Acta
Oftalmológica
9-12, 2003
Alterações
Oculares 13;
em Doentes
em Terapêutica com Vigabatrim
9
Alterações Oculares em Doentes em Terapêutica
com Vigabatrim
Sofia Freitas1, A. Rocha-Sousa2, M. Monteiro3, G. Sousa4, F. Falcão-Reis5
Introdução: O vigabatrim é uma droga anti-epilética usada em terapêutica em mais de 65
países. Está indicado na terapêutica de convulsões parciais complexas, generalizadas secundárias e espasmos infantis. Este fármaco actua por inibição irreversível da enzima GABAtransaminase que condiciona um aumento dos níveis de GABA, exercendo assim a sua
acção anticonvulsionante. A concentração de vigabatrim é cinco vezes maior na retina que
no cérebro e localiza-se preferencialmente nas camadas mais internas, podendo exercer
um papel modulador na fototransdução. Alguns estudos documentaram defeitos do campo visual (aos 30-60º centrais) entre 40 a 50% dos doentes em terapêutica crónica com
este fármaco, sendo a patofisiologia destas alterações ainda muito desconhecida.
Objectivos: Os objectivos deste estudo foram a avaliação electrofisiológica e psicofísica de
doentes submetidos a tratamento de longa duração com vigabatrim, assim como o papel
da dose cumulativa deste fármaco e sua correlação com alterações fisiológicas, constrição
dos campos visuais e sintomatologia clínica.
Material e Métodos: Foram seleccionados 37 doentes que efectuavam terapêutica com
vigabatrim há pelo menos 1 ano. A população foi estudada de acordo com a dose cumulativa. Todos os doentes foram submetidos a um protocolo clínico que consistia de exame
oftalmológico e neurológico. Em relação aos exames complementares todos os doentes
efectuaram perimetria estática computorizada com protocolos Humphey 30.2 e 60.4 e
sensibilidade ao contraste cromático nos três eixos de confusão cromática. Os protocolos
de electrofisiologia incluíam ERG “full-field”, EOG e PEVP segundo os protocolos estabelecidos pela ISCEV.
Resultados: Quase todos os doentes apresentavam alterações na perimetria computorizada
60.4. Uma grande percentagem de doentes assintomáticos com perimetria 30.2 normal
tinham alterações electrofisiológicas de amplitude da onda, em particular da onda b
escotópica e fotópica e do Flicker 30 Hz, consistente com disfunção retiniana difusa.
Palavras-chave
Vigabatrim; Defeitos campimétricos; Alterações electrofisiológicas; GABA-transaminase.
INTRODUÇÃO
O vigabatrim é uma droga anti-epilética usada em
terapêutica em mais de 65 países7. Está indicado
na terapêutica de convulsões parciais complexas,
generalizadas secundárias (em associação com outros anti-epiléticos) e espasmos infantis (em monoterapia)6,10. O vigabatrim actua por inibição irreversível da enzima GABA-transaminase que conduz
a um aumento dos níveis de GABA, exercendo
assim a sua acção anticonvulsionante. Porém o
1
Interna Complementar de Oftalmologia do H.S. João - Porto
Assistente Hospitalar de Oftalmologia do H.S. João - Porto
Assistente Hospitalar Graduado de Oftalmologia do H. S. João - Porto
4
Directora do Gabinete de Electrofisiologia do H.S. João - Porto
5
Director do Serviço de Oftalmologia e Professor de Oftalmologia da
Faculdade de Medicina do Porto
2
3
papel neurotóxico na neurotransmissão retiniana
é importante. A concentração de vigabatrim é cinco
vezes maior na retina que no cérebro e localiza-se
preferencialmente nas camadas mais internas (células bipolares e amácrinas)2,3. É nestas células que
o GABA actua como neurotransmissor inibitório,
podendo exercer um papel modulador na fototransdução (dos fototransdutores para as células
ganglionares)14. Por isso é possível que distúrbios
na transdução estejam relacionados com alterações na concentração de GABA.
Alguns estudos documentaram defeitos do campo
visual entre 40 a 50% dos doentes em terapêutica
crónica com este fármaco, sendo a patofisiologia
destas alterações ainda muito desconhecida5. Em
regra as alterações surgem uma década após o início dos esquemas terapêuticos com o fármaco, consistindo na sua maioria de constrição concêntrica
bilateral12,13,16 (entre os 30º e os 60º centrais).
10
O vigabatrim condiciona discromatopsias adquiridas correlacionadas com a constrição observada
no campo visual. Em termos electrofisiológicos
alguns autores descrevem alterações do ERG (nas
primeiras seis semanas) sugestivas de disfunção
cone8,9,13 e traduzidas por perda dos potenciais oscilatórios1,13. Outros estudos registaram reduções na
onda b escotópica o que indicia que o vigabatrim
pode condicionar uma disfunção retiniana difusa,
afectando também o sistema bastonete4. No estudo de Harding e col a diminuição da amplitude do
ERG Flicker 30 Hz estava associada com apresença
e grau de gravidade dos defeitos campimétricos
atribuídos à terapêutica com vigabatrim. As alterações electrofisiológicas podem ainda indiciar
uma disfunção da retina externa, afectando inclusivamente o epitélio pigmentado da retina face às
reduções observadas no EOG em alguns doentes.
OBJECTIVOS
Os objectivos deste estudo foram a avaliação
electrofisiológica e psicofísica de doentes submetidos a tratamento de longa duração com vigabatrim, assim como o papel da dose cumulativa
deste fármaco e sua correlação com alterações fisiológicas, constrição dos campos visuais e sintomatologia clínica.
Sofia Freitas, A. Rocha-Sousa, M. Monteiro, G. Sousa, F. Falcão-Reis
Moorfields Vision System (Computer-Aided Vision
Testing Utility version 1.13). Os protocolos de
electrofisiologia incluíam ERG “full-field”, EOG e
PEVP registados por um equipamento Lace 2000
(Lace electronics) segundo os protocolos estabelecidos pela ISCEV (International Society of Clinical
Electrophysiology of Vision) com dilatação pupilar
superior a 7 mm com eléctrodos activos ERG-jet
(lente de contacto); ERG escotópico registado após
pelo menos trinta minutos de adaptação ao escuro, com luz azul que variava de 0,1 cd/m2 a 2 cd/
m2. Foram registados de seguida o ERG misto com
uma luz branca de 20 cd/m2, os potenciais oscilatórios e a resposta fotópica.
RESULTADOS
Em relação à amostra estudada nenhum doente
referiu queixas de alteração da acuidade visual,
sendo o exame oftalmológico normal em todos os
doentes, assim como a avaliação do limiar de sensibilidade ao contraste cromático e PEV. Quase
todos os doentes apresentavam alterações na perimetria computorizada 60.4. Uma grande percentagem de doentes assintomáticos com perimetria
30.2 normal tinham alterações electrofisiológicas
de amplitude, em particular da onda b escotópica
e fotópica e do Flicker 30 Hz, consistente com
disfunção retiniana difusa (figura 1).
MATERIAL E MÉTODOS
Foram seleccionados 37 doentes que efectuavam
terapêutica com vigabatrim há pelo menos 1 (um)
ano, sendo 21 homens e 16 mulheres com idade
média de 37,6 anos, com doses médias diárias de
2,3 gr ± 0,61.
A população foi estudada de acordo com a dose
cumulativa e dividida em dois grupos: um grupo
com dose cumulativa inferior a 3500gr e outro
superior a 3500gr.
Todos os doentes foram submetidos a um protocolo clínico que consistia de exame oftalmológico
com avaliação acuidade visual corrigida, biomicroscopia do segmento anterior, tonometria de
aplanação e fundoscopia com dilatação. Como critério de inclusão o exame oftalmológico tinha de
ser normal. O protocolo incluía também exame
neurológico que consistia de observação clínica,
classificação da epilepsia, electroencefalograma,
tomografia computorizada e ressonância magnética cerebrais.
Em relação aos exames complementares todos os
doentes efectuaram perimetria estática computorizada com protocolos Humphey 30.2 e 60.4 e sensibilidade ao contraste cromático nos três eixos
de confusão cromática usando o sistema de limiar
Fig. 1 – Percentagem de doentes com alterações electrofisiológicas.
ERG escotópico
Resposta máxima
ERG fotópico
Potenciais Oscilatórios
Flicker 30 Hz
EOG
13%
6,8%
19,1%
19,1%
36,9%
20,5%
No que diz respeito às alterações electrofisiológicas
de amplitude em relação à dose cumulativa verificou-se uma diferença significativa entre os dois
grupos (< 3500gr e > 3500gr) , na onda b fotópica
e escotópica, resposta máxima, potenciais oscilatórios, EOG e Flicker 30 Hz, sendo neste estatisticamente significativa (p = 0,027). (figuras 2 e 3)
Fig. 2 – Percentagem de doentes com alterações electrofisiológicas
de amplitude em relação à dose cumulativa.
Dose cumulativa
Onda b escotópica
Resposta máxima
Onda b fotópica
Potenciais oscilatórios (OP2)
Flicker 30 Hz
EOG
< 3500 gr
5,76%
0%
15,78%
5,26%
21,05%
5,26%
> 3500 gr
17,78%
8,89%
24,44%
16,67%
44, 44%
22,96%
11
Alterações Oculares em Doentes em Terapêutica com Vigabatrim
Fig. 3 – Alterações de amplidude: resumo estatístico.
Dose cumulativa
< 3500 gr
> 3500 gr
Onda b escotópica
450,29 ± 149,94
380,21 ± 97,74*
Resposta máxima
610,38 ± 171,86
546,95 ± 135,46
Onda b fotópica
156,38 ± 60,27
128,60 ± 47,55**
Potenciais Oscilatórios
62,75 ± 19,14
53,98 ± 24,95
Flicker 30 Hz
81,28 ± 28,90
65,92 ± 26,70***
EOG
1,85 ± 0,37
1,88 ± 0,40
*p= 0,023 **p= 0,033 ***p= 0,027 (≠ estatisticamente significativa)
DISCUSSÃO E CONCLUSÕES
Estudos anteriores já demonstraram disfunção no
sistema cone em doentes com terapêutica anticonvulsionante com o vigabatrim.8,9 Uma exposição
contínua da retina ao g-vinyl-GABA (vigabatrim)
em modelos animais provocou alterações bifásicas
nos níveis de GABA das células amácrinas.14 Estudos humanos envolvendo população adulta revelaram uma associação entre redução do ERG flicker
30 Hz e defeitos campimétricos,8,9 no entanto, na
nossa amostra nem sempre se verificou esta associação, sendo que a diferença de resultados possa
estar relacionada com a dose cumulativa. O vigabatrim pode causar uma disfunção retiniana grave
com afecção das várias camadas celulares da retina. Esta disfunção estende-se também ao epitélio
pigmentado da retina. As alterações mais relevantes na nossa série de doentes verificaram-se ao
nível da função fotópica (Flicker 30 Hz) e das células amácrinas (potenciais oscilatórios). As alterações electrofisiológicas ocorreram em doentes
que apresentavam constrição do campo visual, mas
também naqueles em que não se verificaram alterações campimétricas, sendo estes resultados consistentes com outros estudos publicados.1,4,12 Os
resultados sugerem ainda um aumento da prevalência das alterações electrofisiológicas com o aumento da dose cumulativa, também documentada
por Manuchehri et al, que refere um risco aumentado de alterações campimétricas para doses cumulativas acima de 1500 gr.11
Apesar de descrita em alguns doentes como a primeira manifestação, a redução do ERG escotópico
não é a mais prevalente na nossa série. Pelo contrário, a redução da função cone parece-nos mais
evidente. De qualquer das formas nem todos os
doentes estavam em monoterapia, e assim sendo,
a contaminação por outros fármacos é possível.
Das alterações verificadas, quando comparadas
com a população normal, podemos inferir que a
fisiopatologia da retinopatia do vigabatrim terá
duas formas diferentes e complementares. A primeira será consequente da inibição retiniana provocada pelo GABA. Este efeito é agudo e independente da dose. Na nossa série ele repercute-se mais
nos componentes escotópicos. Seguidamente o
GABA condiciona uma lesão celular que tem no
componente fotópico e das células amácrinas asua
maior representação. Aqui verifica-se uma maior
variação do ERG conforme a dose administrada. É
claro que este efeito é dependente da dose, mas
não é claro no nosso estudo que seja irreversível.
As alterações de campo podem não estar presentes quando avaliamos o doente. A razão deste facto
é que o GABA condiciona precocemente alterações electrofisiológicas mas não há uma correlação estabelecida entre Dose/ERG/Perimetria.
Baseado nestes resultados recomenda-se avaliação electrofisiológica de rotina em doentes com
terapêutica com vigabatrim mesmo que não apresentem alterações campimétricas documentadas.
SUMMARY
Introduction: Vigabatrin is an antiepileptic drug
used in more than 65 countries, proven to be successful in the management of partial seizures and
infantile spasms. The anticonvulsant effect is
achieved by irreversible inhibition of the enzyme
GABA-transminase used to break down GABA.
The vigabatrin concentration is five times higher
in the retina than in the brain, in the inner layers
of the retina and may have a role in the modulation of phototransduction. Visual field defects occur in 40 to 50% of the adult patients on vigabatrin
treatment, although its physiophathology is still
unknown.
Purpose: To investigate the significance of electroretinal dysfunction and the role of cumulative dosage of vigabatrin, its correlation with visual field
defects and clinical symptoms, in a group of patients in long-term vigabatrin therapy.
Patient and methods: A group of 37 patients in
vigabatrin therapy for at least 1 year was selected,
divided in two according to cumulative dosage.
All patients were submited to ophthalmologic and
neurologic evaluations, performed static perimetry
(Humphrey 30.2 and 60.4), Colour Contrast
Sensivity test, Full-field ERG, EOG, PEVP in accordance with ISCEV standards.
Results: Almost all patients had visual field defects in the static perimetry Humphrey 60.4. The
global electrophysiologic abnormalities of our study
showed that a high percentage of asymptomatic
(normal 30.2 static visual fields) patients, had
electrophysiologic abnormalities (amplitude wave),
in particular scotopic and photopic B wave and
30-Hz Flicker, consistent with diffuse retinal dysfunction.
Key Words
Vigabatrin; Visual field defects; Electrophysiologic
abnormalties; GABA-transaminase.
12
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