
1,32 (3H, s, CH3); 1,49 (3H, s, CH3); 5,92 (1H, d,
J = 3,9 Hz, H-1’); 4,57 (1H, d, J = 3,9 Hz, H-2’); 3,75 (1H, d, J = 3,2 Hz, H-3’); 4,374,40 (1H, m, H-4’); 4,33 (1H, d, J = 5,1 Hz, H-5’); 4,20 (1H, dd, J = 5,1 e 9,5 Hz, H5”); 3,40 (3H, s, OCH3); 4,59 (1H, d, J = 0,5 Hz, H-2); 1,92 (3H, d, J = 0,5 Hz, H-4);
4,43 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2Ph); 7,24-7,28 (2H, m, H-2a); 7,30-7,37 (2H, m, H-3a);
7,30-7,37 (1H, m, H-4a); 8,92 (1H, sl, NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 26,1 (CH3); 26,6 (CH3); 105,0 (C-1’);
82,7 (C-2’); 81,6 (C-3’); 78,4 (C-4’); 59,9 (C-5’); 57,9 (OCH3); 111,4 (C-6’); 46,6
(NHCH2Ph); 84,1 (C-2); 162,0 (C-3); 19,2 (C-4); 138,4 (C-1a); 126,5 ou 127,2 ou 128,6
(C-2a); 126,5 ou 127,2 ou 128,6 (C-3a); 126,5 ou 127,2 ou 128,6 (C-4a); 169,8 (C=O).
160
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
7.4.11. Obtenção do 3-Benzilamino-but-2-enoato de 4-(1-O-metil-2,3,6-tri-Obenzil)-α-D-glicopiranose (100i)
4a
3a 2a
1a
100i
3'a
4'a
2'a
NH
1'a
O
O
4 3
7'
6'
5' O
2
O
1'
O 2'
1'b
3' O
OCH3
8'
4'b
9'
2'b 1'c
3'b
2'c
4'c 3'c
Óleo amarelo
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,41 (3H,
s, OCH3); 4,61 (1H, d, J = 3,6 Hz, H-1’); 3,57 (1H, dd, J
= 3,6 e 9,5 Hz, H-2’); 3,93 (1H, t, 9,5 Hz, H-3’); 5,05
(1H, dd, J = 9,5 e 10,7 Hz, H-4’); 3,86 (1H, ddd, J = 2,4;
5,8 e 10,7 Hz, H-5’); 3,51 (1H, dd, J = 5,8 e 10,7 Hz, H-
6’); 3,59 (1H, dd, J = 2,4 e 10,7 Hz, H-6”); 4,50 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-7’) ou 4,80 (1H,
d, J = 11,7 Hz, H-7’) ou 4,80 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-7’); 4,50 (1H, d, J = 11,7 Hz, H7”) ou 4,64 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-7”) ou 4,71 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-7”); 4,50 (1H, d, J
= 12,0 Hz, H-8’) ou 4,80 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-8’) ou 4,80 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-8’);
4,50 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-8”) ou 4,64 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-8”) ou 4,71 (1H, d, J =
11,7 Hz, H-8”); 4,50 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-9’) ou 4,80 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-9’) ou
4,80 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-9’); 4,50 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-9”) ou 4,64 (1H, d, J = 12,0
Hz, H-9”) ou 4,71 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-9”); 7,22-7,37 (2H, m, H-2a); 7,22-7,37 (2H,
m, H-3a); 7,22-7,37 (1H, m, H-4a); 7,22-7,37 (2H, m, H-2’a); 7,22-7,37 (2H, m, H-3’a);
7,22-7,37 (1H, m, H-4’a); 7,22-7,37 (2H, m, H-2’b); 7,22-7,37 (2H, m, H-3’b); 7,227,37 (1H, m, H-4’b); 7,22-7,37 (2H, m, H-2’c); 7,22-7,37 (2H, m, H-3’c); 7,22-7,37
(1H, m, H-4’c); 4,45 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2Ph); 4,52 (1H, s, H-2); 1,93 (3H, s, H4); 9,06 (1H, t, J = 6,3 Hz, NH).
RMN de 13C (75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 55,1 (OCH3); 98,2 (C-1’); 70,2 (C-2’); 79,9
(C-3’); 69,3 (C-4’); 79,1 (C-5’); 68,4 (C-6’); 73,3 ou 73,4 ou 75,3 (C-7’); 73,3 ou 73,4
ou 75,3 (C-8’); 73,3 ou 73,4 ou 75,3 (C-9’); 138,0 ou 138,1 ou 138,3 ou 138,6 (C-1a);
126,6 ou 127,2 ou 127,3 ou 127,4 ou 127,7 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou
128,6 (C-2a); 126,6 ou 127,2 ou 127,3 ou 127,4 ou 127,7 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou
128,2 ou 128,6 (C-3a); 126,6 ou 127,2 ou 127,3 ou 127,4 ou 127,7 ou 127,9 ou 128,0 ou
128,1 ou 128,2 ou 128,6 (C-4a); 138,0 ou 138,1 ou 138,3 ou 138,6 (C-1’a); 126,6 ou
127,2 ou 127,3 ou 127,4 ou 127,7 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,6 (C2’a); 126,6 ou 127,2 ou 127,3 ou 127,4 ou 127,7 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2
ou 128,6 (C-3’a); 126,6 ou 127,2 ou 127,3 ou 127,4 ou 127,7 ou 127,9 ou 128,0 ou
128,1 ou 128,2 ou 128,6 (C-4’a); 138,0 ou 138,1 ou 138,3 ou 138,6 (C-1’b); 126,6 ou
161
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
127,2 ou 127,3 ou 127,4 ou 127,7 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,6 (C2’b); 126,6 ou 127,2 ou 127,3 ou 127,4 ou 127,7 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2
ou 128,6 (C-3’b); 126,6 ou 127,2 ou 127,3 ou 127,4 ou 127,7 ou 127,9 ou 128,0 ou
128,1 ou 128,2 ou 128,6 (C-4’b); 138,0 ou 138,1 ou 138,3 ou 138,6 (C-1’c); 126,6 ou
127,2 ou 127,3 ou 127,4 ou 127,7 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,6 (C2’c); 126,6 ou 127,2 ou 127,3 ou 127,4 ou 127,7 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2
ou 128,6 (C-3’c); 126,6 ou 127,2 ou 127,3 ou 127,4 ou 127,7 ou 127,9 ou 128,0 ou
128,1 ou 128,2 ou 128,6 (C-4’c); 46,7 (NHCH2Ph); 82,5 (C-2); 162,3 (C-3); 19,3 (C-4);
168,8 (C=O).
7.4.12. Obtenção do 3-Benzilamino-3-fenil-prop-2-enoato de 5-(1-O-metil2,3-O-isopropilideno)-β-D-ribofuranose (100j)
4'a
Óleo amarelo
3'a
[α] D20 - 27 (c 2.0, CH2Cl2).
2'a
1'a
3a
4a
2a
1a
3
IV νmax (cm-1, filme): 1659 (C=O), 1611 e 1594
O
NH
2
100j
5'
O
4'
O
3' 2'
O
O
6'
OCH3
1'
(C=C), 1382 e 1373 (estiramentos de ligações C-H
de
metilas
geminais
dos
grupamentos
isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,32
(3H, s, CH3); 1,49 (3H, s, CH3); 4,98 (1H, s, H-1’); 4,61 (1H, d, J = 6,1 Hz, H-2’); 4,72
(1H, d, J = 6,1 Hz, H-3’); 4,40 (1H, t, J = 7,3 Hz, H-4’); 4,12 (2H, d, J = 7,3 Hz, H-5’);
3,33 (3H, s, OCH3); 4,71 (1H, s, H-2); 4,28 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2Ph); 7,16-7,41
(2H, m, H-2a); 7,16-7,41 (2H, m, H-3a); 7,16-7,41 (1H, m, H-4a); 7,16-7,41 (2H, m, H2’a); 7,16-7,41 (2H, m, H-3’a); 7,16-7,41 (1H, m, H-4’a); 8,87 (1H, t, J = 6,3 Hz, NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,9 (CH3); 26,3 (CH3); 109,1 (C-1’);
85,1 (C-2’); 81,9 (C-3’); 84,4 (C-4’); 62,9 (C-5’); 112,2 (C-6’); 54,7 (OCH3); 48,2
(NHCH2Ph); 85,4 (C-2); 165,1 (C-3); 135,6 ou 138,9 (C-1a); 126,7 ou 127,1 ou 127,7
ou 128,2 ou 128,5 ou 129,2 (C-2a); 126,7 ou 127,1 ou 127,7 ou 128,2 ou 128,5 ou 129,2
(C-3a); 126,7 ou 127,1 ou 127,7 ou 128,2 ou 128,5 ou 129,2 (C-4a); 135,6 ou 138,9 (C1’a); 126,7 ou 127,1 ou 127,7 ou 128,2 ou 128,5 ou 129,2 (C-2’a); 126,7 ou 127,1 ou
162
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
127,7 ou 128,2 ou 128,5 ou 129,2 (C-3’a); 126,7 ou 127,1 ou 127,7 ou 128,2 ou 128,5
ou 129,2 (C-4’a); 169,5 (C=O).
7.4.13. Obtenção do 3-Benzilamino-3-fenil-prop-2-enoato de 6-(1,2:3,4-di-Oisopropilideno)-α-D-galactopiranose (100k)
4a
3a
2a
1a
2
3
NH
1'a
2'a
3'a
4'a
O 7'
5'
6'
1'
O
O O
4' 3'
O 2'
O
O 8'
Óleo amarelo
[α] D20 - 75 (c 1.6, CH2Cl2).
IV νmax (cm-1, filme): 1652 (C=O), 1611 e 1595
(C=C).
100k
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,33
(3H, s, CH3); 1,34 (3H, s, CH3); 1,46 (3H, s, CH3); 1,52 (3H, s, CH3); 5,55 (1H, d, J =
5,1 Hz, H-1’); 4,32 (1H, dd, J = 2,4 e 5,1 Hz, H-2’); 4,62 (1H, dd, J = 2,4 e 8,1 Hz, H3’); 4,25-4,30 (1H, m, H-4’); 4,08 (1H, td, J = 1,9 e 6,6 Hz, H-5’); 4,25-4,30 (1H, m, H6’); 4,25-4,30 (1H, m, H-6”); 4,74 (1H, s, H-2); 4,26 (2H, d, J = 6,6 Hz, NHCH2Ph);
7,14-7,39 (2H, m, H-2a); 7,14-7,39 (2H, m, H-3a); 7,14-7,39 (1H, m, H-4a); 7,14-7,39
(2H, m, H-2’a); 7,14-7,39 (2H, m, H-3’a); 7,14-7,39 (1H, m, H-4’a); 8,87 (1H, t, J = 6,6
Hz, NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,3 (CH3); 24,9 (CH3); 25,8 (CH3);
25,9 (CH3); 96,2 (C-1’); 70,4 (C-2’); 70,5 (C-3’); 70,9 (C-4’); 66,0 (C-5’); 61,6 (C-6’);
109,3 (C-7’); 108,6 (C-8’); 48,1 (NHCH2Ph); 85,9 (C-2); 164,8 (C-3); 135,7 (C-1a);
126,6 ou 127,0 ou 128,2 ou 128,4 ou 129,1; (C-2a); 126,6 ou 127,0 ou 128,2 ou 128,4
ou 129,1 (C-3a); 126,6 ou 127,0 ou 128,2 ou 128,4 ou 129,1 (C-4a); 139,1 (C-1’a);
126,6 ou 127,0 ou 128,2 ou 128,4 ou 129,1 (C-2’a); 126,6 ou 127,0 ou 128,2 ou 128,4
ou 129,1 (C-3’a); 126,6 ou 127,0 ou 128,2 ou 128,4 ou 129,1 (C-4’a); 169,7 (C=O).
163
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
7.4.14. Obtenção do 3-Benzilamino-3-fenil-prop-2-enoato de 3-(1,2:5,6-di-Oisopropilideno)-α-D-glicofuranose (100l)
4'a
1'a
O
6' O
O
8' O
5'
3
[α] D20 - 17 (c 0.8, CH2Cl2).
2'a
1a 2a
IV νmax (cm-1, filme): 1657 (C=O), 1611 e 1595 (C=C),
3a
1373 e 1382 (estiramentos de ligações C-H de metilas
4a
geminais dos grupamentos isopropilidênicos).
1'
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,31 (3H,
O
O 7'
s, CH3); 1,33 (3H, s, CH3); 1,43 (3H, s, CH3); 1,53 (3H,
2'
3'
100l
2
O
4'
HN
Óleo amarelo
3'a
s, CH3); 5,88 (1H, d, J = 3,9 Hz, H-1’); 4,59 (1H, d, J =
3,7 Hz, H-2’); 5,24 (1H, d, J = 2,9 Hz, H-3’); 4,33 (1H, dd, J = 2,9 e 6,6, H-4’); 4,264,30 (1H, m, H-5’); 4,05 (2H, d, J = 5,6 Hz, H-6’); 4,64 (1H, s, H-2); 4,28 (2H, d, J =
6,6 Hz, NHCH2Ph); 7,14-7,42 (2H, m, H-2a); 7,14-7,42 (2H, m, H-3a); 7,14-7,42 (1H,
m, H-4a); 7,14-7,42 (2H, m, H-2’a); 7,14-7,42 (2H, m, H-3’a); 7,14-7,42 (1H, m, H4’a); 8,94 (1H, t, J = 6,6 Hz, NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,8 (CH3); 25,7 (CH3); 26,2 (CH3);
26,2 (CH3); 104,5 (C-1’); 83,1 (C-2’); 74,3 (C-3’); 79,1 (C-4’); 72,2 (C-5’); 66,0 (C-6’);
111,4 (C-7’); 108,4 (C-8’); 47,9 (NHCH2Ph); 84,3 (C-2); 165,2 (C-3); 134,9 ou 138,2
(C-1a); 126,4 ou 126,8 ou 127,2 ou 127,9 ou 128,1 ou 128,9 (C-2a); 126,4 ou 126,8 ou
127,2 ou 127,9 ou 128,1 ou 128,9 (C-3a); 126,4 ou 126,8 ou 127,2 ou 127,9 ou 128,1 ou
128,9 (C-4a); 134,9 ou 138,2 (C-1’a); 126,4 ou 126,8 ou 127,2 ou 127,9 ou 128,1 ou
128,9 (C-2’a); 126,4 ou 126,8 ou 127,2 ou 127,9 ou 128,1 ou 128,9 (C-3’a); 126,4 ou
126,8 ou 127,2 ou 127,9 ou 128,1 ou 128,9 (C-4’a); 168,7 (C=O).
164
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
7.4.15. Obtenção do 3-Benzilamino-3-fenil-prop-2-enoato de 1-(2,3:4,5-di-Oisopropilideno)-β-D-frutopiranose (100m)
3a
4a
2a
O 7'
2
2'
6'
3
O O O
1a
5'
1'
O 4' 3'
O HN
Ha
O
8'
1'a Hb
2'a
100m
3'a
4'a
Óleo amarelo
D
[α] 20 - 26 (c 1.0, CH2Cl2).
IV νmax (cm-1, filme): 1620 (C=O), 1594 (C=C).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,35
(3H, s, CH3); 1,40 (3H, s, CH3); 1,49 (3H, s, CH3);
1,55 (3H, s, CH3); 3,66 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-1’);
3,71 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-1”); 4,35 (1H, d, J = 2,4 Hz, H-3’); 4,61 (1H, dd, J = 2,4 e
8,1 Hz, H-4’); 4,25 (1H, ddd, J = 1,0; 2,0 e 8,1 Hz, H-5’); 3,92 (1H, dd, J = 2,0 e 12,9
Hz, H-6’); 3,78 (1H, dd, J = 2,0 e 12,9 Hz, H-6”); 4,47 (1H, s, H-2); 4,22 (1H, d, J = 6,8
Hz, Ha); 4,50 (1H, d, J = 6,8 Hz, Hb); 7,18-7,36 (2H, m, H-2a); 7,18-7,36 (2H, m, H3a); 7,18-7,36 (1H, m, H-4a); 7,18-7,36 (2H, m, H-2’a); 7,18-7,36 (2H, m, H-3’a); 7,187,36 (1H, m, H-4’a); 5,33 (1H, t, J = 6,8 Hz, NH) e 9,42 (1H, sl).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 23,8 (CH3); 25,2 (CH3); 25,6 (CH3);
26,3 (CH3); 65,3 (C-1’); 102,9 (C-2’); 70,6 (C-3’); 69,9 (C-4’); 70,8 (C-5’); 61,1 (C-6’);
108,8 (C-7’); 108,4 (C-8’); 48,0 (NHCH2Ph); 88,8 (C-2); 163,5 (C-3); 136,3 (C-1a);
126,8 (C-2a); 128,3 (C-3a); 128,1 (C-4a); 139,6 (C-1’a); 126,7 (C-2’a); 128,4 (C-3’a);
127,8 (C-4’a); 169,9 (C=O).
7.4.16. Obtenção do 3-Benzilamino3-fenil-prop-2-enoato de 3-(1,2:4,5-di-Oisopropilideno)-β-D-frutopiranose (100n)
7'
O
6'
2' 1' O
O O
5'
2
4' 3'
O
3
O
8'
O
1a
HN
2a
100n
1'a
2'a
4'a 3'a
Óleo amarelo
[α] D20 - 169 (c 1.7, CH2Cl2).
IV νmax (cm-1, filme): 1658 (C=O), 1611 e 1594 (C=C),
4a
3a
1373 e 1383 (estiramentos de ligações C-H de metilas
geminais dos grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,37 (3H, s,
CH3); 1,37 (3H, s, CH3); 1,49 (3H, s, CH3); 1,61 (3H, s,
CH3); 3,93 (1H, d, J = 9,3 Hz, H-1’); 3,98 (1H, d, J = 9,3 Hz, H-1”); 5,18 (1H, d, J =
165
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Fernando de Carvalho da Silva
7,8 Hz, H-3’); 4,32 (1H, dd, J = 5,4 e 7,8 Hz, H-4’); 4,23 (1H, ddd, J = 0,7; 2,4 e 5,4
Hz, H-5’); 4,15 (1H, dd, J = 2,4 e 13,2 Hz, H-6’); 4,07 (1H, d, J = 13,2 Hz, H-6”); 4,73
(1H, s, H-2); 4,28 (2H, d, J = 6,6 Hz, NHCH2Ph); 7,16-7,40 (2H, m, H-2a); 7,16-7,40
(2H, m, H-3a); 7,16-7,40 (1H, m, H-4a); 7,16-7,40 (2H, m, H-2’a); 7,16-7,40 (2H, m,
H-3’a); 7,16-7,40 (1H, m, H-4’a); 8,86 (1H, t, J = 6,6 Hz, NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25,8 (CH3); 26,3 (CH3); 26,7 (CH3);
27,8 (CH3); 71,5 (C-1’); 104,1 (C-2’); 67,8 (C-3’); 75,2 (C-4’); 73,6 (C-5’); 60,1 (C-6’);
111,9 (C-7’); 109,3 (C-8’); 48,2 (NHCH2Ph); 85,2 (C-2); 165,3 (C-3); 135,6 ou 138,9
(C-1a); 126,7 ou 127,1 ou 127,7 ou 128,2 ou 128,4 ou 129,2 (C-2a); 126,7 ou 127,1 ou
127,7 ou 128,2 ou 128,4 ou 129,2 (C-3a); 126,7 ou 127,1 ou 127,7 ou 128,2 ou 128,4 ou
129,2 (C-4a); 135,6 ou 138,9 (C-1’a); 126,7 ou 127,1 ou 127,7 ou 128,2 ou 128,4 ou
129,2 (C-2’a); 126,7 ou 127,1 ou 127,7 ou 128,2 ou 128,4 ou 129,2 (C-3’a); 126,7 ou
127,1 ou 127,7 ou 128,2 ou 128,4 ou 129,2 (C-4’a); 169,1 (C=O).
7.4.17. Obtenção do 3-Benzilamino-3-fenil-prop-2-enoato de 3-(1,2:5,6-di-Oisopropilideno)-α-D-alofuranose (100o)
6'
O
8' O
5'
4'
4a
3a
2a
1a
3 2
NH
2'a
Óleo amarelo
O
3' 2'
O
O
O 7'
100o
4'a
[α] D20 + 118 (c 1.3, CH2Cl2).
IV νmax (cm-1, filme): 1655 (C=O), 1610 e 1594 (C=C),
1372 e 1381 (estiramentos de ligações C-H de metilas
O
1'a
3'a
1'
geminais dos grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,36 (3H, s,
CH3); 1,37 (3H, s, CH3); 1,44 (3H, s, CH3); 1,56 (3H, s,
CH3); 5,84 (1H, d, J = 3,9 Hz, H-1’); 4,84 (1H, dd, J = 3,9 e 4,9 Hz, H-2’); 4,96 (1H,
dd, J = 4,9 e 8,8 Hz, H-3’); 4,23 (1H, dd, J = 3,7 e 8,8 Hz, H-4’); 4,36 (1H, dt, J = 3,7 e
6,6 Hz, H-5’); 3,92 (1H, dd, J = 6,6 e 8,5 Hz, H-6’); 4,04 (1H, dd, J = 6,3 e 8,5 Hz, H6”); 4,74 (1H, s, H-2); 4,29 (2H, d, J = 6,6 Hz, NHCH2Ph); 7,16-7,41 (2H, m, H-2a);
7,16-7,41 (2H, m, H-3a); 7,16-7,41 (1H, m, H-4a); 7,16-7,41 (2H, m, H-2’a); 7,16-7,41
(2H, m, H-3’a); 7,16-7,41 (1H, m, H-4’a); 8,85 (1H, t, J = 6,6 Hz, NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25,2 (CH3); 26,1 (CH3); 26,6 (CH3);
26,6 (CH3); 103,9 (C-1’); 78,2 (C-2’); 70,6 (C-3’); 77,2 (C-4’); 74,9 (C-5’); 65,0 (C-6’);
166
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Fernando de Carvalho da Silva
112,9 (C-7’); 109,7 (C-8’); 48,2 (NHCH2Ph); 84,9 (C-2); 165,4 (C-3); 135,4 (C-1a);
126,7 ou 127,1 ou 127,7 ou 128,3 ou 128,5 ou 129,3 (C-2a); 126,7 ou 127,1 ou 127,7 ou
128,3 ou 128,5 ou 129,3 (C-3a); 126,7 ou 127,1 ou 127,7 ou 128,3 ou 128,5 ou 129,3
(C-4a); 138,8 (C-1’a); 126,7 ou 127,1 ou 127,7 ou 128,3 ou 128,5 ou 129,3 (C-2’a);
126,7 ou 127,1 ou 127,7 ou 128,3 ou 128,5 ou 129,3 (C-3’a); 126,7 ou 127,1 ou 127,7
ou 128,3 ou 128,5 ou 129,3 (C-4’a); 168,8 (C=O).
7.4.18. Obtenção do 3-Benzilamino-3-fenil-prop-2-enoato de 5-(3-O-benzil1,2-O-isopropilideno)-α-D-xilofuranose (100p)
4"a
Óleo amarelo
3"a
4'a
3'a
2"a
1"a
2a
3a
4a
NH
1a
3
2
100p
O
5' O
O
O
4'
2'a
1'a
6'
IV νmax (cm-1, filme): 1655 (C=O), 1611, 1595 e
1'
O
O 7'
C-H
2'
3'
[α] D20 - 18 (c 0.9, CH2Cl2).
1572 (C=C), 1382 e 1374 (estiramentos de ligações
de
metilas
geminais
dos
grupamentos
isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,32
(3H, s, CH3); 1,49 (3H, s, CH3); 5,96 (1H, d, J = 3,9 Hz, H-1’); 4,62 (1H, d, J = 3,9 Hz,
H-2’); 3,98 (1H, d, J = 2,9 Hz, H-3’); 4,35-4,46 (1H, m, H-4’); 4,35-4,46 (1H, m, H-5’);
4,35-4,46 (1H, m, H-5”); 4,52 (1H, d, J = 12,1 Hz, H-6’); 4,63 (1H, d, J = 12,1 Hz, H6”); 4,69 (1H, s, H-2); 4,27 (2H, d, J = 6,6 Hz, NHCH2Ph); 7,15-7,40 (2H, m, H-2a);
7,15-7,40 (2H, m, H-3a); 7,15-7,40 (1H, m, H-4a); 7,15-7,40 (2H, m, H-2’a); 7,15-7,40
(2H, m, H-3’a); 7,15-7,40 (1H, m, H-4’a); 7,15-7,40 (2H, m, H-2”a); 7,15-7,40 (2H, m,
H-3”a); 7,15-7,40 (1H, m, H-4”a); 8,87 (1H, t, J = 6,6 Hz, NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 26,1 (CH3); 26,7 (CH3); 105,1 (C-1’);
82,1 (C-2’); 81,5 (C-3’); 78,4 (C-4’); 60,3 (C-5’); 71,9 (C-6’); 111,6 (C-7’); 48,2
(NHCH2Ph); 85,8 (C-2); 164,8 (C-3); 135,6 ou 139,0 (C-1a); 126,7 ou 127,5 ou 127,6
ou 127,7 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,4 ou 129,1 (C-2a); 126,7 ou 127,5 ou 127,6 ou 127,7
ou 128,2 ou 128,3 ou 128,4 ou 129,1 (C-3a); 126,7 ou 127,1 ou 127,5 ou 127,6 ou 127,7
ou 128,2 ou 128,3 ou 128,4 ou 129,1 (C-4a); 137,2 (C-1’a); 127,1 (C-2’a); 126,7 ou
127,5 ou 127,6 ou 127,7 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,4 ou 129,1 (C-3’a); 126,7 ou 127,5
ou 127,6 ou 127,7 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,4 ou 129,1 (C-4’a); 135,6 ou 139,0 (C-
167
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1”a); 126,7 ou 127,5 ou 127,6 ou 127,7 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,4 ou 129,1 (C-2”a);
126,7 ou 127,5 ou 127,6 ou 127,7 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,4 ou 129,1 (C-3”a); 126,7
ou 127,5 ou 127,6 ou 127,7 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,4 ou 129,1 (C-4”a); 169,6 (C=O).
7.4.19. Obtenção do 3-Benzilamino-3-fenil-prop-2-enoato de 4-(1-O-metil2,3,6-tri-O-benzil)-α-D-glicopiranose (100q)
Óleo amarelo
4a
3a
3'a
2a
4'a
2'a
1'a
O
NH O
7'
2b 3
6'
2
5'
O
3b
O
1b
1'
O
1'b
3' 2'O
4b
OCH3
8'
4'b
9'
2'b 1'c
3'b
2'c
1a
100q
4'c 3'c
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm):
3,42 (3H, s, OCH3); 4,64 (1H, d, J = 3,7 Hz, H1’); 3,61 (1H, dd, J = 3,7 e 9,5 Hz, H-2’); 3,96
(1H, t, 9,5 Hz, H-3’); 5,13 (1H, dd, J = 9,5 e
10,2 Hz, H-4’); 3,89 (1H, ddd, J = 2,7; 5,6 e
10,2 Hz, H-5’); 3,55 (1H, dd, J = 5,6 e 10,7 Hz,
H-6’); 3,63 (1H, dd, J = 2,7 e 10,7 Hz, H-6”);
4,85 (1H, d, J = 11,0 Hz, H-7’) ou 4,84 (1H, d, J
= 12,2 Hz, H-7’) ou 4,56 (2H, s, H-7’); 4,74 (1H, d, J = 11,0 Hz, H-7”) ou 4,67 (1H, d,
J = 12,2 Hz, H-7”); 4,85 (1H, d, J = 11,0 Hz, H-8’) ou 4,84 (1H, d, J = 12,2 Hz, H-8’)
ou 4,56 (2H, s, H-8’); 4,74 (1H, d, J = 11,0 Hz, H-8”) ou 4,67 (1H, d, J = 12,2 Hz, H8”); 4,85 (1H, d, J = 11,0 Hz, H-9’) ou 4,84 (1H, d, J = 12,2 Hz, H-9’) ou 4,56 (2H, s,
H-9’); 4,74 (1H, d, J = 11,0 Hz, H-9”) ou 4,67 (1H, d, J = 12,2 Hz, H-9”); 7,25-7,39
(2H, m, H-2a); 7,25-7,39 (2H, m, H-3a); 7,17-7,44 (1H, m, H-4a); 7,17-7,44 (2H, m, H2b); 7,17-7,44 (2H, m, H-3b); 7,17-7,44 (1H, m, H-4b); 7,25-7,39 (2H, m, H-2’a); 7,257,39 (2H, m, H-3’a); 7,17-7,44 (1H, m, H-4’a); 7,17-7,44 (2H, m, H-2’b); 7,17-7,44
(2H, m, H-3’b); 7,17-7,44 (1H, m, H-4’b); 7,17-7,44 (2H, m, H-2’c); 7,17-7,44 (2H, m,
H-3’c); 7,17-7,44 (1H, m, H-4’c); 4,32 (2H, d, J = 6,3 Hz, NHCH2Ph); 4,64 (1H, s, H2); 9,05 (1H, t, J = 6,3 Hz, NH).
RMN de 13C (75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 55,1 (OCH3); 98,2 (C-1’); 69,2 (C-2’); 79,9
(C-3’); 69,8 (C-4’); 79,2 (C-5’); 69,1 (C-6’); 73,3 ou 73,4 ou 75,4 (C-7’); 73,3 ou 73,4
ou 75,4 (C-8’); 73,3 ou 73,4 ou 75,4 (C-9’); 135,6 ou 138,0 ou 138,1 ou 138,5 ou 138,8
(C-1a); 128,6 ou 128,7 ou 127,1 ou 127,2 ou 127,3 ou 127,5 ou 127,6 ou 127,7 ou 127,9
ou 128,0 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,5 (C-2a); 128,6 ou 128,7 ou 127,1
ou 127,2 ou 127,3 ou 127,5 ou 127,6 ou 127,7 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,0 ou 128,1 ou
168
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
128,2 ou 128,3 ou 128,5 (C-3a); 128,6 ou 128,7 ou 127,1 ou 127,2 ou 127,3 ou 127,5 ou
127,6 ou 127,7 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,5 (C-4a);
135,6 ou 138,0 ou 138,1 ou 138,5 ou 138,8 (C-1b); 128,6 ou 128,7 ou 127,1 ou 127,2
ou 127,3 ou 127,5 ou 127,6 ou 127,7 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou
128,3 ou 128,5 (C-2b); 128,6 ou 128,7 ou 127,1 ou 127,2 ou 127,3 ou 127,5 ou 127,6
ou 127,7 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,5 (C-3b);
128,6 ou 128,7 ou 127,1 ou 127,2 ou 127,3 ou 127,5 ou 127,6 ou 127,7 ou 127,9 ou
128,0 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,5 (C-4b); 135,6 ou 138,0 ou 138,1
ou 138,5 ou 138,8 (C-1’a); 128,6 ou 128,7 ou 127,1 ou 127,2 ou 127,3 ou 127,5 ou
127,6 ou 127,7 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,5 (C2’a); 128,6 ou 128,7 ou 127,1 ou 127,2 ou 127,3 ou 127,5 ou 127,6 ou 127,7 ou 127,9
ou 128,0 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,5 (C-3’a); 128,6 ou 128,7 ou
127,1 ou 127,2 ou 127,3 ou 127,5 ou 127,6 ou 127,7 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,0 ou
128,1 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,5 (C-4’a); 135,6 ou 138,0 ou 138,1 ou 138,5 ou 138,8
(C-1’b); 128,6 ou 128,7 ou 127,1 ou 127,2 ou 127,3 ou 127,5 ou 127,6 ou 127,7 ou
127,9 ou 128,0 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,5 (C-2’b); 128,6 ou 128,7
ou 127,1 ou 127,2 ou 127,3 ou 127,5 ou 127,6 ou 127,7 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,0 ou
128,1 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,5 (C-3’b); 128,6 ou 128,7 ou 127,1 ou 127,2 ou 127,3
ou 127,5 ou 127,6 ou 127,7 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 ou
128,5 (C-4’b); 135,6 ou 138,0 ou 138,1 ou 138,5 ou 138,8 (C-1’c); 128,6 ou 128,7 ou
127,1 ou 127,2 ou 127,3 ou 127,5 ou 127,6 ou 127,7 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,0 ou
128,1 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,5 (C-2’c); 128,6 ou 128,7 ou 127,1 ou 127,2 ou 127,3
ou 127,5 ou 127,6 ou 127,7 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 ou
128,5 (C-3’c); 128,6 ou 128,7 ou 127,1 ou 127,2 ou 127,3 ou 127,5 ou 127,6 ou 127,7
ou 127,9 ou 128,0 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 ou 128,5 (C-4’c); 48,2
(NHCH2Ph); 85,2 (C-2); 165,2 (C-3); 168,7 (C=O).
169
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
7.4.20. Obtenção da N-benzil-3-benzilamino-3-fenil-acrilamida (114)
Óleo amarelo
5
IV νmax (cm-1, filme): 1620 (C=O), 1594 e 1574 (C=C).
4
NH O
3
H
2
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4,51 (1H, s,
2'
1 N
H 1'
H-2); 9,43 (1H, sl, H-4); 4,22 (2H, d, J = 6,6 Hz, H-5); 5,32
(1H, t, J = 5,9 Hz, H-1’); 4,48 (2H, d, J = 5,9 Hz, H-2’);
114
7,17-7,37 (15H, m, Ar).
7.4.21. Obtenção do 3-Benzilimino-3-fenil-propionato de 5-(1-O-metil-2,3-Oisopropilideno)-β-D-ribofuranose (115j)
4'a
Ha
Hb
3a
Sólido Branco – p.f. 72-73 oC
2'a
IV νmax (cm-1, filme): 1679 (C=O), 1633 (C=O),
1'a
N
1a
4a
3'a
3
2a
1598 (C=C).
O
2
115j
5'
O
4'
O
3' 2'
O
OCH3
1'
O
6'
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,32
(3H, s, CH3); 1,49 (3H, s, CH3); 4,97 (1H, s, H1’); 4,59 (1H, d, J = 6,1 Hz, H-2’); 4,83 (1H, d, J
= 6,1 Hz, H-3’); 4,42-4,44 (1H, m, H-4’); 3,70
(1H, dd, J = 2,0 e 12,5 Hz, H-5’); 3,61-3,65 (1H, m, H-5”); 3,43 (3H, s, OCH3); 3,99
(2H, s, H-2); 4,51 (1H, d, J = 12,2 Hz, Ha); 4,53 (1H, d, J = 12,2 Hz, Hb) 7,23-8,01
(2H, m, H-2a); 7,23-8,01 (2H, m, H-3a); 7,23-8,01 (1H, m, H-4a); 7,23-8,01 (2H, m, H2’a); 7,23-8,01 (2H, m, H-3’a); 7,23-8,01 (1H, m, H-4’a).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,5 (CH3); 26,1 (CH3); 109,7 (C-1’);
85,5 (C-2’); 81,2 (C-3’); 88,0 (C-4’); 63,7 (C-5’); 111,9 (C-6’); 55,2 (OCH3); 45,2
(=NCH2Ph); 43,4 (C-2); 195,7 (C-3); 135,9 ou 137,7 (C-1a); 127,2 ou 127,4 ou 128,3
ou 128,4 ou 128,6 ou 133,8 (C-2a); 127,2 ou 127,4 ou 128,3 ou 128,4 ou 128,6 ou 133,8
(C-3a); 127,2 ou 127,4 ou 128,3 ou 128,4 ou 128,6 ou 133,8 (C-4a); 135,9 ou 137,7 (C1’a); 127,2 ou 127,4 ou 128,3 ou 128,4 ou 128,6 ou 133,8 (C-2’a); 127,2 ou 127,4 ou
128,3 ou 128,4 ou 128,6 ou 133,8 (C-3’a); 127,2 ou 127,4 ou 128,3 ou 128,4 ou 128,6
ou 133,8 (C-4’a); 165,7 (C=O).
170
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
7.4.22. Obtenção do 3-Benzilimino-3-fenil-propionato de 3-(1,2:5,6-di-Oisopropilideno)-α-D-glicofuranose (115l)
Ha
O
6' O
O
8' O
5'
115j
2
O
4'
2'
3'
N
3
1'
O
O 7'
Hb 1'a
2'a
3'a
1a 2a
4'a
Sólido branco – p.f. 69-70 ºC
IV νmax (cm-1, filme): 1694 (C=N), 1651 (C=O),
3a
1598 (C=C), 1372 e 1373 (estiramentos de
4a
ligações
C-H
de
metilas
geminais
dos
grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,32
(3H, s, CH3); 1,36 (3H, s, CH3); 1,44 (3H, s, CH3);
1,50 (3H, s, CH3); 5,94 (1H, d, J = 3,7 Hz, H-1’); 4,54 (1H, d, J = 3,7 Hz, H-2’); 4,33
(1H, d, J = 2,7 Hz, H-3’); 4,07 (1H, dd, J = 2,7 e 7,6 Hz, H-4’); 4,35 (1H, ddd, J = 5,4;
6,1 e 7,6 Hz, H-5’); 3,99 (1H, dd, J = 5,4 e 8,5 Hz, H-6’); 4,16 (1H, dd, J = 6,1 e 8,5
Hz, H-6”); 4,01 (2H, s, H-2); 4,49 (1H, s, Ha); 4,51 (1H, s, Hb); 8,00 (1H, dd, J = 1,5 e
7,3 Hz, H-2a) e 7,99 (1H, dd, J = 1,5 e 7,3 Hz, H-2a); 7,49 (1H, dd, J = 1,5 e 7,3 Hz, H3a) e 7,51 (1H, dd, J = 1,5 e 7,3 Hz, H-3a); 7,62 (1H, tt, J = 1,5 e 7,3 Hz, H-4a); 7,277,36 (2H, m, H-2’a); 7,27-7,36 (2H, m, H-3’a); 7,27-7,36 (1H, m, H-4’a).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25,0 (CH3); 26,0 (CH3); 26,5 (CH3);
26,6 (CH3); 105,0 (C-1’); 84,9 (C-2’); 74,7 (C-3’); 81,0 (C-4’); 73,0 (C-5’); 67,3 (C-6’);
111,6 (C-7’); 109,3 (C-8’); 43,4 (=NCH2Ph); 45,1 (C-2); 195,7 (C-3); 137,6 (C-1a);
127,3 ou 127,4 ou 128,4 ou 128,5 ou 128,7 ou 133,9 (C-2a); 127,3 ou 127,4 ou 128,4 ou
128,5 ou 128,7 ou 133,9 (C-3a); 127,3 ou 127,4 ou 128,4 ou 128,5 ou 128,7 ou 133,9
(C-4a); 135,9 (C-1’a); 127,3 ou 127,4 ou 128,4 ou 128,5 ou 128,7 ou 133,9 (C-2’a);
127,3 ou 127,4 ou 128,4 ou 128,5 ou 128,7 ou 133,9 (C-3’a); 127,3 ou 127,4 ou 128,4
ou 128,5 ou 128,7 ou 133,9 (C-4’a); 165,7 (C=O).
171
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Fernando de Carvalho da Silva
7.5. Procedimentos para obtenção dos álcoois derivados de carboidratos
aminados 135a e 135b
7.5.1. Obtenção do 1-O-metil-2,3-O-isopropilideno-5-O-p-toluenossulfonil-βD-ribofuranose (133a)122
3' 2'
H3C
1'
4'
O
S O 5
4
O
133a
Em um balão de fundo redondo de 50 mL foram
OCH3
O
3
2
O
O
6
1
adicionados
4,5
g
(2,20
mmols)
do
monoacetonídeo da ribose 10 e 8,5 mL de piridina
seca. A mistura foi resfriada externamente através
de banho de gelo e, em seguida, adicionou-se 5,3
g (2,70 mmols) de cloreto de p-toluenossulfonila. Manteve-se agitação sob temperatura
ambiente e atmosfera de nitrogênio. A reação foi acompanhada por c.c.f.. Após 20 horas
de reação, resfriou-se a mistura reacional e adicionou-se ao meio 2 mL de água
destilada. Agitou-se por mais 30 minutos e em seguida adicionou-se 50 mL de
diclorometano e lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de HCl 50% (2 x 50
mL), com uma solução saturada de NaHCO3 (2 x 50 mL) e por fim com água gelada (1
x 50 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e após filtração foi
concentrada sob pressão reduzida. O produto 133a foi obtido como um sólido branco,
com p.f. 84-85 °C (p.f. = 85-86 °C122), em 78% (6,15 g) de rendimento. A substância foi
analisada por espectroscopia de RMN de 1H e de 13C e de infravermelho.
IV νmax (cm-1, filme): 1358 e 1180 (bandas de estiramento assimétrica e simétrica do
grupo SO2).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,29 (3H, s, CH3); 1,45 (3H, s, CH3); 2,46
(3H, s, ArCH3); 3,24 (3H, s, OCH3); 4,93 (1H, s, H-1); 4,53 (1H, d, J = 6,0 Hz, H-2);
4,60 (1H, dd, J = 0,3 e 5,7 Hz, H-3); 4,31 (1H, ddd, J = 0,6; 6,9 e 7,2 Hz, H-4); 4,02
(2H, dd, J = 1,5 e 7,5 Hz, H-5); 7,36 (2H, dd, J = 0,3 e 8,7 Hz, H-3’); 7,81 (2H, dd, J =
0,6 e 8,7 Hz, H-2’).
RMN de
13
C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 21,5 (ArCH3); 24,7 (CH3); 26,2
(CH3); 54,9 (OCH3); 109,3 (C-1); 84,7 (C-2); 81,2 (C-3); 83,4 (C-4); 69,1 (C-5); 112,6
(C-6); 144,9 (C-1’); 127,8 (C-2’); 129,8 (C-3’); 132,6 (C-4’).
172
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7.5.2. Obtenção do 1,2:3,4-di-O-isopropilideno-6-O-p-toluenossulfonil-α-Dgalactopiranose (133b)
3' 2'
H3C
4'
133b
1'
O
O 7
5
1
6
S O
O O
4 3
O
2
O
O
8
Em
um
balão
de
fundo
redondo
foram
adicionados 5,0 g (19,2 mmols) do diacetonídeo
da galactose 11 e 30 mL de piridina seca. A
seguir, resfriou-se o meio reacional através de
banho de gelo e foram adicionados 11,1 g (58,2 mmols) de cloreto de ptoluenossulfonila. Após a adição, retirou-se o banho refrigerante e manteve-se a mistura
reacional sob agitação magnética a temperatura ambiente e atmosfera inerte. Após 16
horas de reação acompanhada por c.c.f., foi adicionado ao meio gelo picado e também
uma solução aquosa de HCl 50% até que o pH atingisse valor igual a 1. Em seguida, a
mistura resultante foi extraída com diclorometano (2 x 100 mL) e a fase orgânica foi
lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e depois com água
destilada. A fase orgânica foi então seca com sulfato de sódio e após filtração foi
concentrada sob pressão reduzida, obtendo-se um óleo amarelo claro. A adição de
álcool isopropílico, levou a cristalização do produto 133b como de cristais brancos, em
75% (5,97 g) de rendimento, com p.f. 88-89 °C (p.f. 91-92 °C122). A substância foi
analisada por espectroscopia de RMN de 1H e de 13C e de infravermelho.
IV νmax (cm-1, filme): 1355 e 1190 (bandas de estiramento assimétrica e simétrica do
grupo SO2), 901 (S=O).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,52 (3H, s, CH3); 1,36 (3H, s, CH3); 1,33
(3H, s, CH3); 1,30 (3H, s, CH3); 2,46 (3H, s, ArCH3); 5,47 (1H, d, J = 5,1 Hz; H-1);
4,31 (1H, dd, J = 2,7 e 5,1 Hz, H-2); 4,60 (1H, dd, J = 2,7 e 7,8 Hz, H-3); 4,24-4,19
(1H, m, H-4); 4,24-4,19 (1H, m, H-5); 4,13-4,04 (2H, m, H-6); 7,82 (2H, dd, J = 1,5 e
6,6 Hz, H-1’); 7,35 (2H, dd, J = 0,6 e 8,7 Hz, H-2’).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25,8 (CH3); 25,7 (CH3); 24,8 (CH3);
24,2 (CH3); 21,5 (ArCH3); 96,0 (C-1); 70,4 (C-2, C-3 ou C-4); 70,3 (C-2, C-3 ou C-4);
70,2 (C-2, C-3 ou C-4); 65,8 (C-5); 68,1 (C-6); 109,4 (C-7); 108,8 (C-8); 144,6 (C-1’);
129,6 ou 128,0 (C-2’); 129,6 ou 128,0 (C-3’); 132,7 (C-4’).
173
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7.5.3. Obtenção do 1-O-metil-5-azido-5-desóxi-2,3-O-isopropilideno-β-Dribofuranose (134a)
5
N3
OCH3
O
4
1
3
2
O
O
134a
Em um balão bitubulado de fundo redondo de 25 mL, foram
adicionadas 700 mg de 133a (1,96 mmols), 7 mL de DMF e 2,55
g de azida sódica (39,2 mmols). A mistura foi mantida sob
agitação magnética e atmosfera inerte, à uma temperatura de 120
6
o
C durante 13 horas. Em seguida, filtrou-se e o sólido foi lavado
com acetona. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo resultante foi
cromatografado em coluna de gel de sílica do tipo “flash” usando hexano/acetato de
etila (9:1) como eluente. O derivado da ribose 134a foi obtido na forma de um óleo
amarelo, com 75% de rendimento (336 mg)122. A substância foi analisada por
espectroscopia de RMN de 1H e de 13C e de infravermelho.
IV νmax (cm-1, filme): 2110 (N3), 1355 e 1382 (estiramentos de ligações C-H de metilas
geminais dos grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,35 (3H, s, CH3); 1,52 (3H, s, CH3);
3,41 (3H, s, OCH3); 5,03 (1H, s, H-1); 4,64 (1H, s, H-2’); 4,64 (1H, s, H-3’); 4,34 (1H,
td, J = 0,6 e 7,5 Hz, H-4’); 3,30 (1H, dd, J = 6,9 e 12,5 Hz, H5), 3,48 (1H, dd, J = 6,9 e
12,5 Hz, H5’).
RMN de
13
C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,8 (CH3); 26,3 (CH3); 55,1
(OCH3); 109,7 (C-1’); 85,0 (C-2’ ou C-4’); 81,9 (C-3’); 85,3 (C-2’ ou C-4’); 53,7 (C5’); 112,6 (C6’).
7.5.4.
Obtenção
do
1,2:3,4-di-O-isopropilideno-6-azido-6-desóxi-α-D-
123
galactopiranose (134b)
N3
O 7
1
O O
4
3
2
O
O
8
134b
6 5
A uma solução de 2,0 g (4,8 mmols) do tosilato 133b em DMF
(20 mL) foram adicionados 2,18 g (33,6 mmols) de azida de
sódio. Manteve-se a mistura reacional sob agitação magnética à
temperatura de 110 ºC. Após 40 horas de reação, acompanhada
por c.c.f., adicionou-se 20 mL de água destilada ao meio reacional e em seguida a
mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio
174
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
anidro e após filtração foi concentrada em evaporador rotatório. O óleo resultante foi
cromatografado em coluna de gel de sílica do tipo “flash” utilizando-se gradiente
hexano/acetato de etila (9:1) como eluente. O produto 134b foi obtido na forma de um
óleo amarelo claro com 85% de rendimento (1,10 g). A substância foi analisada por
espectroscopia de RMN de 1H e de 13C e de infravermelho.
IV νmax (cm-1, filme): 2104 (N3).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,34 (3H, s, CH3); 1,35 (3H, s, CH3); 1,46
(3H, s, CH3); 1,55 (3H, s, CH3); 5,56 (1H, d, J = 5,1 Hz, H-1); 4,35 (1H, dd, J = 2,4 e
5,1 Hz, H-2); 4,65 (1H, dd, J = 2,4 e 7,8 Hz, H-3); 4,21 (1H, dd, J = 2,1 e 7,8 Hz, H-4);
3,93 (1H, ddd, J = 1,8, 5,4 e 7,8 Hz, H-5); 3,53 (1H, dd, J = 7,8 e 12,6 Hz, H-6); 3,38
(1H, dd, J= 5,4 e 12,9 Hz, H-6’).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25,9 (CH3); 25,8 (CH3); 24,8 (CH3);
24,3 (CH3); 96,2 (C-1); 71,0 (C-2, C-3 ou C-4); 70,7 (C-2, C-3 ou C-4); 70,3 (C-2, C-3
ou C-4); 66,9 (C-5); 50,5 (C-6); 109,5 (C-7); e 108,7 (C-8).
7.5.5. Obtenção do 1-O-metil-5-amino-5-desóxi-2,3-O-isopropilideno-β-D125
ribofuranosídeo (135a)
5
H2N
OCH3
O
4
135a
3
2
O
O
6
1
Em um balão bitubulado de fundo redondo de 25 mL contendo
uma solução de 134a (0,224 g; 0,978 mmol) em 4 mL de THF
foi adicionada 0,352 g de trifenilfosfina (5,415 mmols) e 0,4 mL
de água. A mistura foi mantida sob agitação magnética, em
atmosfera inerte à temperatura de 80 oC. A reação foi acompanhada por c.c.f. e após 7
horas o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o óleo resultante foi
cromatografado em uma coluna de gel de sílica do tipo “flash”, usando-se uma mistura
de hexano/acetato de etila (6:4) como eluente para remoção da trifenilfosfina. Logo
após, o produto foi removido da coluna eluindo-se com acetato de etila puro. Obteve-se
o produto 135a como óleo amarelo, com 90% de rendimento (177 mg). A substância foi
analisada por espectroscopia de RMN de 1H e de 13C e de infravermelho.
IV νmax (cm-1, filme): 3300 (deformação axial N-H), 1355 e 1382 (estiramentos de
ligações C-H de metilas geminais dos grupamentos isopropilidênicos).
175
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,32 (3H, s, CH3); 1,49 (3H, s, CH3); 1,73
(2H, sl, NH2); 3,37 (3H, s, OCH3); 4,97 (1H, s, H-1); 4,59 (1H, d, J = 6,0 Hz, H-2); 4,62
(1H, dd, J = 0,9 e 6,2 Hz, H-3); 4,17 (1H, td, J = 0,9 e 7,2 Hz, H-4); 2,81 (2H, dd, J =
0,9 e 7,1, H-5).
RMN de
13
C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,7 (CH3); 26,2 (CH3); 54,9
(OCH3); 109,3 (C-1); 85,2 (C-2’); 81,9 (C-3); 88,4 (C-4); 45,2 (C-5); 112,1 (C-6).
7.5.6.
Obtenção
de
1,2:3,4-di-O-isopropilideno-6-amino-6-desóxi-α-D-
galactopiranose (135b)125
O 7
5
1
6
H2N
O O
4
O3 2
O
8
135b
Em um balão bitubulado de fundo redondo, de 25 mL, contendo
uma solução de 134b (0,351 g; 1,0 mmol) em 4 mL de THF foi
adicionada 0,352 g de trifenilfosfina (5,415 mmols) e 0,4 mL de
água. A mistura foi mantida sob agitação magnética e atmosfera
inerte, à uma temperatura de 80 oC. A reação foi acompanhada por c.c.f.. Após 10 horas,
o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o óleo resultante foi cromatografado em
uma coluna de silicagel do tipo flash, usando-se uma mistura de hexano/acetato de etila
(6:4) como eluente inicialmente para a remoção da trifenilfosfina, e logo a seguir eluiuse com acetato de etila puro para o isolamento do produto. Obteve-se o produto 135a
como um óleo amarelo, com 90% de rendimento (287 mg). A substância foi analisada
por espectroscopia de RMN de 1H e de 13C e de infravermelho.
IV νmax (cm-1, filme): 3317 (deformação axial N-H), 1382 e 1374 (estiramentos de
ligações C-H de metilas geminais dos grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,33 (3H, s, CH3); 1,35 (3H, s, CH3); 1,48
(3H, s, CH3); 1,57 (3H, s, CH3); 1,70 (2H, sl, NH2); 5,54 (1H, d, J = 5,1 Hz, H-1); 4,33
(1H, dd, J = 2,4 e 5,1 Hz, H-2); 4,67 (1H, dd, J = 2,4 e 7,8 Hz, H-3); 4,22 (1H, dd, J =
2,1 e 7,8 Hz, H-4); 3,91 (1H, ddd, J = 1,8, 5,4 e 7,8 Hz, H-5); 3,50 (1H, dd, J = 7,8 e
12,6 Hz, H-6); 3,35 (1H, dd, J= 5,4 e 12,9 Hz, H-6’).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,2 (CH3); 24,8 (CH3); 25,7 (CH3);
25,9 (CH3); 96,0 (C-1); 71,1 (C-2, C-3 ou C-4); 70,7 (C-2, C-3 ou C-4); 70,3 (C-2, C-3
ou C-4); 66,8 (C-5); 50,3 (C-6); 109,6 (C-7); e 108,9 (C-8).
176
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
7.6. Procedimento geral para reação de obtenção dos β-enaminoésteres (101a-b)
113
derivados de carboidratos
Em um balão de fundo redondo de 50 mL contendo 4 mmols do amino derivado
de carboidrato, 135a ou 135b, a argila em quantidade correspondente a 20 % p/p em
relação ao carboidrato e 20 mL de tolueno, adicionou-se 6 mmols (0,76 mL) de
acetoacetato de etila (97). O sistema foi submetido a agitação magnética por 24 h. Em
seguida, filtrou-se a mistura e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, resultando
em um óleo que foi cromatografado em coluna de gel de sílica sendo eluída com uma
mistura de hexano/trietilamina com gradiente de 98:2 até 95:5. Os β-enaminoésteres
101a e 101b foram analisados por medida de rotação ótica específica, por
espectrometria de massas, por espectroscopia de RMN de
1
H e de
13
C e de
infravermelho.
7.6.1.
Obtenção
do
3-[5-(1-O-metil-2,3-O-isopropilideno)-5-desóxi-β-D-
ribofuranosilamino]-but-2-enoato de etila (101a)
4
2
3H
N
4'
O
O
Óleo amarelo
5'
O
3' 2'
O
OCH3
1'
IV νmax (cm-1, filme): 1652 (C=O), 1608 (C=C).
O
6'
[α] D20 + 24 (c 1.5, CH2Cl2).
101a
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,32 (3H, s,
CH3); 1,48 (3H, s, CH3); 5,00 (1H, s, H-1’); 4,60 (1H, d, J = 6,6 Hz, H-2’); 4,63 (1H, d,
J = 6,1 Hz, H-3’); 4,27 (1H, dt, J = 0,7 e 7,1 Hz, H-4’); 3,31 (1H, dd, J = 2,7 e 5,4 Hz,
H-5’); 3,34 (1H, dd, J = 2,9 e 5,6 Hz, H-5”); 3,39 (3H, s, OCH3); 4,50 (1H, s, H-2); 1,93
(3H, s, H-4); 4,09 (2H, dq, J = 0,7 e 7,1 Hz, CH2CH3); 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz,
CH2CH3); 8,77 (1H, sl, NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,9 (CH3); 26,2 (CH3); 109,4 (C-1’);
85,5 (C-2’); 81,8 (C-3’); 85,1 (C-4’); 46,1 (C-5’); 112,4 (C-6’); 55,1 (OCH3); 58,2
(CH2CH3); 14,4 (CH2CH3); 83,3 (C-2); 160,6 (C-3); 19,3 (C-4); 170,2 (C=O).
E.M. m/z (intensidade relativa %): 315 (100), 300 (M+. – 15, 22), 284 (15), 270 (31),
238 (13), 226 (36), 171 (13), 142 (34), 96 (15). Calculado para C15H25NO6: 315,1682.
Encontrado: 315,1742 (para M+·).
177
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Fernando de Carvalho da Silva
7.6.2.
Obtenção
do
3-[6-(1,2:3,4-di-O-isopropilideno)-6-desóxi-α-D-
galactopiranosilamino]-but-2-enoato de etila (101b)
O 7'
H 6' 5'
1'
N
O O
4' 3'
2'
O OO
8'
101b
4
3
2
O
Óleo amarelo
[α] D20 - 57 (c 1.5, CH2Cl2).
IV νmax (cm-1, filme): 1687 (C=O), 1653 (C=C).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,33 (3H, s,
CH3); 1,35 (3H, s, CH3); 1,45 (3H, s, CH3); 1,53 (3H, s,
CH3); 5,53 (1H, d, J = 4,9 Hz, H-1’); 4,31 (1H, dd, J = 2,4 e 5,2 Hz, H-2’); 4,62 (1H,
dd, J = 2,4 e 7,9 Hz, H-3’); 4,24 (1H, dd, J = 1,8 e 7,9 Hz, H-4’); 3,81-3,85 (1H, m, H5’); 3,44-3,48 (1H, m, H-6’); 3,44-3,48 (1H, m, H-6”); 4,46 (1H, s, H-2); 1,96 (3H, s,
H-4); 4,09 (2H, q, J = 7,1 Hz, CH2CH3); 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH2CH3); 8,61 (1H, sl,
NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,2 (CH3); 24,7 (CH3); 25,8 (CH3);
25,9 (CH3); 96,1 (C-1’); 70,3 (C-2’); 70,5 (C-3’); 70,6 (C-4’); 66,9 (C-5’); 42,7 (C-6’);
109,2 (C-7’); 108,5 (C-8’); 58,1 (CH2CH3); 14,4 (CH2CH3); 82,9 (C-2); 161,5 (C-3);
19,2 (C-4); 170,2 (C=O).
E.M. m/z (intensidade relativa %): 371 (8), 245 (66), 192 (33), 191 (19), 190 (11), 187
(10), 175 (12), 174 (95), 173 (78), 172 (16), 169 (13), 147 (22), 146 (25), 144 (12), 127
(14), 113 (22), 100 (30), 99 (11), 91 (100), 85 (24), 81 (21), 71 (14), 69 (19), 59 (32).
Calculado para C18H29NO7: 371,1944. Encontrado: 371,1929 (para M+·).
7.7. Procedimento geral para reação de obtenção dos β-aminoésteres derivados
de carboidratos (102a-u e 103a-b)54
Um balão tritubulado munido de condensador de ar, equipado com um
borbulhador, e um adicionador de sólido contendo hidreto de sódio e boro, foi flambado
sob atmosfera de argônio. Adicionou-se em seguida 5 mL (90 mmols) de ácido acético
glacial ou 1,10 g (9 mmols) de ácido benzóico dissolvido em acetonitrila seca. Em
seguida, o sistema foi resfriado externamente através de banho de gelo e água até 10 ºC,
e pequenas porções de NaBH4 (342 mg, 9 mmols) foram adicionados durante 30
minutos, mantendo-se a temperatura do meio em aproximadamente 10 ºC. Cessada a
178
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Fernando de Carvalho da Silva
evolução de gás hidrogênio, que ocorreu em cerva de 1 hora, adicionou-se 2 mL de
acetonitrila seca e deixou-se a temperatura do sistema a 0 ºC (banho de gelo). Em
seguida, adicionou-se 3 mmols do β-enaminoéster (100a-u ou 101a-b) dissolvido em 3
mL de acetonitrila seca. Manteve-se o sistema sob agitação magnética, a 0 ºC. A reação
foi acompanhada por c.c.f., e após 4-8 horas o meio foi então neutralizado com solução
aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com clorofórmio (3 x
30 mL). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução aquosa de
NaHCO3 saturada (2 x 30 mL) e com água destilada (2 x 30 mL). Secou-se com sulfato
de magnésio anidro, filtrou-se e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida em
evaporador rotatório, obtendo-se os β-aminoésteres 102a-u e 103a-b como um óleo
amarelo claro. Os β-aminoésteres (102a-u e 103a-b) foram analisados por
espectrometria de massas, por espectroscopia de RMN de
1
H e de
13
C e de
infravermelho.
7.7.1.
Obtenção
do
3-Benzilaminobutanoato
de
5-(1-O-metil-2,3-O-
isopropilideno)-β-D-ribofuranose (102a)
2a
3a
Ha
IV νmax (cm-1, filme): 1737 (C=O), 1382 e
Hb
1a NH
4a
4
3
2
102a
O
1374 (estiramentos de ligações C-H de metilas
5'
O
4'
O
3' 2'
O
O
6'
OCH3
1'
geminais dos grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm):
1,31 (3H, s, CH3); 1,48 (3H, s, CH3); 4,97 (1H,
s, H-1’); 5,08 (1H, d, J = 6,1 Hz, H-2’); 4,64
(1H, dd, J = 0,7 e 6,1 Hz, H-3’) e 4,62 (1H, dd, J = 0,7 e 6,1 Hz, H-3’); 4,35 (1H, dt, J =
1,0 e 7,1 Hz, H-4’); 4,09 (1H, dd, J = 7,1 e 11,2 Hz, H-5’); 4,14 (1H, dd, J = 7,1 e 11,2
Hz, H-5”); 3,30 (3H, s, OCH3); 2,55 (1H, dd, J = 6,8 e 15,4 Hz, H-2b) e 2,56 (1H, dd, J
= 6,8 e 15,4 Hz, H-2b); 2,44 (1H, dd, J = 5,9 e 15,4 Hz, H-2c) e 2,45 (1H, dd, J = 5,9 e
15,4 Hz, H-2c); 1,20 (3H, d, J = 6,3 Hz, H-4); 3,87 (1H, d, J = 12,9 Hz, Ha); 3,78 (1H,
d, J = 12,9 Hz, Hb); 7,22-7,37 (2H, m, H-2a); 7,22-7,37 (2H, m, H-3a); 7,22-7,37 (1H,
m, H-4a); 2,29 (1H, sl, NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,7 (CH3); 26,2 (CH3); 109,1 (C-1’);
84,9 (C-2’); 81,6 (C-3’); 83,9 e 83,9 (C-4’); 64,3 e 64,3 (C-5’); 112,3 (C-6’); 54,6
(OCH3); 41,2 (NHCH2Ph); 50,8 e 50,8 (C-2); 49,4 e 49,4 (C-3); 20,1 (C-4); 139,9 (C-
179
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
1a); 126,7 ou 127,8 e 127,9 ou 128,1 (C-2a); 126,7 ou 127,8 e 127,9 ou 128,1 (C-3a);
126,7 ou 127,8 e 127,9 ou 128,1 (C-4a); 171,5 (C=O).
E.M. m/z (intensidade relativa %): 379 (8), 364 (M+·-15, 1), 134 (100), 106 (62), 91
(51). Calculado para C20H29NO6: 379,1995. Encontrado: 379,2025 (para M+·).
7.7.2.
Obtenção
do
3-Benzilaminobutanoato
de
6-(1,2:3,4-di-O-
isopropilideno)-α-D-galactopiranose (102b)
O 7'
5'
3 2
6'
1'
O
4a
O O
4' 3'
1a
O 2'
NH O
3a
O
8'
2a
Ha Hb
4
102b
IV νmax (cm-1, filme): 1650 (C=O), 1607
(C=C).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm):
1,31 (3H, s, CH3) e 1,32 (3H, s, CH3); 1,34
(3H, s, CH3) e 1,34 (3H, s, CH3); 1,45 (3H, s,
CH3) e 1,46 (3H, s, CH3); 1,48 (3H, s, CH3) e 1,54 (3H, s, CH3); 5,52 (1H, d, J = 4,9
Hz, H-1’) e 5,57 (1H, d, J = 4,9 Hz, H-1’); 4,32 (1H, dd, J = 2,4 e 5,1 Hz, H-2’) e 4,34
(1H, dd, J = 2,4 e 5,1 Hz, H-2’); 4,60 (1H, dd, J = 2,4 e 7,8 Hz, H-3’) e 4,62 (1H, dd, J
= 2,4 e 7,8 Hz, H-3’); 4,28 (1H, dd, J = 1,7 e 7,8 Hz, H-4’); 4,03 (1H, ddd, J = 1,7; 5,6 e
7,3 Hz, H-5’); 4,20-4,24 (1H, m, H-6’); 3,86 (1H, dd, J = 7,1 e 14,4 Hz, H-6”); 2,46
(1H, dd, J = 5,9 e 15,4 Hz, H-2b) e 2,47 (1H, dd, J = 5,9 e 15,4 Hz, H-2b); 2,57 (1H, dd,
J = 6,8 e 15,4 Hz, H-2c) e 2,58 (1H, dd, J = 6,8 e 15,4 Hz, H-2c); 3,18 (1H, sext, J = 6,6
Hz, H-3) e 3,19 (1H, sext, J = 6,6 Hz, H-3); 1,19 (3H, d, J = 6,6 Hz, H-4); 3,75 (1H, d, J
= 14,4 Hz, Ha) e 3,77 (1H, d, J = 14,4 Hz, Ha); 3,85 (1H, d, J = 14,4 Hz, Hb); 7,22-7,36
(2H, m, H-2a); 7,22-7,36 (2H, m, H-3a); 7,22-7,36 (1H, m, H-4a); 2,16 (1H, sl, NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,1 e 24,3 (CH3); 24,7 e 24,8 (CH3);
25,7 e 25,8 (CH3); 25,9 e 25,9 (CH3); 96,1 e 96,2 (C-1’); 70,2 e 70,4 (C-2’); 70,5 e 70,6
(C-3’); 70,8 e 71,4 (C-4’); 67,9 (C-5’); 62,1 (C-6’); 109,5 (C-7’); 108,5 e 108,6 (C-8’);
41,0 e 41,1 (NHCH2Ph); 50,8 e 53,3 (C-2); 49,5 (C-3); 20,0 e 20,1 (C-4); 139,9 (C-1a);
126,8 ou 128,0 ou 128,2 e 128,3 (C-2a); 126,8 ou 128,0 ou 128,2 e 128,3 (C-3a); 126,8
ou 128,0 ou 128,2 e 128,3 (C-4a); 172,0 (C=O).
180
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
7.7.3.
Obtenção
do
3-Benzilaminobutanoato
de
3-(1,2:5,6-di-O-
isopropilideno)-α-D-glicofuranose (102c)
Hb
O
6'O
8' O
O
5'
O
4'
2'
3'
3a
HN 1a
2
IV νmax (cm-1, filme): 1743 (C=O), 1373 e 1374
Ha 2a
4a
3 4
dos grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,25
1'
O
O 7'
(estiramentos de ligações C-H de metilas geminais
102c
(3H, s, CH3) e 1,26 (3H, s, CH3); 1,29 (3H, s, CH3);
1,38 (3H, s, CH3); 1,51 (3H, s, CH3); 5,80 (1H, d, J =
3,7 Hz, H-1’) e 5,81 (1H, d, J = 3,7 Hz, H-1’); 4,46 (1H, d, J = 3,7 Hz, H-2’) e 4,49
(1H, d, J = 3,7 Hz, H-2’); 5,27 (1H, sl, H-3’); 4,16-4,20 (1H, m, H-4’); 3,98-4,09 (1H,
m, H-5’); 4,16-4,20 (1H, m, H-6’); 3,98-4,09 (1H, m, H-6”); 2,44 (1H, dd, J = 5,9 e
14,9 Hz, H-2b); 2,54 (1H, dd, J = 6,8 e 14,9 Hz, H-2c) e 2,55 (1H, dd, J = 6,8 e 14,9Hz,
H-2c); 3,20 (1H, sext, J = 6,3 Hz, H-3); 1,18 (3H, d, J = 6,3 Hz, H-4) e 1,19 (3H, d, J =
6,3 Hz, H-4); 3,75 (1H, d, J = 13,2 Hz, Ha) e 3,74 (1H, d, J = 13,2 Hz, Ha); 3,84 (1H, d,
J = 13,2 Hz, Hb) e 3,85 (1H, d, J = 13,2 Hz, Hb); 7,23-7,33 (2H, m, H-2a); 7,23-7,33
(2H, m, H-3a); 7,23-7,33 (1H, m, H-4a); 1,99 (1H, sl, NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,9 e 25,0 (CH3); 26,0 (CH3); 26,6
(CH3); 26,7 (CH3); 104,9 (C-1’); 83,2 (C-2’); 75,8 e 75,9 (C-3’); 79,6 e 79,7 (C-4’);
72,2 (C-5’); 67,1 (C-6’); 112,1 (C-7’); 109,2 (C-8’); 50,8 (NHCH2Ph); 41,3 e 41,4 (C2); 49,5 e 49,8 (C-3); 20,1 e 20,2 (C-4); 139,8 e 139,9 (C-1a); 126,9 ou 127,9 e 128,0 ou
128,3 (C-2a); 126,9 ou 127,9 e 128,0 ou 128,3 (C-3a); 126,9 ou 127,9 e 128,0 ou 128,3
(C-4a); 170,6 e 170,8 (C=O).
181
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
7.7.4.
Obtenção
do
3-Benzilaminobutanoato
de
1-(2,3:4,5-di-O-
isopropilideno)-β-D-frutopiranose (102d)
O 7'
2
4
6' 2'
3
4a
O O O
5'
1'
4'
1a
3'
O
O HN
3a
O
8'
2a
Hb Ha
102d
IV νmax (cm-1, filme): 1741 (C=O).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,33
(3H, s, CH3) e 1,34 (3H, s, CH3); 1,37 (3H, s,
CH3) e 1,38 (3H, s, CH3); 1,47 (3H, s, CH3) e 1,48
(3H, s, CH3); 1,52 (3H, s, CH3) e 1,53 (3H, s,
CH3); 4,04 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-1’) e 4,05 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-1’); 4,40 (1H, d, J =
11,7 Hz, H-1”) e 4,41 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-1”); 4,27 (1H, d, J = 2,7 Hz, H-3’) e 4,28
(1H, d, J = 2,7 Hz, H-3’); 4,59 (1H, dd, J = 2,7 e 7,8 Hz, H-4’); 4,23 (1H, dd, J = 1,2 e
7,8 Hz, H-5’); 3,79 (1H, d, J = 12,9 Hz, H-6’); 3,89 (1H, d, J = 12,9 Hz, H-6”) e 3,90
(1H, d, J = 12,9 Hz, H-6”); 2,44 (1H, dd, J = 5,9 e 15,4 Hz, H-2b) e 2,45 (1H, dd, J =
5,9 e 15,4 Hz, H-2b); 2,56 (1H, dd, J = 6,8 e 15,4 Hz, H-2c) e 2,57 (1H, dd, J = 6,8 e
15,4 Hz, H-2c); 3,20 (1H, sext, J = 6,6 Hz, H-3) e 3,21 (1H, sext, J = 6,6 Hz, H-3); 1,16
(3H, d, J = 6,3, H-4) e 1,17 (3H, d, J = 6,3, H-4); 3,74 (1H, d, J = 12,9 Hz, Ha) e 3,75
(1H, d, J = 12,9 Hz, Ha); 3,82 (1H, d, J = 12,9 Hz, Hb) e 3,84 (1H, d, J = 12,9 Hz, Hb);
7,21-7,33 (2H, m, H-2a); 7,21-7,33 (2H, m, H-3a); 7,21-7,33 (1H, m, H-4a); 1,98 (1H,
sl, NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 23,9 (CH3); 25,0 e 25,1 (CH3); 25,7
(CH3); 26,2 e 26,3 (CH3); 65,1 (C-1’); 101,3 (C-2’); 70,3 e 70,4 (C-3’); 69,8 (C-4’);
70,6 (C-5’); 61,1 (C-6’); 108,9 (C-7’); 108,5 (C-8’); 41,1 e 41,2 (NHCH2Ph); 51,0 (C2); 49,4 (C-3); 20,2 e 20,2 (C-4); 139,9 (C-1a); 126,8 ou 128,0 ou 128,3 (C-2a); 126,8
ou 128,0 ou 128,3 (C-3a); 126,8 ou 128,0 ou 128,3 (C-4a); 171,4 (C=O).
182
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
7.7.5.
Obtenção
do
3-Benzilaminobutanoato
de
3-(1,2:4,5-di-O-
isopropilideno)-β-D-frutopiranose (102e)
7'
O
2' O
O O
1'
5'
4' 3'
2
O
O
3 4
8'
O
HN
1a
4a
Ha
102e
Hb 2a 3a
6'
IV νmax (cm-1, filme): 1739 (C=O), 1373 e 1374
(estiramentos de ligações C-H de metilas geminais dos
grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,34 (3H,
s, CH3); 1,36 (3H, s, CH3) e 1,38 (3H, s, CH3); 1,47 (3H,
s, CH3); 1,53 (3H, s, CH3); 3,87 (1H, d, J = 9,3 Hz, H-
1’); 3,95 (1H, d, J = 9,3 Hz, H-1”); 5,14 (1H, d, J = 7,8 Hz, H-3’) e 5,15 (1H, d, J = 7,8
Hz, H-3’); 4,27 (1H, dd, J = 5,4 e 7,8 Hz, H-4’) e 4,28 (1H, dd, J = 5,4 e 7,8 Hz, H-4’);
4,22 (1H, dd, J = 2,7 e 5,4 Hz, H-5’); 4,10-4,12 (1H, m, H-6’); 4,10-4,12 (1H, m, H-6”);
2,48 (1H, dd, J = 6,3 e 15,2 Hz, H-2b) e 2,53 (1H, dd, J = 6,3 e 15,2 Hz, H-2b); 2,62
(1H, dd, J = 6,6 e 15,2 Hz, H-2c) e 2,67 (1H, dd, J = 6,3 e 15,2 Hz, H-2c) 3,24 (1H,
sext, J = 6,6 Hz, H-3); 1,21 (3H, d, J = 6,3 Hz, H-4) e 1,22 (3H, d, J = 6,3 Hz, H-4);
3,78 (1H, d, J = 12,7 Hz, Ha) e 3,79 (1H, d, J = 12,7 Hz, Ha); 3,85 (1H, d, J = 12,7Hz,
Hb); 7,25-7,37 (2H, m, H-2a); 7,25-7,37 (2H, m, H-3a); 7,25-7,37 (1H, m, H-4a); 2,00
(1H, sl, NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25,9 e 26,0 (CH3); 26,1 e 26,1 (CH3);
26,2 (CH3); 27,6 (CH3); 71,6 e 71,7 (C-1’); 103,5 (C-2’); 70,1 (C-3’); 74,6 (C-4’); 73,5
(C-5’); 60,3 e 60,4 (C-6’); 111,8 (C-7’); 109,5 (C-8’); 50,8 e 50,9 (NHCH2Ph); 41,5 (C2); 49,6 e 49,7 (C-3); 20,3 e 20,3 (C-4); 140,0 (C-1a); 126,8 ou 128,0 ou 128,2 (C-2a);
126,8 ou 128,0 ou 128,2 (C-3a); 126,8 ou 128,0 ou 128,2 (C-4a); 171,6 (C=O).
183
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
7.7.6.
Obtenção
do
3-Benzilaminobutanoato
de
3-(1,2:5,6-di-O-
isopropilideno)-α-D-alofuranose (102f)
6'
8' O
O
5'
4'
4 3 2
4a
1a
3a
2a
NH
Ha Hb
IV νmax (cm-1, filme): 1740 (C=O).
O
3' 2'
O
O
1'
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,28 (3H,
O
7'
s, CH3) e 1,29 (3H, s, CH3); 1,31 (3H, s, CH3) e 1,33
O
102f
(3H, s, CH3); 1,39 (3H, s, CH3); 1,48 (3H, s, CH3) e
(3H, s, CH3); 5,82 (1H, d, J = 3,7 Hz, H-1’); 4,82 (1H,
dd, J = 3,7 e 4,8 Hz, H-2’) e 4,88 (1H, dd, J = 3,7 e 4,8
Hz, H-2’); 4,86 (1H, dd, J = 4,4 e 8,3 Hz, H-3’); 4,13 (1H, dd, J = 4,4 e 8,3 Hz, H-4’);
4,29 (1H, ddd, J = 4,4; 5,6 e 6,8 Hz, H-5’); 4,05 (1H, dd, J = 6,8 e 8,3 Hz, H-6’) e 4,06
(1H, dd, J = 6,8 e 8,3 Hz, H-6’); 3,88 (1H, dd, J = 5,6 e 8,3 Hz, H-6”) e 3,89 (1H, dd, J
= 5,6 e 8,3 Hz, H-6”); 2,51 (1H, dd, J = 5,9 e 15,4 Hz, H-2b); 2,61 (1H, dd, J = 6,8 e
15,4 Hz, H-2c); 3,25 (1H, sext, J = 6,6 Hz, H-3); 1,23 (3H, d, J = 6,6 Hz, H-4) e 1,24
(3H, d, J = 6,6 Hz, H-4); 3,81 (1H, d, J = 12,9 Hz, Ha) e 3,88 (1H, d, J = 12,9 Hz, Hb);
7,23-7,39 (2H, m, H-2a); 7,23-7,39 (2H, m, H-3a); 7,23-7,39 (1H, m, H-4a); 2,35 (1H,
sl, NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,7 e 24,8 (CH3); 26,0 (CH3); 26,4 e
26,4 (CH3); 26,4 e 26,4 (CH3); 103,9 e 104,0 (C-1’); 77,4 (C-2’); 72,5 e 72,6 (C-3’);
77,3 (C-4’); 74,7 e 74,8 (C-5’); 65,4 e 65,5 (C-6’); 112,9 (C-7’); 109,8 (C-8’); 50,7
(NHCH2Ph); 40,8 e 41,0 (C-2); 49,4 e 49,6 (C-3); 20,0 e 20,2 (C-4); 139,9 (C-1a);
126,8 ou 128,0 ou 128,2 (C-2a); 126,8 ou 128,0 ou 128,2 (C-3a); 126,8 ou 128,0 ou
128,2 (C-4a); 171,0 e 171,1 (C=O).
184
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
7.7.7. Obtenção do 3-Benzilaminobutanoato de 5-(3-O-benzil-1,2-Oisopropilideno)-α-D-xilofuranose (102g)
4'a
2a
3a
Ha
3'a
Hb
1a NH
4a
4 3 2
102g
O
O
5' O
O
4'
2'a
1'a
6'
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm):
1'
O
O 7'
J = 3,7 Hz, H-1’); 4,62 (1H, d, J = 3,9 Hz, H-2’);
2'
3'
IV νmax (cm-1, filme): 1734 (C=O).
1,32 (3H, s, CH3); 1,48 (3H, s, CH3); 5,95 (1H, d,
3,95 (1H, d, J = 2,7 Hz, H-3’); 4,33-4,38 (1H, m,
H-4’); 4,33-4,38 (1H, m, H-5’); 4,33-4,38 (1H, m,
H-5”); 4,47 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-6’); 4,67 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-6”); 2,40 (1H, dd, J
= 5,9 e 15,4 Hz, H-2b) e 2,41 (1H, dd, J = 5,9 e 15,4 Hz, H-2b); 2,52 (1H, dd, J = 6,8 e
15,4 Hz, H-2c) e 2,53 (1H, dd, J = 6,8 e 15,4 Hz, H-2c); 3,16 (1H, sext, J = 6,3 Hz, H3); 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz, H-4); 3,83 (1H, d, J = 12,9 Hz, Ha) e 3,84 (1H, d, J = 12,9
Hz, Ha); 3,74 (1H, d, J = 12,9 Hz, Hb) e 3,75 (1H, d, J = 12,9 Hz, Hb); 7,20-7,38 (2H,
m, H-2a); 7,20-7,38 (2H, m, H-3a); 7,20-7,38 (1H, m, H-4a); 7,20-7,38 (2H, m, H-2’a);
7,20-7,38 (2H, m, H-3’a); 7,20-7,38 (1H, m, H-4’a); 2,01 (1H, sl, NH).
RMN de 13C (75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 26,5 (CH3); 27,1 (CH3); 105,5 (C-1’); 82,3
(C-2’); 81,8 e 81,9 (C-3’); 78,3 (C-4’); 62,5 (C-5’); 72,1 (C-6’); 112,1 (C-7’); 41,6
(NHCH2Ph); 51,3 e 51,4 (C-2); 49,8 e 49,9 (C-3); 20,6 (C-4); 140,5 (C-1a); 127,2 e
127,2 ou 127,9 e 128,0 ou 128,3 e 128,4 ou 128,4 e 128,4 ou 128,6 e 128,7 ou 128,8 e
128,9 (C-2a); 127,2 e 127,2 ou 127,9 e 128,0 ou 128,3 e 128,4 ou 128,4 e 128,4 ou
128,6 e 128,7 ou 128,8 e 128,9 (C-3a); 127,2 e 127,2 ou 127,9 e 128,0 ou 128,3 e 128,4
ou 128,4 e 128,4 ou 128,6 e 128,7 ou 128,8 e 128,9 (C-4a); 137,4 (C-1’a); 127,2 e 127,2
ou 127,9 e 128,0 ou 128,3 e 128,4 ou 128,4 e 128,4 ou 128,6 e 128,7 ou 128,8 e 128,9
(C-2’a); 127,2 e 127,2 ou 127,9 e 128,0 ou 128,3 e 128,4 ou 128,4 e 128,4 ou 128,6 e
128,7 ou 128,8 e 128,9 (C-3’a); 127,2 e 127,2 ou 127,9 e 128,0 ou 128,3 e 128,4 ou
128,4 e 128,4 ou 128,6 e 128,7 ou 128,8 e 128,9 (C-4’a); 172,3 (C=O).
E.M. m/z (intensidade relativa %): 454 (3, M+·-1), 134 (43), 106 (55), 91 (100).
Calculado para C26H33NO6: 455,2308 e C26H31NO6+·: 454,2230. Encontrado: 454,2077
(para M+·-1).
185
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
7.7.8.
Obtenção
do
3-Benzilaminobutanoato
de
5-(3-O-metil-1,2-O-
isopropilideno)-α-D-xilofuranose (102h)
Ha
2a
Hb
3a
1a
4a
IV νmax (cm-1, filme): 1733 (C=O).
NH
O
4 3 2
5' OCH3
O
O
4'
2'
3'
102h
1'
O
O 6'
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm):
1,33 (3H, s, CH3); 1,49 (3H, s, CH3); 5,92 (1H, d,
J = 3,9 Hz, H-1’); 4,59 (1H, d, J = 3,9 Hz, H-2’);
3,73 (1H, d, J = 2,7 Hz, H-3’); 4,33-4,41 (1H, m,
H-4’); 4,33-4,41 (1H, m, H-5’); 4,23 (1H, dd, J = 8,5 e 12,7 Hz, H-5”); 3,37 (3H, s,
OCH3) e 3,38 (3H, s, OCH3); 2,44 (1H, dd, J = 5,9 e 15,4 Hz, H-2b) e 2,45 (1H, dd, J =
5,9 e 15,4 Hz, H-2b); 2,55 (1H, dd, J = 6,8 e 15,4 Hz, H-2c) e 2,56 (1H, dd, J = 6,8 e
15,4 Hz, H-2c); 3,17 (1H, sext, J = 6,3 Hz, H-3) e 3,18 (1H, sext, J = 6,3 Hz, H-3); 1,17
(3H, d, J = 6,3 Hz, H-4); 3,84 (1H, d, J = 12,9 Hz, Ha); 3,76 (1H, d, J = 12,9 Hz, Hb);
7,21-7,33 (2H, m, H-2a); 7,21-7,33 (2H, m, H-3a); 7,21-7,33 (1H, m, H-4a); 1,97 (1H,
sl, NH).
RMN de 13C (75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 26,1 (CH3); 26,7 (CH3); 105,1 (C-1’); 84,1
(C-2’); 81,3 (C-3’); 77,8 (C-4’); 62,2 (C-5’); 111,6 (C-6’); 40,9 e 41,0 (NHCH2Ph);
50,7 e 50,8 (C-2); 49,5 (C-3); 19,9 e 20,0 (C-4); 139,4 (C-1a); 126,9 e 127,0 ou 128,3 e
128,4 ou 128,1 (C-2a); 126,9 e 127,0 ou 128,3 e 128,4 ou 128,1 (C-3a); 126,9 e 127,0
ou 128,3 e 128,4 ou 128,1 (C-4a); 171,9 (C=O).
7.7.9. Obtenção do 3-Benzilamino-3-fenil-propionato de 4-(1-metil-2,3,6-triO-benzil)-α-D-glicopiranose (102i)
4a
3a 2a
1a
3'a
4'a
2'a
NH
1'a
O
O
4 3
7'
6'
5' O
2
O
1'
O 2'
1'b
3' O
OCH3
8'
4'b
9'
2'b 1'c
3'b
2'c
102i
4'c 3'c
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,40 (3H,
s, OCH3) e 3,41 (3H, s, OCH3); 4,61 (1H, d, J = 3,6 Hz,
H-1’); 3,58 (1H, dd, J = 3,6 e 9,5 Hz, H-2’) e 3,59 (1H,
dd, J = 3,6 e 9,5 Hz, H-2’); 3,91 (1H, t, 9,5 Hz, H-3’) e
3,92 (1H, t, 9,5 Hz, H-3’); 5,05 (1H, dd, J = 9,5 e 10,3
Hz, H-4’) e 5,06 (1H, dd, J = 9,5 e 10,3 Hz, H-4’); 3,80
(1H, ddd, J = 2,7; 5,1 e 10,3 Hz, H-5’); ,43 (1H, dd, J = 5,8 e 10,5 Hz, H-6’); 3,50 (1H,
dd, J = 2,7 e 10,5 Hz, H-6”); 4,62 1H, d, J = 12,0 Hz, H-7’) ou 4,77 (1H, d, J = 12,0 Hz,
186
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
H-7’) e 4,78 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-7’) ou 4,87 (1H, d, J = 11,5 Hz, H-7’) e 4,90 (1H, d,
J = 11,5 Hz, H-7’); 4,41 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-7”) e 4,43 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-7”) ou
4,48 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-7”) e 4,46 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-7”) ou 4,63 (1H, d, J =
11,5 Hz, H-7”) e 4,61 1H, d, J = 11,5 Hz, H-7”); 4,62 1H, d, J = 12,0 Hz, H-8’) ou 4,77
(1H, d, J = 12,0 Hz, H-8’) e 4,78 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-8’) ou 4,87 (1H, d, J = 11,5 Hz,
H-8’) e 4,90 (1H, d, J = 11,5 Hz, H-8’); 4,41 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-8”) e 4,43 (1H, d, J
= 12,0 Hz, H-8”) ou 4,48 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-8”) e 4,46 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-8”)
ou 4,63 (1H, d, J = 11,5 Hz, H-8”) e 4,61 1H, d, J = 11,5 Hz, H-8”); 4,62 1H, d, J =
12,0 Hz, H-9’) ou 4,77 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-9’) e 4,78 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-9’) ou
4,87 (1H, d, J = 11,5 Hz, H-9’) e 4,90 (1H, d, J = 11,5 Hz, H-9’); 4,41 (1H, d, J = 12,0
Hz, H-9”) e 4,43 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-9”) ou 4,48 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-9”) e 4,46
(1H, d, J = 12,0 Hz, H-9”) ou 4,63 (1H, d, J = 11,5 Hz, H-9”) e 4,61 1H, d, J = 11,5 Hz,
H-9”); 7,19-7,37 (2H, m, H-2a); 7,19-7,37 (2H, m, H-3a); 7,19-7,37 (1H, m, H-4a);
7,19-7,37 (2H, m, H-2’a); 7,19-7,37 (2H, m, H-3’a); 7,19-7,37 (1H, m, H-4’a); 7,197,37 (2H, m, H-2’b); 7,19-7,37 (2H, m, H-3’b); 7,19-7,37 (1H, m, H-4’b); 7,19-7,37
(2H, m, H-2’c); 7,19-7,37 (2H, m, H-3’c); 7,19-7,37 (1H, m, H-4’c); 2,14 (1H, dd, J =
5,9 e 15,6 Hz, H-2b) e 2,16 (1H, dd, J = 5,9 e 15,6 Hz, H-2b); 2,30 (1H, dd, J = 6,8 e
15,6 Hz, H-2c) e 2,41 (1H, dd, J = 6,8 e 15,6 Hz, H-2c); 3,03 (1H, sext, J = 6,3 Hz, H3) e 3,02 (1H, sext, J = 6,3 Hz, H-3); 1,04 (3H, d, J = 6,3 Hz, H-4) e 1,02 (3H, d, J = 6,3
Hz, H-4); 3,54 (1H, d, J = 12,9 Hz, Ha); 3,64 (1H, d, J = 12,9 Hz, Hb) e 3,65 (1H, d, J =
12,9 Hz, Hb); 1,72 (1H, sl, NH).
RMN de 13C (75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 55,1 e 55,2 (OCH3); 97,9 (C-1’); 70,2 (C2’); 79,3 (C-3’); 68,5 (C-4’); 79,0 (C-5’); 68,7 (C-6’); 73,3 ou 73,3 ou 75,0 (C-7’); 73,3
ou 73,3 ou 75,0 (C-8’); 73,3 ou 73,3 ou 75,0 (C-9’); 137,6 ou 137,7 ou 138,3 e 138,4 ou
139,9 e 140,0 (C-1a); 127,3 ou 127,4 ou 127,5 ou 127,6 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou
128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 (C-2a); 127,3 ou 127,4 ou 127,5 ou 127,6 ou 127,7 ou
127,8 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 (C-3a); 127,3 ou 127,4 ou 127,5 ou
127,6 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 (C-4a); 137,6 ou
137,7 ou 138,3 e 138,4 ou 139,9 e 140,0 (C-1’a); 127,3 ou 127,4 ou 127,5 ou 127,6 ou
127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 (C-2’a); 127,3 ou 127,4
ou 127,5 ou 127,6 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 (C3’a); 127,3 ou 127,4 ou 127,5 ou 127,6 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1
ou 128,2 ou 128,3 (C-4’a); 137,6 ou 137,7 ou 138,3 e 138,4 ou 139,9 e 140,0 (C-1’b);
127,3 ou 127,4 ou 127,5 ou 127,6 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou
187
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Fernando de Carvalho da Silva
128,2 ou 128,3 (C-2’b); 127,3 ou 127,4 ou 127,5 ou 127,6 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9
ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 (C-3’b); 127,3 ou 127,4 ou 127,5 ou 127,6 ou
127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 (C-4’b); 137,6 ou 137,7
ou 138,3 e 138,4 ou 139,9 e 140,0 (C-1’c); 127,3 ou 127,4 ou 127,5 ou 127,6 ou 127,7
ou 127,8 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 (C-2’c); 127,3 ou 127,4 ou
127,5 ou 127,6 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1 ou 128,2 ou 128,3 (C3’c); 127,3 ou 127,4 ou 127,5 ou 127,6 ou 127,7 ou 127,8 ou 127,9 ou 128,0 ou 128,1
ou 128,2 ou 128,3 (C-4’c); 41,0 e 41,1 (NHCH2Ph); 50,8 (C-2); 49,1 e 49,2 (C-3); 20,0
(C-4); 170,7 e 170,8 (C=O).
7.7.10. Obtenção do 3-Benzilamino-3-fenil-propionato de 5-(1-O-metil-2,3O-isopropilideno)-β-D-ribofuranose (102j)
IV νmax (cm-1, filme): 1733 e 1738 (C=O), 1382 e
4'a
3'a
1373 (estiramentos de ligações C-H de metilas
2'a
1'a
Ha
Hb
NH
1a
4a
3
2
geminais dos grupamentos isopropilidênicos).
O
O
2a
3a
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,30
5'
4'
O
3' 2'
O
O
102j
6'
OCH3
1'
(3H, s, CH3); 1,47 (3H, s, CH3); 4,94 (1H, s, H1’); 4,54 (1H, d, J = 6,1 Hz, H-2’); 4,50 (1H, dd, J
= 1,0 e 6,1 Hz, H-3’); 4,30 (1H, dt, J = 1,0 e 6,8
Hz, H-4’); 4,02 (1H, dd, J = 6,8 e 11,2 Hz, H-5’);
4,07 (1H, dd, J = 6,8 e 11,2 Hz, H-5”); 3,25 (3H, s, OCH3) e 3,27 (3H, s, OCH3); 2,68
(1H, dd, J = 5,6 e 15,4 Hz, H-2b); 2,77 (1H, dd, J = 8,5 e 15,4 Hz, H-2c) e 2,78 (1H, dd,
J = 8,5 e 15,4 Hz, H-2c); 4,11 (1H, dd, J = 5,6 e 8,5 Hz, H-3) e 4,12 (1H, dd, J = 5,6 e
8,5 Hz, H-3); 3,54 (1H, d, J = 13,2 Hz, Ha); 3,65 (1H, d, J = 13,2 Hz, Hb) e 3,66 (1H, d,
J = 13,2 Hz, Hb); 7,20-7,37 (2H, m, H-2a); 7,20-7,37 (2H, m, H-3a); 7,20-7,37 (1H, m,
H-4a); 7,20-7,37 (2H, m, H-2’a); 7,20-7,37 (2H, m, H-3’a); 7,20-7,37 (1H, m, H-4’a);
1,83 (1H, sl, NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,8 (CH3); 26,2 (CH3); 109,2 (C-1’);
85,0 (C-2’); 81,6 (C-3’); 83,8 e 83,9 (C-4’); 64,4 e 64,5 (C-5’); 112,3 (C-6’); 54,7 e
54,8 (OCH3); 42,7 e 42,8 (NHCH2Ph); 51,0 e 51,1 (C-2); 58,6 e 58,7 (C-3); 140,0 e
142,1 (C-1a); 126,7 ou 126,9 ou 127,4 ou 127,9 e 128,0 ou 128,2 ou 128,5 (C-2a);
126,7 ou 126,9 ou 127,4 ou 127,9 e 128,0 ou 128,2 ou 128,5 (C-3a); 126,7 ou 126,9 ou
188
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Fernando de Carvalho da Silva
127,4 ou 127,9 e 128,0 ou 128,2 ou 128,5 (C-4a); 140,0 e 142,1 (C-1’a); 126,7 ou 126,9
ou 127,4 ou 127,9 e 128,0 ou 128,2 ou 128,5 (C-2’a); 126,7 ou 126,9 ou 127,4 ou 127,9
e 128,0 ou 128,2 ou 128,5 (C-3’a); 126,7 ou 126,9 ou 127,4 ou 127,9 e 128,0 ou 128,2
ou 128,5 (C-4’a); 171,1 (C=O).
7.7.11. Obtenção do 3-Benzilamino-3-fenil-propionato de 6-(1,2:3,4-di-Oisopropilideno)-α-D-galactopiranose (102k)
3a
4a
2a
O 7'
5'
6'
3 2
1'
O
O O
1a
4'
O 3' 2'
NH O
Ha
O
8'
Hb 1'a
2'a
3'a
4'a
102k
IV νmax (cm-1, filme): 1735 (C=O), 1611 e 1595
(C=C), 1373 e 1382 (estiramentos de ligações C-H
de
metilas
geminais
dos
grupamentos
isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,31
(3H, s, CH3); 1,31 (3H, s, CH3); 1,43 (3H, s, CH3)
e 1,44 (3H, s, CH3); 1,46 (3H, s, CH3) e 1,48 (3H, s, CH3); 5,51 (1H, d, J = 4,9 Hz, H1’) e 5,52 (1H, d, J = 4,9 Hz, H-1’); 4,31 (1H, dd, J = 2,4 e 4,9 Hz, H-2’) e 4,39 (1H,
dd, J = 2,4 e 4,9 Hz, H-2’); 4,56 (1H, dd, J = 2,4 e 7,6 Hz, H-3’) e 4,58 (1H, dd, J = 2,4
e 7,6 Hz, H-3’); 4,21 (1H, dd, J = 3,2 e 7,6 Hz, H-4’); 3,93-4,04 (1H, m, H-5’); 3,934,04 (1H, m, H-6’); 4,10-4,16 (1H, m, H-6”); 2,68 (1H, dd, J = 5,1 e 15,6 Hz, H-2b);
2,80 (1H, dd, J = 8,5 e 15,6 Hz, H-2c); 4,10-4,16 (1H, m, H-3); 3,54 (1H, d, J = 13,2
Hz, Ha) e 3,55 (1H, d, J = 13,2 Hz, Ha); 3,64 (1H, d, J = 13,2 Hz, Hb) e 3,65 (1H, d, J =
13,2 Hz, Hb); 7,21-7,38 (2H, m, H-2a); 7,21-7,38 (2H, m, H-3a); 7,21-7,38 (1H, m, H4a); 7,21-7,38 (2H, m, H-2’a); 7,21-7,38 (2H, m, H-3’a); 7,21-7,38 (1H, m, H-4’a); 1,90
(1H, sl, NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,2 e 24,3 (CH3); 24,8 (CH3); 25,6 e
25,7 (CH3); 25,8 e 25,9 (CH3); 96,1 (C-1’); 70,3 e 70,4 (C-2’); 70,5 e 70,6 (C-3’); 70,8
(C-4’); 65,3 e 65,5 (C-5’); 63,0 e 63,2 (C-6’); 109,4 (C-7’); 108,6 (C-8’); 42,7 e 42,8
(NHCH2Ph); 51,1 e 51,2 (C-2); 58,6 e 58,8 (C-3); 140,0 e 140,1 ou 142,2 e 142,3 (C1a); 126,6 e 126,7 ou 126,7 e 127,0 ou 127,1 e 127,3 ou 127,9 e 128,0 ou 128,1 e 128,2
ou 128,4 e 128,5 (C-2a); 126,6 e 126,7 ou 126,7 e 127,0 ou 127,1 e 127,3 ou 127,9 e
128,0 ou 128,1 e 128,2 ou 128,4 e 128,5 (C-3a); 126,6 e 126,7 ou 126,7 e 127,0 ou
127,1 e 127,3 ou 127,9 e 128,0 ou 128,1 e 128,2 ou 128,4 e 128,5 (C-4a); 140,0 e 140,1
ou 142,2 e 142,3 (C-1’a); 126,6 e 126,7 ou 126,7 e 127,0 ou 127,1 e 127,3 ou 127,9 e
189
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128,0 ou 128,1 e 128,2 ou 128,4 e 128,5 (C-2’a); 126,6 e 126,7 ou 126,7 e 127,0 ou
127,1 e 127,3 ou 127,9 e 128,0 ou 128,1 e 128,2 ou 128,4 e 128,5 (C-3’a); 126,6 e
126,7 ou 126,7 e 127,0 ou 127,1 e 127,3 ou 127,9 e 128,0 ou 128,1 e 128,2 ou 128,4 e
128,5 (C-4’a); 171,4 e 171,5 (C=O).
7.7.12. Obtenção do 3-Benzilamino-3-fenil-propionato de 3-(1,2:5,6-di-Oisopropilideno)-α-D-glicofuranose (102l)
4'a
3'a
2'a
1'a
O
HN
1a
Ha
Hb
3
8' O 6'O
2
4a
2a
O 5'
O
3a
1'
4'
2'
O
3'
O 7'
102l
IV νmax (cm-1, filme): 1743 (C=O), 1373 e 1382
(estiramentos de ligações C-H de metilas geminais dos
grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,25 (3H, s,
CH3) e 1,26 (3H, s, CH3); 1,26 (3H, s, CH3) e 1,27 (3H, s,
CH3); 1,38 (3H, s, CH3); 1,48 (3H, s, CH3) e 1,50 (3H, s,
CH3); 5,56 (1H, d, J = 3,7 Hz, H-1’) e 5,72 (1H, d, J = 3,7
Hz, H-1’); 4,04 (1H, d, J = 3,7 Hz, H-2’) e 4,32 (1H, d, J = 3,7 Hz, H-2’); 5,16 (1H, d, J
= 2,9 Hz, H-3’) e 5,18 (1H, d, J = 2,9 Hz, H-3’); 4,08-4,20 (1H, m, H-4’); 4,08-4,20
(1H, m, H-5’); 3,98-4,01 (2H, m, H-6’); 2,71 (1H, dd, J = 5,7 e 14,8 Hz, H-2b); 2,80
(1H, dd, J = 8,1 e 14,8 Hz, H-2c); 4,08-4,20 (1H, m, H-3); 3,53 (1H, d, J = 13,2 Hz, Ha)
e 3,55 (1H, d, J = 13,2 Hz, Ha); 3,63 (1H, d, J = 13,2 Hz, Hb) e 3,66 (1H, d, J = 13,2
Hz, Hb); 7,23-7,36 (2H, m, H-2a); 7,23-7,36 (2H, m, H-3a); 7,23-7,36 (1H, m, H-4a);
7,23-7,36 (2H, m, H-2’a); 7,23-7,36 (2H, m, H-3’a); 7,23-7,36 (1H, m, H-4’a); 1,87
(1H, sl, NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25,0 e 25,1 (CH3); 26,0 (CH3); 26,5
(CH3); 26,7 e 26,8 (CH3); 104,8 (C-1’); 82,9 e 83,0 (C-2’); 75,9 e 76,2 (C-3’); 79,4 (C4’); 72,2 e 72,3 (C-5’); 66,9 e 67,0 (C-6’); 111,9 e 112,0 (C-7’); 109,1 e 109,2 (C-8’);
42,6 e 42,9 (NHCH2Ph); 51,0 e 51,2 (C-2); 58,8 e 58,9 (C-3); 138,8 ou 138,9 e 141,7 e
141,8 (C-1a); 126,9 e 127,2 ou 127,5 e 127,6 ou 127,9 e 128,0 ou 128,1 e 128,2 ou
128,3 e 128,4 ou 128,5 e 128,6 (C-2a); 126,9 e 127,2 ou 127,5 e 127,6 ou 127,9 e 128,0
ou 128,1 e 128,2 ou 128,3 e 128,4 ou 128,5 e 128,6 (C-3a); 126,9 e 127,2 ou 127,5 e
127,6 ou 127,9 e 128,0 ou 128,1 e 128,2 ou 128,3 e 128,4 ou 128,5 e 128,6 (C-4a);
138,8 ou 138,9 e 141,7 e 141,8 (C-1’a); 126,9 e 127,2 ou 127,5 e 127,6 ou 127,9 e
128,0 ou 128,1 e 128,2 ou 128,3 e 128,4 ou 128,5 e 128,6 (C-2’a); 126,9 e 127,2 ou
190
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
127,5 e 127,6 ou 127,9 e 128,0 ou 128,1 e 128,2 ou 128,3 e 128,4 ou 128,5 e 128,6 (C3’a); 126,9 e 127,2 ou 127,5 e 127,6 ou 127,9 e 128,0 ou 128,1 e 128,2 ou 128,3 e 128,4
ou 128,5 e 128,6 (C-4’a); 170,1 e 170,3 (C=O).
7.7.13. Obtenção do 3-Benzilamino-3-fenil-propionato de 1-(2,3:4,5-di-Oisopropilideno)-β-D-frutopiranose (102m)
3a
2a
4a
O 7'
2
2'
3
O O O
1a
5' 4'
1'
3'
O
O HN
Ha
O
8'
1'a Hb
2'a
3'a
102m
6'
4'a
IV νmax (cm-1, filme): 1741 (C=O).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,29
(3H, s, CH3) e 1,31 (3H, s, CH3); 1,32 (3H, s, CH3) e
1,34 (3H, s, CH3); 1,46 (3H, s, CH3) e 1,47 (3H, s,
CH3); 1,50 (3H, s, CH3) e 1,50 (3H, s, CH3); 4,00
(1H, d, J = 11,7 Hz, H-1’) e 4,04 (1H, d, J = 11,7
Hz, H-1’); 4,35 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-1”) e 4,36 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-1”); 4,13 (1H,
d, J = 2,7 Hz, H-3’) e 4,23 (1H, d, J = 2,7 Hz, H-3’); 4,54 (1H, dd, J = 2,7 e 7,8 Hz, H4’) e 4,57 (1H, dd, J = 2,7 e 7,8 Hz, H-4’); 4,14-4,22 (1H, m, H-5’); 3,72 (1H, d, J =
12,9 Hz, H-6’) e 3,73 (1H, d, J = 12,9 Hz, H-6’); 3,86 (1H, d, J = 12,9 Hz, H-6”) e 3,87
(1H, d, J = 12,9 Hz, H-6”); 2,67 (1H, dd, J = 5,4 e 15,6 Hz, H-2b) e 2,68 (1H, dd, J =
5,4 e 15,6 Hz, H-2b); 2,78 (1H, dd, J = 8,5 e 15,6 Hz, H-2c) e 2,79 (1H, dd, J = 8,5 e
15,6 Hz, H-2c); 4,14-4,22 (1H, m, H-3); 3,54 (1H, d, J = 12,9 Hz, Ha); 3,64 (1H, d, J =
12,9 Hz, Hb) e 3,65 (1H, d, J = 12,9 Hz, Hb); 7,19-7,38 (2H, m, H-2a); 7,19-7,38 (2H,
m, H-3a); 7,19-7,38 (1H, m, H-4a); 7,19-7,38 (2H, m, H-2’a); 7,19-7,38 (2H, m, H-3’a);
7,19-7,38 (1H, m, H-4’a); 1,80 (1H, sl, NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 23,9 e 24,0 (CH3); 25,0 e 25,1 (CH3);
25,7 e 25,8 (CH3); 26,2 e 26,3 (CH3); 65,1 e 65,2 (C-1’); 101,2 e 101,3 (C-2’); 70,2 e
70,3 (C-3’); 69,8 (C-4’); 70,6 (C-5’); 61,0 e 61,1 (C-6’); 108,9 e 109,0 (C-7’); 108,5 e
108,6 (C-8’); 42,7 e 42,9 (NHCH2Ph); 51,1 e 51,2 (C-2); 58,6 e 58,7 (C-3); 140,0 ou
142,1 e 142,2 (C-1a); 126,7 ou 127,0 ou 127,4 ou 127,9 e 128,0 ou 128,1 e 128,2 ou
128,5 e 128,6 (C-2a); 126,7 ou 127,0 ou 127,4 ou 127,9 e 128,0 ou 128,1 e 128,2 ou
128,5 e 128,6 (C-3a); 126,7 ou 127,0 ou 127,4 ou 127,9 e 128,0 ou 128,1 e 128,2 ou
128,5 e 128,6 (C-4a); 140,0 ou 142,1 e 142,2 (C-1’a); 126,7 ou 127,0 ou 127,4 ou 127,9
e 128,0 ou 128,1 e 128,2 ou 128,5 e 128,6 (C-2’a); 126,7 ou 127,0 ou 127,4 ou 127,9 e
191
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Fernando de Carvalho da Silva
128,0 ou 128,1 e 128,2 ou 128,5 e 128,6 (C-3’a); 126,7 ou 127,0 ou 127,4 ou 127,9 e
128,0 ou 128,1 e 128,2 ou 128,5 e 128,6 (C-4’a); 170,9 e 171,0 (C=O).
7.7.14. Obtenção do 3-Benzilamino-3-fenil-propionato de 3-(1,2:4,5-di-Oisopropilideno)-β-D-frutopiranose (102n)
7'
O
2' O
6'
O O 1'
5' 4'
2 2a
O 3'
3
O
O
8'
1a
HN
Hb
1'a Ha
102n
2'a
4'a
3'a
IV νmax (cm-1, filme): 1742 (C=O), 1625 e 1584 (C=C),
1372 e 1383 (estiramentos de ligações C-H de metilas
3a
4a
geminais dos grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,30 (3H, s,
CH3) e 1,33 (3H, s, CH3); 1,33 (3H, s, CH3) e 1,33 (3H, s,
CH3); 1,45 (3H, s, CH3) e 1,46 (3H, s, CH3); 1,52 (3H, s,
CH3) e 1,54 (3H, s, CH3); 3,50 (1H, d, J = 9,3 Hz, H-1’) e
3,92 (1H, d, J = 9,3 Hz, H-1’); 3,81 (1H, d, J = 9,3 Hz, H-1”) e 3,82 (1H, d, J = 9,3 Hz,
H-1’); 5,09 (1H, d, J = 7,8 Hz, H-3’) e 5,13 (1H, d, J = 7,8 Hz, H-3’); 4,25 (1H, dd, J =
5,4 e 7,8 Hz, H-4’); 4,20 (1H, dd, J = 2,4 e 5,4 Hz, H-5’); 4,07-4,10 (1H, m, H-6’);
4,07-4,10 (1H, m, H-6”); 2,71 (1H, dd, J = 6,1 e 15,1 Hz, H-2b); 2,85 (1H, dd, J = 8,5 e
15,1 Hz, H-2c); 4,14-4,18 (1H, m, H-3); 3,55 (1H, d, J = 13,2 Hz, Ha) e 3,56 (1H, d, J =
13,2 Hz, Ha); 3,63 (1H, d, J = 13,2 Hz, Hb) e 3,65 (1H, d, J = 13,2 Hz, Hb); 7,16-7,40
(2H, m, H-2a); 7,20-7,37 (2H, m, H-3a); 7,20-7,37 (1H, m, H-4a); 7,20-7,37 (2H, m, H2’a); 7,20-7,37 (2H, m, H-3’a); 7,20-7,37 (1H, m, H-4’a); 1,91 (1H, sl, NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25,9 e 25,9 (CH3); 26,1 e 26,3 (CH3);
26,2 e 26,2 (CH3); 27,5 e 27,6 (CH3); 71,3 e 71,6 (C-1’); 103,4 (C-2’); 70,0 e 70,2 (C3’); 74,6 e 74,6 (C-4’); 73,4 e 73,5 (C-5’); 60,2 e 60,3 (C-6’); 111,8 (C-7’); 109,5 (C8’); 42,9 e 43,1 (NHCH2Ph); 51,1 (C-2); 58,7 e 59,0 (C-3); 139,9 ou 142,0 e 142,1 (C1a); 126,7 e 126,8 ou 126,9 e 127,0 ou 127,4 e 127,5 ou 127,9 e 128,0 ou 128,1 e 128,2
ou 128,5 e 128,6 (C-2a); 126,7 e 126,8 ou 126,9 e 127,0 ou 127,4 e 127,5 ou 127,9 e
128,0 ou 128,1 e 128,2 ou 128,5 e 128,6 (C-3a); 126,7 e 126,8 ou 126,9 e 127,0 ou
127,4 e 127,5 ou 127,9 e 128,0 ou 128,1 e 128,2 ou 128,5 e 128,6 (C-4a); 139,9 ou
142,0 e 142,1 (C-1’a); 126,7 e 126,8 ou 126,9 e 127,0 ou 127,4 e 127,5 ou 127,9 e
128,0 ou 128,1 e 128,2 ou 128,5 e 128,6 (C-2’a); 126,7 e 126,8 ou 126,9 e 127,0 ou
127,4 e 127,5 ou 127,9 e 128,0 ou 128,1 e 128,2 ou 128,5 e 128,6 (C-3’a); 126,7 e
192
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Fernando de Carvalho da Silva
126,8 ou 126,9 e 127,0 ou 127,4 e 127,5 ou 127,9 e 128,0 ou 128,1 e 128,2 ou 128,5 e
128,6 (C-4’a); 171,0 e 171,2 (C=O).
7.7.15. Obtenção do 3-Benzilamino-3-fenil-propionato de 3-(1,2:5,6-di-Oisopropilideno)-α-D-alofuranose (102o)
4a
5'
4'
3a
2a
1a
Ha
Hb
2'a
3
2
NH
IV νmax (cm-1, filme): 1739 (C=O), 1610 e 1596 (C=C),
6'
8' O
O
O
3' 2'
O
1'
O
O 7'
O
102o
4'a
geminais dos grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,26 (3H, s,
CH3) e 1,28 (3H, s, CH3); 1,30 (3H, s, CH3) e 1,31 (3H, s,
1'a
3'a
1373 e 1382 (estiramentos de ligações C-H de metilas
CH3); 1,35 (3H, s, CH3) e 1,40 (3H, s, CH3); 1,45 (3H, s,
CH3) e 1,47 (3H, s, CH3); 5,80 (1H, d, J = 3,9 Hz, H-1’) e
5,81 (1H, d, J = 3,9 Hz, H-1’); 4,74-4,88 (1H, m, H-2’); 4,74-4,88 (1H, m, H-3’); 4,104,30 (1H, m, H-4’); 4,10-4,30 (1H, m, H-5’); 3,80 (1H, dd, J = 5,8 e 8,5 Hz, H-6’) e
3,84 (1H, dd, J = 5,8 e 8,5 Hz, H-6’); 3,99 (1H, dd, J = 5,8 e 8,5 Hz, H-6”) e 4,01 (1H,
dd, J = 5,8 e 8,5 Hz, H-6”); 2,69 (1H, dd, J = 5,1 e 15,6 Hz, H-2b) e 2,78 (1H, dd, J =
5,1 e 15,6 Hz, H-2b); 2,81 (1H, dd, J = 8,5 e 15,6 Hz, H-2c) e 2,83 (1H, dd, J = 8,5 e
15,6 Hz, H-2c); 4,10-4,30 (1H, m, H-3); 3,55 (1H, d, J = 13,2 Hz, Ha) e 3,56 (1H, d, J =
13,2 Hz, Ha); 3,65 (1H, d, J = 13,2 Hz, Hb) e 3,66 (1H, d, J = 13,2 Hz, Hb); 7,19-7,43
(2H, m, H-2a); 7,19-7,43 (2H, m, H-3a); 7,19-7,43 (1H, m, H-4a); 7,19-7,43 (2H, m, H2’a); 7,19-7,43 (2H, m, H-3’a); 7,19-7,43 (1H, m, H-4’a); 1,90 (1H, sl, NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,7 e 24,8 (CH3); 26,0 e 26,1 (CH3);
26,3 (CH3); 26,4 e 26,5 (CH3); 103,8 e 103,9 (C-1’); 77,4 (C-2’); 72,5 e 72,4 (C-3’);
77,3 (C-4’); 74,7 e 74,8 (C-5’); 65,2 e 65,4 (C-6’); 112,8 e 112,9 (C-7’); 109,7 e 109,8
(C-8’); 42,6 e 42,7 (NHCH2Ph); 51,1 e 51,2 (C-2); 58,5 e 58,9 (C-3); 140,0 e 140,1 ou
142,1 e 142,2 (C-1a); 126,6 e 126,7 ou 127,0 ou 127,3 e 127,4 ou 127,9 e 127,9 ou
128,1 e 128,2 ou 128,3 e 128,4 (C-2a); 126,6 e 126,7 ou 127,0 ou 127,3 e 127,4 ou
127,9 e 127,9 ou 128,1 e 128,2 ou 128,3 e 128,4 (C-3a); 126,6 e 126,7 ou 127,0 ou
127,3 e 127,4 ou 127,9 e 127,9 ou 128,1 e 128,2 ou 128,3 e 128,4 (C-4a); 140,0 e 140,1
ou 142,1 e 142,2 (C-1’a); 126,6 e 126,7 ou 127,0 ou 127,3 e 127,4 ou 127,9 e 127,9 ou
128,1 e 128,2 ou 128,3 e 128,4 (C-2’a); 126,6 e 126,7 ou 127,0 ou 127,3 e 127,4 ou
127,9 e 127,9 ou 128,1 e 128,2 ou 128,3 e 128,4 (C-3’a); 126,6 e 126,7 ou 127,0 ou
193
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Fernando de Carvalho da Silva
127,3 e 127,4 ou 127,9 e 127,9 ou 128,1 e 128,2 ou 128,3 e 128,4 (C-4’a); 170,6 e
170,8 (C=O).
7.7.16. Obtenção do 3-Benzilamino-3-fenil-propionato de 5-(3-O-benzil-1,2O-isopropilideno)-α-D-xilofuranose (102p)
IV νmax (cm-1, filme): 1733 e 1738 (C=O).
4"a
3"a
4'a
2"a
Ha 1"a
Hb
NH O
1a
3 2
2a
4a
3a
5' O
O
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,32
2'a
1'a
6'
(3H, s, CH3); 1,47 (3H, s, CH3); 5,93 (1H, d, J = 3,9
O
4'
2'
3'
102p
3'a
O
Hz, H-1’); 4,59 (1H, d, J = 3,9 Hz, H-2’) e 4,60 (1H,
1'
d, J = 3,9 Hz, H-2’); 3,87 (1H, d, J = 2,7 Hz, H-3’) e
O
7'
3,91 (1H, d, J = 2,7 Hz, H-3’); 4,26-4,35 (1H, m, H4’); 4,26-4,35 (1H, m, H-5’); 4,26-4,35 (1H, m, H-
5”); 4,43 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-6’) e 4,44 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-6’); 4,64 (1H, d, J =
12,0 Hz, H-6”); 2,62 (1H, dd, J = 5,4 e 15,6 Hz, H-2b) e 2,63 (1H, dd, J = 5,4 e 15,6
Hz, H-2b); 2,73 (1H, dd, J = 8,5 e 15,6 Hz, H-2c) e 2,74 (1H, dd, J = 8,5 e 15,6 Hz, H2c); 4,09 (1H, dd, J = 5,4 e 8,5 Hz, H-3) e 4,10 (1H, dd, J = 5,4 e 8,5 Hz, H-3); 3,52
(1H, d, J = 13,2 Hz, Ha) e 3,53 (1H, d, J = 13,2 Hz, Ha); 3,64 (1H, d, J = 13,2 Hz, Hb);
7,19-7,38 (2H, m, H-2a); 7,19-7,38 (2H, m, H-3a); 7,19-7,38 (1H, m, H-4a); 7,19-7,38
(2H, m, H-2’a); 7,19-7,38 (2H, m, H-3’a); 7,19-7,38 (1H, m, H-4’a); 7,19-7,38 (2H, m,
H-2”a); 7,19-7,38 (2H, m, H-3”a); 7,19-7,38 (1H, m, H-4”a); 1,92 (1H, sl, NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 26,1 (CH3); 26,6 (CH3); 105,0 (C-1’);
81,9 (C-2’); 81,4 (C-3’); 77,8 (C-4’); 62,0 e 62,1 (C-5’); 71,6 e 71,7 (C-6’); 111,6 (C7’); 42,6 (NHCH2Ph); 51,0 e 51,1 (C-2); 58,5 e 58,6 (C-3); 137,0 ou 140,0 ou 142,1 e
142,2 (C-1a); 126,7 ou 127,0 ou 127,3 e 127,4 ou 127,5 e 127,6 ou 127,8 ou 127,9 e
128,0 ou 128,1 e 128,2 ou 128,3 ou 128,4 e 128,5 (C-2a); 126,7 ou 127,0 ou 127,3 e
127,4 ou 127,5 e 127,6 ou 127,8 ou 127,9 e 128,0 ou 128,1 e 128,2 ou 128,3 ou 128,4 e
128,5 (C-3a); 126,7 ou 127,0 ou 127,3 e 127,4 ou 127,5 e 127,6 ou 127,8 ou 127,9 e
128,0 ou 128,1 e 128,2 ou 128,3 ou 128,4 e 128,5 (C-4a); 137,0 ou 140,0 ou 142,1 e
142,2 (C-1’a); 126,7 ou 127,0 ou 127,3 e 127,4 ou 127,5 e 127,6 ou 127,8 ou 127,9 e
128,0 ou 128,1 e 128,2 ou 128,3 ou 128,4 e 128,5 (C-2’a); 126,7 ou 127,0 ou 127,3 e
127,4 ou 127,5 e 127,6 ou 127,8 ou 127,9 e 128,0 ou 128,1 e 128,2 ou 128,3 ou 128,4 e
128,5 (C-3’a); 126,7 ou 127,0 ou 127,3 e 127,4 ou 127,5 e 127,6 ou 127,8 ou 127,9 e
194
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
128,0 ou 128,1 e 128,2 ou 128,3 ou 128,4 e 128,5 (C-4’a); 137,0 ou 140,0 ou 142,1 e
142,2 (C-1”a); 126,7 ou 127,0 ou 127,3 e 127,4 ou 127,5 e 127,6 ou 127,8 ou 127,9 e
128,0 ou 128,1 e 128,2 ou 128,3 ou 128,4 e 128,5 (C-2”a); 126,7 ou 127,0 ou 127,3 e
127,4 ou 127,5 e 127,6 ou 127,8 ou 127,9 e 128,0 ou 128,1 e 128,2 ou 128,3 ou 128,4 e
128,5 (C-3”a); 126,7 ou 127,0 ou 127,3 e 127,4 ou 127,5 e 127,6 ou 127,8 ou 127,9 e
128,0 ou 128,1 e 128,2 ou 128,3 ou 128,4 e 128,5 (C-4”a); 171,2 (C=O).
7.7.17. Obtenção do 3-Benzilamino-butirato de etila (102u)
2a
3a
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,38 (1H,
5
1a NH
4a
3
4
O
dd, J = 5,9 e 15,1 Hz, H-2); 2,49 (1H, dd, J = 6,8 e 15,1
O
2
Hz, H-2’); 3,16 (1H, sext, J = 6,3 Hz, H-3); 1,16 (1H, d, J
= 6,3 Hz, H-4); 3,75 (1H, d, J = 12,9 Hz, H-5); 3,83 (1H, d,
102u
J = 12,9 Hz, H-5’); 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz, OCH2CH3);
4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz, OCH2CH3); 7,21-7,34 (5H, m, Ar).
RMN de
13
C (75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 14,0 (OCH2CH3); 20,1 (C-4); 41,3 (C-5);
49,4 (C-3); 50,9 (C-2); 60,1 (OCH2CH3); 126,7 (C-4a); 127,9 (C-2a); 128,2 (C-3a);
139,9 (C-1a); 172,1 (C=O).
7.7.18. Obtenção do 3-(Benzil-etil-amino)-butirato de etila (116)
2a
3a
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,28 (1H, dd,
5
1a N
4a
4
3
O
2
J = 7,1 e 13,9 Hz, H-2); 2,59 (1H, dd, J = 7,8 e 13,9 Hz, HO
2’); 3,41 (1H, sext, J = 6,8 Hz, H-3); 1,08 (1H, d, J = 6,6
Hz, H-4); 3,46 (1H, d, J = 14,0 Hz, H-5); 3,66 (1H, d, J =
116
14,0 Hz, H-5’); 1,01 (3H, t, J = 7,1 Hz, NCH2CH3); 2,39-
2,53 (2H, m, NCH2CH3); 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz, OCH2CH3); 4,06-4,23 (2H, m,
OCH2CH3); 7,21-7,36 (5H, m, Ar).
195
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
7.7.19.
Obtenção
do
3-[5-(1-metil-2,3-O-isopropilideno)-5-desóxi-β-D-
ribofuranosilamino]-butanoato de etila (103a)
4
2
IV νmax (cm-1, filme): 1733 (C=O).
3H
N
4'
O
O
5'
O
3' 2'
O
OCH3
1'
O
6'
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,30 (3H, s,
CH3); 1,46 (3H, s, CH3); 4,93 (1H, s, H-1’) e 4,94 (1H, s, H1’); 4,55 (1H, d, J = 6,1 Hz, H-2’) e 4,56 (1H, d, J = 6,1 Hz,
103a
H-2’); 4,60 (1H, d, J = 6,1 Hz, H-3’) e 4,61 (1H, d, J = 6,1
Hz, H-3’); 4,24 (1H, dt, J = 0,7 e 7,1 Hz, H-4’) e 4,26 (1H, dt, J = 0,7 e 7,1 Hz, H-4’);
2,65 (1H, dd, J = 7,8 e 11,7 Hz, H-5’) e 2,75 (1H, dd, J = 7,8 e 11,7 Hz, H-5’); 2,65
(1H, dd, J = 6,3 e 11,7 Hz, H-5’) e 2,74 (1H, dd, J = 6,3 e 11,7 Hz, H-5’); 3,33 (3H, s,
OCH3) e 3,34 (3H, s, OCH3); 2,44 (1H, dd, J = 6,8 e 15,4 Hz, H-2a); 2,30 (1H, dd, J =
5,9 e 15,4 Hz, H-2b) e 2,31 (1H, dd, J = 5,9 e 15,4 Hz, H-2a); 3,09 (1H, sext, J = 6,6
Hz, H-3) e 3,10 (1H, sext, J = 6,6 Hz, H-3); 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz, H-4) e 1,11 (3H, d,
J = 6,3 Hz, H-4); 4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz, CH2CH3) e 4,11 (2H, q, J = 7,1 Hz, CH2CH3);
1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH2CH3) e 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH2CH3); 1,93 (1H, sl, NH).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,8 e 24,9 (CH3); 26,3 e 26,3 (CH3);
109,5 e 109,6 (C-1’); 86,2 e 86,4 (C-2’); 82,6 (C-3’); 85,2 (C-4’); 50,2 (C-5’); 112,1 (C6’); 54,9 e 55,0 (OCH3); 60,1 (CH2CH3); 14,0 (CH2CH3); 41,5 e 41,6 (C-2); 50,1 (C-3);
20,2 e 20,3 (C-4); 172,0 e 172,1 (C=O).
7.7.20.
Obtenção
do
3-[6-(1,2:3,4-di-O-isopropilideno)-6-desóxi-α-D-
galactopiranosilamino]-butanoato de etila (103b)
4
3
2
O
O 7'
H
5'
6'
1'
N
O O
4'
3' 2'
O OO
8'
103b
IV νmax (cm-1, filme): 1733 (C=O).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,34 (3H, s,
CH3); 1,35 (3H, s, CH3); 1,46 (3H, s, CH3); 1,55 e 1,57 (3H,
s, CH3); 5,55 (1H, d, J = 5,1 Hz, H-1’); 4,32 (1H, dd, J = 2,4
e 5,1 Hz, H-2’) e 4,33 (1H, dd, J = 2,4 e 5,1 Hz, H-2’); 4,60
(1H, dd, J = 2,2 e 8,1 Hz, H-3’) e 4,61 (1H, dd, J = 2,2 e 8,1 Hz, H-3’); 4,21 (1H, dd, J
= 2,2 e 8,1 Hz, H-4’) e 4,22 (1H, dd, J = 2,2 e 8,1 Hz, H-4’); 3,87-3,98 (1H, m, H-5’);
2,81 (1H, dd, J = 4,1 e 12,2 Hz, H-6’) 2,88 (1H, dd, J = 4,1 e 12,2 Hz, H-6’); 2,93 (1H,
196
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
dd, J = 8,3 e 12,2 Hz, H-6”); 2,36 (1H, dd, J = 6,3 e 15,4 Hz, H-2a); 2,54 (1H, dd, J =
6,3 e 15,4 Hz, H-2b); 3,19 (1H, sext, J = 6,1 Hz, H-3); 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz, H-4) e
1,20 (3H, d, J = 6,3 Hz, H-4); 4,14 (2H, q, J = 7,1 Hz, CH2CH3) e 4,15 (2H, q, J = 7,1
Hz, CH2CH3); 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH2CH3) e 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH2CH3).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,2 e 24,2 (CH3); 24,8 (CH3); 25,8
(CH3); 25,9 (CH3); 96,2 (C-1’); 70,3 e 70,4 (C-2’); 70,6 e 70,7 (C-3’); 71,7 (C-4’); 66,7
e 66,9 (C-5’); 41,5 e 41,6 (C-6’); 109,0 (C-7’); 108,3 (C-8’); 60,1 e 60,2 (CH2CH3);
14,0 (CH2CH3); 46,6 e 46,7 (C-2); 50,0 e 50,2 (C-3); 20,3 (C-4); 172,0 e 172,1 (C=O).
129
7.8. Procedimento geral para obtenção dos derivados 1,2,3-triazólicos 104a-g
A uma mistura de hidreto de sódio (160 mg, 6,67 mmols) livre de óleo em
acetonitrila seca (4 mL), sob atmosfera inerte, à temperatura ambiente, foram
adicionados 1,85 mmols do β-enaminoéster 100a-g dissolvidos em 4 mL de acetonitrila
seca. A mistura foi mantida sob agitação magnética por 30 minutos e em seguida, foram
adicionados 605 mg (5 mmols) de mesilazida 177,144 dissolvidos em 1 mL de acetonitrila
seca. Manteve-se a agitação por mais 48 horas e a seguir adicionou-se 10 mL de água
destilada. A mistura foi então extraída com diclorometano (3 x 30 mL) e a fase orgânica
foi lavada com água destilada (2 x 10 mL), foi seca com sulfato sódio anidro, filtrada e
concentrada sob pressão reduzida. Os derivados 1,2,3-triazólicos 104a-g obtidos foram
analisados por medida de rotação ótica específica, por espectroscopia de RMN de 1H e
de 13C e de infravermelho.
177. Procedimento para a preparação da mesilazida: Em um balão de fundo redondo bitubulado de 500
mL contendo 100 mL de acetona e 15 mL de cloreto de metanossulfonila (22,2 g, 0,194 mmol),
adicionou-se lentamente 18,9 g (0,29 mmol) de NaN3. A reação foi mantida sob agitação a temperatura
ambiente durante 1,5 h. Em seguida, a mistura foi filtrada em funil sinterizado e a azida de sódio não
reagida foi lavada com acetona (3 X 10 mL). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o óleo
obtido foi solubilizado em 15 mL de CH2Cl2. Após lavagem da solução orgânica com uma solução
aquosa saturada de NaHCO3 (2 X 30 mL), secagem com Na2SO4 anidro e evaporação do solvente sob
pressão reduzida, obteve-se um óleo amarelo claro (19,71 g, 0,84 mmol) com rendimento de 84%.
197
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
7.8.1. Obtenção do 1-Benzil-5-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxilato de 5-(1O-metil-2,3-O-isopropilideno)-β-D-ribofuranose (104a)
3a
2a
4a
Óleo amarelo
[α] D20 - 33 (c 1.5, CHCl3).
1a
5
N
4
N N
5'
O
4'
O
O
3' 2'
O
104a
OCH3
1'
O
6'
IV νmax (cm-1, filme): 1652 (C=O), 1605 (C=C).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,32
(3H, s, CH3); 1,48 (3H, s, CH3); 4,99 (1H, s, H-1’);
4,64 (1H, d, J = 5,8 Hz, H-2’); 4,80 (1H, dd, J = 0,6
e 5,8 Hz, H-3’); 4,51 (1H, dt, J = 0,6 e 6,9 Hz, H-4’); 4,38 (1H, d, J = 6,9 Hz, H-5’);
4,39 (1H, d, J = 6,9 Hz, H-5”); 3,33 (3H, s, OCH3); 2,46 (3H, s, C5-CH3); 5,54 (2H, s,
NCH2Ph); 7,16-7,39 (2H, m, H-2a); 7,16-7,39 (2H, m, H-3a); 7,16-7,39 (1H, m, H-4a).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,7 (CH3); 26,2 (CH3); 109,2 (C-1’);
84,9 (C-2’); 81,6 (C-3’); 83,8 (C-4’); 64,6 (C-5’); 112,3 (C-6’); 54,8 (OCH3); 51,8
(NCH2Ph); 136,3 (C-4); 138,3 (C-5); 8,9 (C5-CH3); 133,6 (C-1a); 127,0 (C-2a); 128,9
(C-3a); 128,4 (C-4a); 160,9 (C=O).
7.8.2. Obtenção do 1-Benzil-5-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxilato de 6(1,2:3,4-di-O-isopropilideno)-α-D-galactopiranose (104b)
Óleo amarelo
3a 2a
Ha
4a
1a Hb
N 5
N
N 4
104b
O 7'
5'
1'
O 6'
O O
4' 3' 2'
O
O
O
8'
[α] D20 - 40 (c 1.5, CHCl3).
IV νmax (cm-1, filme): 1732 (C=O), 1382 e
1373 (estiramentos de ligações C-H de metilas
geminais dos grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,32 (3H, s, CH3); 1,34 (3H, s, CH3); 1,46
(3H, s, CH3); 1,49 (3H, s, CH3); 5,54 (1H, d, J = 4,5 Hz, H-1’); 4,33 (1H, dd, J = 2,4 e
4,6 Hz, H-2’); 4,63 (1H, dd, J = 2,4 e 7,8 Hz, H-3’); 4,34 (1H, dd, J = 1,9 e 7,8 Hz, H4’); 4,18 (1H, td, J = 1,7 e 6,3 Hz, H-5’); 4,49 (1H, d, J = 6,3 Hz, H-6’); 2,45 (3H, s,
C5-CH3); 5,52 (1H, d, J = 15,6 Hz, Ha); 5,58 (1H, d, J = 15,6 Hz, Hb); 7,15-7,18 (2H,
m, H-2a); 7,32-7,39 (2H, m, H-3a); 7,32-7,39 (1H, m, H-4a).
198
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,3 (CH3); 24,8 (CH3); 25,8 (CH3);
25,9 (CH3); 96,1 (C-1’); 70,4 (C-2’); 70,5 (C-3’); 70,8 (C-4’); 65,8 (C-5’); 63,5 (C-6’);
109,5 (C-7’); 108,6 (C-8’); 51,9 (NCH2Ph); 136,7 (C-4); 138,2 (C-5); 9,1 (C5-CH3);
133,8 (C-1a); 127,1 (C-2a); 129,0 (C-3a); 128,5 (C-4a); 161,1 (C=O).
7.8.3. Obtenção do 1-Benzil-5-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxilato de 3(1,2:5,6-di-O-isopropilideno)-α-D-glicofuranose (104c)
3a 2a
1a
4a
N N
5
N
4
8' O 6'O
O
O 5'
O
4'
2' 1'
O
3'
O 7'
104c
Óleo amarelo
[α] D20 - 30 (c 1.6, CHCl3).
IV νmax (cm-1, filme): 1726 (C=O), 1383 e 1374 (estiramentos
de ligações C-H de metilas geminais dos grupamentos
isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,27 (3H, s, CH3);
1,31 (3H, s, CH3); 1,41 (3H, s, CH3); 1,54 (3H, s, CH3); 5,97
(1H, d, J = 3,7 Hz, H-1’); 4,64 (1H, d, J = 3,7 Hz, H-2’); 5,51 (1H, d, J = 2,9 Hz, H-3’);
4,33 (1H, dd, J = 2,9 e 7,8 Hz, H-4’); 4,41 (1H, ddd, J = 5,1; 5,6 e 7,8 Hz, H-5’); 4,09
(1H, dd, J = 5,1 e 8,8 Hz, H-6’); 4,14 (1H, dd, J = 5,6 e 8,8 Hz, H-6”); 2,46 (3H, s, C5CH3); 5,54 (2H, s, NCH2Ph); 7,18-7,20 (2H, m, H-2a); 7,32-7,39 (2H, m, H-3a); 7,327,39 (1H, m, H-4a).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25,1 (CH3); 26,1 (CH3); 26,6 (CH3);
26,7 (CH3); 105,0 (C-1’); 83,3 (C-2’); 76,4 (C-3’); 79,7 (C-4’); 72,4 (C-5’); 67,0 (C-6’);
112,1 (C-7’); 109,1 (C-8’); 51,9 (NCH2Ph); 136,1 (C-4); 138,8 (C-5); 8,9 (C5-CH3);
133,6 (C-1a); 127,1 (C-2a); 129,0 (C-3a); 128,5 (C-4a); 160,3 (C=O).
199
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
7.8.4. Obtenção do 1-Benzil-5-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxilato de 1(2,3:4,5-di-O-isopropilideno)-β-D-frutopiranose (104d)
Ha
1a
Hb
2a 3a
7'
N
O
5
6'
2'
N
O O O
N
4
5'
1'
O 4' 3'
O
O
104d
8'
Óleo amarelo
4a
[α] D20 - 14 (c 1.6, CHCl3).
IV νmax (cm-1, filme): 1723 (C=O), 1382
(estiramentos de ligações C-H de metilas
geminais dos grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,34 (3H, s, CH3); 1,46 (3H, s, CH3); 1,51
(3H, s, CH3); 1,54 (3H, s, CH3); 4,26 (1H, d, J = 11,5 Hz, H-1’); 4,69 (1H, dd, J = 11,5
Hz, H-1”); 4,59 (1H, d, J = 2,7 Hz, H-3’); 4,65 (1H, dd, J = 2,7 e 7,8 Hz, H-4’); 4,244,28 (1H, m, H-5’); 3,78 (1H, dd, J = 0,5 e 12,9 Hz, H-6’); 3,96 (1H, dd, J = 1,7 e 12,9
Hz, H-6”); 2,47 (3H, s, C5-CH3); 5,51 (1H, d, J = 15,4 Hz, Ha); 5,57 (1H, d, J = 15,4
Hz, Hb); 7,14-7,17 (2H, m, H-2a); 7,32-7,39 (2H, m, H-3a); 7,32-7,39 (1H, m, H-4a).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 23,9 (CH3); 25,2 (CH3); 25,7 (CH3);
26,4 (CH3); 64,5 (C-1’); 101,4 (C-2’); 70,1 (C-3’); 69,9 (C-4’); 70,7 (C-5’); 61,1 (C-6’);
109,0 (C-7’); 108,9 (C-8’); 51,7 (NCH2Ph); 136,3 (C-4); 138,7 (C-5); 8,8 (C5-CH3);
133,7 (C-1a); 127,0 (C-2a); 128,9 (C-3a); 128,4 (C-4a); 160,9 (C=O).
7.8.5. Obtenção do 1-Benzil-5-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxilato de 3(1,2:4,5-di-O-isopropilideno)-β-D-frutopiranose (104e)
7'
O
6'
2' 1' O
N N
O O
4
5'
4'
N
3'
O
O
5
O
8'
104e
Sólido Amarelo – p.f. 164-165 ºC
[α] D20 - 105 (c 1.6, CHCl3).
IV νmax (cm-1, filme): 1729 (C=O), 1373 e 1385
1a
4a
2a
3a
(estiramentos de ligações C-H de metilas geminais dos
grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,36 (3H,
s, CH3); 1,43 (3H, s, CH3); 1,50 (3H, s, CH3); 1,59 (3H, s, CH3); 3,93 (1H, d, J = 9,3
Hz, H-1’); 4,01 (1H, dd, J = 9,3 Hz, H-1”); 5,40 (1H, d, J = 8,1 Hz, H-3’); 4,48 (1H, dd,
J = 5,4 e 8,1 Hz, H-4’); 4,28 (1H, dd, J = 1,8 e 5,4 Hz, H-5’); 4,12 (1H, d, J = 13,7 Hz,
200
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
H-6’); 4,20 (1H, dd, J = 2,4 e 13,7 Hz, H-6”); 2,46 (3H, s, C5-CH3); 5,53 (2H, s,
NCH2Ph); 7,13-7,21 (2H, m, H-2a); 7,32-7,40 (2H, m, H-3a); 7,32-7,40 (1H, m, H-4a).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25,9 (CH3); 26,2 (CH3); 26,3 (CH3);
27,6 (CH3); 71,5 (C-1’); 103,5 (C-2’); 70,3 (C-3’); 74,7 (C-4’); 73,6 (C-5’); 60,2 (C-6’);
112,1 (C-7’); 109,5 (C-8’); 51,8 (NCH2Ph); 136,0 (C-4); 138,4 (C-5); 9,1 (C5-CH3);
133,6 (C-1a); 127,0 (C-2a); 128,9 (C-3a); 128,4 (C-4a); 160,9 (C=O).
7.8.6. Obtenção do 1-Benzil-5-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxilato de 3(1,2:5,6-di-O-isopropilideno)-α-D-alofuranose (104f)
4a
8' O 6'
O 5'
O
Ha
4'
Hb
3' 2'
1a
N
3a 2a
5
N
N 4
104f
Sólido Amarelo – p.f. 97-98 ºC
1'
O
O 7'
O
O
[α] D20 + 83 (c 1.5, CHCl3).
IV νmax (cm-1, filme): 1733 e 1714 (C=O), 1380 e 1372
(estiramentos de ligações C-H de metilas geminais dos
grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,32 (3H,
s, CH3); 1,32 (3H, s, CH3); 1,38 (3H, s, CH3); 1,54 (3H, s, CH3); 5,88 (1H, d, J = 3,9
Hz, H-1’); 4,93 (1H, dd, J = 3,9 e 5,1 Hz, H-2’); 5,11 (1H, dd, J = 5,1 e 8,3 Hz, H-3’);
4,36-4,43 (1H, m, H-4’); 4,36-4,43 (1H, m, H-5’); 4,03 (1H, dd, J = 6,1 e 8,8 Hz, H-6’);
4,10 (1H, dd, J = 6,6 e 8,8 Hz, H-6”); 2,46 (3H, s, C5-CH3); 5,50 (1H, d, J = 15,6 Hz,
Ha); 5,56 (1H, d, J = 15,6 Hz, Hb); 7,17-7,21 (2H, m, H-2a); 7,32-7,39 (2H, m, H-3a);
7,32-7,39 (1H, m, H-4a).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25,1 (CH3); 26,4 (CH3); 26,9 (CH3);
26,9 (CH3); 104,4 (C-1’); 78,0 (C-2’); 72,8 (C-3’); 77,8 (C-4’); 75,0 (C-5’); 65,7 (C-6’);
113,5 (C-7’); 110,2 (C-8’); 52,3 (NCH2Ph); 136,4 (C-4); 139,1 (C-5); 9,4 (C5-CH3);
134,0 (C-1a); 127,6 (C-2a); 129,4 (C-3a); 128,9 (C-4a); 160,8 (C=O).
201
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
7.8.7. Obtenção do 1-Benzil-5-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxilato de 5-(3O-benzil-1,2-O-isopropilideno)-α-D-xilofuranose (104g)
3a 4a
[α] D20 - 25 (c 1.5, CHCl3)
4'a
3'a
2a
1a
2'a
N
5
N
N 4
5'
O
O
104g
O
1'a
6'
O
4'
1'
O
O 7'
2'
3'
IV νmax (cm-1, filme): 1721 (C=O), 1374 e 1360
(estiramentos de ligações C-H de metilas geminais dos
grupamentos isopropilidênicos).
RMN de 1H (300,00 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,33 (3H, s,
CH3); 1,49 (3H, s, CH3); 5,98 (1H, d, J = 3,7 Hz, H-1’);
4,65 (1H, d, J = 3,7 Hz, H-2’); 4,08 (1H, d, J = 2,7 Hz, H-
3’); 4,58-4,63 (1H, m, H-4’); 4,58-4,63 (2H, m, H-5’); 4,54 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-6’);
4,72 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-6”); 2,42 (3H, s, C5-CH3); 5,54 (2H, s, NCH2Ph); 7,17-7,39
(2H, m, H-2a); 7,17-7,39 (2H, m, H-3a); 7,17-7,39 (1H, m, H-4a); 7,17-7,39 (2H, m, H2’a); 7,17-7,39 (2H, m, H-3’a); 7,17-7,39 (1H, m, H-4’a).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, CDCl3) δ (ppm): 26,1 (CH3); 26,6 (CH3); 105,0 (C-1’);
82,0 (C-2’); 81,4 (C-3’); 77,8 (C-4’); 62,1 (C-5’); 71,7 (C-6’); 111,7 (C-7’); 51,8
(NCH2Ph); 137,0 (C-4); 138,3 (C-5); 8,9 (C5-CH3); 133,7 (C-1a); 128,3 (C-2a); 128,9
(C-3a); 128,4 (C-4a); 136,4 (C-1’a); 127,0 (C-2’a); 127,5 (C-3’a); 127,7 (C-4’a); 161,0
(C=O).
7.9. Procedimento geral para obtenção dos derivados 1,2,3-triazólicos 105a-g155
A um balão de fundo redondo contendo 1 mmol do 1,2,3-triazol 104a-g foram
adicionados 10 mL de solução aquosa a 50% de ácido trifluoracético. A mistura foi
mantida sob agitação magnética por 48 horas. Em seguida, o solvente foi removido sob
pressão reduzida e obteve-se os derivados 1,2,3-triazólicos 105a-g como um óleo
marrom, com rendimentos quantitativos. Os derivados 1,2,3-triazólicos 104a-g foram
analisados por espectroscopia de RMN de 1H e de 13C.
202
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
7.9.1. Obtenção do 1-Benzil-5-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxilato de 5-Dribofuranose (105a)
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
4a
3a
5,10 (1H, s, H-1’); 4,35 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-2’)
2a
1a
5
N
4
N N
5'
O
4'
O
e 4,33 (1H, d, J = 11,7 Hz, H-2’); 4,60 (1H, dd, J
O
1'
OH
3' 2'
OH OH
= 3,2 e 11,7 Hz, H-3’); 4,08 (1H, dd, J = 3,2 e 6,6
Hz, H-4’); 3,80 (1H, d, J = 4,4 Hz, H-5’); 4,14
(1H, d, J = 4,4 e 6,6 Hz, H-5”); 2,60 (3H, s, C5-
105a
CH3); 5,77 (2H, s, NCH2Ph); 7,31-7,51 (2H, m, H-2a); 7,31-7,51 (2H, m, H-3a); 7,317,51 (1H, m, H-4a).
RMN de
13
C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 102,0 (C-1’); 79,1 (C-2’); 71,2
(C-3’); 75,4 (C-4’); 66,2 (C-5’); 51,0 (NCH2Ph); 136,0 (C-4); 138,8 (C-5); 9,1 (C5CH3); 135,2 (C-1a); 127,5 (C-2a); 129,1 (C-3a); 128,3 (C-4a); 161,1 (C=O).
7.9.2. Obtenção do 1-Benzil-5-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxilato de 6-Dgalactopiranose (105b)
3a
4a
2a
1a
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ
N 5
N
4
N
105b
(ppm): 5,06 (1H, d, J = 3,5 Hz, H-1’) e 5,05
1'
5'
OH
O 6'
O OH
4'
HO3' 2'
O
OH
(1H, d, J = 3,0 Hz, H-1’); 3,68 (1H, dd, J = 3,5
e 9,5 Hz, H-2’); 3,79-3,87 (1H, m, H-3’); 3,93
(1H, dd, J = 2,8 e 7,0 Hz, H-4’) e 3,98 (1H, dd,
J = 5,2 e 7,2 Hz, H-4’); 4,33-4,38 (1H, m, H-5’); 4,23-4,27 (1H, m, H-6’); 4,27-4,45
(1H, m, H-6”); 2,57 (3H, s, C5-CH3) e 2,58 (3H, s, C5-CH3); 5,73 (2H, s, NCH2Ph);
7,30-7,55 (2H, m, H-2a); 7,30-7,55 (2H, m, H-3a); 7,30-7,55 (1H, m, H-4a).
RMN de
13
C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 97,5 e 92,8 (C-1’); 69,4 e 71,9
(C-2’); 73,1 e 76,0 (C-3’); 67,8 e 68,8 (C-4’); 81,5 e 82,7 (C-5’); 64,4 e 64,3 (C-6’);
50,9 (NCH2Ph); 135,9 (C-4); 138,8 e 138,7 (C-5); 8,87 e 8,92 (C5-CH3); 135,1 (C-1a);
127,4 (C-2a); 128,9 (C-3a); 128,2 (C-4a); 161,0 (C=O).
203
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
7.9.3. Obtenção do 1-Benzil-5-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxilato de 3-Dglicopiranose (105c)
2a
3a
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
6' OH
4' 5' O
HO
1'
O
5
2' OH OH
3'
N
1a N
4 O
N
5,11 (1H, d, J = 9,3 Hz, H-1’α); 4,56 (1H, d, J =
7,6 Hz, H-1’β); 3,27 (1H, m, H-2’α); 3,30 (1H,
dd, J = 7,6 e 9,5, H-2’β); 3,55-3,66 (1H, m, H-
105c
4a
3’α); 3,50 (1H, dd, J = 5,8 e 9,5 Hz, H-3’β); 3,34-
3,40 (1H, m, H-4’α e H-4’β); 3,55-3,66 (1H, m, H-5’α e H-5’β); 3,55-3,66 (2H, m, H6’α e H-6’β); 2,57 (3H, s, C5-CH3); 5,73 (2H, s, NCH2Ph); 7,31-7,53 (2H, m, H-2a);
7,31-7,53 (2H, m, H-3a); 7,31-7,53 (1H, m, H-4a).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 92,3 (C-1’α); 96,8 (C-1’β); 70,4
(C-2’α); 76,2 (C-2’β); 72,8 (C-3’α); 73,5 (C-3’β); 68,1 (C-4’α e β); 71,9 (C-5’α); 78,5
(C-5’β); 60,8 (C-6’α e β); 50,8 (NCH2Ph); 136,4 (C-4α); 136,6 (C-4β); 138,2 (C-5α);
138,3 (C-5β); 9,0 (C5-CH3); 135,2 (C-1a α e β); 127,4 (C-2a α e β); 128,9 (C-3a α e
β); 128,1 (C-4a α e β); 160,6 (C=O α); 160,8 (C=O β).
7.9.4.
Obtenção
do
substância
1-Benzil-5-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-
carboxilato de 1-D-frutopiranose (105d)
2a 3a
1a
N
OH
5
6'
2' 1'
N
O
O
N
4
5'
OH
4' 3'
O
HO
OH
105d
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
4a
4,22 (1H, d, J = 11,5 Hz, H-1’); 4,34 (1H, dd, J =
11,5 Hz, H-1”); 4,28-4,30 (1H, m, H-3’); 4,284,30 (1H, m, H-4’); 3,91-3,99 (1H, m, H-5’);
3,91-3,99 (1H, m, H-6’); 3,74-3,84 (1H, m, H-
6”); 2,59 e 2,60 (3H, s, C5-CH3); 5,77 e 5,78 (1H, s, NCH2Ph); 7,32-7,53 (2H, m, H2a); 7,32-7,53 (2H, m, H-3a); 7,32-7,53 (1H, m, H-4a).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 65,2 (C-1’); 97,0 e 100,2 (C-2’);
69,1 (C-3’); 67,8 (C-4’); 69,6 (C-5’); 63,5 (C-6’); 50,9 (NCH2Ph); 136,2 (C-4); 138,7
(C-5); 9,1 e 9,2 (C5-CH3); 135,2 (C-1a); 127,4 (C-2a); 129,0 (C-3a); 128,2 (C-4a);
160,6 (C=O).
204
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
7.9.5. Obtenção do 1-Benzil-5-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxilato de 3-Dfrutopiranose (105e)
OH
2' 1' OH
N N
O O
4
5'
N
HO 4' 3'
5
OH
O
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3,41-
6'
3,59 (2H, m, H-1’); 5,43 (1H, d, J = 10,0 Hz, H-3’); 4,01
1a
2a
3a
105e
4a
(1H, dd, J = 3,5 e 10,0 Hz, H-4’); 3,88-3,89 (1H, m, H5’); 4,00 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-6’); 3,64 (1H, dd, J = 1,2
e 12,0 Hz, H-6”); 2,60 e 2,61 (3H, s, C5-CH3); 5,77 e
5,78 (2H, s, NCH2Ph); 7,33-7,53 (2H, m, H-2a); 7,33-7,53 (2H, m, H-3a); 7,33-7,53
(1H, m, H-4a).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 64,7 (C-1’); 97,4 e 101,6 (C-2’);
68,4 (C-3’); 70,9 (C-4’); 67,8 (C-5’); 63,6 (C-6’); 51,2 (NCH2Ph); 136,7 (C-4); 138,7
(C-5); 9,3 (C5-CH3); 135,5 (C-1a); 127,8 (C-2a); 129,3 (C-3a); 128,5 (C-4a); 161,0
(C=O).
7.9.6. Obtenção do 1-Benzil-5-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxilato de 3-Dalopiranose (105f)
HO
2a
3a
5
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
6' OH
4' 5' O
1'
OH
3' 2' OH
O
N
1a N
4
N
e 8,0 Hz, H-2’); 4,80 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-3’); 3,683,76 (1H, m, H-4’); 3,49-3,58 (1H, m, H-5’); 3,49-
O
105f
4a
5,69 (1H, d, J = 3,2 Hz, H-1’); 3,43 (1H, dd, J = 3,2
3,58 (1H, m, H-6’); 3,75 (1H, dd, J = 6,8 e 11,0 Hz,
H-6”); 2,58 (3H, s, C5-CH3); 5,73 (1H, s, NCH2Ph);
7,29-7,54 (2H, m, H-2a); 7,29-7,54 (2H, m, H-3a); 7,29-7,54 (1H, m, H-4a).
RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 94,1 (C-1’); 74,6 (C-2’); 75,3 (C3’); 65,9 (C-4’); 70,1 (C-5’); 61,2 (C-6’); 50,9 (NCH2Ph); 136,8 (C-4); 137,8 (C-5); 9,4
(C5-CH3); 135,2 (C-1a); 127,5 (C-2a); 129,0 (C-3a); 128,2 (C-4a); 160,6 (C=O).
205
UFF – IQ – GPQ – Tese de Doutorado
Fernando de Carvalho da Silva
7.9.7. Obtenção do 1-Benzil-5-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxilato de 5-(3O-benzil)-D-xilofuranose (105g)
3a 4a
2a
1a
4'a
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4,82
3'a
(1H, d, J = 4,4 Hz, H-1’); 4,10-4,31 (1H, m, H-2’);
2'a
N
5
N
N 4
O
5'
O
2'
3'
105g
4,51-4,59 (1H, m, H-3’); 4,59-4,70 (1H, m, H-4’); 4,77
1'
O
4'
O
1'a
6'
OH
(1H, dd, J = 3,4 e 12,4 Hz, H-5’); 4,82 (1H, d, J = 12,4
OH
Hz, H-5”); 4,61 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-6’); 4,68 (1H, d,
J = 12,0 Hz, H-6”); 2,55 e 2,56 (3H, s, C5-CH3); 5,77
(2H, s, NCH2Ph); 7,32-7,57 (2H, m, H-2a); 7,32-7,57
(2H, m, H-3a); 7,32-7,57 (1H, m, H-4a); 7,32-7,57 (2H, m, H-2’a); 7,32-7,57 (2H, m,
H-3’a); 7,32-7,57 (1H, m, H-4’a).
RMN de
13
C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 102,1 (C-1’); 83,8 (C-2’); 82,4
(C-3’); 78,0 (C-4’); 63,0 (C-5’); 71,4 (C-6’); 50,9 (NCH2Ph); 138,3 (C-4); 138,7 (C-5);
8,8 (C5-CH3); 135,1 (C-1a); 127,4 (C-2a); 128,9 (C-3a); 128,2 (C-4a); 135,1 (C-1’a);
127,4 (C-2’a); 128,9 (C-3’a); 128,2 (C-4’a); 160,9 (C=O).
206
Produção Bibliográfica
Catalysis Communications 5 (2004) 151–155
www.elsevier.com/locate/catcom
Natural clays as efficient catalysts for obtaining chiral
b-enamino esters
Fernando C. Silva a, Maria C.B.V. de Souza a, Vitor F. Ferreira
Sılvio J. Sabino b, O.A.C. Antunes b
a
a,*
,
Departamento de Quımica Org^anica, Instituto de Quımica, GQO, CEG, Centro, Universidade Federal Fluminense,
Campus do Valonguinho, Nitero, i RJ 24210-150, Brazil
b
Instituto de Quımica, UFRJ, CT, bl A, lab. 641, Cidade Universitaria, Rio de Janeiro, RJ 21945-970, Brazil
Received 30 September 2003; accepted 18 December 2003
Published online: 28 January 2004
Abstract
Smectite, atapulgite and vermiculite clays catalyzed efficiently trans-esterifications and enamino esters formation in one-pot
reaction from b-keto esters, carbohydrate derivatives and amines, in good to excellent yields without decomposition of the carbohydrate moieties.
Ó 2004 Elsevier B.V. All rights reserved.
Keywords: Catalysis; Clays; Smectite; Atapulgite; Vermiculite; Montmorillonite; Enamine; Esters; Sugars
1. Introduction
Clays are silicates with layered structures. The physical and chemical properties of these materials can be
directly related to their structures [1]. These can exchange cations and can be used as catalysts for many
applications. Their unique structures allowed layer manipulation, including formation of intercalation compounds and pillarization.
Montmorillonite, {[M2 (OH)2 (Si4 O10 )] xH2 O}, M ¼
Al and/or Mg, a dioctahedral three layer structure, intercalated with water, is one of the most used clays [1], it
has been used, for instance to deprotect 1,1-diacetates
[2] and to promote solventless addition reactions of furans [3].
The use of these materials as catalysts have been extensively reviewed [4–6]. Vaccari described the different
methods of preparation of (pillared) cationic and anionic clays [4] and described the extensive use of these
materials as catalysts [5]. Tanabe and H€
olderich [6]
*
Corresponding author. Tel.: +55-21-620-1313x29; fax: +55-21-6207769.
E-mail address: [email protected]ff.br (V.F. Ferreira).
1566-7367/$ - see front matter Ó 2004 Elsevier B.V. All rights reserved.
doi:10.1016/j.catcom.2003.12.008
treated these materials in terms of their acid/base
properties, exemplifying their uses along other materials. Montimorillonite has been used, in aqueous medium, to promote multicomponent reactions [7]. These
reactions represented important models for chemical
processes, with an enormous potential for industrial
applications since, in the same reactor, two or more
synthetic steps, in the presence of three or more reagents, are carried out sequentially, as showed by
Cativiela et al. [8] in the production of D L -5-(4-hydroxyphenyl)hydantoin an important intermediate for
the enzymatic [9–12] production of D -phenylglycines
used in antibiotics. The beneficial of using catalysis in
terms of the so called green chemistry have been stressed
by different authors [13]. Particularly, the use of clays
represents important steps due to their low cost, readily
availability and recycle, in addition to their potential use
in vapor phase [14] or under sonication [15]. In general,
therefore, the catalytic properties of clays are linked not
only to their acid/base properties [16], but also to their
capacity of water exchange [17].
In addition, a vast fascinating related field, able to
integrate the use of these materials in two- or multicomponent reactions is the so called ribose nucleic acid
152
F.C. Silva et al. / Catalysis Communications 5 (2004) 151–155
world [18]. Therefore, any contribution involving clays
in condensation reactions could be linked, by analogy,
to the very early steps in the origin of life.
Many methodologies for the preparation of both
natural and unnatural a-amino acids in optically pure
form are available for laboratory and industrial scale.
On the other hand, fewer procedures for the production
of b-amino acids have been published so far. Although
less abundant in nature, they are also present in natural
peptides, whilst synthetic poly-b-peptides have interesting structural properties and are potentially important
pharmaceutical compounds. Furthermore, b-amino acids are synthetic precursors of b-lactams, which are biologically active compounds of current interest. In this
respect, useful methods have been developed for the
synthesis of enantiomerically pure b-amino acids from
b-enamino esters as the pioneering works of Achiwa and
Soga [19] and Lubell et al. [20]. Although some procedures for the synthesis of enamino esters have been
described in the literature [21–23], the synthesis of new
b-enamino esters carrying chiral auxiliaries is still a
challenging synthetic endeavor. One general method to
produce b-enamino carbonyl compounds involves the
acid catalyzed condensation of amines with b-dicarbonyl compounds, exemplified with the use of inorganic solids such as zeolites and montmorillonite K-10
[24–26].
The growing use of clays as catalysts in organic reactions [27–32] have particular importance due to their
promptly availability, low cost, mild reaction condi-
tions, non-corrosiveness, easy recovery and reuse [33], in
addition to their claimed effects in chemo- and regioselectivities. However, some commercially available clays
(e.g., montmorillonite K-10) are inappropriate to be
used in some reactions involving carbohydrates since
they led to extensive degradation of the carbohydrate
moiety [4,5,34].
2. Results and discussion
In a search for obtaining chiral enamino esters derived from b-keto esters and carbohydrate derivatives,
we decided to investigate the use of some natural clays
as catalysts in these desired one pot mild trans-esterifications and enamino esters formation, avoiding carbohydrate moiety decomposition. Inspiration comes from
the allegedly enrollment of clays in the synthesis of
(poly) nucleosides in the early steps in the origin of life
[18,35].
Therefore, we herein describe a mild and efficient
protocol for the one pot trans-esterification and N -benzylenamino esters formation from commercially available b-keto esters (1, R ¼ Me and 2, R ¼ Ph) and
methoxy-2,3-O-isopropylidene-a-D -ribofuranose (3a),
l,2:3,4-di-O-isopropylidene-a-D -galactopyranose (3b) l,2:
5,6-di-O-isopropylidene-b-D -glucofuranose (3c), 2,3:4,5di-O-isopropylidene-b-D -fructopyranose (3d), l,2: 4,5di-O-isopropylidene-b-D -fructopyranose (3e) and, l,2:
5,6-di-O-isopropylidene-b-D -allofuranose (3f) employing
Scheme 1.
F.C. Silva et al. / Catalysis Communications 5 (2004) 151–155
three eco-friendly natural clays as catalyst: smectite,
atapulgite and vermiculite (Scheme 1). With these clay
catalysts, the carbohydrate derivatives (3a–f) underwent
one pot trans-esterifications and benzyl-enamino esters
formation with ethyl acetoacetate (1) and ethyl benzoylacetate (2) to afford synthetically useful esters 4a–l in
good to excellent yields (Table 1).
The degradation of the carbohydrates, which were
observed in the trans-esterification step using Montmorillonite K-10, were strongly reduced with the present
clays and, in some experiments the products were obtained in high degree of purities (entries 1 and 27) simply
by removing the excess of the starting materials. In
general, atapulgite and vermiculite clays showed better
performance than smectite as previously observed in
claysÕ catalyzed trans-esterifications [34].
Sterical constrains affected reactionsÕ yields: in general higher yields were obtained with primary (3a and
3b) than with secondary alcohols (3c, 3e and 3f) and
with R1 ¼ Me than with R1 ¼ Ph.
Table 1
Clays catalyzed production of enamino esters 4a–n as described in
Scheme 1
Entry
b-Keto
ester
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
R1
R1
R1
R1
R1
R1
R1
R1
R1
R1
R1
R1
R1
R1
R1
R1
R1
R1
R1
R1
R1
R1
R1
R1
R1
R1
R1
R1
R1
R1
R1
R1
¼ CH3
¼ Ph
¼ CH3
¼ Ph
¼ CH3
¼ Ph
¼ CH3
¼ Ph
¼ CH3
¼ Ph
¼ CH3
¼ Ph
¼ CH3
¼ Ph
¼ CH3
¼ Ph
¼ CH3
¼ Ph
¼ CH3
¼ Ph
¼ CH3
¼ Ph
¼ CH3
¼ Ph
¼ CH3
¼ Ph
¼ CH3
¼ Ph
¼ CH3
¼ Ph
¼ CH3
¼ Ph
Alcohol
(R2 –OH)
Enamino
ester
Catalyst
Yield
(%)
3a
3a
3b
3b
3c
3c
3d
3d
3e
3e
3a
3a
3b
3b
3c
3c
3d
3d
3e
3e
3a
3a
3b
3b
3c
3c
3d
3d
3e
3e
3f
3f
4a
4b
4c
4d
4e
4f
4g
4h
4i
4j
4a
4b
4c
4d
4e
4f
4g
4h
4i
4j
4a
4b
4c
4d
4e
4f
4g
4h
4i
4j
4k
4l
Smectite
Smectite
Smectite
Smectite
Smectite
Smectite
Smectite
Smectite
Smectite
Smectite
Atapulgite
Atapulgite
Atapulgite
Atapulgite
Atapulgite
Atapulgite
Atapulgite
Atapulgite
Atapulgite
Atapulgite
Vermiculite
Vermiculite
Vermiculite
Vermiculite
Vermiculite
Vermiculite
Vermiculite
Vermiculite
Vermiculite
Vermiculite
Vermiculite
Vermiculite
94
75
80
89
50
62
55
85
81
80
65
73
79
59
75
55
60
70
70
40
75
20
69
66
60
82
98
40
53
39
60
60
153
3. Experimental
3.1. Clays origin
The clays were obtained from Bravo farm [36], Boa
Vista District, Paraıba, Brazil. They were ground to
0.150 mm and used in the reactions without any pretreatment or activation. Their specific surface areas were
measured by the BET-method [37]: smectite 68.88 m2 /g,
atapulgite 49.30 m2 /g and vermiculite 119.67 m2 /g.
Percentual composition of clays was determined by
X-ray powder diffraction [34]. The acetonides 3a [38],
3b–e [39] and 3f [40] were prepared by standard methods
described in the literature from the appropriate carbohydrates.
3.2. General experimental procedure
A mixture of the appropriate b-keto ester (6 mmol), the
carbohydrate–acetonides (4 mmol) and the clay (0.208 g)
in toluene (20 mL) was refluxed for 48 h and allowed to
cool to room temperature. Benzylamine (1.3 mL, 12
mmol) was added to this mixture, which was stirred
during an additional 24 h period. After this period, this
was filtered to remove the clay and the filtrated evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel column (Merck 70–230 mesh),
eluted with a gradient mixture of n-hexane: triethylamine
98:2 to 95:5. The b-enamino esters 4a–j and 41 were obtained as light yellow oils and the b-enamino ester 4k was
obtained as white solid with m.p. 123–124 °C.
3.3. Spectral data of some new enamino esters
1
4a, ½aD
20 – 12° (c 5, CHCl3 ); IR (film) mmax (cm ):
1736 (C@O, ester); 3295 and 1652 (N–H); 1 H NMR (300
MHz) d (ppm): 4.97 (s, 1H, H-l); 4.70 (d, J ¼ 6.0 Hz, 1H,
H-2); 4.60 (d, J ¼ 6.0 Hz, 1H, H-3); 4.38 (t, J ¼ 7.5 Hz,
1H, H-4); 4.06 (d, J ¼ 7.5 Hz, 2H, H-5); 3.32 (s, 3H, H6); 1.48 (s, 3H, H-8); 1.32 (s, 3H, H-9); 4.57 (d, J ¼ 0.3
Hz, 1H, H-11); 1.92 (d, J ¼ 0.3 Hz, 3H, H-13); 8.91 (s,
1H, H-14); 4.43 (d, J ¼ 6.3 Hz, 2H, H-15); 7.20–7.40 (m,
5H, H-17–H-19); 13 C NMR (75 MHz) d (ppm): 109.6
and 109.4 (C-l), 85.4 and 84.8 (C-2), 82.8 and 82.2 (C-3),
86.3 (C-4), 62.9 (C-5), 54.9 (C-6), 112.5 (C-7), 26.6 and
26.1 (C-8), 25.2 and 24.7 (C-9), 170.2 and 170.0 (C-10),
83.3 (C-11), 162.5 and 162.2 (C-12), 19.5 and 19.6 (C13), 47.0 and 46.9 (C-15), 138.9 and 138.7 (C-16), 129.0
and 128.9 (C-17a and C-17b), 126.8 and 126.9 (C-18a
and C18b), 127.6 and 127.5 (C-19); HRMS found for
[M ) 15]þ : 418.1866, calcd. for C22 H28 NO7 .
1
4b, ½aD
20 – 26° (c1, CHC13 ); IR (film) mmax (cm ):
1
1745 (C@O, ester); 3288 and 1655 (N–H); H NMR (300
MHz) d (ppm): 4.98 (s, 1H, H-l); 4.71 (d, J ¼ 6.0 Hz, 1H,
H-2); 4.60 (d, J ¼ 6.0 Hz, 1H, H-3); 4.40 (t, J ¼ 7.5 Hz,
1H, H-4); 4.11 (d, J ¼ 7.5 Hz, 2H, H-5); 3.32 (s, 3H,
154
F.C. Silva et al. / Catalysis Communications 5 (2004) 151–155
H-6); 1.48 (s, 3H, H-8); 1.32 (s, 3H, H-9); 4.64 (s, 1H, H11); 8.93 (s, 1H, H-17); 4.28 (d, J ¼ 6.3 Hz, 2H, H-l8);
7.10–7.40 (m, 10H, H-14–H-16 and H-20–H-22); 13 C
NMR (75 MHz) d (ppm): 8 109.4 (C-l), 85.7 (C-2), 82.2
(C-3), 84.8 (C-4), 63.2 (C-5), 55.0 (C-6), 26.6 (C-7), 25.2
(C-8), 112.6 (C-9), 165.4 (C-10), 85.4 (C-11), 169.8 (C12), 139.2 (C-13), 128.6 (C-14a and C-14b), 127.0 (C-15a
and C-15b), 127.4 (C-16), 48.5 (C-18), 139.6 (C-19),
128.8 (C-20a and C-20b), 128.0 (C-21a and C-21b),
129.5 (C-22).
1
4c, ½aD
20 – 5° (c5, CHCl3 ); IR (film) mmax (cm ): 1736
1
(C@O, ester); 3297 and 1655 (N–H); H NMR
(300MHz) d (ppm): 5.54 (d, J ¼ 5.1 Hz, 1H, H-l); 1.45 (s,
3H, H-1b); 1.52 (s, 3H, H-1c); 4.31 (dd, J ¼ 5.0 and 2.4
Hz, 1H, H-2); 4.61 (dd, J ¼ 7:8 and 2.4 Hz, 1H, H-3);
3.90–4.10 (m, 3H, H-6, H-5 and H-4); 4.07–4.04 (m, 1H,
H-60 ); 4.60 (s, 1H, H-8); 1.91 (s, 3H, H-10); 8.92 (s, 1H,
H-11); 4.42 (d, J ¼ 6.4 Hz, 2H, H-12); 1.33 (s, 3H, H17a); 1.34 (s, 3H, H-17b); 7.33–7.25 (m, 5H, H-14–H16); 13 C NMR (75MHz) d (ppm): 96.4 (C-1), 109.5 and
112.4 (C-1a), 26.5 (C-1b), 26.1 (C-1c), 70.6 (C-2), 70.8
(C-3), 71.2 (C-4), 66.3 (C-5), 62.8 and 61.4 (C-6), 170.1
and 169.9 (C-7), 85.3 and 84.7 (C-8), 162.1 and 162.5 (C9), 19.4 and 19.5 (C-10), 46.8 and 46.9 (C-12), 138.8 and
138.6 (C-13), 126.7 and 126.8 (C-14a and C-14b), 128.8
and 128.9 (C-15a and C-15b), 127.4 and 127.5 (C-16),
108.7 and 109.3 (C-17), 25.1 (C-17a), 24.6 (C-17b).
1
4d, ½aD
20 – 40° (c1, CHCl3 ); IR (film) mmax (cm ): 1742
(C@O, ester); 3307 and 1685 (N–H); 1 H NMR (300
MHz) d (ppm): 5.57 (d, J ¼ 5.1 Hz, 1H, H-1); 1.46 (s,
3H, H-1b); 1.54 (s, 3H, H-1c); 4.34 (dd, J ¼ 5.1 and 2.4
Hz, 1H, H-2); 4.61 (dd, J ¼ 7.8 and 2.4 Hz, 1H, H-3);
4.27 (dd, J ¼ 1.5 and 7.8 Hz, 1H, H-4); 4.20–4.24 (m,
1H, H-5); 3.60–3.80 (m, 2H, H-6 and H-60 ); 4.50 (s, 1H,
H-8); 8.35 (s, 1H, H-14); 1.26 (s, 3H, H-17a); 1.34 (s, 3H,
H-17b); 7.10–7.70 (m, 10H, H-11–H-13 and H-17–H19).
3
1
4e, ½aD
20 – 20° (c5, CHCl ); IR (film) mmax (cm ): 1745
1
(C@O, ester); 3294 and 1656 (N–H); H NMR (300
MHz) d (ppm): 5.87 (d, J ¼ 3.9 Hz, IH, H-1); 1.42 (s, 3H,
H-1b); 1.51 (s, 3H, H-1c); 4.54–4.52 (m, 1H, H-2); 5.20
(d, J ¼ 2.7 Hz, 1H, H-3); 4.33–4.25 (m, 2H, H-5 and H4); 1.33 (s, 3H, H-5b); 1.29 (s, 3H, H-5c); 4.06–4.04 (m,
2H, H-6); 4.54 (s, IH, H-7); 1.93 (s, 3H, H-10); 8.96 (s,
1H, H-11); 4.43 (d, J ¼ 6.3 Hz, 2H, H-12); 7.43–7.24 (m,
5H, H-14–H-16); 13 C NMR (75 MHz) d (ppm): 105.2
(C-1), 112.1 (C-1a), 26.9 (C-1b), 26.4 (C-1c), 82.4 (C-2),
79.9 (C-3), 74.6 (C-4), 73.0 (C-5), 109.1 (C-5a), 25.5 (C5b and C-5c), 66.7 (C-6), 83.9 (C-7), 169.1 (C-8), 163.2
(C-9), 19.6 (C-10), 47.1 (C-12), 137.0 (C-13), 127.0 (C14a and C-14b), 129.0 (C-15a and C-15b), 127.7 (C-16);
HRMS found for [M ) 15]þ : 418.1866, calcd. for
C22 H28 NO7 .
1
4f, ½aD
20 – 19° (c1, CHCl3 ); IR (film) mmax (cm ): 1736
1
(C@O, ester); 3290 and 1655 (N–H); H NMR (300
MHz) d (ppm): 5.90 (d, J ¼ 3.7 Hz, IH, H-1); 1.54 (s, 3H,
H-1b); 1.44 (s, 3H, H-1c); 4.37–4.25 (m, 3H, H-2, H-4
and H-5); 5.25 (d, J ¼ 2.7 Hz, IH, H-3); 4.07–4.05 (m,
2H, H-6 and H-60 ); 1.32 (s, 3H, H-5b); 1.34 (s, 3H, H5c); 4.66 (s, 1H, H-7); 8.95 (s, 1H, H-14); 4.60 (d, J ¼ 3.9
Hz, 2H, H-15); 7.42–7.17 (m, 10H, H-11–H-13 and H16a–H-18); 13 C NMR (75 MHz) d (ppm): 105.2 (C-1),
112.2 (C-1a), 26.9 (C-1b), 26.4 (C-1c), 83.8 (C-2), 79.8
(C-3), 75.0 (C-4), 72.9 (C-5), 109.2 (C-5a), 26.4 (C-5b),
25.5 (C-5c), 66.8 (C-6), 85.0 (C-7), 165.9 (C-8), 168.9 (C9), 138.9 (C-10), 127.5 (C-11a and C-11b), 127.1 (C-12a
and C-12b), 128.6 (C-13), 48.6 (C-l5), 140.3 (C-16),
128.6 (C-16a and C-16b), 128.8 (C-17a and C-17b),
127.9 (C-18).
1
4g, ½aD
20 – 22° (c5, CHCl3 ); IR (film) mmax (cm ): 1736
1
(C@O, ester); 3297 and 1658 (N–H); H NMR (300
MHz) d (ppm): 4.05 (d, J ¼ 11.4 Hz, 1H, H-1); 4.36 (d,
J ¼ 11.4 Hz, 1H, H-10 ); 1.54 (s, 3H, H-2b); 1.49 (s, 3H,
H-2c); 4.38 (d, J ¼ 2.7 Hz, 1H, H-3); 4.61 (dd, J ¼ 2.7
and 7.8 Hz, 1H, H-4); 4.24 (dd, J ¼ 1.2 and 7.8 Hz, 1H,
H-5); 3.75 (dd, J ¼ 0.6 and 12.9 Hz, 1H, H-6); 3.92 (dd,
J ¼ 1.8 and 12.9 Hz, 1H, H-60 ); 4.55 (s, 1H, H-8); 1.90
(d, J ¼ 0.3 Hz, 3H, H-10); 8.94 (s, 1H, H-11); 4.42 (d,
J ¼ 6.3 Hz, 2H, H-12); 7.20–7.44 (m, 5H, H-14–H-16);
13
C NMR (75 MHz) d (ppm): 63.3 (C-1), 102.3 (C-2),
109.2 (C-2a), 26.1 (C-2b), 26.7 (C-2c), 71.1 (C-3), 70.4
(C-4), 108.7 (C-4a), 24.3 (C-4b), 25.4 (C-4c), 70.5 (C-5),
61.3 (C-6), 169.6 (C-7), 82.9 (C-8), 162.4 (C-9), 19.5 (C10), 46.9 (C-12), 138.7 (C-13), 128.9 (C-14a and C-14b),
126.8 (C-15a and C-15b), 127.5 (C-16).
1
4i, ½aD
20 – 31° (c5, CHCl3 ); IR (film) mmax (cm ): 1736
(C@O, ester); 3297 and 1652 (N–H); 1372; 1 H NMR
(300 MHz) d (ppm): 3.90 (d, J ¼ 9.3 Hz, 1H, H-1); 3.95
(d, J ¼ 9.3 Hz, 1H, H-10 ); 1.50 (s, 3H, H-1b); 1.58 (s, 3H,
H-1c); 5.12 (d, J ¼ 7.8 Hz, 1H, H-3); 4.30 (dd, J ¼ 5.4
and 7.8 Hz, 1H, H-4); 1.36 (s, 3H, H-4b); 1.40 (s, 3H, H4c); 4.20–4.26 (m, IH, H-5); 4.14 (dd, J ¼ 2.4 and 13.5
Hz, IH, H-6); 4.06 (d, J ¼ 13.5 Hz, IH, H-60 ); 4.45 (si,
2H, H-8 and H-12); 1.92 (s, 3H, H-10); 8.86 (s, 1H, H11); 7.24–7.38 (m, 5H, H-14–H-16); RMN 13 C (75 MHz)
d (ppm): 70.3 (C-1), 109.2 (C-1a), 26.0 (C-1b), 26.7 (C1c), 102.3 (C-2), 70.5 (C-3), 71.0 (C-4), 108.7 (C-4a), 25.4
(C-4b), 25.9 (C-4c), 71.1 (C-5), 63.3 (C-6), 169.6 (C-7),
82.9 (C-8), 162.4 (C-9), 19.5 (C-10), 46.9 (C-12), 138.7
(C-13), 129.0 (C-14a and C-14b), 126.8 (C-15a and C15b), 127.5 (C-16); HRMS found for [M ) 15]þ :
362.1604, calcd. for C19 H24 N06 .
4. Conclusions
We believe that the present methodology is quite general, since it was tested successfully for several carbohydrate derivatives. In summary, to the best of our
knowledge this is the first report on clays catalyzed
(one pot) production of (chiral) b-enamino esters, in
moderate to high yields without decomposition of the
F.C. Silva et al. / Catalysis Communications 5 (2004) 151–155
carbohydrate moieties. In addition, the outstanding performance of these clays in the production of the title
compounds can be linked to a more general subject: their
role as catalysts in the synthesis of (poly) nucleosides.
Acknowledgements
Finantial support from CNPq, CAPES, FAPERJ,
PRONEX and FUJB is acknowledged.
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Nota Técnica
Quim. Nova, Vol. 29, No. 2, 376-380, 2006
ADAPTAÇÃO DE FORNO DE MICROONDAS DOMÉSTICO PARA REALIZAÇÃO DE REAÇÕES DE
TRANSESTERIFICAÇÃO SOB REFLUXO E CATÁLISE POR ARGILAS
Fernando de C. da Silva, Vitor F. Ferreira* e Maria Cecília B. V. de Souza
Departamento de Química Orgânica, Instituto de Química, Universidade Federal Fluminense, Outeiro de São João Batista, s/n,
24020-150 Niterói - RJ
Recebido em 7/3/05; aceito em 22/7/05; publicado na web em 20/1/06
ADAPTING A DOMESTIC MICROWAVE OVEN TRANSESTERIFICATION REACTIONS FOR UNDER REFLUX AND CLAY
CATALYSIS. The microwave oven became an important source of heating for many laboratory procedures including accelerating
organic reactions. Reactions that require long reflux times can sometimes be carried out in a few hours or minutes in a conventional
microwave oven. However, longer reflux times can be troublesome since domestic microwave ovens are not prepared for these
harsh conditions. This technical note presents our finding on heterogeneous catalysis transesterification reactions between b-ketoesters and carbohydrate derivatives under heating or microwave irradiation using an adapted domestic microwave oven.
Keywords: microwave; transesterification; clay catalysis
INTRODUÇÃO
Nos dias atuais nos quais as demandas por processos sintéticos
mais limpos e eficientes têm sido consideradas muito relevantes
devido a aspectos ambientais, duas condições reacionais parecem
bastante adequadas para as reações químicas em escala preparativa:
reações livres de solventes e reações aceleradas sob irradiação de
microondas (MO). Neste sentido, devido à eficiência de aparelhos
de MO em aquecer rapidamente meios reacionais, estes têm sido
muito utilizados em diversas transformações orgânicas reduzindo
seus tempos de realizações, muitas vezes de dias e horas para minutos ou segundos. Revisões recentes de artigos publicados em periódicos de nível científico reconhecido sobre reações aceleradas
por MO2-5 mostram que é grande a diversidade de tipos de reações
beneficiadas por esta espécie de aquecimento6.
Os fornos de MO também podem ser utilizados para muitos
outros fins nos laboratórios de química7. Evidentemente, já existem no mercado internacional diferentes fornos de MO que se adaptam a diversas finalidades, porém ainda com preços elevados que
impossibilitam seu uso como equipamento de rotina em laboratório. Assim, muitos pesquisadores têm optado por desenvolver projetos próprios de fabricação de fornos de MO8 ou utilizar fornos
domésticos para fins laboratoriais, com ou sem adaptações9.
Manter reações sob refluxo por longo período de tempo (>24
h) por métodos convencionais é uma operação laboratorial
freqüentemente utilizada. O uso de fornos de MO, adaptados ou
não, para reações com estas características, encontra-se ainda limitado por motivos técnicos, principalmente no que diz respeito
ao tempo de vida útil do magnetron, componente mais caro do
forno, responsável por gerar as MO.
Reações que utilizam catalisadores inorgânicos sólidos que possam ser regenerados representam um avanço no campo da química
ambientalmente responsável. As argilas são materiais naturais,
terrosos e de granulação fina que podem ser utilizados como catalisadores sólidos para muitas reações orgânicas. Devido à necessidade de se enfatizar o desenvolvimento de processos químicos
*e-mail: [email protected]
menos danosos ao ambiente e na busca de otimização de processos
que envolvam a substituição em reações de ácidos e bases aquosas
por catalisadores sólidos, há um grande interesse no estudo ou no
desenvolvimento de novos catalisadores que tenham como base
sólidos inorgânicos. O uso de argilas como catalisadores tem merecido atenção nas áreas de química orgânica, incluindo-se a síntese
orgânica, principalmente no que se relaciona à quimio e regiosseletividade, ao baixo custo de materiais, às condições reacionais
brandas, à sua fácil obtenção e possibilidade de sua reutilização10-13.
As reações de transesterificação têm recebido maior destaque
mais recentemente devido à demanda por biodiesel, incentivada
pelo programa nacional de combustíveis alternativos derivados de
óleos vegetais. Estas reações também são importantes do ponto de
vista preparativo14, pois ésteres complexos podem ser obtidos a
partir de outros mais simples. Este processo normalmente é realizado sob temperaturas elevadas e por longos tempos reacionais
(>24 h). O uso de catalisadores heterogêneos, como argilas e outros sólidos inorgânicos, leva à diminuição deste tempo de reação15. Assim, a transferência de calor por MO e o emprego de argilas são fatores que podem resultar em condições bastante adequadas para redução dos tempos16.
Este trabalho tem por objetivo adaptar um forno de microondas doméstico de modo que possa vir a ser utilizado por longos
períodos de tempo em reações de transesterificação17. O efeito da
irradiação de MO sobre os tempos das reações de transesterificação
será avaliado usando-se como modelo a reação entre β-cetoésteres
(1,2) e acetonídeos (3a-f) sob catálise de argilas naturais de três
tipos: esmectita, atapulgita e vermiculita.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Adaptação de forno de microondas doméstico para realização
de reações sob refluxo e catálise por argilas
Os primeiros testes realizados com o equipamento adaptado
indicaram que as reações de transesterificação ocorreriam com um
tempo entre 7-9 h, muito menor que o necessário para realizar estas mesmas nas reações sob aquecimento convencional (48 h).
Mesmo com as adaptações para resfriamento do magnetron,
Vol. 29, No. 2
Adaptação de Forno de Microondas Doméstico
pode haver danos irreversíveis ao mesmo, devido à baixa absorção
das microondas excedentes e das não absorvidas na reação, principalmente por solvente de baixa polaridade (ex. tolueno). Sabendose que a freqüência do aparelho é de 2450 MHz e que solventes
polares, em especial a água, absorvem bem este tipo de radiação,
foi confeccionado um tubo de vidro em forma de “U” (Figura 1),
pelo qual se fez passar água resfriada externamente para captação
das MO excedentes. Essa absorção pode ser regulada na medida
em que se aumente ou diminua o volume de água no tubo ou que o
mesmo avance ou recue em relação à face posterior do forno. Este
tubo mostrou-se de suma importância para a vida útil do magnetron,
uma vez que nas reações utilizou-se tolueno, solvente de baixa
polaridade. A introdução do tubo em “U” para moderação das MO
no interior do forno já havia sido descrita por Hogarth e colaboradores18 para reações sob refluxo. Entretanto, no nosso caso o tubo
se localiza na face posterior do forno, como já mencionado, próximo ao fundo do mesmo, permitindo a circulação de água no ponto
de maior focalização das ondas.
377
Calibração do aparelho de microondas adaptado
A determinação da potência do forno de MO foi realizada utilizando-se o método do aumento da temperatura da água. É conhecido que esta elevação de temperatura (ΔT) é diretamente proporcional à potência da radiação de microondas. Maiores detalhes sobre este procedimento foram recentemente relatados por Nascentes e colaboradores19 e Sabadini e colaboradores20. Os resultados
obtidos neste processo estão mostrados na Tabela 1 e a curva de
calibração correspondente está apresentada na Figura 2. Observouse que a potência do forno é crescente em função da temperatura,
mas não corresponde ao valor relatado pelo fabricante no manual
do aparelho. A posição do ponto ótimo de irradiação no interior do
forno foi determinada através de mapeamento do seu interior, utilizando-se papel de fax termo-sensível. Na Figura 1 pode-se observar a localização do ponto ótimo de irradiação.
Figura 2. Curva de calibração da potência do aparelho de MO
Figura 1. Sistema moderador de ondas. (a) Tubo em “U” e adaptador 24/40
para balão e condensador de refluxo. (b) Foto da face posterior do forno. (c)
Tubo em “U” e balão de reação conectados ao forno de microondas
Figura 3. Mapeamento do forno de MO usando papel de fax termo-sensível.
(a) Forramento total da base com folha de papel de fax. (b) Ponto ótimo de
irradiação no interior do forno
378
da Silva et al.
Quim. Nova
Tabela 1. Determinação da potência do forno de MO adaptado
Grau de
Potência (%)
Variação de
Temperatura (K)
Potência
(W)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1,0
2,0
4,0
6,0
7,0
10,0
12,0
13,0
18,0
19,0
34,89
139,56
169,77
209,33
244,22
348,89
418,67
453,56
628,00
662,89
Reações de transesterificação catalisadas por argilas
Nas preparações dos β-cetoésteres derivados de carboidratos
(4a-l) foram utilizadas argilas brasileiras como catalisadores
(Esquema 1). As reações sob condições térmicas foram realizadas em manta aquecedora e as efetuadas sob ação das MO mostraram que o forno adaptado é resistente às condições reacionais
empregadas.
Inicialmente, preparou-se os acetonídeos dos carboidratos
1a-f 21-24. Em seguida, foram efetuadas as reações de transesterificação com os β-cetoésteres etílicos 2 e 3. Os acetonídeos
foram dissolvidos em tolueno (20 mL/1 g de acetonídeo) e, em
seguida, misturados com 1,5 equivalentes de acetoacetato de
etila (7) ou benzoilacetato de etila (8) e adicionou-se a argila
apropriada. As argilas utilizadas neste trabalho têm sido alvo de
diversas pesquisas, tanto sob o ponto de vista de suas propriedades físico-químicas 25-26 , como de sua utilização como
catalisadores em reações orgânicas27.
No processo térmico de transesterificação, a mistura foi
aquecida sob refluxo durante 48 h. Os rendimentos das reações
variaram entre 50 e 99% (Tabela 2). Nas reações com uso de
MO, cada mistura de reagentes, em solvente tolueno, foi submetida a sucessivos pulsos de 90 min de MO, na potência máxima do aparelho, durante um período que variou entre 6 a 9 h.
Deve-se ressaltar que o marcador de tempo do aparelho só permitia irradiações de no, máximo, 90 min por vez. Em ambos os
processos, após as reações de transesterificação, foram efetuadas
a filtração da argila e a evaporação do solvente sob pressão reduzida. O óleo resultante foi cromatografado em coluna de sílica
Esquema 1. Esquema reacional utilizado nas transesterificação catalisadas
por argilas
gel do tipo “flash”, eluindo-se com um gradiente de hexano/
acetato de etila (9:1). Os rendimentos das reações variaram entre 35 e 95%.
Como já verificado em trabalhos anteriores realizados pelo nosso grupo de pesquisa15, os rendimentos das reações de transesterificação catalisadas pelas argilas são excelentes (50-99%), embora
o tempo reacional seja muito grande (48 h). Este tipo de reações
quando feito sob irradiação por microondas ocorreu com significantes
aumentos de velocidade, sendo o tempo reacional reduzido em até
88%. Observou-se, em ambos os procedimentos, que as reações foram mais eficientes para álcoois primários que secundários, e que
seus resultados são dependentes da estrutura do carboidrato. Devese ressaltar que as argilas foram reutilizadas nas diversas reações
efetuadas, mantendo sua eficiência, e mostrando que a irradiação de
MO não alterou sua estrutura durante o processo.
CONCLUSÃO
Devido ao alto custo dos fornos de MO comercializados para
uso em síntese orgânica, acreditamos que a adaptação de fornos
de MO domésticos para este fim, de custo em torno de 300 ve-
Tabela 2. Resultados obtidos nas reações de transesterificação entre 1a-f e 2 ou 3 catalisadas por argilas em condições térmicas e sob
irradiação por microondas
Produto
4a
4b
4c
4d
4e
4f
4g
4h
4i
4j
4k
4l
Esmectita
73
72
76
89
50
78
98
91
95
60
73
75
Térmico, % em 48h
Atapulgita
93
75
86
82
50
80
99
87
94
93
96
90
Vermiculita
93
76
98
82
51
82
98
98
84
99
62
68
Esmectita
70 (7 h)
65 (9 h)
76 (7 h)
70 (9 h)
52 (9 h)
50 (9 h)
73 (6 h)
60 (9 h)
60 (7 h)
60 (9 h)
62 (9 h)
82 (9 h)
Microondas, % (tempo)
Atapulgita
Vermiculita
73 (7 h)
93 (7 h)
65 (9 h)
67 (9 h)
73 (7 h)
80 (7 h)
72 (9 h)
85 (9 h)
35 (9 h)
43 (9 h)
47 (9 h)
55 (9 h)
90 (6 h)
95 (6 h)
57 (9 h)
55 (9 h)
70 (7 h)
55 (7 h)
60 (9 h)
83 (9 h)
68 (9 h)
63 (9 h)
72 (9 h)
79 (9 h)
Vol. 29, No. 2
Adaptação de Forno de Microondas Doméstico
379
zes menor, é perfeitamente viável, face aos experimentos realizados e aos resultados obtidos. O sistema moderador de microondas mostrou-se eficiente e aumentou a vida útil do magnetron.
As reações de transesterificação catalisadas por argila e utilizadas como modelo mostraram que a irradiação por MO reduziu
significativamente o tempo do processo em todos os casos estudados, quando comparados aos das mesmas reações sob condições térmicas. Dependendo do álcool e da argila empregados
nas reações houve redução de até 88% no tempo reacional, também se utilizando as condições térmicas como parâmetro para
comparação.
MATERIAIS E MÉTODOS
A determinação estrutural das substâncias sintetizadas foi realizada através dos métodos instrumentais de espectroscopia na região de IV e por RMN de 1H . Os solventes e reagentes, para fins
sintéticos, foram tratados conforme as necessidades requeridas. O
processo de monitoramento das reações foi realizado através da
cromatografia em camada fina (c.c.f.), em cromatofolhas de sílica
gel 60- F-254, com 0,2 mm de espessura de camada (ref. Merck
5554). Os eluentes foram preparados volume a volume (v/v) e a
visualização das substâncias foi efetuada por revelação com reagente
sulfato de amônio ou com solução etanólica de vanilina 3% em
ácido sulfúrico. Para purificação de substâncias por cromatografia
em coluna foi utilizada sílica gel 60 (0,063-0,200 mm), (ref. Merck
7734). As argilas utilizadas foram obtidas da Fazenda Bravo, Município de Boa Vista, Paraíba, Brasil e foram submetidas a uma
série de etapas de preparação envolvendo operações de cominuição,
homogeneização e quarteamento. Foram feitas pilhas cônicas e triangulares para homogeneizar o material e, após quarteá-lo em frações, obteve-se a amostra final com massa e granulometria adequadas (0,1-0,15 mm) à realização das reações.
Figura 4. Adaptação de forno de microondas doméstico para reações sob
refluxo. (a) diagrama esquemático das furações da cuba e revestimento dos furos
com anel de cobre. (b) foto frontal do equipamento de microondas adaptado
Adaptação do forno de MO doméstico
O forno de MO utilizado em todos os experimentos é da marca
Eletrolux®, 110 V, modelo ME27F, 28 L com gerador de MO na
faixa de freqüência de 2450 MHz.
Para execução dos experimentos de transesterificação em refluxo sob irradiação de MO foi necessário efetuar-se um furo localizado na parte superior do forno, exatamente no centro de sua
cuba. Este furo foi revestido internamente com um anel de cobre
(Figura 4). Para adaptação de um condensador de refluxo ao forno foi confeccionado um adaptador de vidro, com 24 cm de comprimento e com conexões 24/40 (Figura 1). É importante ressaltar que o condensador e o anel de cobre deve estar bem ajustados,
para se evitar o vazamento de microondas. Para aumentar a segurança sugere-se que os pontos por onde passam as conexões de
vidro, sejam vedados externamente com cola de silicone que, além
de impedir o possível vazamento de microondas, é de fácil remoção e resiste a temperaturas superiores a 110 oC. Sugere-se também que os experimentos sejam realizados no interior de uma
capela fechada.
Com a finalidade de aumentar a vida útil do magnetron, adaptou-se uma ventoinha de tamanho 12x12x2 cm acima do
magnetron e foram feitos 88 furos de 0,50 cm de diâmetro na
face lateral direita do forno, permitida a saída do ar quente (Figura 5). A alimentação da ventoinha foi feita através da fonte
do aparelho (110 V) e era acionada pelo botão liga/desliga, situado atrás da mesma. Estes dois dispositivos, ventoinha e conjunto de furos, conferiram maior refrigeração ao magnetron,
evitando seu desarmamento por superaquecimento pelo
termostato do forno (Figura 5). Confeccionou-se um tubo de
vidro em forma de “U” (Figura 5) pelo qual se fez passar água,
tendo a função de absorver as microondas excedentes. Esta absorção era regulada na medida em que se aumentava ou diminuía o volume de água no tubo, ou se fazia seu avanço ou recuo,
tomando como base a face posterior do interior do forno.
Mapeamento da posição do feixe de MO
A base inferior do forno, sem o prato giratório, foi totalmente
coberta com uma folha de papel de fax termo-sensível (Figura 3) e
fez-se irradiar microondas na potência 100% do aparelho, durante
10 s.
Determinação da potência do forno de MO
A determinação da potência do forno de MO foi realizada
pela medida indireta da elevação da temperatura da água por um
tempo estabelecido. Um becher de 2 L contendo 1 L de água destilada foi posicionado exatamente no ponto assinalado pelo papel
de fax (Figura 4). O aquecimento foi realizado por 120 s, nos
graus de potência disponíveis no aparelho (10 a 100). A potência
(P) foi determinada pela razão entre a energia absorvida pela água
(nCpΔT) e o tempo de irradiação (t), conforme a equação - P =
nCpΔT/t - na qual n é o número de mols de água, neste caso 55,6
mols; Cp, a capacidade calorífica molar da água (75,3 J K-1 mol1
); ΔT, a variação de temperatura observada e t, o tempo de irradiação (120 s).
380
da Silva et al.
Quim. Nova
AGRADECIMENTOS
V. F. Ferreira e M. C. B. V. de Souza agradecem ao CNPq pelas
bolsas de produtividade e pelos apoios financeiros do CNPq,
FAPERJ, UFF e PROAP-CAPES. F. C. da Silva agradece à CAPES
pela bolsa de doutorado concedida ao Programa de Pós-Graduação
em Química Orgânica da UFF. Os autores agradecem ao Prof. C.
Zucco (UFSC) pelas suas valiosas sugestões e informações técnicas e ao Sr. R. L. da Silva pelas adaptações realizadas no forno.
REFERÊNCIAS
Figura 5. Adaptação do sistema de refrigeração do magnetron. (a) Adaptação
da ventoinha sobre o magnetron e dos furos laterais para circulação de ar.
(b) foto lateral do sistema de refrigeração do microondas
Método geral de transesterificação
As reações de transesterificação entre os β-cetoésteres etílicos
(2 e 3) e acetonídeos (1a-f) foram realizadas em tolueno (20 mL/1
g de acetonídeo) ao qual se adicionou 1,5 equivalentes de
acetoacetato de etila (2) ou benzoilacetato de etila (3), 1 equivalente do acetonídeo e 20% em peso da argila apropriada (em relação ao acetonídeo). Após os tempos indicados na Tabela 2, a argila
foi removida por filtração, o solvente foi evaporado sob pressão
reduzida e o produto bruto resultante foi cromatografado em coluna de gel de sílica utilizando-se mistura de eluentes de polaridade
crescente entre hexano/acetato de etila. Os rendimentos das reações estão mostrados na Tabela 2. Os β-cetoésteres 4a-l foram analisados por métodos espectroscópicos de RMN de 1H e por IV e os
dados estão de acordo aqueles descritos na literatura15.
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27. Rianelli, R. S.; de Souza, M. C. B. V.; Ferreira, V. F.; Synth. Commun. 2004,
34, 951.
10th Brazilian Meeting on Organic Synthesis (BMOS-10)
Natural Clays as Efficient Catalysts for Obtaining Chiral β-Enamino
Esters.
Maria Cecília B.V. de Souzaa, Fernando C. Silvaa, Vitor F. Ferreiraa, S. J. Sabinob, O.A.C. Antunesb,*
a
Instituto de Química, Universidade Federal Fluminense, Niterói RJ 24210-150, Brazil. bInstituto de Química,UFRJ, Rio
de Janeiro, RJ 21945-970, Brazil.
In a search for obtaining chiral enamino esters derived from β-keto esters and carbohydrate derivatives, we
decided to investigate the use of some natural clays as catalysts in these desired one pot mild transesterifications and enamino esters formation, avoiding carbohydrate moiety decomposition. Inspiration
comes from the allegedly enrollment of clays in the synthesis of (poly)nucleosides in the early steps in the
origin of life [18,35]. Therefore, we herein describe a mild and efficient protocol for the one pot
transesterification and N-benzylenamino esters formation from commercially available β-keto esters (1, R =
Me and 2, R = Ph) and methoxy-2,3-O-isopropylidene-α-D-ribofuranose (3a), 1,2:3,4-di-O-isopropylidene-αD-galactopyranose (3b) 1,2:5,6-di-O-isopropylidene-β-D-glucofuranose (3c), 2,3:4,5-di-O-isopropylidene-βD-fructopyranose
(3d),
1,2:4,5-di-O-isopropylidene-β-D-fructopyranose
(3e)
and,
1,2:5,6-di-Oisopropylidene-β-D-allofuranose (3f) employing three eco-friendly natural clays as catalyst: smectite,
atapulgite and vermiculite (scheme 1). With these clay catalysts, the carbohydrate derivatives (3a-f)
underwent one pot transesterifications and benzyl-enamino esters formation with ethyl acetoacetate (1) and
ethyl benzoylacetate (2) to afford synthetically useful esters 4a-l in good to excellent yields (40-98%). All the
compounds furnished satisfactory analytical data.
O
R1
Bn
O
+ R2-OH
OEt
1, R1 = Me
2, R1 = Ph
3a-f
a, R2 =
OCH3
O
clay
Tolueno; refluxo
48 h
b, R2 =
O
Me
Me
O
O
O
Me
O
Me
Me
Me
O
O
e, R2 =
O
O
Me
Me
O
O
O
d, R2 =
O
Me
Me
O
c, R2 =
4a, R1 = Me, R2 = a
4b, R1 = Ph, R2 = a
4c, R1 = Me, R2 = b
4d, R1 = Ph, R2 = b
4e, R1 = Me, R2 = c
4f, R1 = Ph, R2 = c
4g, R1 = Me, R2 = d
4h, R1 = Ph, R2 = d
4i, R1 = Me, R2 = e
Me
Me
O
OR2
4a-l
Me Me
O
+ EtOH
R1
O
Me
O
BnNH2
O
O
H
N
4j, R1 = Ph, R2 = e
4k, R1 = Me, R2 = f
4l, R1 = Ph, R2 = f
O
Me
Me
Me
O
O
O
O
f, R2 =
O
O
Me
O
Me
Me
Me
We believe that the present methodology is quite general, since it was tested successfully for several carbohydrate
derivatives. In summary, to the best of our knowledge this is the first report on clays catalyzed (one pot) production of
(chiral) β-enamino esters, in moderate to high yields without decomposition of the carbohydrate moieties. In addition,
the outstanding performance of these clays in the production of the title compounds can be linked to a more general
subject: their role as catalysts in the synthesis of (poly)nucleosides.
São Pedro, São Paulo, August 24-28, 2003
10th Brazilian Meeting on Organic Synthesis (BMOS-10)
Diastereoselective Reduction of Beta-Enamino Esters
Vitor F. Ferreira1, Maria Cecília B. V. de Souza1, José Walkimar de M. Carneiro1, Fernando C. Silva1,
Donato A. G. Aranda2, Sílvio J. Sabino3, O. A. C. Antunes3,*
1
Instituto de Química/UFF; 2Escola de Química/UFRJ; 3Instituto de Química/UFRJ
Beta-Amino acids have been found as components in a variety of natural products 1 as well as useful chiral
building blocks in the synthesis of biologically active compounds. 2 Although less abundant in nature, they
are also present in natural peptides. Furthermore, beta-amino acids are synthetic precursors of betalactams, which are biologically active compounds of current interest. Fewer procedures for the production of
beta-amino acids in optically pure form are available for laboratory and industrial scale. In this respect, some
methods have been reported in the literature, but only few of them involve the reduction of enamino esters 3 .
In a search for obtaining chiral beta-amino acids from enamino esters, we decided to investigate the use
of some readily available chiral auxiliaries, such as (-)-menthol, (S) or (R)- alpha-phenylethylamine and
methoxy-2,3-O-isopropylidene-α-D-ribofuranose to produce enamino esters derivatives to be used in
diastereoselective reduction with sodium borohydride. Therefore, we here in describe a mild and efficient
protocol for the preparation of some beta-amino esters in good to excellent diastereoselectivy.
Reduction of enamines containing only (S) or (R)-alpha-phenylethylamine moieties led to poor does
(entries 1-2). However, the N-benzylenamine containing L-(-)-menthol moiety afforded a very high de (entry
4
3). This diastereoselectivy is uncommon since L-(-)-menthol has been reported to be a poor chiral auxiliary .
The effect of the ester moiety was confirmed with the N-benzylenamine-methoxy-2,3-O-isopropylidene-α-Dribofuranosyl ester (entry 6) which also afforded a very high de. The mutual interaction among the L-(-)menthol with (R) and (S)-alpha-phenylethylamine has been possible to be observed in entries 4 and 5. A
cooperative effect has been observed with the (S)-amine and L-(-)-menthol. A possible explanation to these
effects can be attributed to sterical effects on the double bond. So, the overall effect of changing to (R)amine disturbed the more favorable environment for the diastereoselective reduction. Semi-empirical (AM1)
and two-layer hybrid DFT:semi-empirical (ONIOM) calculation are in progress to confirm this explanation. In
all cases the reaction product was transformed into the known amino alcohol 5 to confirm ees and absolute
stereochemistry.
In conclusion, a very efficient and non expensive procedure was developed for the production of betaamino acids in very high diastereoisomeric excess.
Entry
Ester (R)
1
Et
2
Et
3
4
l-menthyl
l-menthyl
5
l-menthyl
6
methoxy-2,3-O-isopropylideneα-D-ribofuranosyl
R'
O
N
COOR
1
R'
H
R'NH2
2
1
Amine
(R’-NH-)
(S)-alphaphenylethylamine
(R)-alphaphenylethylamine
benzylamine
(S)-alphaphenylethylamine
(R)-alphaphenylethylamine
benzylamine
N
+43(C=2)
(R)
12
-48(C=5)
(S)
>99
>99
+6,5(C=5)
-7,0(C =5)
(S)
(R)
60
+6,8(C=5)
(S)
>99
-45(C=5)
(S)
D
[α] 20
H
COOR
3a-f
[b]
Configuration.
d.e
(%)
25
[a]
NH2
COOR
4-a-f
OH
5
Nicolau, K.C.; Guy R.K., Angew Chem. Int., Ed. Engl., 1995, 34, 2079.
Spatola, A. F. In Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides and Proteins; Weinstein, B., Ed., Marcel Dekker: New York, 1983
Bártoli, G.; Cimarelli, C.; Mercantoni, E.; Palmieri, G.; Petrini, M. J. Org. Chem. 1994, 59, 5328.
4
D’ Ângelo, J.; Maddaluno, J. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 8112.
2
3
São Pedro, São Paulo, August 24-28, 2003
10tli eBraziCian:A1eetingon
2003
OrganicSyntliesis
- 28 August,
~~
~." .
UNICAMP
Silva, Vitor F. Ferre ira, S. J Sabino, o.A.C
24
I herein certify that Maria C B. V de Souza, Fern
Antunes
Catalysts for Obtaining Chiral fJ-Enamino
CERTIFICATE
has presented the work entitled Natural Clays as EiJ
Esters.
on the 10th Brazilian Meeting on
HotelFazenda FonteColineVerde
SãoPedra - SãoPaulo - Brazil
10tli (BraziCian:Jv1eeting
on
OrganicSyntliesis
24 - 28 August, 2003
CERTIFICATE
~~
...,,"
UNICAMP
I herein certify that Vitor F. Ferreira, Maria C. B. V. dê'Souza, José W de M Carneiro, Fernando C.
Silva,DonatoA. G. Aranda,SílvioJ Sabino, O.A. C. Antunes
"
~kL.
Prof. pr. Carlos Roque Duarte Correia
General Secretary - 10th BMOS
O'$;)hêld in São Pedra, Brazil.
.>f
has presented the work entitled Diastereoselective R~duction of Beta-Enamino Esters.
ff
on the 10th Brazilian Meeting on Organic Synthes'is(10th
Hotel Fazenda Fonte Coline Verde
São Pedra - São Paulo - Brazil
Uso de um microondas doméstico adaptado para reações de
transesterificação catalisadas por argilas naturais
Fernando de Carvalho da Silva, Maria Cecília Bastos Vieira de Souza, Vitor
Francisco Ferreira*
Departamento de Química Orgânica, Instituto de Química, Universidade Federal Fluminense
[email protected]
Palavras Chaves: microondas; transesterificação; β-ceto-ésteres
Os β-ceto-ésteres tem sido utilizados como intermediários em diversas sínteses de
produtos naturais complexos, principalmente utilizando diazo compostos preparados
a partir destes β-ceto-ésteres. A reação de transesterificação é o mais importante
processo de preparação destas substâncias. Recentemente nosso grupo mostrou
que três argilas naturais brasileiras são eficientes como catalisadores sólidos
reutilizáveis para esta reação 1 . Entertanto, o longo tempo de refluxo da reação (48
horas) dificultava o processo. Tendo em mente que o aquecimento por microondas
ou aquecimento dielétrico, é muito eficiente na aceleração de muitas reações
orgânicas, decidimos adaptar um forno doméstico de microondas e testar sua
eficiência nesta reação, visando principalmente a diminuição do tempo reacional.
Nesta comunicação discutiremos a adaptação do forno e os resultados que foram
obtidos nesta reação, que estão resumidos na tabela abaixo.
Tabela 1: Resultados parciais obtidos na transesterificação dos β-cetoésteres derivados de carboidratos.
Produto
Térmico (%) – 48h
Esmectita Atapulgita Vermiculita
73
93
93
72
75
76
76
86
98
89
82
82
95
94
84
60
93
99
98
99
98
4a
4b
4c
4d
4e
4f
4g
O
Esmectita
70 (7h)
65 (9h)
76 (7h)
70 (9h)
60 (7h)
60 (9h)
73 (6h)
Microondas (%)
Atapulgita Vermiculita
73 (7h)
93 (7h)
65 (9h)
67 (9h)
73 (7h)
80 (7h)
72 (9h)
85 (9h)
70 (7h)
55 (7h)
60 (9h)
83 (9h)
90 (6h)
95 (6h)
O
Tolueno,
refluxo, argila
R1
OEt
+
O
4 a-g
Me
O
O
O
O
O
Me
O
Me
O
Me
Me
Me
O
O
Me
Me
c, R2 =
Me
O
O
O
d, R2 =
O
O
Me
EtOH
OR2
R1
b, R2 =
OCH3
O
+
3 a-d
1, R1 = CH3
2, R1 = Ph
a, R2 =
O
R2OH
Me
Me
O
4a, R1 = Me, R2 = a
4b, R1 = Ph, R2 = a
4c, R1 = Me, R2 = b
4d, R1 = Ph, R2 = b
4e, R1 = Me, R2 = e
O
Me
4f, R1 = Ph, R2 = e
4g, R1 = Me, R2 = d
O
Me
1 Silva, F. C.; Ferreira, V. F.; Rianelli, R. S.; Pereira, W. C., Tetrahedron Lett., 2002, 43, 1165.
IL'
qtje
o
I.
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.
- IME
Sociedáde
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Br"'jlIe/l:a de
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~..Rio,
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como
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anlores
FERREIRA E MARIA CECÍLIA B. V.
,.;'
~
ID1à'aOUSO DE IUM MICROONDAS
CERTI'FICADO
30/0UTUBRO a 01INOVEMBRO de 2003
Instituto Militarde Engenharia
IX ENCONTRO REGIONAL DA SOCIEDADE
BRASILEIRA DE QUÍMICA - RIO
Certificamos
da
DOMÉSTICO ADMirADO P~
REAÇQ~~
DE TRANSESTERIFICAÇÃO
.
CATALISADAS POR! ARGllAS NA'I1JRf!8 foi apresentado no IX Encontro
Regional
/
FERNANDO C. DA SILVN.:fub'rF.
SOUZA.
Rio de Janeiro, 01 de novembro deJ2003.
/
Sociedade Brasileira de Química ( SBQ) e Federación Latinoamericana de Asociaciones Químicas (FLAQ)
Uso de Espongolita e Argilas Naturais na Reação de Transesterificação
Acelerada por Microondas
Fernando C. Silva (PG)a, Vitor F. Ferreira (PQ)a, Maria Cecília Bastos Vieira de Souza (PQ)a, Onofre
Salgado Siqueira (PQ)b
a
Universidade Federal Fluminense, Instituto de Química, Departamento de Química Orgânica, Campus do Valonguinho,
CEG, 24020-150, Niterói, RJ; bUniversidade Federal do Mato Grosso do Sul (UFMS), Cidade Universitária, CEP 79070900, Campo Grande (MS).
Palavras Chave: espongolita, argila, transesterificação.
Tabela 1. Resultados obtidos na transesterificação dos
álcoois derivados de carboidratos.
Introdução
Os β-cetoésteres têm consideráveis aplicações
acadêmicas e industriais. Estes compostos têm sido
utilizados como síntons em diversas sínteses de
produtos naturais complexos, principalmente
utilizando-se diazocompostos preparados a partir
deste β-Cetoésteres. Vários catalisadores vêm
sendo
reportados
na
literatura
para
a
transesterificações. Preocupações relacionadas à
não agressão ao meio ambiente aumentaram em
muito o interesse no desenvolvimento de novos
catalisadores para reações orgânicas baseados em
sólidos inorgânicos reutilizáveis, assim como o uso
de microondas para promover reações. Nesse
contexto, as argilas e outros sólidos, como
catalisadores, têm recebido crescente atenção em
muitas áreas da química orgânica.
Recentemente nosso grupo mostrou que três
argilas naturais brasileiras são eficientes como
catalisadores
sólidos
reutilizáveis
para
1
transesterificações .
Este trabalho apresenta os resultados obtidos
neste tipo de reação, sob condições de irradiação
de microondas feita em um forno doméstico
adaptado, visando principalmente à diminuição do
tempo reacional. Foram empregados catalisadores
sólidos como as argilas naturais esmectita,
atapulgita e vermiculita e a espongolita 2 que
consiste em agulhas de sílica (espículas) presentes
em esqueletos de esponjas compostas por argilas,
quartzo, mica e material orgânico.
R1
Rendimento (tempo)
R2** Produto
S*
E*
A*
V*
CH3
3a
4a
89 (7,5h)
70 (7h)
73 (7h)
93 (7h)
Ph
3a
4b
73 (9h)
65 (9h)
65 (9h)
67 (9h)
CH3
3b
4c
90 (7,5h)
76 (7h)
73 (7h)
80 (7h)
Ph
3b
4d
85 (9h)
70 (9h)
72 (9h)
85 (9h)
CH3
3c
4e
55 (7,5h)
60 (7h)
70 (7h)
55 (7h)
Ph
3c
4f
45 (9h)
60 (9h)
60 (9h)
83 (9h)
CH3
3d
4g
92 (7,5h)
73 (6h)
90 (6h)
95 (6h)
Ph
3d
4h
85 (9h)
60 (9h)
57 (9h)
55 (9h)
CH3
3e
4i
40 (9h)
52 (9h)
35 (9h)
43 (9h)
Ph
3e
4j
70 (9h)
50 (9h)
47 (9h)
55 (9h)
CH3
3f
4k
65 (9h)
62 (9h)
68 (9h)
63 (9h)
Ph
3f
4l
70 (9h)
82 (9h)
72 (9h)
79 (9h)
* A= atapulgita, E = esmectita, V = vermiculita, S = espongolita
** Metóxi-2,3-O-isopropilideno-α-D-ribofuranose (3a), 1,2:3,4-diOisopropilideno-α-D-galactopiranose
(3b),
2,3:4,5-di-Oisopropilideno-β-D-frutopiranose (3c), 1,2:4,5-di-O- isopropilidenoβ-D-frutopiranose
(3d),
1,2:5,6-di-Oisopropilideno-β-Dglicofuranose(3e),1,2:5,6-di-O-isopropilideno-β-D-alofuranose
(3f).
Resultados e Discussão
Conclusões
Com estas argilas e a espongolita os β-cetoésteres
quirais derivados de carboidratos 4a-l foram obtidos
em rendimentos de moderado a excelente (Tabela
1).
As argilas e a espongolita empregadas nas
transesterificações foram catalisadores eficientes e
reutilizáveis, e o uso de microondas neste tipo de
reação reduziu o tempo reacional em até 70 %.
O
O
O
O
Tolueno, MW
catalisador sólido
R1
OEt
1, R1 = CH3
2, R1 = Ph
R2OH
3 a-f
Agradecimentos
R1
OR2
4 a-l
Figura 1. Reação geral de transesterificação.
a
CNPQ, FAPERJ e CAPES
1
Silva, F. C.; Ferreira; V. F.; Rianelli, R. S.; Pereira, W. C. Tetrahedron
Lett.. 2002, 43, 1165.
2
Dos Santos, F. J.; Siqueira, O. S.; Delben, A. A. S. T.; Delben, J. R. J;
Melnikov, P. Clay Minerals. 2002, 37, 249.
27 Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química e
XXVI Congreso Latinoamericano de Química – 30 de Maio a 02 de Junho de 2004
!i~
~~Q
XXVI CongresoLatinoamericanode Química
27~ Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química
ATESTADO
Salvador, 30 de maio a 2 de junho de 2004
Microondas
CARVALHO,F. c.
Salvador, 02 de junho de 2004
Atestamos que foi apresentado no XXVI CLAQ/27~ RASBQuímica
o trabalho Uso de Espongolita e Argilas Naturais na Reação de Transesterificação por Acelerada por
00-145
de autoria de
FERREIRA, v. F.
SOUZA, M. C. B. V.
SIOUEIRA, o. S.
Luiz Carlos Dias
lliOJ)
Paulo Cezar Vieira
cAorJenador Comissão Organizadora
27' Reunião Anual SBQ
@J~
Presidente da SBQ
SOCIEDADEBRASILEIRADE QUfMICA
!:i~
XXVI CONGRESO LA TIONOAME RICA NO DE
QUÍMICA / 27~REUNIÃ O ANUAL
DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE QUÍMICA
Salvador - BA, 30 de maio a 2 de junho de 2004
CERTIFICADO
Atestamos que o trabalho QO-145 - Uso de Espongolita
Naturais na Reação de Transesterificação
e Argilas
por Acelerada por Microondas, de
autoria de S/LVA, F. C.; FERRE/RA, V. F.; SOUZA, M. C. B. V. e S/QUE/RA, O.
S., foi eleito como um dos melhores painéis apresentados do na Seção de
Química
Orgânica,
realizada
durante
o XXVI CONGRESO LATINOAMERICANODE
QUíMICA I 27~ REUNIÃO ANUAL DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE QUíMICA, Salvador
BA.
~J
QCM6
lliM
Luiz Carlos Dias
CoordenadorComissãoOrganizadora
XXVI CLAQ/27gRASBQ
-
Diastereoselective Reduction of β-Enamino Esters Derivatives of
Carbohydrates
Fernando de C. da Silva1, Vitor F. Ferreira1, Maria Cecília B. V. de Souza1, O. A. C.
Antunes2
1-Universidade Federal Fluminense,Instituto de Química, Campus do Valonguinho
24020-150 Niterói - RJ, Brazil; 2- Universidade do Brasil, Instituto de Química, CT, Bl. A, lab. 641, Cidade
Universitária, Rio de Janeiro, RJ 21945-970, Brazil.
* Corresponding author. Tel.: 0-55-26292345; fax: 0-55-26292135; e-mail: [email protected]
Keywords: beta-enamino esters, carbohydrates, diastereosselective reduction
INTRODUCTION
β-Aminoacids have been found as components in
a variety of natural products 1 they are well as
useful chiral building blocks in the synthesis of
biologically active compounds. 2 Although less
abundant in nature, they are also present in natural
peptides. Furthermore, β-aminoacids are synthetic
precursors of β-lactams, which are biologically
active compounds of current interest. There are
only a few procedures described in the literature
for the production of β-aminoacids in their optically
pure form in laboratorial or industrial scale and only
few of them involve the reduction of enamino
3,4
esters .
RESULTS AND DISCUSSION
The synthesis of β-enamino ester compounds (3ah) was carried out by reacting benzylamine with
beta-ketoesters (1a-f) or the amines 2a or 2b with
ethyl acetoacetate (1g). The reactions were
performed under natural clay esmectite catalysis 5
(Scheme 1).
Scheme 1: Synthesis of β-enamino esters.
O
O
1a-f
O
PhCH3, Reflux, 24h
1g
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
d
3a-f
R1
NH
NaBH(OAc)3
O
OEt
3g-h
NH
CH3CN, 0oC, 6h
o
CH3CN, 0 C, 6h
O
*
OR1
4a-f
R1
NH
O
*
OEt
4g-h
Table 1. Yields of Compounds 3a-h and 4a-h and d.e.
Entry
1
2
3
4
5
6
7
8
beta-enamino
esters (%)
3a (94)
3b (80)
3c (51)
3d (62)
3e (81)
3f (85)
3g (60)
3h (50)
beta-amino
esters (%)
4a (82)
4b (70)
4c (45)
4d (87)
4e (99)
4f (85)
4g (80)
4h (50)
d.e. (%)
>98
>98
0
8
8
36
14
8
CONCLUSION
In this work us report a mild and efficient protocol
to reduction β-enamino esters 3a-h into β-amino
esters
4a-h
in
moderate
to
excellent
diastereoselectivy using carbohydrate acetonides
with chiral auxiliaries.
REFERENCES
c
b
O
OR1
ACKNOWLEDGMENTS
O
O
NaBH(OAc)3
O
O
O
O
O
O
NH
UFF, FAPERJ, CAPES, CNPq
O
O
O
OCH3
NH
OEt
3g, R1=a
3h, R1=b
R1NH2 (2b)
a
R1=
OR1
3a-f
OEt
O
O
BnNH2 (2a)
R1
O
O
NH
PhCH3, Reflux, 24h
OR1
of 1H RMN data (300 MHz). The best d.e. were
observed compounds 4a and 4b (table 1) entries 1
and 2 respectively.
Scheme 2: Synthesis of β-amino ester (4a-h).
O
O
O
O
O
e
f
The diastereosselective reduction of the β-enamino
esters (3a-h) was carried out, by reaction with
sodium triacetoxyborohydrate (generated in situ,
0oC (Scheme 2).
All the new compounds obtained were fully
identified by spectroscopy analysis and the
diasterioisomeric excess was determined on basis
1 Nicolau, K.C.; Guy R.K., Angew Chem. Int., Ed. Engl., 1995, 34,
2079.
2 Spatola, A. F. In Chemistry and Biochemistry of Amino Acids,
Peptides and Proteins; Weinstein, B., Ed., Marcel Dekker: New York,
1983
3 Bártoli, G.; Cimarelli, C.; Mercantoni, E.; Palmieri, G.; Petrini, M.
J. Org. Chem. 1994, 59, 5328.
4 Harris, M. I. N. C.; Braga, A. C. H., J. Braz. Chem. Soc., 2004, 15,
971.
5 Silva, F. C.; Souza, M. C. B. V.; Ferreira, V. F.; Sabino, S. J.;
Antunes, O. A. C., Catal. Commun., 2004, 5 , 151.
I l t h Brazilian Meeting on
Organic Synthesis
-
-
29 31 August/ 01 - 02 September, 2005
Canela, RS Brazil
CERTIFICATE
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be
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5
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3
1960
The Organizing Committee certifies that the contribution
entitled "Diastereoselective Reduction of $-Enamino Esters
Derivatives of Carbohydrates" authored by Fernando de C.
da Silva, Vitor F . Ferreira, Maria Cecilia B. V. de Souza and 0.
A. C. Antunes, has been presented at the llth
~razilian
Meeting on Organic Synthesis.
1
Antonio Luiz Br ga
General Secretary I*
BMOS
Sociedade Brasileira de Química ( SBQ)
Síntese e avaliação antiplaquetária de 1,2,3-triazóis derivados de
carboidratos.
Fernando de C. da Silva1,* (PG), Vitor F. Ferreira1,* (PQ), Maria Cecília B. V. de Souza1, Maria
Lustosa2, Helena C. Castro2,* (PQ).
*e-mail: [email protected]; [email protected]; [email protected].
1
Universidade Federal Fluminense, Instituto de Química, Departamento de Química Orgânica, Campus do Valonguinho,
CEG, 24020-150, Niterói/RJ, Tel. 2629-2362/2629-2345, Laboratório de Síntese Orgânica/Carboidratos e Quinonas
(http://www.uff.br/posorganica). 2Universidade Federal Fluminense, Instituto de Biologia, Departamento de Biologia
Celular e Molecular, CEG, Campus do Valonguinho, Niterói/RJ, 3o andar, Tel. 2629-2294/2629-2281, Modelagem
Molecular/ LabioMol (http://www.uff.br/labiomol).
Palavras Chave: 1,2,3-triazóis, carboidratos, antitrombóticos.
agregação
(Figura 2).
A trombose arterial é um quadro patológico, que
envolve principalmente a agregação plaquetária, e
está relacionada a vários fatores de risco como
idade, obesidade, tabagismo, uso de contraceptivos
orais ou terapia de reposição hormonal, câncer,
histórico familiar e trombose prévia ou embolismo,
que aumentam a incidência desta doença1.
Recentemente, alguns derivados 1,2,3-triazólicos
apresentaram significativa atividade inibitória em
ensaios de agregação plaquetária, apontando para
o potencial antitrombótico deste sistema 2.
plaquetária
induzida
por
colágeno
18
16
14
Agregacao (Slope)
Introdução
12
10
8
6
4
2
Resultados e Discussão
0
Inicialmente foram sintetizados os compostos
1,2,3-triazólicos derivados de carboidratos 4a-g a
partir de suas respectivas enaminonas3 3a-g (Figura
1), pela metodologia de transferência de diazo.4
O
R 1-OH
NH
O
+
2) BnNH 2, 24h, t.a.
OEt
1a-g
Ph
1) Tolueno,
Argila, Δ, 48h
2
O
CH 3SO 2N 3, NaH
OR 1
3a-g
N
N
CH 3CN, 48h, t.a.
OR 1
N
O
O
O
a, 65%
O
R 1=
O
f, 30%
O
O
OBn
O
OCH 3
O
O
O
O
O
O
O
b, 38%
O
g, 86%
O
O
O
e, 44% O
O
O
O
O
O
c, 40%
O
O
d, 67%
Figura 1. Obtenção dos derivados triazólicos 4a-g.
Os resultados mostraram que dois dos sete
derivados triazólicos (100μM) testados em ensaios
in vitro inibiram significativamente (85-100%) a
a
b
c
d
e
f
g
Os derivados triazólicos 4d e 4e que
apresentaram potencial como antitrombóticos
possuem em suas estruturas os carboidratos frutose
e xilose, respectivamente. A caracterização do perfil
antiplaquetário dos derivados triazólicos frente a
outros agonistas como ADP e adrenalina, bem
como a determinação do IC50 estão em andamento.
Conclusões
O
O
O
a
O
4a-g
O
Control DMSO
Figura 2: Efeito dos derivados triazólicos na
agregação induzida por colágeno.
29 Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química
Os derivados 1,2,3-triazólicos foram obtidos em
rendimentos de bons a excelentes. Dois compostos
apresentaram atividade antiplaquetária significativa,
apontando-os como protótipos em potencial para o
desenho de novos agentes antiplaquetários.
Agradecimentos
CNPQ, FAPERJ e CAPES
1. Goto, S., Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents 2004, 2, 149.
2. Cunha, A. C.; Figueiredo, J. M.; Tributino, J. L. M.; Miranda, A. L. P;
Castro, H. C.; Zingali, R. B.; Fraga, C. A. M.; Souza, M. C. B. V.;
Ferreira, V. F. e Barreiro, E. J., Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 2051.
3. Romeiro, G. A.; Pereira, L. O. R.; Souza, M. C. B. V.; Ferreira, V. F.
e Cunha, A. C., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5103.
4. Silva, F. C.; Souza, M. C. B. V.; Ferreira, V. F.; Sabino, S. J. e
Antunes, O. A. C., Catal. Commun. 2004, 5, 151.
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