Sessão 4 – DIABETES TIPO 2
Insulinas – Novas versus antigas
Elizabete Geraldes
[email protected]
Endocrinologista
Ex-Chefe de Serviço de Endocrinologia
dos Hospitais da Universidade de Coimbra
Lisboa, 20 de Fevereiro de 2010
Actualizada em 2012
Agenda
• Uma visão histórica da Insulinoterapia
• O “porquê” de novas insulinas.
• Vantagens e desvantagens dos análogos de insulina
• Controvérsias dos análogos de insulina
• Conclusões e futuro
Agenda
• Uma visão histórica da Insulinoterapia
• O “porquê” de novas insulinas.
• Análogos de insulina
• Controvérsias dos análogos de insulina
• Conclusões e futuro
Insulinoterapia
 A insulina é o tratamento mais antigo e mais eficaz para controlar os níveis de
glicose em pessoas com diabetes
Controla qualquer grau de hiperglicemia:
- na diabetes de tipo 1 (tratamento de substituição vital),
- na diabetes tipo 2, em monoterapia ou combinada com anti diabéticos orais.
…De Iletin
aos
análogos de insulina
“Iletin”- 1923
Perspectiva histórica
1921
Anos 30-40
Banting e Best
1955
Frederick Sanger
1923
Prémio Nobel
de Medicina
1969
Dorothy Hodgkin
Descoberta da adição de
protamina à molécula de
insulina, prolonga o seu
efeito.(1936)
Insulina NPH
1950
23 de janeiro de 1922
Leonard Thompson,14 anos de idade,
tratado com insulina.
A sequência de
aminoácidos da
insulina
1958
A estrutura cristalina
da insulina
1964
P Nobel de Química P Nobel de Química
Perspectiva histórica
Anos 60 -70
Insulinas
Monocomponentes
(MC)
Anos 80
Padronização
da Insulina
40 U/ml
80 U/ml
Purificação
1973
100 U/ml
Biostator
1974
insulina humana produzida por
Engenharia Genética.
Ins recombinantes
humanas
1982
1996
1998
Monitorização
Contínua da Glicose
1999
ANOS 2000 …
2004
2006
Combinação de glicometro +
bomba infusora comunicando
sem fios
Análogos lentos Detemir
FDA (EUA) aprova Exubera
2003
Análogos rápidos Apidra
Anos 90
Análogos lentos Lantus
Análogos rápidos Novorapid
insulina inalada
Exubera
Análogos rápidosHumalog
Perspectiva histórica
2008
Análogo de insulina ultra-longa
Perspectiva histórica
2010
insulina degludec
ANOS 2000 …
Pâncreas
artificial
2011
2014
?
Agenda
• Uma visão histórica da insulinoterapia
• O “porquê” de novas insulinas.
• Análogos de insulina
• Controvérsias dos análogos de insulina
• Conclusões e futuro
Insulinoterapia - insulinas convencionais
 Formulações de insulina convencionais
não mimetizam a secreção endógena de
insulina
Não há clara separação entre insulina
basal e prandial
 Análogos foram criados para colmatar as
deficiências das insulinas convencionais
Necessário imitar o melhor
possível a secreção endógena, de
insulina, no indivíduo não
diabético.
Problemas das insulinas convencionais
CGMS
APM, 52 anos
 Hipoglicemias nocturnas
 Hiperglicemias pré-prandiais
 Hipoglicemias pós-prandiais
LM, 42 anos
Aumento de peso
Variabilidade na absorção
- insulinas convencionais Factor
Efeito
Local de injecção
abdomen, braço, coxa
Profundidade da
injecção
sc,im
Dose de insulina
Doses + elevadas têm duração de acção +
prolongada
Exercício
Exercitar os músculos aumenta a
velocidade de absorção
Calor/massagem
Aumenta a velocidade de absorção
Suspenção
Absorção irregular
Perfil imprevisível
Agenda
• Uma visão histórica da insulinoterapia
• O “porquê” de novas insulinas.
• Análogos de insulina
• Controvérsias dos análogos de insulina
• Conclusões e futuro
Análogos de insulina.
 Análogos são insulinas humanas modificadas na estrutura molecular, de
modo a alterar o perfil de acção.
 A alteração molecular modifica:
. a velocidade com que é absorvida após a injecção
. a rapidez com que actua
. o tempo de duração.
 Existem análogos de acção rápida e análogos de acção lenta.
Análogos de insulina
Acção rápida
Lispro (Humalog®)
Aspart (NovoRapid®)
Glulisina (Apidra®)
Acção longa
Glargina (Lantus®)
Detemir (Levemir®)
Características farmacodinâmicas e
farmacocinéticas mais estáveis e
favoráveis
Análogos rápidos
As moléculas de Insulina Humana
em concentrações terapêuticas ligam-se
fortemente sob a forma de
DÍMEROS, HEXÂMEROS E COMPLEXOS
MAIORES
A taxa de absorção pelo plasma depende do
peso molecular
Análogos que não formem hexâmeros estáveis
têm uma absorção rápida
Insulina Lispro (Humalog®)
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
O aminoácido prolina na posição B28 foi
trocado com a lisina da posição B29
As moléculas são mais rapidamente absorvidas.
30 29 28 27 26
Prl
LIS
21
25
22
23
24
Insulina Aspart (NovoRapid®)
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Asp
O aminoácido prolina na posição B28 foi substituído
pelo ácido aspártico, o que reduz a tendência para
se associar em hexâmeros e dímeros.
A absorção mais rápida e > pico.
30 29 28 27 26
Prl
21
25
22
23
24
Insulina Glulisina (Apidra®)
O amino-ácido lisina substitui o ácido aspártico na posição B3
A glicina substitui a lisina na posição B29
Perfil semelhante à Lispro e Aspart
Características farmacodinâmicas
Insulina e análogos
Análogos Rápidos
Lispro (Humalog®)
Aspart (Novorapid®)
Glulisina(Apidra®)
Insulinas rápidas
convencionais
Actrapid®
Ishuman Rapid®
Humulin Regular®
Análogos
rápidos
Início
(h)
Pico
acção(h)
Duração
efectiva (h)
1/4-1/2
1-1e1/4
3-4
1/2-1
2-3
3-6
Insulinas rápidas
convencionais
Lispro
(Humalog®)
Análogos rápidos
 Pico maior e mais rápido e
Aspart
(NovoRapid®)
menor duração de acção
 Acção mais previsível
 Lispro e Aspart e Glulisina
Glulisina
(Apidra®)
têm características
farmacocinéticas semelhantes
Análogos rápidos - vantagens

Melhoram o perfil glicémico pós-prandial

Diminuem o risco de hiperglicemia precoce ou hipoglicemia tardia.

Atenuam o aumento de peso

Têm maior flexibilidade

Apresentam adesão mais elevada (hipoglicemias, horários)
Summet et al. CMAJ 2009;180:385-97
Hartman et al. Clinical Med Res 2008; 6: 54-67
Análogos da Insulina de mistura
Lispro 25/50
Aspart 30
(Humalog Mix )
(Novo Mix )
Insulina Glargina (Lantus®)
Gly
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Asp
21
Substituição de Asparagina em A21 pela glicina Arg Arg
e adição de 2 aminoácidos terminais.
Precipita quando injectada, formando micro
precipitados (hexâmeros) no tecido subcutâneo.
Absorção lentificada e duração
aumentada da acção da insulina.(24H)
32 31 30 29 28 27 26
25
22
23
24
Insulina Glargina (Lantus®)
Substituição de Asparagina em A21 pela glicina e adição de 2 aminoácidos terminais.
Precipita quando injectada, formando micro precipitados (hexâmeros) no tecido subcutâneo.
Absorção lentificada e duração aumentada da acção da insulina.(24H)
Insulina Glargina (Lantus®) vs NPH
 Ausência de diferença na A1C
 Menor risco de hipoglicemia nocturna
 Menor ganho de peso
 Dor no local da injecção
Insulina Detemir (Levemir®)
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Retirada à cadeia B o último aminoácido.
Junção do ácido gordo Mirístico à lisina B29.
Ligação reversível à albumina no tecido
subcutâneo e na circulação prolongando a
sua duração de acção. (14 – 21H)
21
Ac. mirístico
29 28 27 26
30 Tre
25
22
23
24
Insulina Detemir (Levemir®)
Retirada à cadeia B o último aminoácido. Junção do ácido gordo Mirístico à lisina B29.
Ligação reversível à albumina no tecido subcutâneo e na circulação prolongando a
sua duração de acção. (14 – 21H)
Insulina Detemir (Levemir®) vs NPH
 A1C sobreponível
 Menor risco de hipoglicemia (geral) e de hipoglicemia nocturna
 Perda de peso
 Menor variabilidade intra-individual
 Doses maiores para atingir o mesmo controlo glicémico
Características farmacodinâmicas dos análogos lentos de insulina
Insulina e
análogos
Início
(h)
Pico
Acção
(h)
Duração
efectiva (h)
Insulina de acção
Intermédia
convencional NPH
2-4
4-8
10-16
2-4
2-4
8-16
6-8
20
14
Longa
Glargina
Detemir
Duração
(h)
20-24
18
 Pico mais discreto
 Acção mais sustentada, mais em
plateau
 Curva mais semelhante à secreção
basal endógena
Meta-análise: Ins. Glargina associa-se a menor risco
de hipoglicémia nocturna (vs NPH)
•
•
Meta-análise (5 estudos): 2641 DMT2 “naives” de insulina, que foram tratados com
Insulina Glargina ou NPH, administrada ao fim da tarde (+ADO , em esquema
posologico semelhante)
O risco de hipoglicémia nocturna foi significativamente menor com Insulina Glargina
versus NPH, evitando que uma em cada oito pessoas tratadas tivesse um episódio
nocturno de hipoglicémia confirmado (auto-determinação da glucose sanguínea <3,9
mmol/L)
Home PD, e colab. ADA 2009
Insulina Glargina: maior duração de acção
Estudo aleatorizado, comparativo da Insulina Glargina com insulina Detemir em 24
indivíduos com DMT1, que nunca tinham sido previamente tratados com Insulina Glargina
e Detemir
Porcellati F, e colab. Diabetes Care 2007;30(10):2447–2452
Eficácia semelhante na HbA1c: Insulina Glargina vs Detemir
Meta-análise (24 ensaios clínicos) que avaliaram doentes com DMT2 que nunca tinham sido
previamente tratados com insulina (naive) e que iniciaram uma das insulinas basais
A alteração na HbA1c e no peso foi semelhante nos dois grupos
Dose de Detemir é sig. mais elevada para atingir mm A1C
Dailey G, e colab. ADA 2009,
Insulina Glargina vs Detemir
HbA1c inicial =8,6%
Para uma eficácia semelhante ( A1c) à da Ins. Glargina, a Ins.Detemir é
administrado duas vezes por dia em mais de 50% dos diabéticos
e a dose é mais elevada (77%)
Rosenstock J, e colab. Diabetologia 2008;51(3):408–416
Alteração do peso (kg)
Detemir na diabetes Tipo 2: aumento de peso semelhante ao
registado com Insulina Glargina duas vezes por dia
(A1C: 8.6 para 7.2 e 7.1 %)
Detemir
Detemir
uma vez
duas vezes por dia
por dia †p<0.012
*p<0.001;
Detemir
(globalidade)
Insulina
Glargina
Rosenstock J, e colab. Diabetologia 2008;51(3), 408-16
Análogos de insulina versus insulina convencional
…Qualidade de vida
Actividades de lazer
Barreiras psicológicas
Controlo da diabetes
Controlo do peso
Tratamento
Dependência
Qualidade do sono
Pontuação total
O tratamento com Insulina Glargina esteve associado a melhores resultados
relatados pelos doentes que o tratamento com NPH
Scholten T, e colab. Diabetologia 2008;51(Suppl 1):S406
Vantagens - Análogos lentos

Menor risco de hipoglicemia (nocturna e severa)

Melhoria do perfil no período interprandial

Melhoria da glicemia do jejum

Menor aumento de peso

Maior adesão (sem horários rigídos; 80% só uma adiministração de glargina)
Summet et al. CMAJ 2009;180:385-97
Hartman et al. Clinical Med Res 2008; 6: 54-67
Desvantagens - Análogos de insulina
Insulina
 Dor no local na injecção (glargina)
 Prurido/rash (+ glulisina)
• Poucos estudos em grávidas e
crianças (< 6 a) e idosos
• Preço
$$$$$$
Curta
Preço € (3mL)
3,6
Análogos Rápidos
Humalog (Lispro)
NovoRapid (Aspart)
Glulisina (Apidra)
5,29
6,19
7,26
Intermédia
4,9
Análogos Lentos
Lantus (Glargina)
Levemir (Detemir)
10,65
11,77
Insulin Glargine Safety in Pregnancy:
A transplacental transfer study
CONCLUSIONS Insulin glargine, when
used at therapeutic concentrations, is not
likely to cross the placenta.
Pollex EK et al. Diabetes Care 2010 ; 33 : 29-33.
Análogo de Insulina Ultra Lenta
_Insulina Dugladec _
Insulina Dugladec
Mantém a sequência de aminoácidos da insulina humana, excepto para a exclusão de ThrB30
e a adição de um diácido gordo de carbono-16 anexado ao LysB29 via ácido glutâmico.
No local da injecção, a insulina degludec auto-associasse formando grandes multi-hexâmeros
num depósito solúvel,com libertação continua e prologada, resultando uma longa duração de
acção e sem picos.
Permite esquemas de administração mais flexíveis e diminui o risco de hipoglicemia.
Insulina Dugladec
Em 2012 foi proposta a sua aprovação à EMEA e FDA
Está também proposta para aprovação a mistura de Insulina Dugladec/ insulina Aspart
The Lancet, Volume 377, Issue 9769, Pages 924 - 931, 12 March 2011
Agenda
• Uma visão histórica da insulinoterapia
• O “porquê” de novas insulinas.
• Análogos de insulina
• Controvérsias dos análogos de insulina
• Conclusões e futuro
Cancro e análogos de insulina
Insulin glargine and malignancy: an unwarranted alarm.
Pocock SJ, Smeeth L Lancet. 2009;374:511-513.
15 de agosto de 2009
Insulina glargina e malignidade: um alarme injustificado
Cancro e análogos de insulina
Setembro de 2009
Hemkens LG, Grouven U, Bender R, et al. Risk of malignancies in patients with diabetes treated
with human insulin or insulin analogues: a cohort study.
Diabetologia. 2009;52:1732-1744.
Jonasson JM, Ljung R, Talbäck M, Haglund B, Gudbjörnsdòttir, Steineck G. Insulin glargine use
and short-term incidence of malignancies--a population-based follow-up study in Sweden.
Diabetologia. 2009;52:1745-1754.
Colhoun HM; SDRN Epidemiology Group. Use of insulin glargine and cancer incidence in
Scotland: A study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group.
Diabetologia. 2009;52:1755-1765.
Currie CJ, Poole CD, Gale EA. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2
diabetes.
Diabetologia. 2009;52:1766-1777.
Kurtzhals P, Schäffer L, Sørensen A, et al. Correlations of receptor binding and metabolic and
mitogenic potencies of insulin analogs designed for clinical use.
Diabetes. 2000;49:999-1005
……estudos epidemiológicos no futuro.
Cancro e análogos de insulina
Capacidade mitogénica
-
Acção mitogénica e anti-apoptótica favorecendo os mecanismos fisiopatológicos
subjacentes ao crescimento de neoplasias
-
A insulina regula a biodisponibilidade de IGF-1 (Insulin-like growth factor 1)
através da modulação das concentrações de IGFBP. ( Insulin-like growth factor
binding proteins )
-
A insulina detemir tem menor acção mitogénica que a glargina por ter baixa
afinidade para os receptores IGF-1.
-Não se pode extrapolar o que se passa in vitro para in vivo
- Não há dados actuais suficientes para se confimar ou negar
- São necessários mais estudos
The Canadian Medical Association Journal Fevereiro de 2009
Efficacy and safety of insulin analogues for the management of
diabetes mellitus: a meta-analysis
From the Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, Ottawa, Ont.
Foram incluídos 68 estudos controlados e randomizadoss na análise dos análogos rápidos de
insulina e 49 na análise de análogos de longa ação de insulina. A maioria dos estudos foram
de curta a média duração e de baixa qualidade.
Em termos de hemoglobina A1c, encontramos diferenças mínimas entre análogos
rápidos de insulina e insulina humana regular em adultos com diabetes tipo 1 ...
resultados semelhantes nos diabéticos tipo 2
As diferenças entre análogos lentos de insulina e a protamina neutra Hagedorn, em
termos de hemoglobina A1c foram marginais entre adultos com diabetes tipo 1
Os benefícios em termos de redução de hipoglicemia foram inconsistentes.
Não havia dados suficientes para determinar se os análogos de insulina são melhores
do que as insulinas convencionais na redução a longo prazo das complicações da
diabetes e mortalidade.
Sumeet Singh ; Chris Cameron R CMAJ • February 17, 2009
Agenda
• Uma visão histórica da insulinoterapia
• O “porquê” de novas insulinas.
• Análogos de insulina
• Controvérsias dos análogos de insulina
• Conclusões e futuro
Análogos de insulina: Conclusões



Eficácia semelhante na redução A1C
Os objectivos do tratamento devem ir além da A1C e incluir: perfil
glicémico mais estável, esquemas flexíveis, grau de satisfação, menos
efeitos secundários
Melhoram o perfil glicémico associando-se a melhoria da glicemia pósprandiais e do jejum com diminuição das hipoglicemias.
Insulina prandial
Insulina basal
Análogos de insulina: Conclusões
 Possibilitam esquemas de insulina mais flexíveis (insulinoterapia
funcional)
- Insulinoterapia basal/bolus
- O doente adapta a insulina prandial em função da alimentação,
actividade física, horário de trabalho,…

Têm menor variabilidade intrapessoal

Há menor ganho de peso

São necessários mais estudos para determinar o impacto dos análogos
na redução das complicações crónicas e da mortalidade (curta duração
dos estudos).
….em investigação
Diabetes Spectrum March 20, 2009 22:92-106
Futuro
…perfusão endovenosa.
…por pâncreas artificial.
…..?
Obrigada pela vossa atenção